La genética como factor que incide en el hipotiroidismo

congénito primario permanente.

Autores: Davis Avila Barco, Derian Bautista Salvatierra, Cristy Alfonzo

Tumbaco, Marcel Alarcón Zambrano, Johanna Alvarado Tumbaco.

Resumen:

Las mutaciones de genes como TSH-R, TTF1/NKX2.1, TTF2/FOXE1, Pax8,

NIS/S2C5A5 TPO, DUOX2/THOX 2, Tg, que provocan alteraciones que ocurren
en los factores de transcripción y en el complejo enzimático preciso para la
formación de hormonas tiroideas, causa alteraciones de la glándula tiroides en
recién nacidos, y a la vez esto provoca disgenesia (un déficit de hormonas
tiroideas, debido en la mayor parte de los casos a una alteración de la glándula
tiroides) y dishormogenesis (un déficit permanente de hormonas tiroideas
presente desde el nacimiento), estos son tipos hipotiroidismo congénito
primarios permanentes. El propósito de la presente investigación es documentar
los genes relacionados con el hipotiroidismo congénito primario permanente,
para aportar una visión general del tema, por considerar que se pueden inferir
nuevos puntos de estudio molecular que podrían, incluso, correlacionar la
presentación del hipotiroidismo con otro tipo de enfermedades, esto permitirá
mejorar el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de los niños potencialmente
afectados. La metodología se la ejecuto mediante un estudio de revisión
bibliográfica. Con esta investigación se tuvo la intención de corroborar que estos
genes se pueden trasmitir hereditariamente. como resultado se obtuvo que estas
alteraciones genéticas se transmiten hereditariamente de modo dominante o
recesivo, y también se dan por alteraciones genéticas durante la formación de
las células reproductoras o comienzos del desarrollo embrionario. La glándula
tiroides es un tema donde se puede hacer varios estudios genéticos, debido a
que posee variadas combinaciones de genes.

Palabras claves: hipotiroidismo congénito.

Introducción:

El hipotiroidismo congénito es el estado que consiste en un déficit de síntesis de

hormonas tiroideas (t4 tiroxina y t3 triyodotironina), que acontece desde el
nacimiento (1). Debido a la importante función de las hormonas tiroideas como
la embriogénesis, crecimiento y desarrollo neurológico, su carencia produce
retraso mental (2).

La frecuencia de HC varía de acuerdo con diversos factores como el área

geográfica, la frecuencia de deficiencia de yodo en la población; el periodo de
estudio; la metodología utilizada para el tamizaje; y las concentraciones de
hormonas seleccionadas como puntos de corte para el diagnóstico. En el mundo,
la prevalencia se ha estimado entre 1:800-1: 10,000 (3).

En los blancos no hispanos se ha informado 1:3600; en los caucásicos europeos,

1:6000 a 1:7000; en la población mexicana, 1:2800. En Estados Unidos, la
incidencia es de 1:3000 nacidos vivos, más alta en los hispanos y en los nativos
americanos comparada con la registrada en la población de ascendencia
afroamericana. El HC es más frecuente en asiáticos, hispanos e indígenas
americanos en comparación con la población blanca o afroamericana; presenta
un predominio en mujeres con una relación de 2:1 a 3:1 (4).

El pronóstico del desarrollo neurológico se relaciona en forma inversa a la edad

de diagnóstico e inicio de tratamiento de la enfermedad. Por esta razón, se han
desarrollado programas de tamizaje neonatal en todo el mundo para la detección
oportuna de esta patología.

(5)El hipotiroidismo congénito (HC) es consecuencia de un déficit de la hormona

tiroidea (HT) por alteración de la tiroides (hipotiroidismo primario), o por causas
hipofisarias (hipotiroidismo secundario), o hipotalámicas (hipotiroidismo
terciario), es decir el hipotiroidismo congénito primario se da por alteraciones de
la glándula tiroides, estas alteraciones pueden ser por disgenecia y por
dishormogenesis.

(6)La disgenesia o disembriogenesis tiroidea es un error en el desarrollo de la

glándula tiroides que produce alteraciones anatómicas, o sea disgenesia tiroidea
(aplasia, hipoplasia o ectopia tiroidea), y esto conduce en un déficit permanente
de hormonas tiroideas presente desde el nacimiento. Se estima una prevalencia
de 1/4.700. La disgenesia tiroidea causa el 85% de hipotiroidismo congénito
permanente en los países con un aporte suficiente de yodo (7).

