Ondansetron versus Domperidone Oral untuk Gastroenteritis Akut di

Departemen Gawat Darurat Anak: Uji Coba Acak Terkontrol Double Blind

Multisenter

Abstrak

Penggunaan antiemetik untuk muntah pada gastroenteritis akut pada anak-anak

masih menjadi bahan perdebatan. Kami melakukan uji coba acak double-blind

untuk mengevaluasi apakah dosis oral tunggal ondansetron vs domperidone atau

plasebo meningkatkan luaran pada anak-anak dengan gastroenteritis. Setelah

pemberian rehidrasi oral gagal, anak-anak berusia 1-6 tahun yang datang karena

gastroenteritis ke departemen kegawatdaruratan pediatrik dari 15 rumah sakit di

Italia secara acak mendapat satu dosis oral ondansetron (0.15 mg/kg) atau

domperidone (0.5 mg/kg) atau plasebo. Luaran primer adalah persentase anak-anak

yang mendapat rehidrasi nasogastrik atau intravena. Nilai p 0.014 digunakan untuk

menunjukkan signifikansi statistik (dan dihitung 98.6% CI) sebagai hasil dari

melakukan dua analisis interim. 1.313 anak-anak memenuhi syarat untuk upaya

pertama dengan larutan rehidrasi oral, yang berhasil pada 832 (63.4%); 356

menjalani randomisasi (orang tua dari 125 anak tidak memberikan persetujuan):

118 untuk plasebo, 119 untuk domperidone, dan 119 untuk ondansetron. Empat

belas (11.8%) membutuhkan rehidrasi intravena pada kelompok ondansetron vs 30

(25.2%) dan 34 (28.8%) masing-masing untuk kelompok domperidone dan plasebo.

Ondansetron mengurangi risiko rehidrasi intravena lebih dari 50%, baik vs plasebo

(RR 0.41, 98.6% CI 0.20-0.83) dan domperidone (RR 0.47, 98.6% CI 0.23-0.97).

Tidak ada perbedaan efek samping yang terlihat antar kelompok. Dalam konteks

perawatan darurat, 6 dari 10 anak usia 1-6 tahun dengan muntah karena
gastroenteritis dan tanpa dehidrasi berat dapat ditangani secara efektif dengan

pemberian larutan rehidrasi oral saja. Pada anak-anak yang gagal rehidrasi oral, satu

dosis oral ondansetron mengurangi kebutuhan rehidrasi intravena dan persentase

anak-anak yang terus muntah, sehingga memfasilitasi keberhasilan rehidrasi oral.

Domperidone tidak efektif untuk pengobatan simtomatik muntah selama

gastroenteritis akut.

Pendahuluan

Gastroenteritis akut (GEA) adalah penyebab utama muntah akut pada anak di

bawah usia 3 tahun dan salah satu alasan paling penting untuk dirawat ke

departemen kegawatdaruratan pediatrik dan rumah sakit [1,2]. Di AS, 1.5 juta anak

di bawah 5 tahun didiagnosis GEA setiap tahun dan kondisi ini menyumbang 13%

dari semua rawat inap di rumah sakit [1]. Komplikasi yang paling sering adalah

dehidrasi. Di Eropa, setidaknya 230 kematian dan lebih dari 87.000 rawat inap anak

di bawah usia 5 tahun dilaporkan setiap tahun. [3]

Pada fase awal GEA, muntah dilaporkan pada 75% anak-anak dengan infeksi

rotavirus [4], dan hal ini meresahkan pasien dan keluarganya. Muntah adalah

penyebab langsung dari kehilangan cairan dan juga dapat menghambat keberhasilan

pengobatan dengan larutan rehidrasi oral (oral rehydration solution/ORS).

Pengobatan farmakologis simptomatik untuk muntah masih menjadi bahan

perdebatan dan tidak secara sistematis tercantum dalam rekomendasi praktik saat

ini untuk GEA anak-anak [5-7]. Dokter dan orang tua di UGD mendukung terapi

cairan intravena (IVT) untuk dehidrasi ringan atau sedang ketika muntah menjadi
gejala utama [8, 9]. Dengan demikian, pengobatan antiemetik yang efektif akan

menyebabkan penurunan penggunaan IVT.

