La fenilcetonuria clásica se incluye entre los denominados errores congénitos del metabolismo

de los aminoácidos y se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que provoca
una acumulación de fenilalanina y algunos metabolitos derivados.

La fenilcetonuria PKU constituye una de las alteraciones metabólicas más comunes y a la que
mayor atencion se le ha prestado por conducir a un retardo mental irreversible, si no se
diagnostica y trata precozmente.

Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de 10/100.000 nacidos vivos.

Por las graves consecuencias neurológicas que origina, los recursos que se requieren para una
terapia eficaz y el elevado número de individuos que la padecen, es sumamente identificarla
para poder brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo.

La fenilcetonuria clásica, enfermedad descrita por Folleng en 1934, trastorna el metabolismo de

la fenilalanina: aminoácido esencial para el hombre, pues se tiene que adquirir a través de la
dieta por no sintetizarse en el ser humano.

El defecto radica en la ausencia o escasa actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa hepática,

que cataliza la hidroxilación de la fenilalanina a tirosina.

Normalmente, la fenilalanina puede seguir diferentes vías metabólicas en el organismo, pero su

transformacion más relevante es su conversión en el aminoácido tirosina, reacción irreversible
catalizada por la fenilalanina hidroxilasa, lo cual explica el hecho de que se puede obtener
tirosina a partir de fenilalanina, pero no al inversa.

La tirosina, aminoácido no escencial que deriva de la hidroxilación de la fenilalanina, a partir de

la dieta o del catabolismo de proteínas hísticas, continúa su proceso degradativo para dar origen
a compuestos hormonales y pigmentos, participar en la síntesis de proteínas o ser degradados
con fines energéticos.

Cuando la FENILALANINA HIDROXILASA está ausente o deficiente, aumenta la fenilalanina en

sangre y en otros líquidos biológicos, lo cual promueve la estimulación de la enzima fenilalanina
aminotransferasa y la descarboxilación de la fenilalanina para formar feniletilamina, vías
catabólicas secundarias de la fenilalanina, que normalmente se utilizan poco y se intensifican en
esta enfermedad.

DIBUJO: METABOLISMO NORMAL DE LA FENILALANINA

El incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40 veces mayor que
lo normal, lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida, por lo que se producen
trastornos orgánicos capaces de determinar las manifestaciones clínicas de la enfermedad,
explicados a continuación:
° El lactante afectado es normal al nacer.

°El retardo mental puede aparecer lentamente y pasar inadvertido durante unos meses. Se
calcula que un bebé no tratado ha perdido alrededor de 50 puntos del cociente intelectual al
cumplir el primer año.

° El retardo mental suele ser grave y la mayor parte de los enfermos son atendidos en centros
especiales.

° Los vómitos pueden constituir un síntoma precoz. Los niños mayores, no tratados, presentan
una hiperactividad caracterizada por movimientos sin finalidad y oscilaciones rítmicas.

° En el exámen físico: Son más rubios que sus hermanos no afectados, piel blanca y ojos azules
(ambos relacionados con la disminución de la melanina), así como olor desagradable a ácido
fenilacético, que ha sido comparado cn el del moho.

° En la exploración neurológica: Los hallazgos son inconstantes, pero la mayor parte de los niños
tienen hipertonía y refjejos tendinosos exaltados; 25% sufren convulsiones y 50% alteraciones
electroencefalográficas (EEG).

La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurólogicas está siendo estudiada; sin
embargo se plantea que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos
secundarios (fenil-piruvio, fenil-láctico) en los líquidos corporales durante las primeras etapas de
la vida, de importancia crucial en el desarrollo del cerebro.

Por otro lado, algunos autores refieren que influye en este sentido la escasa biodisponibilidad de
tirosna para la síntesis de proteínas y neurotransmisores.

Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria clásica son de rara observación en los países
donde se efectúan campañas de detección precoz en recién nacidos a pesar de ser
genotípicamente afectados.

El DIAGNÓSTICO debe establecerse alrededor de los 7 días de nacido, pues antes los niveles de
fenilalanina en sangre pudieran ser normales, ya que el aumento de este aminoácido se
relaciona con la ingestión de proteínas a través de la dieta.

En la actualidad, es obligatorio someter a todos los recién nacidos a una prueba conocida como
test GUTHRIE, para la detección de esta enfermedad, lo cual requiere tomar muestra de SANGRE
por punción del talón entre los 5 y 15 días de edad.

Cuando la prueba de Guthrie, indica un nivel elevado de fenilalanina, deben medirse los niveles
sanguíneos de fenilalanina para confirmar el diagnóstico. A los pacientes con resultados
positivos se les prescribe la terapia establecida.

