UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

ANALGÉSICOS, ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIPIRETICOS

MSc. Gloria María Herrera

Mayo 2019
INTRODUCCION

Los analgésicos son depresores selectivos del sistema Nervioso Central que se utilizan para suprimir el
dolor sin alterar la conciencia. Actúan elevando el umbral del dolor. El termino analgesia viene de la
palabra griega que significa sin dolor.

En base a su potencia analgésica y a sus diferencias en la producción de dependencia y tolerancia, los

Analgésicos se han clasificado hasta hace poco en narcóticos (o fuertes) y no narcóticos (o débiles). En
la actualidad esta clasificación es anticuada.

Los agentes antipiréticos y antirreumáticos son fármacos que se utilizan para el tratamiento de
enfermedades del tejido conectivo, tales como la artritis reumatoide, la fiebre reumática, la osteoartritis,
la artritis psoriática, el reumatismo palindrómico, el síndrome de Reiter, el lupus eritematoso y la
espondilitis anquilosante.

Los factores etiológicos en la mayoría de estas enfermedades crónicas inflamatorias todavía se

desconocen. Sin embargo se sabe de algunos intermediarios de la inflamación, tales como la histamina,
la serotonina, las cininas, los despolimerizadores de ácido hialurónico, la acetilcolina, la epinefrina, las
prostaglandinas, los complejos antígeno – anticuerpo y las enzimas lisosomáticos. A pesar de esto los
factores que causan esta condición permanecen aún sin conocerse.

Algunos agentes antipiréticos y antirreumáticos se utilizan también contra la gota, enfermedad causada
por el exceso de ácido úrico que aparece en el cuerpo en forma de agujas irritantes puntiagudas y que se
manifiesta también por ataques de artritis gotosa aguda, consistentes en una dolorosa inflamación de las
articulaciones.

Patofisiología de la Inflamación, la fiebre y el dolor:

Inflamación:
Es la respuesta normal y esencial del organismo ante cualquier estímulo que amenace al huésped y puede
variar de una respuesta localizada a una más generalizada. Los síntomas que se observan en la
inflamación son: eritemas, edemas, incremento de la temperatura, deterioro de las funciones y dolor.

Estos síntomas son el resultado del daño tisular y daño en la perfusión de los capilares terminales que
ocasiona escape de plasma a los espacios extracelulares por el incremento de la permeabilidad capilar
más la estimulación de los receptores del dolor. Estas reacciones dependen de la liberación de mediadores
como histamina, serotonina, prostaglandinas y quininas. Después de la reacción inicial, la inflamación
se reduce a medida que los compuestos tóxicos son transportados por la sangre o cuando termina el
evento nocivo.

2
Debido al escape de plasma, a menudo es acompañado por emigración de células sanguíneas, como
granulocitos y monicitos, hacia el espacio extracelular, también ocurre una proliferación de macrófagos
y fibroblastos. Estos eventos usualmente sirven para combatir la agresión y para mantener la homeostasis,
pero algunas veces, la inflamación causa enfermedad como en el caso de la artritis reumatoide.

Secuencia del proceso inflamatorio

 Herida inicial causando la secreción de mediadores químicos de la inflamación ( Ej.: Histamina,
Serotonina, Leucoquininas, Enzimas Lisosomales, Linfoquinas y Prostaglandinas)
 Vasodilatación
 Permeabilidad vascular y exudación aumentadas
 Migración de leucocitos, quimiotaxis y fagocitosis
 Proliferación de células del tejido conectivo

Patogénesis y síntomas de la inflamación

Agresión Tisular

Daño Tisular
Emigración Linfocitaria

Liberación de Mediadores Proliferación Celular

Disfunción Vascular local

Exudación Estimulo receptores - Dolor

Enrojecimiento Sudoración Disfunción Dolor

Hipotermia

La explicación más aceptada de la patogenia de estos desórdenes puede resumirse así:

1) Un antígeno desconocido tiene acceso al tejido desconocido tiene acceso al tejido del paciente y
se combina con un anticuerpo en la articulación activando el Sistema del Complemento.
2) Se forma un complejo Antígeno-Complemento-Anticuerpo que precipita en la cavidad sinovial
generando la secreción de mediadores químicos que subsecuentemente causan la migración de
numerosos polimorfonucleares que fagocitan los complejos inmunes.
3) Las membranas lisosómicas se hacen inestables y descargan enzimas proteolíticas (Proteasas,
Colagenasas, etc.) desde los leucocitos y las células sinoviales.
4) Hay daño tisular, inflamación continua, destrucción tisular, despolimerización del colágeno y
pérdida de las propiedades físicas del tejido conectivo y articulaciones.

3
Los agentes antiinflamatorios pueden actuar interfiriendo cualquiera de estos procesos incluyendo los
inmunológicos como: producción de anticuerpos, o complejos Antígeno-Anticuerpo, Activación del
Complemento, Fagocitosis, etc.

Causas de la inflamación
Dentro de los factores desencadenantes de la reacción inflamatoria están:
*Los agentes infecciosos
*Tejidos necróticos
*Agentes químicos
*Agentes físicos
*Hipersensibilidad.

Dentro de los mediadores de la inflamación se encuentran:

a. Bradicininas
b. Histamina
c. Oxido nitríco
d. Citoquinas
e. Eicosanoides
f. Prostaglandinas, prostaciclinas
g. Leucotrienos
h. Troboxanos

Bradicinina:
Nonapéptido autacoide que actúa localmente y produce vasodilatación, permeabilidad vascular

Patofisiología del Dolor:

El dolor es percibido en toda la piel de las mucosas, tejidos y órganos, sin embargo el cerebro y otros
órganos no tienen receptores del dolor. El dolor se presenta cuando un estímulo ya sea físico, térmico,
químico o eléctrico, excede un cierto umbral del dolor que resulta en la liberación de mediadores del
dolor del tejido afectado.

El dolor puede ser somático o visceral depende de donde ocurra. El somático se genera en piel, músculos,
articulaciones, huesos o tejido conectivo. El dolor visceral ocurre en el abdomen por ejemplo cuando se
presentan cólicos biliares, úlceras, apendicitis.