Berbagai agen antiemetik tersedia dan sering digunakan secara bebas untuk

mencegah atau mengurangi muntah pada anak-anak dengan GEA [10, 11]. Di

Perancis, Spanyol, Italia dan di negara-negara Eropa lainnya, antagonis reseptor

dopamin domperidone adalah pengobatan antiemetik yang lebih disukai [12].

Ondansetron hanya diberikan kepada sebagian kecil anak-anak dan penggunaannya

bervariasi secara signifikan antar lembaga [13, 14].

Literatur yang mengevaluasi efikasi obat simptomatik dalam mengurangi

muntah akut untuk GEA pediatrik berfokus terutama pada ondansetron [15-19].

Terdapat bukti bahwa ondansetron dibandingkan dengan plasebo meningkatkan

proporsi pasien dengan penghentian muntah, mengurangi tingkat rawat rumah sakit

langsung dan kebutuhan IVT. Namun, tidak semua penelitian ini mengevaluasi

terapi rehidrasi oral lini pertama (ORT) selama perawatan di rumah sakit sebelum

pemberian antiemetik [18], dan tidak ada evaluasi komparatif adekuat antara

domperidone dan ondansetron [4, 20]. Mengenai penggunaan domperidone, hanya

sedikit penelitian yang tersedia dengan besar sampel yang kecil, kualitas

metodologi yang rendah, dan hasil yang tidak konsisten [4, 15, 17, 18-23].

Tujuan dari percobaan ini adalah untuk menilai apakah pemberian oral

ondansetron vs domperidone atau plasebo, setelah upaya pertama dengan ORS,

dapat mencegah IVT atau rehidrasi nasogastrik pada anak-anak dengan muntah

selama GEA.
Metode

Desain penelitian

Uji coba terkontrol prospektif, multisenter, dan double-blind ini melibatkan anak-

anak yang dirawat di 15 ED anak di Italia.

Penelitian ini dikoordinasikan oleh Institut Kesehatan Ibu dan Anak-IRCCS

Burlo Garofolo (Trieste) dan oleh Laboratorium Kesehatan Ibu dan Anak-IRCCS-

Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (Milan). Protokol (Protokol S1),

yang sebelumnya telah diterbitkan [24], memperoleh persetujuan etis oleh Komite

Bioetika Independen dari pusat koordinasi (IRCCS Burlo Garofolo, Trieste Italia)

pada 8 November 2010 (Nomor Persetujuan: S-115) dan, selanjutnya, oleh komite

etika dari masing-masing pusat yang berpartisipasi (Comitato Etico dell'Azienda

Ospedaliera Spedali Civili di Brescia; Comitato Etico della Provincia di Modena;

Comitato Etico per la sperimentazione dell'Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri

di Verona; Clinica della Provincia di Treviso; Comitato Etico dell'Azienda

Ospedaliera Universitaria Maggiore della Carità di Novara; Comitato Etico della

AUSL di Bologna; Comitato Etico locale per la sperimentazione dei farmaci

dell'AO Universitaria Anna Meyer, Firenze Zona Vallejo 8 di Civitanova Marche

dan Zona Territoriale 9 di Macerata; Comitato Etico per la sperimentazione Clinica

dell IRCCS Ospedale pediatrico Bambino Gesu di Roma `; Comitato Etico

dell’IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genova; Comitato Etico dell’Azienda

Ospedaliera OIRM S. Anna di Torino; Comitato Etico di Area Vasta Romagna di

Cesena dan Istituto scienti- fico romagnolo per lo studio dan cura dei tumori di

Meldola, Forlı`; Comitato Etico dell’Azienda Ospedaliera S. Giuseppe Moscati di

Avellino; Comitato Etico per la sperimentazione dell’Azienda Ospedaliera di

Padova). Persidangan didaftarkan sebelum perekrutan peserta dimulai di

Clinicaltrials.gov (NCT01257672) dan di Uni Eropa Clinical Trials Register

EudraCT (Nomor: 2010-019787-36).

Badan Obat Italia (AIFA) mendanai uji coba ini, termasuk penggantian biaya

produksi obat oleh Monteresearch Srl (www.monteresearch.it), layanan

pengembangan farmasi yang dilisensikan oleh AIFA untuk memproduksi dan

mengelola produk medis untuk uji klinis sesuai dengan Good Manufacturing

Practice (GMP), tanpa peran dalam desain dan eksekusi penelitian. Penelitian ini

tidak menerima dana komersial. Dokumen informatif tertulis diserahkan kepada

orang tua atau wali sebelum pendaftaran dan berisi informasi terperinci tentang

penelitian, beban intervensi, termasuk lamanya rawat inap dalam hal partisipasi dan

kemungkinan dampak buruk yang mungkin terjadi. Informed consent tertulis

diperoleh dari setiap orang tua atau wali anak.