Dado que la enzima implicada puede detectarse en cultivo de células de líquido amniótico
prenatal por AMNIOCENTESIS. Se plantea que ello ha sido factible con sondas de DNA, debido a
la clonación del GEN y a muchas MUTACIONES que han sido localizadas con precisión; hoy en
día, esta confirmación se hace excepcionalmente, por ser una prueba costosa y compleja.

Cómo es el tratamiento?

Cuando se descubrió la naturaleza del daño bioquímico de la fenilcetonuria, se trató la

enfermedad, pues se comprobó que la indicación de una dieta pobre en fenilalanina desde las
primeras semanas de vida evita el retraso mental.

El objetivo terapéutico consiste en hacer descender el nivel circulante de la fenilalanina hasta

parámetros aceptables, entre 4 y 8 mg/dL en suero, para cubrir las necesidades de la síntesis
proteica, lo cual se logra con un régimen dietético apropiado.

El tratamiento dietético precoz, que es el adecuado y efectivo, consiste en una dieta muy
restringida y controlada del aminoácido escencial fenilalanina desde los primeros meses de
edad, lo cual debe impedir el retraso mental; sin embargo, se impone lograr el balance
apropiado de este nutriente en la dieta para evitar la degradación hidrolítica de las proteínas
estructurales que lo tienen como precursor.

Como parte del tratamiento se efectúan las consultas dietéticas sistemáticas, donde se dosifica
el AMINOÁCIDO y se garantiza tanto el control como la evolución satisfactoria de la mayoría de
los afectados.

Estos pacientes reciben dietas especiales de asignación mensual con aquellos alimentos que
pueden ingerir:

° Compotas, jugos y mermeladas de frutas

° Aceite vegetal

° Leche evaporada

° Maicena

° Margarina (no manteca)

° Malta

° Miel de abeja

° Viandas

EN NUESTRO MEDIO (CUBA) se utiliza en el tratamiento dietético un hidrolizado de proteínas,

libre de fenilalanina y suplementado con vitaminas y oligoelementos.

No hay unanimidad de criterios en cuanto a la duración del tratamiento dietético, aunque la

dieta muy estricta puede modificarse despúes de los 6 años de edad.
Los profesionales de la Salud tienen una misión especial en la prevención de la fenilcetonuria.

° Diagnóstico precoz:

PRENATAL: brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo.

POSNATAL: ofrecer charlas a todas las embarazadas sobre la necesidad de realizarse la prueba
para detectar precozmente la fenilcetonuria. El médico debe tomar la muestra del recién nacido
en el término de los primeros 15 días de edad, pues si el resultado es positivo, ha de recibir el
tratamiento dietético antes mencionado lo más pronto posible; y ahí radica la gran importancia
de identificación temprana.

° Tratamiento de la enfermedad: detallar las características de la enfermedad y sus

consecuencias. Explicar la necesidad de la dieta estrictamente controlada en fenilalanina a los
padres, quienes son los responsables del tratamiento del niño, pues los alimentos que la
conforman devienen poco apetitosos y no resultan agradables al paladar.

IMPLICACIONES SOCIALES:

La detección de enfermedades por errores congénitos del metabolismo en los recien nacidos
puede ser muy provechosa y económica, especialmente en el caso de la PKU, pues las pruebas
son relativamente baratas.

La identificación y tratamiento tempranos de dicho trastorno en los lactantes ahorra grandes

cantidades de dinero cada año que, de otro modo, se gastarían en la atención institucionalizada
y en los programas especiales para tratar el retraso mental.

El trauma emocional humano que se evita con estas pruebas sencillas, es obviamente
inestimable.

Como se comentó anteriormente, la dieta debe ser pobre en fenilalanina, pero como la
contienen alimentos que necesita el ser humano, su ingestión ha de ser estrictamente
controlada para garantizar el desarrollo físico e intelectual de los pacientes.

Es por ello que se torna muy difícil aplicarla con rigor a los afectados, pues inicialmente son
niños.

Por las razones expuestas, el tratamiento dietético suele complicarse con problemas afectivos
derivados de restricciones dietéticas y hábitos de comidas anormales que deben imponerse al
niño y su familia, lo cual justifica que el psicólogo y demás profesionales de la salud se dirijan y
alienten continuamente, con comprensión y habilidad, al pequeño y sus padres.

Actualmente la entidad continúa siendo una preocupación y un reto para los bioquímicos,
genetistas y científicos en general, pues aunque se conoce la alteración molecular que la
provoca, no se ha logrado corregir dicho defecto para evitar que se produzca.
CONCLUSIÓN: La detección y tratamiento precoces de la fenilcetonuria influyen directamente en
el crecimiento y desarrollo del paciente...