El tejido liberado o cualquier irritación provocan la liberación de compuestos endógenos o factores de

dolor que estimulan receptores. Algunos son de baja potencia como los iónes hidrógenos. El dolor
usualmente se acompaña de un pH por debajo de 6 y el dolor se intensifica cuando se incrementa la
concentración de iónes. Un efecto similar ocurre con los iónes de potasio que escapan del espacio
intracelular después del daño y causan dolor cuando alcanza una concentración de 20 mmol/L en el
espacio intersticial.

4
También actúan como neurotransmisores, tal es el caso de la histamina en concentraciones relativamente
altas (arriba de 10-8g/L) es una fuerte sustancia inductora del dolor. La acetilcolina en concentraciones
altas, es en sí misma un factor inductor del dolor. La serotonina es la sustancia del dolor más efectiva de
los neurotransmisores.

Un grupo de mediadores importantes son las quininas, particularmente las bradiquininas que son de las
más fuertes. Las prostaglandinas sensibilizan los receptores y estas están involucradas en el dolor
crónico.

Mediadores que pueden causar dolor después del daño tisular

Evento Nocivo

Daño en tejido

Liberación de: Formación de Quininas

+
H (pH < 6) (Bradiquininas)
+
K (< 20 mmol/L) Prostaglandinas
Acetilcolina
Serotonina
Histamina
Estímulo receptor

Dolor Inicial
Dolor Crónico

Termorregulación y Fiebre:
El objetivo de la termorregulación es mantener la temperatura corporal constante alrededor de los 37ºC
sin importar la temperatura del ambiente. El control comienza en el hipotálamo anterior que actúa como
centro regulatorio; los impulsos que se reciben de los termoreceptores de la piel se traducen en señales
regulatorias cuando se requiere un ajuste. Cuando hay mucho calor por un esfuerzo físico, la sangre
circula hacia la piel y la transpiración se incrementa. Y en el caso de existir mucho frio, la
vasoconstricción periférica disminuye la disipación del calor y la producción de calor se incrementa.

La fiebre acompaña a casi todas las infecciones debido a los componentes de los microorganismos
patógenos, como las bacterias Gram positivas, las Gram negativas y los virus. Las sustancias
involucradas son los pirógenos exógenos que estimulan a los fagocitos para que produzcan pirógenos
endógenos como la Interleucina – 1 (IL-1). Esta interleucina causa la producción de prostaglandinas que
alteran el metabolismo de las células regulatorias por la vía del mecanismo del mensajero secundario
AMP cíclico (cAMP). El resultado es que se incrementa el punto de termorregulación a una temperatura
más alta.

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Inmediatamente después de reajustar el nuevo punto, los 37 ºC de temperatura corporal resulta ser frío,
y la respuesta es la vasoconstricción cutánea, se presentan escalofríos y una sensación subjetiva de frío.
La fiebre disminuye con el reajuste al punto normal en el centro regulatorio.

Reacción en cadena de la termorregulación

Pirógeno Exógeno

Fagocitos

Interleucina - 1

Centro Regulatorio
Prostaglandina
AMPc
Producción de Calor Liberación de Calor

Fiebre

Analgésicos Opioides:

Los analgésicos opioides constituyen un grupo de fármacos que se caracterizan por poseer afinidad
selectiva por los receptores opioides. Como consecuencia de la activación de estos receptores causan
analgesia de elevada intensidad, producida principalmente sobre el SNC, así como otros efectos
subjetivos que tienden a favorecer la instauración de una conducta de autoadministración denominada
farmacodependencia. Su representante principal es la morfina, alcaloide pentaciclíco existente en el opio,
jugo extraído de la adormidera Papaver somniferum.

6
La estructura de la morfina es rígida, en forma de T; puede ser considerada un derivado del fenantreno o
un derivado de la 4-fenilpiperidina. En el propio opio coexisten:
a) otros derivados fenantrénicos: la codeína (metilmorfina), de menor actividad analgésica, y la tebaína
(dimetilmorfina), que carece de propiedades analgésicas y
b) derivados bencilisoquinolínicos, entre los que destacan la papaverina y la noscapina.

En un intento de reducir sus propiedades más perniciosas, se han realizado modificaciones de la

estructura morfínica que han originado numerosas familias de opioides.

La clasificación basada en la estructura fundamental del esqueleto cíclico es útil para caracterizar
químicamente el compuesto, pero carece de relevancia clínica ya que, dentro de una misma familia,
aparecen compuestos que cubren todo el espectro de acciones opioides: agonistas puros, agonistas
/antagonistas mixtos, agonistas parciales y antagonistas puros.

Se suele utilizar de forma indistinta los términos opiáceo y opioide. Sin embargo, en sentido estricto
opiáceo se refiere específicamente a los productos obtenidos del jugo de la adormidera del opio y, por
extensión, a los productos químicamente derivados de la morfina, mientras que opioide abarca al
conjunto de cualquier sustancia endógena o exógena que, por tener afinidad hacia el receptor específico,
interactúa con el de manera estéreo específica y desplazable por el fármaco antagonista naloxona.

CLASIFICACIÓN:
I. Derivados Fenantrénicos (grupo de la
morfina)
II. Derivados Bencilisoquinolínicos
III. Grupo de la Mepiridina
IV. Grupo de la Metadona
V. Grupo de los Agonistas – Antagonistas
VI. Antagonistas de los opioides
VII. Agonistas
Morfina, Codeína, Tebaína, Heroína, Diacetilmorfina
(derivado sintético de la morfina
Papaverina, Noscapina
Meperidina, (Demerol), Fentanilo, Difenoxilato,
Loperamida
Metadona, Dextropropoxifeno, Dextrometorfano
Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol, Buprenorfina,
Tramadol, Levalorfan
Nalorfina, Naloxona, Naltrexona
Morfina, codeína, metadona, oxicodona, Meperidina,
Fentanil, sufentanil, alfentanil

Mecanismo de acción de los opioides

Los opioides se unen tanto a receptores del SNC como a otros tejidos. Solo la forma levorotatoria posee
actividad. La presencia de la forma ionizada es necesaria para la interacción entre el ligando aniónico y
el receptor.