Komite pengarah multidisiplin (1 ahli epidemiologi, 1 klinisi, 1 farmako-

epidemiologis) dibentuk untuk memantau data, memastikan keselamatan pasien

dan bertindak sebagai referensi untuk Unit Peserta. Anggota komite tidak terlibat

langsung dalam pekerjaan lapangan yang sebenarnya.

Pasien

Anak-anak yang memenuhi syarat berusia 1 hingga 6 tahun, mengalami

muntah, dengan atau tanpa diare, dengan diagnosis klinis dugaan GEA dan lebih

dari tiga episode muntah dan tanpa darah (Teks S1) dalam 24 jam sebelumnya.

Kriteria eksklusi adalah penggunaan obat antiemetik atau antidiare dalam 6

jam sebelum datang ke ED, penyakit kronis yang mendasari (yaitu, keganasan,
refluks gastroesofagus, migrain, gagal ginjal, hipoalbuminemia, penyakit hati),

dehidrasi berat yang didefinisikan oleh skor klinis standar ≥ 18 untuk anak-anak

12-24 bulan atau ≥ 16 untuk anak-anak berusia 24 bulan (Tabel S1) [25], diketahui

hipersensitif terhadap ondansetron atau domperidone, sebelumnya pernah

mengikuti penelitian ini, penggunaan bersama obat yang memperpanjang interval

QT, hambatan bahasa atau ketidakmampuan untuk melakukan follow-up telepon.

Dua kriteria eksklusi terakhir ditambahkan setelah diskusi dengan Komite Bioetika

dari Pusat Koordinasi (Trieste).

Randomisasi dan masking

Pasien secara acak dialokasikan dalam sembilan blok untuk mendapat

ondansetron atau domperidone atau plasebo dalam rasio 1:1:1. Daftar randomisasi

dihasilkan menggunakan perangkat lunak STATA dan dikelompokkan berdasarkan

pusat yang berpartisipasi. Prosedur randomisasi bersifat terpusat. Urutan

randomisasi dikirim ke layanan pengembangan farmasi (Monteresearch S.r.l.),

yang disiapkan dan dikirim langsung ke rumah sakit yang berpartisipasi, obat aktif

dan plasebo dalam kantong tertutup, opak, dan nomor. Sediaan obat tidak dapat

dibedakan berdasarkan rasa, bau, dan penampilan. Sirup lebih disukai daripada

formulasi lain (yaitu tablet) karena memungkinkan persiapan larutan pada

konsentrasi yang berbeda yang dapat diberikan volume yang sama, hanya

berdasarkan pada berat anak (ml/kg), terlepas dari kelompok alokasi. Setiap

kantong berisi dispenser obat. Untuk setiap randomisasi jumlah sirup diizinkan

untuk diberikan dosis kedua pada anak-anak muntah dalam waktu 15 menit dari

dosis pertama. Setelah konfirmasi kegagalan ORT lini pertama, kantung berikutnya
yang mengandung sediaan obat dibuka dan dosis yang sesuai dengan berat badan

diberikan kepada pasien. Peneliti dan peserta penelitian tidak mengetahui daftar

randomisasi dan bersifat blind (buta) terhadap preparat farmasi.

Prosedur

Setelah memeriksa kriteria inklusi dan eksklusi, upaya ORT pertama

dilakukan mengikuti protokol standar (Teks S2). Dalam kasus kegagalan pemberian

ORS awal, yang didefinisikan sebagai muntah setelah ORS atau penolakan cairan

setelah tiga upaya, pasien dirandomisasi untuk mendapat pemberian oral:

1. sirup ondansetron (0.15 mg/Kg berat badan);

2. sirup domperidone (0.5 mg/Kg berat badan);

3. sirup plasebo.