La fenilcetonuria (PKU) es un error innato del metabolismo debido a la deficiencia de la enzima

fenilalanina hidroxilasa (PAH), la cual convierte la fenilalanina (Phe) en tirosina (Tyr).

La pérdida de actividad enzimática de la PAH causa una concentración sanguínea de Phe mayor a
la de la población sana, fenómeno conocido como hiperfenilaninemia (HPA). Las concentraciones
elevadas de Phe son neurotóxicas.

La HPA ocurre en el 98% de los casos por mutaciones en el gen que codifica para la PAH y en el 1
a 2 % restante por mutaciones en alguna de las enzimas involucradas en la síntesis o
regeneración de la tetrahidrobiopterina (BH4) la cual es el cofactor natural de la PAH.

Si no es tratada, la PKU tiene consecuencias graves como retraso global del desarrollo y
discapacidad intelectual, acompañados por síntomas adicionales como eczema eritematoso, piel
y cabello claros, convulsiones, rasgos autistas y comportamiento agresivo, así como diversos
síntomas psiquiátricos a medida que el paciente crece.

Estas alteraciones se pueden prevenir cuando las personas afectadas se descubren en forma
temprana mediante el tamiz neonatal y reciben tratamiento oportuno. Por esta razón, el TN para
PKU es una estrategia preventiva de salud pública de gran beneficio que en la actualidad se
realiza en todos los países desarrollados.

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO DE LA FENILCETONURIA:

El diagnóstico bioquímico presintomático consiste en identificar a los pacientes mediante la

cuantificación sanguínea de Phe de todos los recién nacidos aparentemente sanos.

En los programas de TN para PKU, los valores de corte para distinguir entre sanos y enfermos
varían dependiendo del método analítico empleado; el criterio más unificado es un valor de

Phe ≥ 2 mg/dL; por lo tanto todo neonato cuya Phe se encuentre en dicho valor, debe
considerarse como caso probable de PKU y debe someterse a estudios que confirmen o
descarten la enfermedad.

La confirmación del caso se realiza con la determinación de Phe y Tyr séricas mediante
espectrometría de masas, HPLC o con ambos estudios. Sí los niveles de Phe son > 120μM, la cc
sérica de Tyr es normal o < 118μM y la relación Phe/Tyr es ≥ 2, se confirma el diagnóstico de
HPA.

Existe un amplio espectro de presentación clínica de la HPA, que va esde las formas más leves
que no requieren tratamiento, hasta la forma más severa de la enfermedad conocida como PKU
clásica.

Es muy importante hacer el diagnóstico diferencial del tipo de HPA, pues de ello depende el tipo
de tratamiento correcto.

CONTROL BIOQUÍMICO DE LA FENILCETONURIA:

El objetivo del tratamiento es evitar el daño neurológico irreversible estabilizando los valores
sanguíneos de Phe y manteniéndolos dentro del intervalo de cc terapéutico; para ello, se
requiere de la medición periódica de los niveles de Phe sanguínea.

Es importante mencionar que se puede realizar la cuantificación de Phe tanto en muestras de

sangre como en muestras de suero.

Los valores séricos de Phe son constantes en la población sana y oscilan entre 19 y 95 μmol/L
con pequeñas variaciones dependiendo de la edad y el momento en que se toma la muestra.

Un paciente con PKU se considera en control si la Phe se encuentra entre 120 y 360 μmol/L.

Por otro lado, se recomienda que las muestras de sangre para el control de los pacientes con
HPA-PKU, se tomen preferentemente por la mañana, siempre a la misma hora y en ayuno.

INICIO DEL TRATAMIENTO:

Una vez establecido el diagnóstico de HPA-PKU, existen diversos criterios acerca del tratamiento
de los pacientes.

El control bioquímico adecuado de la PKU necesita además vigilar los niveles de Phe y Tyr, la
estabilización simultánea de otros elementos como selenio, zinc, vitamina B12, nivel de folatos,
hierro y los ácidos grasos de cadena larga, entre otros. También se debe tomar en cuenta todos
los elementos nutricionales necesarios para garantizar un crecimientoy desarrollo adecuados.

Se debe tomar en cuenta todo el contexto clínico, y además del control bioquímico, el
seguimiento de la enfermedad también debe incluir la evaluación periódica de aspectos
nutricionales, médicos, psicológicos y sociales.