La unión de un opioide endógeno u exógeno promueve la inhibición del segundo mensajero, alterando
el transporte de calcio en la membrana celular, impidiendo de esta manera la liberación del
neurotransmisor en el espacio presináptico.

7
Efectos farmacológicos de los opioides
La morfina es la droga patrón del grupo de los analgésicos opioides. Actúan sobre todos los receptores
de los opioides. Entre los efectos que producen los fármacos opioides se destacan:
 Analgesia
 Somnolencia
 Cambios del estado de animo
 Depresión respiratoria
 Nauseas
 Vómitos
 Miosis
 Disminución de la motilidad del tubo digestivo

Principales características que diferencian los analgésicos opioides de los aines

Acción Opioides AINEs
Lugar de acción analgésica Preferentemente central Periférica
Eficacia Intensa Moderada
Analgesia Sin efecto límite Efecto techo analgésico
Indicaciones Dolor intenso, visceral Dolor leve o moderado
Otras acciones Produce dependencia y tolerancia Antiinflamatoria, antitérmica, y
antiagregante plaquetario

Principales estructuras de los analgésicos opioides

N CH2 CH CH2 N
N CH3

HO CH3CH3
C C CH3
HO CH
3
HO OCH 3
HO O OH HO O O O
(-) Morfina Naloxona Buprenorfina
CH3
CH2 CH C
H3C CH3 O
CH3 N
N COOC 2H5 C2H5
CH2 CH3
C
CH3 CH2 CH N
OH CH3 CH3
CH3 N
Meperidina Metadona
OH 3C CH3
HO Pentazocina Tramadol

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Química de los analgésicos opioides

El prototipo de los analgésicos opioides es la Morfina, principal alcaloide obtenido de la amapola del
opio (Papaver somniferum). La Morfina se aisló como alcaloide puro por un farmacéutico alemán en
1803. El isómero Levorotatorio de la morfina es el que presenta actividad, el isómero dextrorotatorio es
inactivo.
16

H3C N 10 9 15
D N CH3
9 15 17
1 11 14 8
B

2 A C 7
12 13
3 E 6
4 5
HO O OH HO O OH
(+) Morfina (-) Morfina

a. La estructura de la morfina es un pentaciclíco rígido, en contra de un anillo de benceno (A); dos

anillos de ciclohexano parcialmente insaturados (B y C); un anillo piperidina (D) y un anillo
dihidrofurano €. Los anillos A, B y C forman el sistema de anillos del Fenántreno. Este sistema
de anillos tiene poca flexibilidad conformacional. El anillo A y el grupo OH en la posición 3 le
confiere la característica estructural importante para la actividad analgésica, la eliminación de
este grupo OH reduce la actividad analgésica por 10 veces.
b. Posee dos grupos funcionales OH; un OH fenólico en el C3 (pKa 9.9) y un OH alílico en el C6
c. Un enlace éter entre el C4 y el C5
d. Una insaturación entre el C7 y C8
e. Una función básica de una amina terciaria en la posición 17
f. Posee 5 centros quirales (C5, C6, C9, C13 y C14), exhibiendo la morfina un alto grado de estéreo
selectividad en la acción analgésica. Solamente la (-) Morfina es activa.

La morfina así como la mayoría de los analgésicos opioides, son funcionalmente compuestos básicos
tanto farmacéuticamente como fisiológicamente debido a la presencia de la amina terciaria. Por lo tanto,
la morfina existe como un catión a pH fisiológico, y forma fácilmente sales con ácidos apropiados
(productos comerciales como el sulfato o clorhidrato).

9
 16 Nitrogeno, Amina terciaria
10 9 15
D N CH3
9 15 17
1 11 14 8
B Enlace insaturado alílico
2 A C 7
12 13
3 E 6
4 5
Grupo Hidroxilo, Fenólico HO O OH Grupo Hidroxilo, alcohólico

(-) Morfina Puente eter

Relación estructura - actividad de la Morfina

OH

Saturación Aumenta
Oxidación Aumento de
la potencia
Eterificación la potencia
O

Grupo Antagonista
Voluminoso OH Disminuye
Eterificación
Disminuye la potencia
Desmetilación
la potencia

En relación a la Morfina
16

10 9 15
D N CH3 Compuesto 3 y/o 6 R 7-8
9 15 17
1 11 14 8 Heroína 3,6 - Ac - - ↑Lipofilia→↑Potencia→↑Euforia
B
Codeína 3 - MeO - - ↓Afinidad y potencia → Analgesia
2 A C 7 Buprenmorfina 6 - MeO Ciclopropeno - Agonista – Antagonista, leve actividad
12 13
3 E 6 y antagoniza a la Morfina
4 5 Naltrexona - Ciclopropeno Saturado 14 – OH, ↑ t½, ↓Biodisp,→ I.V.
HO O OH Naloxona - Eteno Saturado 14 – OH, ↓ t½, ↓Biodisp,→ I.V.
antagonista total

Analgésicos y antipiréticos (AINEs)

Historia de los Antiinflamatorios no esteroideos

Desde hace mucho tiempo se ha conocido la capacidad curativa que tienen las cortezas de árboles como
el de sauce por diferentes culturas. Tal es el caso Del reverendo Edmund Stone, que a mediados del siglo
XVIII en Inglaterra, señalaba buenos resultados al usar esta corteza para curar fiebres. El efecto

10
terapéutico era debido a un glucósido que salía de la corteza llamado salicina, de la cual se logró la
purificación en 1829 por Leroux, quien demostró que también existían efectos antipiréticos.

La hidrólisis de la salicina genera glucosa y alcohol salicílico, que puede transformarse en ácido salicílico
in vivo o por manipulación química. El salicilato de sodio se usó contra la fiebre reumática, y para 1875
se usó como antipirético observándose también efectos uricosúricos y actividad contra la gota.

