Curs 18

Hipersensibilitatea de tip IV
Critici
Hipersensibilitate= raspuns imun patologic care apare doar la indivizii cu reactivitate imuna deviata,
conditionata genetic ,conditie pe care o intalnim doar la H de tip 1; la 2 prin aloimunizare ; la 3 prin
stimulare antigenica repetata=> 2= r. citotoxica, 3= r. prin complexe immune, 4= r. celulara
H de tip 4 este considerata intarziata dar de fapt si toate celelalte sunt intarziate
H de tip 1 nu este r. imediata.
H de tip 3 se realizeaza dupa n contacte antigenice deci nu este imediata;
Mecanisme umorale
Orice raspuns imun umoral are la baza cooperare celulara. H de tip IV are la baza raspuns imun
celular.
Departajarea normalului de patologic=> In h de tip 4 avem din nou drept consecinta faza de lez
tisulare severe, dar departajarea intre lez normale si patologice este greu de facut. In h de tip 4
departajarea se face pe baza eficientei. In normal este eficicient la primul contact cu antigenul . In H
de tip 4 raspunsul se deruleaza prelungit pt ca este eficient abia la contactul “n” cu antigenul. In acest
interval lung de timp avem si posibilitatea producerii de lez tisulare severe.
Definitie
H de tip 4= un raspuns imun celular care se desfasoara trecand prin aceleasi faze ca la normal cu
deosebirea ca este de intensitate f mare si dureaza mult timp si se insoteste de producerea unor
leziuni tisulare severe
Conditii pt indeplinire H de tip 4:
Ag declansator sa fie o subst cu structura complexa greu prelucrabila de APC
APC sa fie colonizate de microorg. cu habitat celular
Raspunsul imun celular sa se desfasoare in tes in care singura modaliate e sa fie cea de raspuns imun
celular( cum este pielea)
Etape
Inductie : intratisular( mai mult) si intraganglionar ( vezi aici rezumat raspuns imun classic din
primele cursuri Ag-APC-GGL-COOPERARE-LT -LT cu memorie- parasesc ggl prin eferente, ajung in
circulatie apoi la nivelul endoteliului vascular plat de langa focar – Adera puternic => etapa de
desfasurare
Etapa de Desfasurare: doar intratisular unde Lt coop cu APC non-migratorii si se activeaza complet,
Tc se activeaza complet si elibereaza mediatorii citotoxici.
Tipuri
Jones -Mote( 48 de ore pana la lez)
De contact (lez la cel putin 72 de ore)
Classic intarziata( leziuni dupa saptamani de la contact)
Granulomatoasa ( cateva luni) poate fi considerate o forma majora sau severa a h clasice intarziate
Primele doua la nivel cutanat. Celelalte leziunile se pot forma si in alte tesuturi( acolo unde patrunde
microorganismul cu habitat intracelular)
 Jones-Mote
Avem un tesut cutanat. La limita dermo-epidermica avem APC. Din exterior vin Ag.
=dermatita acuta determinata de contactul tes cutanat cu Ag proteice solubile, caracterizata prin
aparitia unor leziuni eritemato-papulo-veziculoase ce se instaleaza la cel putin 48 de h de la contact.
Aceste Ag proteice solubile= greutate molec MARE cu str. complexa=> patrund in piele intr-o masura
redusa si ajung la APC in cantitati mici. Fiind str. proteice mari vor putea fi recunoscute de putinele
IgG sau molecule C3b datorita bazalitatii caii alterne a complementului. Cel. Langerhans recunosc
aceste Ag. Local se formeaza putine complexe imune ce sunt captate de cel. Langerhans. Daca ele
prin FCGAMMAR recunosc complexele, se activeaza si rezulta doua tipuri: non-migratorii ce raman
acolo si cele ce migreaza prin limfaticele aferente ajungand in paracorticala ggl in ariile timo-
dependente ggl. Pe masura ce trec in limfatice devin celule valuroase apoi in paracoticala celule
interdigitate. In paracortex vor exprima pe mb. Lor, prin MHC1/2 ,epitopi pe care ii vor prezenta Lt de
aici.
Raspusnul imun este doza-dependent=> stimularea antigenica este de mica intensitate si de scurta
durata=> cel. Langerhans prezinta putini epitopi si primele care raspund sunt Ts si un numar mic de
Th . Aceste putine Th ce recunosct Ag se maturizeaza in subclasele tranzitorii specifice dar ele ajung
sa se matureze incomplet (datorita putinului Ag) si nehotarat intre Th1 si Th2 cu memorie. Ele revin
sub aceasta forma (nehotarata) in circulatie prin linfaticele eferente. Aceste Th nehotarate ajung la
endoteliul vascular plat modificat si adera la el intens. ( s-a incheiat inductia)
Trec acum din vas in tesut. Cele ce au trecut ajung in focarul imunologic si intra in coop cu
Langerhans nemigrator ramas acolo. In coop se activeaza suplimentar( dar nu complet si oricum sunt
nehotarate) Th dar pt ca stimularea Ag a fost de mica intensitate si de scurta durata => vor elabora
un set particular de IL= 3 ( activator important pt mastocyte si bazofile), 4( slab activator al
mastocitelor si bazofileleor), histamin realising factor (va activa mastocitele =>degranulare), histamin
cell stimulating factor( pt stim mastocyte si bazofile). Acest Th cu memorie simuleaza in final
mastocitele si bazofilele din vasele din imediata vecintate a focarului care degranuleaza si elibereaza
mediatorii preformati si sintetizati=> vasodilatatie cu cresterea permebilitatii ( papula), dar
mastocitele elibeareaza si enzyme = hidrolaze , kinase, triptaze care altereaza peretii celulelor care in
final mor ,apoi macrofagele fagociteaza si raman niste spatii de spongioliza ( vezicule). Mastocitele si
bazofilele sunt celulele efectorii pt aceste tipuri de leziuni.