Dosis ondansetron dan domperidone ditunjukkan oleh Ringkasan

Karakteristik Produk. Anak-anak yang muntah lagi dalam 15 menit setelah

mendapat obat diberi dosis kedua. Upaya ORT baru dilakukan 45 hingga 60 menit

setelah perawatan pertama. Pasien dinilai kembali pada interval 30 menit selama

minimal 6 jam dan data dikumpulkan pada setiap penilaian. Empat puluh delapan

jam setelah keluar dari rumah sakit, seorang asisten peneliti yang blind menelepon

keluarga anak untuk menilai perkembangan GEA, kebutuhan untuk rawat inap, atau

kunjungan ulang ke UGD dan luaran akhir dengan menggunakan formulir standar.
Hasil

Menurut protokol yang diterbitkan [24], luaran primer utama adalah

persentase pasien yang diberikan rehidrasi nasogastrik atau intravena setelah

kegagalan pengobatan oral simptomatik, didefinisikan sebagai muntah atau

penolakan cairan setelah upaya ORT kedua. Luaran sekunder adalah: a) persentase

subyek yang tersisa di UGD untuk observasi tetap selama lebih dari 6 jam; b)

persentase subyek yang membutuhkan rawat rumah sakit selama perawatan di ED;

c) subyek dengan episode muntah dan jumlah episode dalam 3 kelompok perlakuan

selama perawatan ED dan selama periode follow-up 48 jam; d) persentase subyek

yang menunjukkan efek samping selama di UGD dan selama periode follow-up 48

jam. Dua luaran lebih lanjut dievaluasi: tingkat keberhasilan pada upaya ORT

kedua dan persentase subyek yang membutuhkan tes laboratorium selama di UGD.

Selain itu, subyek dengan episode diare dan jumlah episode dalam 3 kelompok

perlakuan dievaluasi baik selama perawatan di ED dan selama periode follow-up

48 jam.

Informasi mengenai jumlah episode muntah dan diare setelah pemulangan

dari ED mengacu pada 24 jam terakhir masa follow-up dengan tujuan

memverifikasi resolusi gejala.

Profil keamanan

Dalam kasus efek samping klinis yang serius atau relevan secara medis atau

nilai-nilai tes laboratorium abnormal yang terdaftar selama masa penelitian atau

dalam periode paska perawatan, para peneliti diwajibkan untuk segera memberi
tahu Unit Koordinasi. Unit Koordinasi bertanggung jawab untuk mengirimkan

laporan tentang dugaan reaksi efek samping serius yang tidak terduga kepada semua

penyelidik yang berpartisipasi, kepada AIFA dan kepada Komite Etika, sesuai

dengan hukum dan peraturan internasional dan Italia serta dengan Konferensi

Internasional tentang Harmonisasi Persyaratan Teknis untuk Registrasi Pedoman

Farmasi untuk Penggunaan Manusia (ICH)/Good Clinical Practice (GCP).

Analisis statistik

Untuk memperkirakan besar sampel kami awalnya merujuk ke RCT Roslund

yang menerapkan protokol yang sama, mendaftarkan subjek dengan GEA yang

gagal administrasi ORS awal di UGD [26]. Kami memperkirakan, dengan

menggunakan metode Fleiss dengan koreksi kontinuitas, bahwa pendaftaran 540

anak-anak (yaitu 180 pasien di setiap kelompok) akan memberikan penelitian

dengan kekuatan statistik 80% untuk mendeteksi perubahan dari 50% dalam

kelompok plasebo menjadi 35% di kelompok domperidone dan 20% pada

kelompok ondansetron dalam proporsi anak yang mendapat nasogastrik atau IVT,

dengan kesalahan tipe I dua sisi 0.05. Mengingat kurangnya estimasi efikasi, efek

domperidone diperkirakan sebagai intermediate antara ondansetron dan plasebo.

Dalam protokol asli tidak ada analisis interim yang direncanakan. Namun,

mengingat kesulitan untuk mendaftarkan pasien karena keberhasilan tak terduga

ORT pertama, sesuai dengan Sponsor studi (AIFA), pada Juni 2013 kami mengubah

protokol dengan menambahkan 2 analisis interim dan 1 kemungkinan analisis akhir

mengikuti kriteria O'Brien-Fleming [27]. Analisis interim pertama direncanakan

untuk Juli 2013, dua tahun setelah pendaftaran subjek pertama dalam penelitian
(nilai kritis p = 0.0005). Analisis interim kedua direncanakan untuk 4 November

2013 (tanggal yang diharapkan untuk akhir pendaftaran) jika: 1) analisis pertama

belum mencapai signifikansi yang diperlukan, atau 2) besar sampel yang awalnya

diperkirakan belum tercapai. Analisis interim kedua (nilai kritis p = 0.014)

memungkinkan kami untuk menutup penelitian dengan bersar ukuran akhir 356

anak-anak (Tabel A dan Tabel B dalam Tabel S2). Keputusan diambil setelah

berkonsultasi dengan komite pengarah penelitian. Kedua analisis interim tersebut

dilakukan di Unit Epidemiologi dan Biostatistik dari pusat koordinasi oleh seorang

ahli statistik yang tidak terlibat dalam penelitian ini dan tidak mengetahui

pengalokasian kelompok.