Los pacientes con PKU cuyo diagnóstico se establece de manera tardía y que ya desarrollaron
datos clínicos de la enfermedad tales como retraso del desarrollo, crisis convulsivas y transtornos
conductales, deben recibir tratamiento inmediato para tratar de atenuar la expresión del
fenotipo.

PERSPECTIVAS:

El futuro se encamina hacia la elaboración de nuevas guías de tratamiento, que incluyan a los
adolescentes y adultos, ampliando los objetivos de la terapia más allá del control de la Phe en
sangre; considerando las necesidades nutricionales y los factores neuropsicológicos y
psicosociales.

Cada paciente - niño o adulto -, tiene derecho a ser tratado en centros que cuenten con
profesionales especialistas en metabolismo, médicos, dietistas/nutriólogos, bioquímicos,
trabajadores sociales y psicólogos, entre otros.

La condición “sine qua non“ del control adecuado de la PKU es que sea llevado a cabo por un
equipo interdisciplinario, integral y en centros de referencia manejados por equipos de expertos.

La Fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad de herencia autosómica recesiva en la que se afecta

la hidroxilación hepática de fenilalanina (Phe), con defecto en la actividad Fenilalanina
hidroxilasa (PAH) (fig. 1). En los pacientes PKU hay un aumento mantenido de Phe en sangre >
120 micromol/L que en el sistema nervioso central condicionan una apoptosis neuronal tanto
mayor cuanto menos desarrollado este el cerebro1. Se consideran niveles adecuados para el
desarrollo cerebral normal en niños aquellos < 360 umol/L, pero se pueden permitir niveles
superiores en pacientes mayores. Los niveles de fenilalanina y condiciones personales y
ambientales dan lugar a una afectación neurológica variable, desde la normalidad hasta un
retraso mental grave, pudiendo pasar en algunos casos completamente desapercibido. El
despistaje neonatal permite detectar la mayoría de los pacientes PKU en edades tempranas,
pero aquellos con niveles muy bajos al nacer o en los que no se ha realizado este estudio pueden
llegar a edades adultas sin diagnóstico. El Síndrome Fetal por Hiperfenilalaninemia Materna
(SFM) se debe al efecto teratogénico de la fenilalanina en el feto durante el embarazo, aunque
este aumento sólo se haya producido en las primeras semanas del embarazo. Este síndrome fue
descrito por Dont en 1956, y se caracteriza clínicamente por microcefalia desde nacimiento con
o sin retraso mental, abortos de repetición, cardiopatía (especialmente malformaciones de
cavidades izquierdas) y malformaciones renales. El feto dobla los niveles de Phe maternos ya que
la actividad PAH hepática del feto no está desarrollada hasta la 26 semana de embarazo y la
madre es el único filtro metabólico para la fenilalanina. Dado que el efecto teratogénico y
neurotóxico de la fenilalanina es de 360 umol/L, las mujeres embarazadas deben mantener
niveles de fenilalanina en sangre por debajo de 180 umol/L para evitarlo. Las mujeres adultas
PKU, incluso aquellas en tratamiento y bien controladas, tienen habitualmente niveles de
fenilalanina en sangre entre 200 y 800 umol/L, es decir, superiores a los adecuados para evitar el
riesgo de SFM. Por este motivo las mujeres PKU deben seguir un tratamiento estricto durante el
embarazo que permita reducir dichos niveles a los adecuados para el correcto desarrollo
fetal2,3. En España, a muchas de las mujeres en edad fértil se les ha realizado el despistaje
neonatal para PKU4. Sin embargo, sigue existiendo una población de riesgo para SFM. Se trata
de aquellas mujeres nacidas antes del despistaje o provenientes de países donde no se realiza. El
SFM debemos sospecharlo tanto si la madre tiene un diagnóstico previo de PKU como en toda
madre con retraso mental de mayor o menor grado, inteligencia límite sin diagnóstico, y/o en
aquellas que sin tener retraso mental, tengan o hayan tenido abortos de repetición, hijos previos
con microcefalia desde el nacimiento con o sin retraso mental, cardiopatía y malformaciones
renales. En este trabajo describimos una paciente de 34 años de edad, con retraso mental leve,
quien nos fue remitida para estudio, por haber tenido dos hijos de 12 y 9 años de edad con
retraso mental y microcefalia y otro hijo fallecido por cardiopatía congénita.