Posteriormente la preparación del ácido acetilsalicílico fue continuada por Hoffman, quién trabajaba para
la compañía Bayer, y Dresser lo comenzó a utilizar para el año 1899 bajo el nombre Aspirina, que hace
referencia a la especie vegetal Spiraea, de la que inicialmente se preparó este ácido.

Son los compuestos sintéticos los que aún se usan por ser menos costosos que los compuestos naturales,
al igual que muchos otros que se descubrieron en el siglo pasado y que comparten los mismos efectos o
casi todos. Entre ellos tenemos a los derivados del p-aminofeol (Acetaminofén) o a la Indometacina.

Existe un gran número de agentes antiinflamatorios que poseen actividad analgésica, los cuales podemos
clasificar como analgésicos débiles y fuertes. Estos últimos también son denominados como narcóticos
u opiáceos (vistos anteriormente). Los débiles también presentan propiedades antipiréticas y
antirreumáticas.

Dentro de los analgésicos débiles o no narcóticos encontramos al Diclofenaco, que tiene propiedades
terapéuticas mencionadas de antiinflamatorio, antipirético y antirreumático. Este fármaco se encuentra
en el grupo denominado antiinflamatoiros no esteroidales o AINEs.

Acido Araquidónico

El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado de 20 átomos de Carbono que procede de la

hidrólisis de fosfolípidos estructurales de la membrana celular en un proceso catalizado por la fosfolipasa
A2. Aunque el ácido araquidónico suele proceder de la dieta, en el organismo, también puede
biosintetizarse a partir del ácido linoleico, un ácido graso insaturado de 18 carbonos. Desde un punto de
vista biosintético, el ácido araquidónico se encuentra en el origen de dos rutas enzimáticas
independientes: la ruta de la ciclooxigenasa, conduce a la biosíntesis de Prostaglandinas (PGs),
tromboxanos (TXs) y prostaciclina (PGI2) y la ruta de la lipooxigenasa, que da lugar a los leucotrienos
(LTs).

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Los antiinflamatorios no esteroideos (abreviado AINEs) son un grupo variado y químicamente
heterogéneo de fármacos principalmente antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos, por lo que
reducen los síntomas de la inflamación, el dolor y la fiebre respectivamente. Todos ejercen sus efectos
por acción de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Los antiinflamatorios naturales, segregados por
el propio organismo, son los derivados de los corticoides, sustancias de origen esteroideo de potente
acción antiinflamatoria, pero que cursan con importantes efectos secundarios. En oposición a los
corticoides, el término "no esteroideo" se aplica a los AINE para recalcar su estructura química no
esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios. Como analgésicos se caracterizan por no
pertenecer a la clase de los narcóticos y actuar bloqueando la síntesis de prostaglandinas.

Los antiinflamatorios no esteroideos disponibles en el mercado inhiben la actividad tanto de la

ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, por lo tanto, la síntesis de
prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que es la inhibición de la COX-2 la que en parte conlleva a la
acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética de los AINEs, sin embargo, aquellos que
simultáneamente inhiben a la COX-1 tienen la capacidad de causar hemorragias digestivas (úlcera
pépticas), en especial la aspirina. Por lo tanto, se enfatizan las ventajas de inhibidores selectivos para la
COX-2.

El AINE prototipo es la aspirina y le acompañan una gran variedad de ácidos orgánicos, incluyendo
derivados del ácido propílico (como el ibuprofeno y naproxen), derivados del ácido acético (como la
indometacina) y ácidos enólicos (como el piroxicam), todos competidores con el ácido araquidónico por
el sitio activo de la ciclooxigenasa.

El Paracetamol se incluye entre los AINEs, a pesar de su poca acción antiinflamatoria.

Papel de las isoenzimas ciclooxigenasa (COX) en las inflamaciones

Se han identificado dos isoenzimas de la COX: COX-1 y COX-2. La COX-1 es una enzima constitutiva,
está presente en una amplia variedad de tipos de células e influye en las funciones de "mantenimiento"
de las prostaglandinas. Esta actividad es particularmente importante en el tracto gastrointestinal, los
riñones, y el sistema circulatorio. La COX-2, por otra parte, es una enzima inducible, se encuentra en
solo unos pocos tipos de células, especialmente macrófagos y otros leucocitos, fibroblastos, y células
endoteliales, incluidos los del sistema vascular. La COX-2 está implicada en aquellos aspectos del
proceso inflamatorio que están mediadas por prostaglandinas

Química de los AINEs:

Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) son un grupo de moléculas de estructura química
variable, aunque casi todos son ácidos orgánicos, excepto por un profármaco cetona que se metaboliza
en el fármaco activo Nabumetona, y que tiene como efecto primario inhibir la síntesis de prostaglandinas
(PG) y tromboxanos, las cuales son mediadoras de la producción de fiebre, dolor e inflamación, a través
de la enzima ciclooxigenasa.
12
La diversidad química genera que exista una variedad amplia de características farmacocinéticas, pero
una característica química que poseen todos es que son ácidos orgánicos.

La mayoría de estos fármacos se absorben bien y no hay cambios en la biodisponibilidad con alimentos.
La eliminación ocurre por vía renal, pero también pasa por una excreción biliar y reabsorción (circulación
enterohepática). Muchos se encuentran en los líquidos sinoviales después de dosis repetidas incluso
aquellos cuya vida media es corta, permanecen más de lo que su misma vida media indica y los que
tienen una vida media más prolongada desaparecen en los líquidos sinoviales en proporción a las mismas
vidas medias.