Jumlah, persentase dan, jika sesuai, risiko relatif dan interval kepercayaan

(CI) disajikan untuk data kategorik dan median serta rentang interkuartil (IQR)

untuk data kontinyu. Untuk luaran kategorik, perbedaan antara ondansetron vs

plasebo dan ondansetron vs domperidone dievaluasi menggunakan uji chi-square

dan untuk luaran kontinyu menggunakan uji non-parametrik Mann-Whitney U,

karena data tidak terdistribusi normal. Semua nilai p dan perkiraan efek pengobatan

didasarkan pada perbandingan yang terpisah, jadi tidak ada penyesuaian yang

dilakukan untuk beberapa perbandingan. Analisis dilakukan dengan perangkat

lunak SPSS (versi 21.0) sesuai dengan prinsip intention-to-treat. Semua nilai p dua

sisi. Menurut kriteria O'Brien-Fleming, nilai p kurang dari 0.014 digunakan untuk

menunjukkan signifikansi statistik dan dihitung 98.6% CI.

Hasil

Peserta direkrut antara 7 Juli 2011 (randomisasi pertama) dan 3 November

2013 (follow-up terakhir). Sebanyak 1438 anak-anak dengan GEA yang telah

datang ke 15 ED dinilai, 1313 memenuhi syarat untuk upaya ORT pertama yang

berhasil untuk 832 (63.4%). Dari 481 anak yang tersisa, 125 (25.9%) dikeluarkan

karena orang tua atau wali tidak memberikan persetujuan mereka sementara 356

secara acak dialokasikan ke kelompok studi: 119 untuk domperidone, 119 untuk

ondansetron dan 118 untuk plasebo (Gambar 1). Karakteristik dasar kelompok sama

(Tabel 1).

Semua subjek secara acak mendapat dosis pertama dari obat penelitian. Untuk

sebagian besar pasien (315/356, 88.5%) muntah tidak mengganggu pemberian

pertama, sedangkan 22 pasien yang mendapat domperidone (18.5%), 8 ondansetron

(6.7%) dan 11 plasebo (9.3%) membutuhkan dosis kedua dalam 15 menit setelah

dosis pertama. Lima anak-anak (empat dalam domperidone dan satu dalam

kelompok ondansetron) muntah segera setelah dosis kedua. Tiga di antaranya

mendapat satu dosis ondansetron label terbuka, dan dua diobati dengan rehidrasi

intravena. Menurut pendekatan intention-to-treat, anak-anak ini dianggap milik

kelompok randomisasi masing-masing (Gambar 1). Rerata jumlah sirup adalah 3.8

ml (SD 1.2) untuk ondansetron, 3.8 ml (SD 1.1) untuk domperidone, dan 3.9 ml

(SD 1.0) untuk plasebo (p = 0.66).

Tidak ada pasien yang mendapat rehidrasi nasogastrik. Perawatan intravena

diberikan kepada 78 dari 356 anak-anak (21.9%): 14 pada kelompok ondansetron

(11.8%), 30 (25.2%) pada kelompok domperidone, dan 34 (28.8%) pada kelompok

plasebo. Ondansetron menyebabkan pengurangan risiko IVT relatif lebih dari 50%,
baik vs domperidone (RR 0.47, 98.6% CI 0.23 hingga 0.97) dan plasebo (RR 0.41,

CI 98.6% 0.20 hingga 0.83) (Tabel 2). Jumlah yang diperlukan untuk mengobati

(number needed to treat/NNT) untuk ondansetron vs domperidone adalah 8 (95%

CI dari 5 hingga 28) dan 6 (95% CI dari 4 hingga 15) vs plasebo.

Analisis bertingkat menunjukkan tidak ada efek status dehidrasi (tidak

dehidrasi vs dehidrasi ringan-sedang) pada luaran primer penelitian.