La dishormogenesis es la alteración de la síntesis hormonal, esto radica en

defectos enzimáticos que dan lugar a alteraciones en la síntesis de las hormonas
tiroideas (8), es decir es un déficit parcial o total de las hormonas tiroideas
presente desde el nacimiento, consecuencia de errores congénitos en la síntesis
de hormona tiroidea (7)

El gen TSH-R se localiza en el cromosoma 14q31.1, que es el brazo largo (q) del
cromosoma 14 en la posición 31.1. La TSHR pertenece a la subfamilia del
receptor de la hormona glicoproteica (GPHR), de la familia GPCR (LRG) que
contiene repeticiones ricas en leucina, de la clase A (o similar a la rodopsina)
GPCR (9)

El gen TSHR es el encargado de proporcionar instrucciones para hacer una

proteína, conocida como el receptor que se une a la hormona estimulante de la
tiroides (TSH). Este receptor abarca la membrana de las células foliculares de la
glándula tiroides. Una gran parte del receptor se asienta sobre la superficie
externa de la célula (extracelular), y una pequeña porción se retiene dentro de la
célula (intracelular).

Las mutaciones en el gen del receptor de la TSH (14q31) provocan una

resistencia a la TSH que causa una reducción en la producción de hormona
tiroidea. Las mutaciones en el gen TSHR pueden causar también hipoplasia
tiroidea.

(10)“La hormona estimulante de la tiroides se une a la porción extracelular del

receptor como un accesorio clave en una cerradura, activando una serie de
reacciones que controlan el desarrollo de la glándula tiroides y sus funciones”.
Las mutaciones del gen TSHR cambian uno de los bloques de construcción de
la proteína (aminoácidos) usados para hacer el receptor de la hormona
estimulante de la tiroides. Algunas de estas mutaciones impiden que el receptor
alcance correctamente la membrana, y en algunos casos el receptor entero se
retiene dentro de la célula. Como resultado, el receptor no puede interactuar
adecuadamente con la hormona estimulante de la tiroides. Otras mutaciones
perjudican la capacidad del receptor de unirse a la hormona estimulante del
tiroides, aunque el receptor recorre correctamente la membrana.

Sin receptores que funcionen correctamente, la producción de hormonas

tiroideas no se estimula, causando hipotiroidismo congénito de leve a severo. La
alteración de los receptores de la hormona estimulante de la tiroides también
puede interrumpir el desarrollo del tiroides, y como resultado, la glándula es más
pequeña de lo normal. Los casos de hipotiroidismo congénito causado por las
mutaciones del gen TSHR a veces se clasifican como disgenesia tiroidea debido
a que el desarrollo de la glándula tiroides está alterado.

(11)“Mutaciones en el receptor de TSH originan resistencia a TSH con

hipotiroidismo congénito40-44 o por el contrario hipertiroidismo no autoinmune
por un adenoma localizado o por hiperplasia generalizada”

El gen TTF1/NKX2.1 es un gen de codificación de proteínas. Las enfermedades

asociadas con NKX2-1 incluyen corea, benigna hereditaria y coreoathetosis,
hipotiroidismo y trastornos respiratorios neonatales.

(12)Este gen codifica una proteína identificada inicialmente como un factor de

transcripción específico del tiroides. La proteína codificada se une al promotor
de la tiroglobulina y regula la expresión de genes específicos del tiroides, pero
también se ha demostrado que regula la expresión de los genes implicados en
la morfogénesis. Las mutaciones y deleciones en este gen se asocian con corea
hereditaria benigna, coreoatetosis, hipotiroidismo congénito y trastornos
respiratorios neonatales, y pueden estar asociados con cáncer de tiroides. Se
han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes
isoformas para este gen. Este gen comparte el símbolo / alias 'TTF1' con otro
gen, el factor de terminación de la transcripción 1, que desempeña un papel en
la transcripción de genes ribosómicos.
El gen TTF2/FOXE1 se localiza en el cromosoma 9 en la posición 22.33. (13)”
Este gen intronless codifica una proteína que pertenece a la familia forkhead de
factores de transcripción. Los miembros de esta familia contienen un dominio
conservado de 100-aminoácidos de enlace de ADN 'forkhead'”. La proteína
codificada funciona como un factor de transcripción tiroidea que juega un papel
en la morfogénesis de la tiroides. La alteración de este gen causa agenesia o
hipoplasia del tiroides. Es una causa rara de Hipotiroidismo congénito.

El gen Pax8 Dra. Estefanía Pinzón-Serrano, Dra. Verónica Morán-Barroso y Dra.

Ninel Coyote-Estrada (2006) investigaron que el gen PAX8 codifica un factor de
transcripción, compartido con Drosophila; tiene un papel clave en el desarrollo
embriogénico de los mamíferos. Su locus se encuentra en el cromosoma 2q12-
q14 y consta de 11 exones.