Estructura
En general, los AINE estructuralmente consisten en un resto acido (ácido carboxílico, enoles) unido a un
anillo aromatico plano. Algunos analgésicos también contienen una unión polar, que une el resto del
plano a un grupo lipófilo adicional. Esto se puede representar de la siguiente manera:

COOH

Estructura general de los AINEs

Los AINE se caracterizan por las siguientes propiedades químicas / farmacológicas:

1. Todos son ácidos orgánicos relativamente fuertes con un pKa en el intervalo de 3,0-5,0. La
mayoría, pero no todos, son ácidos carboxílicos. Por lo tanto, formas de sal pueden ser generadas
por tratamiento con base y todos estos compuestos son ampliamente ionizados a pH fisiológico.
El grupo acido es esencial para la actividad inhibidora de COX.
2. Los AINE difieren en su lipofilia basándose en el carácter lipófilo de sus grupos arilo y restos
lipófilos adicionales y sustituyentes.
3. El grupo acido en estos compuestos sirve como un grupo de unión mayor (unión iónica) con las
proteínas del plasma. Por lo tanto todos los AINE son muy limitados por las proteínas del plasma
(interacción con otros medicamentos).
4. El grupo ácido también sirve como un sitio importante para el metabolismo por conjugación. Así,
una vía principal de aclaramiento de muchos AINE es la glucuronidación (e inactivación),
seguido de la eliminación renal.
En función a la estructura química básica sobre la que se desarrolla cada fármaco, estos pueden ser
clasificados:

Salicilatos Derivados Derivados Ácidos enólicos

Indolacético ariloacéticos
Ácido acetil Acemetacina Aceclofenaco Oxicanes: Pirazolonas:
salicílico Glucametacina Diclofenaco Droxicam Fenilbutazona
Clonixiniato de Indometacina Etodolaco Meloxicam Oxifenbutazona
13
 lisina Proglumetacina Fentiazaco Piroxicam Clofezona
Benorilato Oxametacina Ketorolaco Tenoxicam Metamizol (Dipirona)
Diflunisal Sulindac Bifexamaco Oxaprocina Feprazona
Etersalato Tolmetin Lonazolaco Nifenazona
Salsalato o Difenpiramida Alclofenaco Suxibuzona
ác. salicílico Zomepiraco Aminofenazona
O H3C(H 2C) 3 CH3
O OH O
O O O
H3C OH
NH N
O CH3 CH3 O
N
NH N
N OH
O N
O Cl S CH3
Cl
H2O OH2

Aspirina Indometacina Diclofenac Piroxicam Fenilbutazona

Derivados Arilpropionicos Fenamatos Otros
Butibufeno Ketoprofeno Ácido Varios: Coxibes:
Fenoprofeno Dexketoprofeno Meclofenámico Nambumetona Celecoxib
Fenbufeno Indoprofeno Ácido Diacereína Rofecoxib
Flurbiprofeno Naproxeno Mefenámico Nimesulida Parecoxib
Benoxaprofeno Oxaprozina Ácido Orgoteína Valdecoxib
Suprofeno Tiaprofeno Flufenámico Feprazona Etoricoxib
Ibuprofeno Dexibuprofeno Ácido Tenidap ρ-aminofenol:
Ibuproxam Fenoprofeno Tolfenámico Glucosaminoglicano Paracetamol
Flunoxaprofeno Ácido Niflumico polisulfato (acetaminofén)
Alminoprofeno Etofenamato
O
CH3 O OH
CH3 S
O O HN CH3
O
H3C NH O
H3C OH OH
O
CH3 O OH
NO 2

Ibuprofeno Naproxeno Ac. Mefenámico Nimesulida Acetaminofén

Clasificación de los AINEs por su grado de acidez

Grupo Farmacológico Fármaco prototipo

ACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico

Pirazolonas Metamizol
Enólicos Pirazolidindionas Fenilbutazona
Oxicams Piroxicam y meloxicam
Indolacético Indometacina
Acético Pirrolacético Ketorolaco
Fenilacético Diclofenaco
14
 Piranoindolacético Etodolaco
Propiónico Naproxeno
Antranílico Ácido mefenámico
Nicotínico Clonixina
NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida
Alcalonas Nabumetona
ρ-aminofenoles Paracetamol

Salicilatos:
El uso de salicilatos data del siglo XIX cuando en 1838 se obtuvo Ácido Salicílico a partir de la
Salicilina que esta presente en la corteza del Sauce. Los Salicilatos poseen propiedades analgésicas,
antipiréticas y antiinflamatorias. Además, promueven la excreción del ácido úrico e inhiben la
agregación plaquetaria que puede conducir a ataques cardíacos y formación de trombos.

Mecanismo de Acción
Se han propuesto muchos, entre ellos: Inhibición de la biosíntesis de Histamina, antagonismo de la
acción de varias quininas, inhibición de la síntesis de mucopolisacáridos, inhibición de secreción de
enzimas lisosomal e inhibición de la acumulación de leucocitos
6
1 COOH COOH
5

4 2
3
OH OCOCH 3

Acido Salicílico Aspirina

Ácido Acetil Salicílico
Relación Estructura Actividad
A pesar de haberse realizado numerosos esfuerzos para encontrar una aspirina mejor, es decir: que
posea menos efectos colaterales en el sistema gástrico, mayor potencia, mayor biodisponibilidad, que
sea más barata y además antipirética, analgésica y antiinflamatoria, no se ha conseguido ninguna droga
que la supere.

Se establecieron los siguientes requisitos estructurales:

 La parte activa de la molécula es el anión salicilato
-
COO

OH
 Los efectos colaterales de la Aspirina, particularmente en el sistema GI parecen estar asociados
a la función carboxilato
 La reducción de la acidez del grupo funcional carboxilo (por ejemplo, formación de la amida)
mantiene la acción analgésica, pero elimina la antiinflamatoria

15
  Otros sustituyentes en el lugar del carboxilo o hidroxilo fenólico pueden afectar la potencia y
toxicidad
 Al ácido Benzoico tiene solo débil actividad
 La sustitución del OH a la posición meta o para al grupo carboxílico elimina la actividad.
 La sustitución por halógenos en el anillo aumenta la potencia y toxicidad
 La sustitución por anillos aromáticos en la posición 5 aumenta la actividad antiinflamatoria