Ondansetron mengurangi risiko rawat observasi melebihi 6 jam dibandingkan

domperidone dan plasebo, sementara jumlah pasien yang dirawat di rumah sakit

dari UGD serupa pada ketiga kelompok (Tabel 2). Ondansetron secara signifikan

mengurangi jumlah subjek dengan episode muntah selama di ruang gawat darurat

dan menyebabkan keberhasilan yang lebih besar dari upaya kedua dengan ORS vs

domperidone dan plasebo; selanjutnya, ondansetron secara signifikan mengurangi

kebutuhan untuk tes laboratorium dibandingkan dengan plasebo (Tabel 2). Tidak

ada perbedaan yang signifikan secara statistik untuk kejadian diare sedangkan

jumlah median episode diare lebih tinggi pada kelompok ondansetron (2.0 episode

vs 1.0 pada domperidone dan 1.5 pada kelompok plasebo).

Setelah pemulangan, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik

terlihat di antara tiga kelompok subyek yang datang kembali ke ED untuk penyakit

yang sama, subyek dengan episode muntah dan diare dalam 48 jam follow-up dan

jumlah episode muntah dan diare dalam 24 jam follow-up terakhir (Tabel 3).

Tidak ada efek samping serius yang diamati. Sebanyak 13 pasien mengalami

satu efek samping ringan: 6 setelah ondansetron, 5 setelah domperidone, dan 2

setelah plasebo. Episode kantuk, asthenia, iritabilitas, diare atau nyeri perut umum
pada ketiga kelompok yang diteliti (Tabel S3). Dalam satu kasus (kelompok

ondansetron) blinding dibuka setelah terjadi efek samping.

Diskusi
Studi kami menunjukkan tingkat keberhasilan 63,4% dari upaya pertama dengan
ORS pada lebih dari 1.300 anak dengan GEA tanpa dehidrasi parah. Ini berarti
bahwa, dalam pengaturan ED, 6 dari 10 anak berusia 1 ± 6 tahun dengan muntah
karena GEA dan tidak ada atau dehidrasi ringan sampai sedang, bisa berhasil
diobati dengan larutan rehidrasi oral saja, tanpa perlu obat-obatan. Penemuan ini
konsisten dengan perkiraan ulasan Cochrane [17, 18]. Pada anak-anak yang terus
muntah setelah upaya ORT pertama, dosis oral tunggal ondansetron meningkatkan
peluang keberhasilan ORT. Ondansetron mengurangi lebih dari 50% jumlahnya
pasien yang membutuhkan IVT vs domperidone dan plasebo (Tabel 2), sesuai
dengan hasil dari RCT lain [15 ± 19, 25]. Hasil kami memberikan bukti jelas
manfaat ondansetron juga sehubungan dengan hasil studi lainnya. Tingkat masuk
rumah sakit lebih rendah di ondansetron kelompok vs domperidone dan plasebo.
Perbedaan di antara kelompok tidak mencapai signifikansi statistik dari meta-
analisis (RR 0,41; 95% IC 0,29 hingga 0,59) [18]. Pada saat ini studi, kebutuhan
untuk pengamatan tetap untuk bertahan lebih dari enam jam secara statistik
signifikan lebih rendah pada kelompok ondansetron dibandingkan dengan
kelompok domperidone dan plasebo. Sesuai dengan hasil RCT lain, tidak ada
perbedaan dalam persentase pasien diterima kembali ke UGD dalam waktu 48 jam
setelah dikeluarkan terlihat di antara tiga kelompok. Persentase ini lebih rendah dari
yang dilaporkan dalam RCT Freedman dan mirip dengan yang dilaporkan pada
studi lain [25, 28]