La función de este factor en la tiroides se relaciona con la formación de los

folículos tiroideos, siendo uno de los factores de transcripción que controlan la
diferenciación (Mansouri et al. 1996). La familia de genes PAX son importante
para mantener la función normal de ciertas células después del nacimiento. (14)
La mayoría de las mutaciones cambian uno de los bloques de construcción
(aminoácidos) usados para hacer la proteína PAX8.

Otras mutaciones alteran la producción de proteínas, dando como resultado una

versión anormalmente pequeña de la proteína PAX8. Casi todas las mutaciones
del gen PAX8 impiden que la proteína PAX8 se una eficazmente al ADN. Una
mutación altera las interacciones entre la proteína PAX8 y otros factores de
transcripción. Como resultado, la proteína PAX8 no puede desempeñar su papel
en la regulación de la actividad de ciertos genes. La glándula tiroides es
inusualmente pequeña en personas con mutaciones del gen PAX8.

(15)Mutaciones en PAX 8 se han relacionado con hipotiroidismo congénito con

patrón de herencia autosómica dominante en al menos cuatro familias y en dos
casos esporádicos, refiriéndose en ocasiones una tiroides de tamaño normal que
posteriormente se hizo hipoplásica.
(15)Hay otros genes expresados durante el desarrollo de la glándula tiroides y
analizados en ratón (existiendo su contraparte en humanos) como Hhex, Tshr, y
Fgfr2, que no se ha demostrado tengan un papel fundamental en la enfermedad
tiroidea y que por lo tanto no se incluyen en esta revisión.

El gen NIS/S2C5A5 (11) El gen del NIS mapea en el cromosoma 19, comprende
15 exones que codifican una proteína de 643 aminoácidos. Este gen codifica la
proteína cotransportadora de sodio- yoduro. La proteína NIS apoya un sistema
muy eficiente que asegura que el yodo de la dieta se acumule en la glándula
tiroides para la producción de hormonas tiroides. Además de en la glándula
tiroides, la proteína NIS se encuentra en el tejido mamario. durante la lactancia,
ovarios, glándulas salivales, células parietales, entre otros. Se han identificado
varias mutaciones en el gen SLC5A5 en las personas con hipotiroidismo
congénito. Alrededor de la mitad de estas mutaciones eliminan parte del gen
SLC5A5 e interrumpen la síntesis de proteínas, lo que da lugar a una proteína
anormalmente pequeña y no funcional. Como consecuencia, la glándula tiroides
no puede acumular yoduro de manera eficiente, lo que disminuye la producción
de hormonas tiroideas.

El gen TPO (16)La TPO es la hemo peroxidasa que cataliza los pasos finales
de la síntesis de la hormona tiroidea.

Este gen codifica una glicoproteína unida a la membrana. La proteína codificada

actúa como una enzima y juega un papel central en la función de la glándula
tiroides. La proteína funciona en la yodación de residuos de tirosina en la
formación de tiroglobulina y fenoxiéster entre pares de tirosinas yodadas para
generar las hormonas tiroideas, tiroxina y triyodotironina. Las mutaciones en este
gen están asociadas con varios trastornos de la hormonogénesis tiroidea,
incluyendo el hipotiroidismo congénito, el bocio congénito y el defecto IIA de la
organización de la hormona tiroidea. Se han identificado múltiples variantes de
transcripción que codifican distintas isoformas para este gen, pero no se ha
determinado la naturaleza de longitud completa de algunas variantes. (17)

El gen DUOX2/THOX 2 Según J.C. Moreno (2004) Gen THOX2 implicado en la

producción de H2O2 en el folículo tiroideo, un paso esencial en la síntesis de
hormonas tiroideas, si se produce alguna mutación del genTHOX2 genera
hipotiroidismo congénito impide completamente la síntesis de hormona tiroidea.

El informe del Laboratorio de Biología Molecular, Facultad de Farmacia y

Bioquímica, Universidad de Buenos Aires (Argentina, 2006) dio validez a los
defectos de la incorporación del yoduro están asociados con mutaciones en el
gen de la doble oxidasa 2 (DUOX2) y se caracterizan por una prueba positiva de
descarga de perclorato. Estas mutaciones producen un hipotiroidismo congénito,
generalmente transmitido en un modo autosómico recesivo.

El gen Tg Fuente especificada no válida. La tiroglobulina (Tg) es una gran

glicoproteína (~ 660 kDa) producida por las células foliculares tiroideas y
almacenada en el coloide. Fuente especificada no válida.está organizado en
48 exones, abarcando más de 270 kb en el cromosoma humano 8q24. Hasta
ahora, se han identificado 62 mutaciones inactivadoras en el gen TG en
pacientes con bocio congénito y bocio simple endémico o no endémico.