OH
6
1 COOH COOH
5 CH2
O
4 2 COOH
3
OH OCOCH 3

Acido Salicílico Aspirina Salsalato

Ácido Acetil Salicílico

COONH 2 COONa COONa

OH OH SH

Salicilamida Salicilato de Sodio Tiosalicilato de sodio

F
COOMg COO
(CH 2)3NCH 2CH 2OH
COOH

OH OH
F
Salicilato de Magnesio OH
Salicilato de Colina
Diflunisal

Relación Estructura Actividad de los Salicilatos

Necesario para la O OH Esterificación COOH anula actividad im vitro, pero

actividad antiinflamatoria, puede ser una buena prodroga in vivo
la eliminación del resto
ácido elimina la actividad
O O
Reemplazo por otros rupos aciclicos o carbonatos
CH2

n hexil carbonato
O

Hidrólisis a acetilsalicílico, disminuye efectos GI,

Diflunisal
Sustituyentes fenílicos
halogenados aumenta la
potencia, la vida media y
la toxicidad
F empero mayor tiempo de inicio del efecto
Parte activa de la molécula que se une a la COX
F
Isomeros de posición
-OH anula la actividad

SINTESIS DE LA ASPIRINA:

16
 COOH COOH

+ (CH 3CO) 2O
-CH 3COOH
OH OCOCH 3
Anhidrido acético
Acido Salicílico Aspirina

SINTESIS SALSALATE:
OH COOH O OH
COOH
OH HOOC O C
SOCl 2
+
Cloruro de tionilo

Acido Salicílico
-H 2O Salsalate
2 moles

SINTESIS SALICILATO DE SODIO:

COOH COONa

2 + Na 2CO 3 2 + H2O + CO 2

OH OH
Acido Saliciílico Salicilato de Sodio

REA de los Acidos Arilpropiónico

Metilo en posición alfa aumenta la actividad del AINE

CH3
CH3
O
*
*
OH H3C OH
H3C O CH3 O
Tiene centro asimétrico generendo dos
estereoisómeros R y S, siendo el S el Actividad casi esclusiva dada
más potente por el ENANTIOMERO (S)
El grupo metoxi incrementa su
actividad antiinflamatoria y el
tiempo de vida media

Ácidos Arilalcanoícos
Es el grupo más grande de AINES y son caracterizados por poseer la siguiente fórmula general
R O
R= H, CH3, Alquilo
-
Ar C C CH3 Ar= Arilo o Heteroarilo

H
En los albores de los años 60 los laboratorios Merck estudiaron la actividad antiinflamatoria de 350
derivados del Ácido Indolacético relacionados estructuralmente a serotonina y metabolitos de la
misma. A mediados de los años 60 reportaron la síntesis, actividad antipirética y antiinflamatoria del
compuesto más potente que fabricaron: INDOMETACINA

17
 CH2 COOH
H3 OC
CH3
N
C O

Cl

La observación de que la Indometacina posee 1085 veces la capacidad antiinflamatoria y 10 veces la

actividad antipirética que la fenilbutazona llevo a desarrollar una exhaustiva investigación de otros aril
o heteroaril derivados del ácido acético o propiónico

Secuencia Cronológica de aparición de drogas derivadas de ácidos Arilalcanoícos

1970
Ibuprofeno
Fenoprofeno cálcico
Naproxeno
Tolmentin
Sulindac: Prodroga análogo de Indometacina

1980
Zomepirac**
Benoxaprofeno**
Ketoprofeno
Flubiprofeno
Suprofeno**
Diclofenac sódico

**Fármacos retirados del mercado por los efectos secundarios que producían@

1990
Ketorolac
Etodolac
Nabumetone

18
 COOH
CH2 COOH
F
H3 OC
CH3 * Indeno en lugar de Indol
CH3
N * Sustitución del Cl por Sulfinilo
C O
H

Indometacina H3C
S
O Sulindac
Cl

CH3
CH3 H3C
CH3 O CH COONa
H3C COOH CH2
CH COOH N

O CH3 Tolmentin Sodio

Ibuprofeno Fenoprofén

COONa CH3
O CH3
NH
COOH
Cl Cl COOH
H 3CO Naproxen
Ketoprofén
Diclofenac Sodico
O OH CH3
S
O CH3 COOH
CH2COOH
N H 3CO
CH2 Suprofén
H
CH3 Nabumetone
H3C
Etodolac
H
N
CH3
COOH COOH
N Cl
COOH O CH3
F Ketorolac Carprafén
Flubiprofen

Relación Estructura Actividad

 Todos poseen un centro acídico que puede ser representado por Ácido Carboxílico (R-COOH),
pueden tener también una función enólica
O
OR
OH
R ácido hidroxámico R NH Sulfonamida o tetrazol

 Si se esterifican los ácidos o se forman amidas de los ácidos carboxílicos, pueden ser
hidrolizados metabólicamente y por ello ser activos
 La Nabumetone, no acídica, se metaboliza a un producto acídico metabólicamente.
 El centro de acidez está generalmente localizado en un átomo de C adyacente a una superficie
plana como ser un anillo aromático o heteroaromático. La distancia entre estos centros es
crítica, debido a que, si aumenta en 2 o 3 carbonos la actividad disminuye,
 La sustitución por un metilo en el carbono que separa al centro aromático del ácido aumenta la
actividad antiinflamatoria. Los ácidos α-metilacético o propiónicos 2-sustituidos resultantes se
han denominado con la terminación “Profenos”
 Si se sustituyen por grupos más numerosos en carbonos, disminuye la actividad, pero la
incorporación del metilo como parte de un anillo alicíclico parece no afectar la actividad.
 La introducción de un grupo metilo crea un centro de quiralidad
19
 CH3

Ar sólo (S) – (+) enantiómeros son activos.

-
COOH

 El agregado de otra zona no coplanar con el anillo aromático, lipofilico, aumenta la actividad
INDOMETACINA
CONH2 anula la actividad, otros grupos acídicos la disminuyen
CH2 COOH Grupo Carboxilo nevesrio para la actividad inflamatoria
H3 OC
CH3
Sustituyentes en posición 5 y grupo metilos en N No es indispensable
posición 2, dan compuestos más activis que si la C O
posición esté sin sustituir
Grupo Carbonilo necesario para la unión a la COX
x CH2 disminuye la potencia
Grupo Arilacilo es clave para el incremento de su
actividad, y es mucho mayor con la presencia de Cl
cloro en posición para. Si se sustituye por F
Grupo Arilacilos en 1 es requerimiento indispensable
aumenta levemente la potencia
para la actividad en la indometacina

Cl

Diclofenac O

NH

OH

Cl

Es más potente que la indometacina en su actividad AINE, analgésica y antipirética.