Hanya beberapa efek samping ringan yang terjadi setelah pemberian ondansetron,
semuanya diselesaikan dengan cepat tanpa konsekuensi bagi anak-anak. Secara
khusus, meskipun ondansetron kelompok menunjukkan jumlah rata-rata episode
diare yang lebih tinggi (satu episode tambahan rata-rata), peningkatan ini lebih kecil
dari yang dijelaskan dalam RCT lain [17, 18], dan tampaknya tidak memiliki
relevansi klinis, terutama ketika ditimbang terhadap signifikansi obat berpengaruh
pada pengurangan muntah. Sayangnya, penelitian kami tidak memiliki kekuatan
statistik untuk mendeteksi efek samping yang jarang tetapi serius, seperti aritmia
jantung, dan studi lebih lanjut, yaitu surveilans pasca-pemasaran, harus dilakukan
untuk mengatasi masalah ini. Meskipun di luar konteks diare, peringatan kotak
hitam FDA yang diterbitkan pada bulan September 2011, merekomendasikan
pemantauan elektrokardiogram pada pasien dengan potensi kelainan ªelektrolit º
penerima ondansetron, karena risiko mengembangkan perpanjangan interval QT
yang dapat menyebabkan irama jantung yang abnormal dan berpotensi fatal,
termasuk Torsade de Pointes [4]. Namun, ada bukti bahwa EKG rutin dan skrining
elektrolit sebelum pemberian tunggal dosis ondansetron oral pada anak-anak tanpa
faktor risiko yang diketahui (yaitu riwayat aritmia, penggunaan bersamaan obat-
obatan yang memperpanjang QT) tidak diperlukan [29].
Domperidone tampaknya tidak lebih unggul dalam hasil primer dan sekunder (Meja
2). Bukti yang tersedia dari kemanjuran domperidone terdiri dari beberapa studi
dengan ukuran sampel kecil, kualitas metodologi rendah dan hasil yang tidak
konsisten [4, 15, 17 ± 23]. Itu hanya uji coba acak yang membandingkan
domperidone oral dengan plasebo yang menunjukkan bahwa obat tersebut
digunakan dalam kombinasi dengan ORT, tidak mengurangi muntah pada tahap
awal GEA [23].
Kami memilih untuk memasukkan domperidone dalam RCT kami karena biasanya
diresepkan untuk anak-anak dengan gastroenteritis di beberapa negara, termasuk
Italia [10 ± 12, 23, 30], dan dilisensikan dalam Eropa untuk perawatan mual dan
muntah, juga pada populasi anak-anak kurangnya bukti tentang kemanjuran. Baru-
baru ini otorisasi untuk penggunaan domperidone untuk kondisi klinis ini telah
mengalami pembatasan karena kemungkinan risiko aritmia parah, terutama dalam
kasus overdosis obat [4, 31]. Selanjutnya, laporan kasus dan surveilans pasca
pemasaran telah melaporkan terjadinya reaksi ekstrapiramidal terkait dengan
penggunaan domperidone [32, 33].
Keterbatasan utama dari penelitian kami adalah penutupan dini pendaftaran, dan
konsekuensinya kegagalan untuk mencapai ukuran sampel yang awalnya
diperkirakan. Ini sudah dijelaskan untuk uji coba yang didanai publik di Inggris
[34]. Dalam penelitian kami ini adalah karena keberhasilan ORT pertama yang
membuatnya sulit untuk memiliki pasien untuk diacak dan tidak adanya wabah
tahunan diare rotavirus selama tahun kedua penelitian. Selanjutnya, dalam
ketidakhadiran bukti literatur, perhitungan sampel dari kemanjuran domperidone
diperkirakan menjadi perantara antara ondansetron dan plasebo, tetapi temuan
penelitian tidak mengkonfirmasi hal ini hipotesa. Namun, RCT kami adalah yang
terbesar yang dilakukan pada topik ini sejauh ini. Penggunaan plasebo dalam RCT
kami dapat dipertanyakan. Ketika penelitian dimulai, tersedia bukti, meskipun
lemah dan tidak dapat diandalkan [17], menyarankan kemanjuran ondansetron
untuk gejala pengobatan muntah selama GEA pada anak-anak tetapi evaluasi yang
tepat dari domperidone, sebagian besar digunakan dalam praktek klinis, kurang.
Selanjutnya, pada saat itu, tidak ada indikasi formal untuk penggunaan ondansetron
dalam pengobatan GEA diberikan oleh pedoman praktik klinis. Akibatnya, dan
sesuai dengan dokumen tentang pertimbangan etis untuk uji klinis pada populasi
pediatrik [35], kami merasa bahwa penggunaan plasebo adalah sah. Masalah ini
juga dibahas oleh Komite Bioetika dari pusat koordinasi sebelum persetujuan
protokol penelitian.