Fuente especificada no válida.El gen TG proporciona instrucciones para la

fabricación de una proteína llamada tiroglobulina, esta proteína se encuentra
sólo en la glándula tiroides, la tiroglobulina se combina con el yodo, se modifica
y descompone para liberar moléculas pequeñas conocidas como hormonas
tiroideas.

Fuente especificada no válida.La tiroglobulina también sirve como almacén de

proteínas para el yodo y la hormona tiroidea inactiva hasta que estas sustancias
sean necesarias. Las mutaciones del gen TG implicadas en esta condición
eliminan un segmento pequeño del gen TG o cambian uno de los bloques de
construcción del ADN (pares de bases). Como resultado, la forma tridimensional
de la tiroglobulina se altera, reduciendo la cantidad de proteína estructurada
apropiadamente que está disponible para la producción de hormonas tiroideas.
En la mayoría de los individuos afectados, la glándula tiroides se agranda (bocio)
en un intento de compensar la producción reducida de hormonas. Porque los
casos causados por TG Mutaciones genéticas se deben a una interrupción de la
síntesis de la hormona tiroidea, se clasifican como disormonogénesis tiroidea.

La mayoría de los casos de hipotiroidismo congénito son esporádicos, lo que

significa que se dan en individuos sin antecedentes familiares. Los estudios
indican que solo el 2 s 5 por ciento de los casos son heredados con un patrón
autosómico recesivo, es decir se necesitan dos copias de la mutación.

(18)Las enfermedades genéticas recesivas no suelen ocurrir en todas las

generaciones de una familia afectada. Los progenitores de una persona afectada
suelen ser portadores, personas que tienen la copia de un gen mutado pero que
no quedan afectadas. Si ambos progenitores son portadores del mismo gen
mutado, y ambos se lo pasan a su hijo, entonces el hijo queda afectado.

Algunos casos heredados (mutaciones en el gen PAX8 o ciertas mutaciones del

gen TSHR y DUOX2) tienen un patrón de herencia autosómica dominante, lo
que significa que una copia del gen es suficiente para expresar la enfermedad.
Otros casos son debido a nuevas mutaciones en el gen que se producen durante
la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo
embrionario.

Metodología

Es una investigación de estudio retrospectivo, transversal y descriptivo por

revisión bibliográficas. Realizando búsquedas en bases de datos como:
Cochrane library, pubmed, infogen, web sciense y de revistas científicas como
scielo, entre otros. Se analizó la información recopilada sobre los genes
implicados en el hipotiroidismo congénito realizando búsquedas de los genes
que interviene en esta enfermedad.

Resultados

Los resultados que se obtuvieron de la presente investigación fue que el

hipotiroidismo congénito, se da por factores genéticos, que alteran las
producciones de hormonas tiroideas, es decir por dishormogenesis y también
por disgenesia tiroidea.

Las alteraciones de los genes implicados en el hipotiroidismo congénito se

pueden transmitir hereditariamente de modo recesivo o dominante. Pero también
se puede dar por nuevas mutaciones en el gen, que se producen durante la
formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario,
y estas no se trasmiten hereditariamente.

Discusión:

En la presente investigación se corroboro que las mutaciones genéticas se

transmiten hereditariamente, pero también se dan por mutaciones en las células
reproductivas o en el desarrollo embrionario. En otros artículos han mostrado
que el hipotiroidismo congénito por mutaciones genéticas son en su mayor caso
permanente, pero también hay evidencia de que pueden ser transitorio debido a
alteraciones genéticas que inducen defectos leves y parciales de la
hormonosíntesis tiroidea.

Conclusión

El hipotiroidismo congénito es una enfermedad que se da, por muchas causas,

una de estas son las mutaciones en los genes, que mediante el abordaje
molecular han podido ser identificadas en las últimas décadas. La glándula
tiroides es un tema donde se puede hacer varios estudios genéticos, debido a
que posee variadas combinaciones de genes, Este terreno ofrece una gran
complejidad y pese a la mayor incidencia su fisiopatología es la peor conocida,
ya que no se conoce el patrón de herencia bien definido que lo causa, solo
algunos genes implicados.

La presente generación de personas con hipotiroidismo congénito tiene a

disposición un mejor sistema sanitario y de salud, que las otras generaciones,
pudiendo llevar una vida adulta normal, con posibilidades de creación de una
familia y reproducción. La aparición, sin duda, de HC en los niños de los padres
afectados de la presente generación impulsará los estudios genéticos,
ambientales, etc., para conocer el origen del hipotiroidismo congénito, así como
el tipo de herencia, portadores, etc. Será un campo que se desarrollará
ampliamente en un futuro próximo.
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