Se une fuertemente a proteínas plasmáticas (99%).

SINTESIS DEL NAPROXENO

O

C CH3
(CH 3CO) 2O
(i) Reacción Kindler Wilgerodt
H3CO Acilación H3CO
(ii) Esterificación
2-Acetil-6-metoxi-naftaleno
6-Metoxinaftaleno (iii) Alquilación
(iv) Hidrolisis
CH3

CHCOOH

H3CO

(+-)-Naproxeno

20
 Sintesis del Ibuprofeno
COOEt
CH 2COOH CH 2 COOEt H
CH3 EtOH CH3 COO3Et2
CH3
COOEt
H2SO4 EtO; EtOH
H3C H3C H3C
Ibufenac COOEt
CH3 COOH
-
CH3
EtO , EtOH CH3 COOEt
H3O+ / CH3
H
Metil - CO2
H3C
H3C
Ibuprofeno

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

INDOLACETICO: SINTESIS DE LA INDOMETACINA
NH2 +
N N.Cl NHNH 2
NaNO 2/HCl Na 2SO 3
0 - 5º
H3CO H3CO Sulfito de Sodio H3CO
(Reducción) p-metoxi-fenil-hidracina
p-anisidina p-metoxi-fenil-cloruro de diazono

NH Metil levulinato
NH2 N
NH2 Reorganizar
C CH3 Sintesis Indol-Fisher
H3CO
H3CO CH3 CH2

CH2 CH2
A Examina A Hidrazona
COOCH 3 COOH

H (i) Hidrolisis
N CH3
Ciclación (ii) Esterificación para el ester t-butil

-NH 3 (iii) Aciclación con cloruro de benzoilo p-cloruros derivados

H3CO CH 3COOH (iv) Desbutilación

CO Cl

N CH3

H3CO CH 3COOH
Indometacina

Sintesis del Diclofenac Sódico

1) NH2NH2/KOH
H O
N
N
COCOCl
AlCl3 N Etilenglicol / 
ClCOCOCl
Cl Cl
Cl Cl Cl Cl 2) H3O+
1, 2 - dicloroetano
Et3N, CH2Cl2

- +
CH2COO Na
O
H
N NaOH N
Cl Cl H2O /  Cl Cl

Diclofenac Sódico

21
 Metabolitos de la indometacina

Ácido Indolacético
O
O O

O
HO
OH HO
OH

CH3 OH
CH3
N
N
CH3
O
O N
H

Cl
Cl O-Dealquilación + Hidrólisis
O acilo en 1: Inactivo
O-Dealquilación : Activo
O
H3C OH

Hidrólisis acilo en 1: Inactivo

CH3
N
H

Acidos Aril – Antranilicos: Fenámicos

2
3
COOH
1
6 Anillo Antranílico
4
NH Escencial para la actividad, su reemplazo por
5 O, SO2, S, etc, disminuyen la actividad
1´
6´ 2´
N-Arilo
5´ 3´
4´ La sustitución por CF3 en C3’ aumenta la actividad

REA de los Fenamatos (Derivados del ácido antranílico)

Un Cl en 2´ es más potente
que un Cl en 3´.

La sustitución por CF3 en

C3’ aumenta la actividad O OH

2´ NH 1
3´ 1
´ 6 2 La sustitución en el anillo
Los sustituyentes en 2’ y 3’ antranílico disminuye la actividad
son activos 4´ 6´ 5 3
5´ 4

En los derivados disustituídos,

cuando la naturaleza de los
sustituyentes es la misma, la
disustitución 2’, 3’- es la más
efectiva
El grupo NH del ácido antranílico
es esencial para la actividad ya
que su reemplazo por: O, CH2, S,
SO2, N-CH3 o N-COCH3 reduce
significativamente la actividad.

22
 REA de los Fenamatos (Derivados del ácido antranílico
HO O

NH2
R en orto y meta aumenta la
potencia
Antranílico

O OH
O OH CH3
2
NH por O, S ó CH2 derivados de menor
H3C NH
F 3C NH 1 2 potencia
3 1 6

4 6 5 3
5 4
Acido Flufenámico más Acido Mefenámico R en posiciones 2´ y
potente 6´ aumenta potencia

Anillo aromático del antranílico por HO O

piridina aumenta la potencia Cl
H
O OH H3C N

Cl NH
Cl

N Acido Meclofenámico
Mayor acción antiinflamatoria del
grupo por los cloros adyecentes
Clonixina

SINTESIS DEL ACIDO MEFENÁMICO

COOK
COOH
H2N Condensación NH
Cl
+ K2CO 3
H3C CH3 -HCl H3C CH3

o-cloro-acido benzoico Sal potásica del ácido mefenámico

2,3-Xyledina

COOH

NH HCl

H3C CH3
Acido Mefenámico

5-Pirazolonas:
En 1884, buscando agentes antipiréticos, el químico alemán Ludwing Knorr intentó sintetizar derivados de
quinolinas como derivados estructurales de Quinina, cuya estructura era entonces desconocida. En su lugar,
obtuvo derivados del pirazol, específicamente 5-pirazolonas: antipirina, que se encontró tenía actividad
analgésica.

23
 4 3

5 1 2 NH
N O
N
H H

Pirazol 5-Pirazolona
CH3 (H 3C) 2N CH3 H3C(H 2C) 3 O

N N N
O CH3 O CH3 O
N N N

Antipirina Dimetilaminoantipirina Fenilbutazona

SO 3Na H3C(H 2C) 3 CH3

H3C N CH3
N
O
N
N
O CH3
N OH

Oxifenbutazona
Dipirona

Relación Estructura Actividad

Disminuyendo o eliminando la acidez por remoción del proton acídico en la posición 4, eliminan
la actividad antiinflamatoria. Si se reemplaza el H del Carbono 4 de Fenilbutazona por un
metilo, se elimina la actividad

-
H R
4 5
R
3 NH NH
O 1 O
N N
La función carbonilica en H H
2
posicisión 3 aumenta la acidez
de los átomos de hidrógeno en La presencia de un solo grupo alquilo
la posición 4. en la posición 4 aumenta la
actividad.