Percobaan kami meliputi sejumlah besar pasien dengan rentang usia terbatas (1 ± 6
tahun), tanpa atau dehidrasi ringan hingga sedang. Ini mencerminkan pengaturan
klinis aktual di Italia. Yang dipilih rentang usia memungkinkan kami untuk
mendaftarkan sebagian besar anak-anak dengan GEA yang diperoleh komunitas,
yaitu lazim pada anak-anak muda, dan untuk memastikan profil keamanan yang
memadai, karena ondansetron adalah disetujui untuk muntah (setelah kemoterapi)
pada anak di atas 6 bulan. Penelitian ini berkontribusi untuk memberikan bukti
untuk manajemen yang lebih baik dari populasi muda ini ditandai dengan tinggi
Kejadian GEA terkait dehidrasi, dan sedikit bukti terapi yang efektif pendekatan.
Penelitian kami menghadirkan beberapa kekuatan. Pertama, kemandirian studi,
yang dimungkinkan oleh dana publik yang diterima dari AIFA. Kedua, penggunaan
awal ORS sebelum memberikan obat-obatan dan dimasukkan dalam persidangan
hanya anak-anak yang gagal upaya pertama ini. Hal ini memungkinkan untuk
mengevaluasi secara memadai peran obat yang diteliti dan untuk mengkonfirmasi
dalam studi lapangan peran dan penerapan ORT pada anak-anak dengan AGE tanpa
dehidrasi parah.

Hasil penelitian kami memiliki implikasi yang relevan untuk praktik. Uji coba kami
sepenuhnya mengkonfirmasi hasil tinjauan sistematis terbaru tentang penggunaan
ondansetron yang menunjukkan bahwa pedoman praktik klinis untuk pengobatan
anak-anak dengan AGE harus direvisi untuk memasukkan penggunaan dosis
tunggal ondansetron oral dalam kasus muntah terus setelah yang pertama coba
dengan ORS [18]. Intervensi sederhana ini mengurangi kebutuhan akan IVT dan
laboratorium tes, ketidaknyamanan muntah dan waktu yang dihabiskan di UGD.
Saat ini, beberapa pedoman, dalam khususnya yang dari Amerika Utara [7], sudah
menyarankan penggunaan ondansetron pada anak gawat darurat pada bayi dan
anak-anak berusia antara enam bulan dan 12 tahun, sementara yang lain, termasuk
ESPGHAN dan NICE [4, 6], lebih konservatif sebagai hasil dari FDA peringatan
tentang efek buruk yang berpotensi parah dari ondansetron.

Mengingat ketidakefektifan yang ditunjukkan dalam uji coba ini, hasil yang tidak
meyakinkan dari studi sebelumnya dan kemungkinan efek samping yang dilaporkan
dalam literatur, domperidone tidak boleh digunakan untuk pengobatan simtomatik
muntah sebagai konsekuensi dari GEA pada anak-anak

Tujuan dari pekerjaan kami tidak termasuk analisis pharmacoeconomic, tetapi studi
sebelumnya menunjukkan bahwa pemberian ondansetron oral kepada anak-anak
dengan dehidrasi dan muntah sekunder dari GEA menyebabkan penghematan
moneter yang signifikan dibandingkan dengan kebijakan no-ondansetron [36]
Strategi yang tepat diperlukan untuk berhasil memasukkan ondansetron lisan ke
dalam praktik klinis untuk memaksimalkan potensi manfaatnya [37]. Diperlukan
studi lebih lanjut pahami jika, dalam konteks nyata perawatan UGD, penggunaan
ondansetron pada anak-anak berisiko tinggi dehidrasi dapat secara efektif
mengurangi jumlah kasus yang menerima IVT. Memang, meski demikian
peningkatan penggunaan ondansetron selama bertahun-tahun di Amerika Serikat
dan Kanada, persentasenya anak-anak yang membutuhkan IVT tampaknya tidak
mengalami penurunan [38].

Sebagai kesimpulan, uji coba kami menunjukkan bahwa, dalam konteks perawatan
darurat, 6 dari 10 anak usia 1 ± 6 tahun dengan muntah akibat GEA dan tanpa
dehidrasi berat dapat dikelola efektif dengan administrasi ORS saja. Pada anak-
anak yang terus muntah atau menolak ORT, dosis oral tunggal ondansetron
mengurangi kebutuhan IVT, persentase anak-anak siapa yang muntah dan jumlah
episode muntah, sehingga memfasilitasi keberhasilan ORT. SEBUAH kecil, tidak
relevan secara klinis, peningkatan jumlah episode diare diamati di grup
ondansetron. Domperidone tidak efektif untuk pengobatan simptomatik muntah
selama GEA.
Gambar 1. Diagram alur studi: penilaian, randomisasi, dan follow-up.