Discusión

La Phe es un aminoácido esencial e indispensable como nutriente. Se ingiere en forma de

proteínas, se absorbe a nivel intestinal y se hidroxila en el hepatocito sintetizando tirosina,
utilizando como cofactor la tetrahidrobiopterina (BH4) (fig. 1). Una parte que oscila entre el 10 y
el 40% según las distintas etapas de crecimiento se utiliza para la síntesis proteica endógena. Los
pacientes con mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa, y dependiendo de la actividad
residual de ésta, acumulan fenilalanina en sangre y otros tejidos. Para clasificar a los pacientes
en distintos grupos de gravedad se tienen en cuenta las mutaciones, los niveles de fenilalanina al
diagnóstico y cuánta fenilalanina son capaces de ingerir sin sobrepasar niveles de riesgo una vez
inician el tratamiento (tolerancia). La acumulación de fenilalanina actúa como tóxico directo, así
como interfiriendo en el trasporte y metabolismo de otros aminoácidos neutros. A nivel del
sistema nervioso central da lugar a distintos grados de afectación, llegando a un retraso mental
profundo. En adultos que dejan la dieta se ha observado una regresión de sus capacidades
mentales y la aparición de síntomas neuropsicológicos como depresión, ansiedad e incluso
síntomas esquizoides. Por este motivo hoy en día se recomienda mantener el tratamiento de por
vida1. El tratamiento habitual de la fenilcetonuria consiste en una dieta limitada en fenilalanina,
para lo cual se limita la ingesta de proteínas naturales de alto valor biológico (PAVB) en mayor o
menor grado según la tolerancia del paciente. Aquellos con formas benignas podrán seguir una
dieta normal (80-100 g PNVB/d), mientras que aquellos con las formas más graves no podrán
sobrepasar los 2-6 g PAVB/d. La restricción en proteínas naturales debe compensarse con la
ingesta de productos proteicos sin fenilalanina enriquecidas en tirosina, grasas, vitaminas y
micronutrientes. Las frutas y verduras se pueden administrar libremente. Con esta dieta el
desarrollo psicosomático es normal. En los últimos 10 años se ha observado que algunos
pacientes PKU, sobre todo aquellos con formas suaves de la enfermedad, aumentan su
tolerancia a proteínas al ser tratados con dosis farmacológicas de la tetrahidrobiopterina. Los
pacientes respondedores pueden doblar o incluso normalizar su ingesta proteica. A falta de
estudios de seguridad, su uso no está autorizado durante el embarazo pero sus ventajas hacen
que ya se utilice de forma esporádica en esta situación.

Menos conocidos son los mecanismos teratogénicos de la fenilalanina. Hacer el diagnóstico es

crucial para evitar que estas pacientes, como nuestro caso, tengan varios hijos afectos. A pesar
de que muchas mujeres en edad fértil en nuestro país habrán sido estudiadas en periodo
neonatal, siguen existiendo una importante cantidad de mujeres que se beneficiarían de realizar
un despistaje de fenilcetonuria en edad adulta.

Conclusión

La determinación de fenilalanina en sangre en embarazadas y en mujeres fértiles a quienes no se

le haya efectuado el cribado neonatal, debe ser obligatoria para detectar mujeres PKU, cuyos
hijos pueden beneficiarse de un tratamiento dietético efectuado a la madre durante el
embarazo.

PONER UN PAPER AL FINAL DEL TRABAJO

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https://prezi.com/duayn5yc0hr1/fenilcetonuria/ lindo con libritos

https://prezi.com/jiiiq4zc2tcg/fenilcetonuria/ lindo el armado pero muy corto

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HISTORIA:

1934, el bioquímico y médico Noruego Asbjørn Følling describió un trastorno metabólico

hereditario caracterizado por un grave deterioro intelectual, problemas motores y anomalías en
la piel. Encontró que los individuos afectados podían identificarse por la excreción anormal de
ácido fenilpirúvico en su orina. El trastorno que inicialmente denominó imbecillitas
phenylpyruvica más tarde se conocería como fenilcetonuria o PKU.

1937, Penrose y Quastel sugirieron que la enfermedad conocida hasta entonces como de Folling
pasara a llamarse Fenilcetonuria.

1953, Bickel publica sus primeros trabajos en los que demostró la efectividad de una dieta
especial restringida en fenilalanina para el tratamiento de la fenilcetonuria.

1963, Robert Guthrie publicó un artículo fundamental en el que mostró como detectar la
fenilcetonuria (PKU) en sangre seca depositada en papel filtro, analizada por un método de
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https://docplayer.es/4148156-Recetario-pku-dedicado-con-todo-carino-a-los-ninos-con-
fenilquetonuria-pku.html

Algunos pacientes con PKU moderada responden con un descenso considerable de la cc de Phe a
la suplementación con BH4.

Esto permite sustituir la dieta restringida en Phe por la suplementación con dicha coenzima

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