24
 Un grupo n-butilo en la posición 4 es el que más actividad
presenta, pero los grupos alilo y propilo también la aumentan

H3C(H 2C) 3 O La Introducción de grupos polares en esos grupos alquilo, dan

resultados variados:

OH
N 1. El hidroxi-n-butil derivado (metabolito de la
O fenilbutazona) tiene una gran actividad
N H 3C
uricosúrica pero poco efecto antiinflamatorio

Fenilbutazona O
2. El -ceto derivado (Kebuzone) posee una
significativa actividad antiinflamatoria H3C

3. La sustitución con 2-feniltioetilo, produce

S
efectos interesantes, la oxidación a sulfoxido lo Ph
transforma en uricosúrico

El anillo puede ser: pirazol, pirrol o isoxazol, pero los análogos carbocíclicos como
pentano o ciclopenteno carecen de actividad.

H3C(H 2C) 3 O H3C(H 2C) 3 CH3

N N
O O
N N

OH
Fenilbutazona Oxifenbutazona

Los derivados más activos son aquellos en los que ambos N del anillo están
sustituídos por grupos fenilos. No es necesario que estén ambos fenilos
para la actividad antiinflamatoria, el derivado monofenilo es activo

H3C(H 2C) 3 CH3 La sustitución en “para” de uno de los fenilos o de

ambos no afecta completamente la actividad
antiinflamatoria.
N
O
N La sustitución en “para” por un hidroxilo
(Oxifenilbutazona) da buena actividad
OH antiinflamatoria
Oxifenbutazona
Otros derivados como el Cl, NO2, CH3 también
poseen actividad

25
 REA de compuestos enólicos: Pirazolonas

Pirazolin 5 - ona
O NH
N
H

O
CH3 O
O
N N CH3
N
N SO 3Na N N
H
H3C N CH3
CH3 N
H3C
Dipirona H3C CH3
CH3
Aminopirina
Antipirina

Generan Nitrosaminas cancerígenas: anemia aplásica (con tratamientos prolongados

SINTESIS DIPIRONA
SO 3Na

NH2 NHCH 2SO 2Na H3C N CH3

N N (CH3)2SO4 N
O CH3 CH2OH; SO2Na O CH3 O
N
CH3
N N
Bisulfito de Sodio y Dimetilsulfato
Formaldehido

Melubrin Dipirona

26
 REA de los Oxicanes

Necesario para la actividad

El anillo Bencenico puede ser reemplaado por
anillos equivalentes. Administración dosis única
aumenta T1/2
O O O O
S Tenoxicam
NH N NH N
N N
S CH3 S CH3
Piroxicam H2O OH2 H2O OH2
Optimiza la potencia Resto en amida, da mejor estabilidad,
aumenta acidez y aumenta potencia.
Heterociclo>Arilo>Alquilo
Aumenta hidrofilicidad,
aumentando absorción GI

REA de los Oxicanes

Surge la búsqueda de inhibidores selectivos de

la COX - 2

O O N
CH3 Alta selectividad a COX - 2
Meloxicam NH S
N
S CH3 El 5-metil derivado del 2-tiazolilo es
H2O OH2 responsable de la selectividas a COX - 2

Cambiando la posición del metilo

se pierde la selectividad

AINEs no ácidos: Aminofenol

NH2 Paracetamol (Aminofenol)

O
O Analgésico
Antipirético (Inhibe PG a nivel del centro
HN CH3 termorregulador.
HN CH3
No es antiinflamatorio

NH2

O
OH
HO
CH3 Paracetamol
La anilina y p-aminofenol
son demaciado toxicos Fenacetina
para su uso en terapéutica (Carcinogénica.
Retirada del Mercado)

27
 AINEs no ácidos: Aminofenol

NH2 Paracetamol (Aminofenol)

O
O Analgésico
Antipirético (Inhibe PG a nivel del centro
HN CH3
HN CH3 termorregulador.
No es antiinflamatorio

NH2 Grupo acetilo, es el sitio de la

acción farmacológica
O
OH
HO
Importante para la solubilidad
CH3 Paracetamol
La anilina y p-aminofenol
son demaciado toxicos Fenacetina
para su uso en terapéutica (Carcinogénica.
Retirada del Mercado)

REA de los Aminofenoles

O
Profármacos del acetaminofeno NH
CH3 CH3 CH3
NH O
N
CH3 H3C
O O Propacetamol O O Benorilato
O O
Esterificación del Paracetamol con el
ácido carboxilico de la dietilglicina esto El carrier es una molécula
le confiere mayor solubilidad en agua, farmacológicamente activa.
se utiliza por vía intravenosa. Por hidrólisis a nivel intestinal
La acción antianalgésica es más rápida origina AAS y paracetamol
que la del paracetamol

Sintesis del Paracetamol

OH OH OH
(CH 3CO) 2O
Reducción Anhidrido acético

+CH 3COOH
Acido acético glacial
NO 2 NH2 NHCOCH 3
p-Nitrofenol p-aminofenol Paracetamol

28
 REA de los aines no ácidos: Sulfoanilida

Objetivo: Suplantar carboxilo de ácidos

ariláceticos por su bioisostero sulfonamida
NIMESULIDA NO 2
(Arilsulfonamida)
Metilsulfonamidas resultaron suficientemente
O ácidas para mostar propiedades AINE,
CH3 analgésica y febrífuga
H2O S NH
Menor efecto ulcerogenico
OH2
Nimesulida tiene alta selectividad a COX-2.
1. El cambio de O por S aumenta la selectividad a COX-2
2. R debe ser aromático o aromático heterocíclico.
3. En posición 4 es necesario un atractor de electrones.

29