De contact
=tot o dermatita acuta det de contactul tes cutanat cu Ag incomplete. Se caracterizeaza prin
aparitia de lez tisulare sub forma de lez eritemato-papulo- veziculoase la cel putin 72 de ore.
Ce fel de haptene pot genera asta? Pot fi metale grele( crom nichel cobalt) din invelisurile
bijuteriilor, unguente, anestezice pe baza de benzocaine sau fenotiazina( antipruriginos),
acrilati ( din sintetice cu poliacrili), parfumurile, machiaje, demachiante, deodorant=>
cantitati mari de molecule mici cu structura simpla patrund masiv in epiderm si ajung usor la
limita dermo-epidemica unde avem Langerhans. Au doua posibilitati de evolutie:
Se cupleaza cu protein solubile care pot functiona drept carrier deci devin Ag complete.
Aceste haptene sa se fixze la nivelul unor protein de pe mb celulelor epidermice unde
formeaza Ag complete membranare ce sunt inglobate de celulele epidermice pe care le
prelucreaza si expun determinatii Ag prin MHC1 si functioneaza drept pseudoAPC.
Incep sa fie captate de Langerhans care incep sa se activeze=> stimulare antigenica masiva.
Deci avem cellule Langerhans migratorii ( prin linfatice in ggl in paracortex unde devin cellule
interdigitate) si nemigratorii( care elibereaza cytokine si etc.=> care modifica endoteliul
vascular) . In paracortex sunt vizitate de Th de Tc preprogramate care daca recunosc Ag
avem o activare destul de intense a Th si Tc si devin Th cu memorie si Tc cu memorie care
parasesc ggl prin vasele eferente – circulatie- endoteliu modificat-adera intens=> faza de
desfasurare.
Th1 activat complet va coop cu Tc, iar Tc coop cu celulele epidermice pseudoAPC. Tc vor
elibera perforina, granzyme, grandlizina catre celulele epidermice pe care le vor distruge.
Macrofagele capteaza resturile si se formeaza vezicule si elibereaza si mediatori pro-infl care
sustin leziunile.
Clasica intarziata
=este un process inflamator cronic de cauza imuna cu carcter extensiv si de natura
infectioasa determinat de patrunderea intratisulara de microrganisme cu habitat intracelular
( tubeculoza , listeria, brucella, leichsmania ). Avem inflamatie cornica necrotico-hemoracica.
Inainte de a ajunge in celule ele trec prin spatial interstitial unde sunt intalnite de
componentele complementului ce va accelara calea alterna a complemetului=> c3b in
cantitai mari cu ospsonizare si c3a, c5a adica anfilatoxine cu activare de mastocite si efect
chemotactic important pt neutrofile si mai ales pt monocite. Avem efect chemotactic
important dat si de produsele bacteriene.
Celulele atrase incep sa se activeze. Monocitele devin macrophage responsive insuficient
activate cu capaciate fagocitotica mica si citotoxicitate mica. Odata ce vin in contact cu
microorganismele se activeaza suplimentar macrofagele ( prin muramin dipeptitul, trehaloza
dinicotinat, fornilmetionilleucinfenilalanina de pe patogeni) si devin macrophage initiate cu
cresterea celor doua capacitati ( fag si citotox) si se impart in doua contingente: nemigratorii
in contact cu bacteriile , contact prelungit ce determina un proces inflamator cronic, iar cele
migratorii ajung in ggl in paracortex unde expun prin MHC epitopii.Se activaza Th si Tc cu
memorie care evolueaza spre Th1 apoi ajung la nivelul endoteliului vascular plat. Trec prin
diapedeza din vas in tesut.
In tesut ele coop cu macrofagele rezidente care s-au activat suplimentar. Macrofagele devin
complet activate. Ajung si Tc cu memorie. Macrofagele activate pe o perioada lunga de timp
se activeaza suplimentar. Tc sunt celulele eficiente ce distrug celuelele colonizate de
microrganisme insa macrogfagele care au suportat acest proces de activare prin contact
prelungit genereaza process inflamator cu producerea de leziuni tisulare ( microtrombi-
micronecroze- microhemoragii care evolueaza cu lez necrotico- hemoragice), produc Il1 beta
,activeaza axul hipotalamo cortico…..

Granulomatoasa
=Microorganismele reusesc sa se apere de mecanismele gazdei. Sunt microorganism cu
habitat intracel. Bacteriile inglobate de fagocite vor supravietuii in macrofag si se si dezvolta
acolo si sunt si protejate de actiunea anticorpilor si complementului. Macrofagele care
trasnporta bacteriile dar expun si epitopi intra in coop cu Th1 dar coop dureaza foarte mult
iar prima celula care cedeaza este macrofagul si se va transforma in celule epiteloide( care
contin bacterii nu prea contin lizozom ,dar cu RER) si devin apoi celule granulomatoase prin
fuziunea mai multor macrofage si isi dispun nucleii in potcoava, dar sunt celule care nu au
viata lunga. In centrul focarului avem necroza apoi celule granulomatoase apoi celule
epiteloide si apoi alte celule inflamatorii.
In timp celuelele proinfalamtori secreta si mediatori care vor duce la repararea tesutului deci
in jurul focarului se vor forma niste structur fibroase cu rol de a izola acest granulom de
restul tesutului (deci este un compromis intre organism si microorganismul invadator)