See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/320879884

Current status of congenital myasthenic syndromes

Article  in  Revista de neurologia · August 2017

CITATION READS

1 921

2 authors:

María Bestue Cardiel Daniel Natera-de Benito

Servicio Aragonés de Salud Hospital Sant Joan de Déu
68 PUBLICATIONS   189 CITATIONS    38 PUBLICATIONS   58 CITATIONS   

SEE PROFILE SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Congenital Myasthenic Syndromes in Spain View project

All content following this page was uploaded by Daniel Natera-de Benito on 09 December 2017.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 rEVISIÓN

Estado actual de los síndromes miasténicos congénitos

María Bestué-Cardiel, Daniel Natera-de Benito

Resumen. Desde la descripción de Engel del primer caso de miastenia congénita en 1977 y el hallazgo en 1995 del primer Servicio de Neurología; Hospital San
Jorge; Huesca (M. Bestué-Cardiel).
gen patógeno, el conocimiento de los síndromes miasténicos congénitos se ha ido desarrollando, y se han descrito la Unidad de Enfermedades
base patógena, sus características clínicas, las correlaciones fenotipo-genotipo establecidas y su abordaje terapéutico. En Neuromusculares; Hospital
este grupo de enfermedades se altera el margen de seguridad de la transmisión neuromuscular por distintos mecanis- Universitari Sant Joan de Déu;
Esplugues de Llobregat, Barcelona,
mos: en la síntesis o almacenamiento de los quantum de acetilcolina en las vesículas sinápticas, en la liberación de acetil- España (D. Natera-de Benito).
colina en el nervio terminal mediada por calcio o en la eficiencia de la cuanta liberada para generar una despolarización
Correspondencia:
postsináptica. Su conocimiento ha permitido establecer distintas estrategias terapéuticas. En esta revisión se describen las Dra. María Bestué Cardiel.
principales actualizaciones de estos síndromes: los genes descritos que clasifican un 50% de los casos, su clasificación ac- Servicio de Neurología. Hospital
San Jorge. Avda. Martínez de
tual basándose en la localización de las proteínas que alteran la transmisión neuromuscular, incluyendo un nuevo grupo Velasco, 36. E-22004 Huesca.
de miastenias congénitas, los trastornos de la glicosilación, las principales claves diagnósticas y el abordaje terapéutico de
E-mail:
este grupo de pacientes infradiagnosticados. mbestug@gmail.com
Palabras clave. Clasificación. Mutaciones genéticas. Proteínas de la unión neuromuscular. Síndromes miasténicos congé-
Agradecimientos:
nitos. Síntomas clínicos. Tratamiento. Vía de la glicosilación. Agradecemos la contribución de
la doctora Jana Domínguez-Carral
en la confección de las figuras.

Aceptado tras revisión externa:

Introducción
Los síndromes miasténicos congénitos (SMC) son
un grupo heterogéneo de enfermedades genética-
mente determinadas, producidos por mutaciones
en los genes que codifican proteínas esenciales para
mantener la integridad de la transmisión neuromus-
cular, que se altera por distintos mecanismos [1-3].
En los últimos años se ha producido un gran de-
sarrollo debido a un mayor conocimiento de su pa-
togenia. Se han descrito 25 genes patógenos [4-11],
y se han perfilado descripciones clínicas intentando
encontrar correlaciones genotipo-fenotipo que per-
mitan el hallazgo de claves diagnósticas.
El objetivo de esta revisión es exponer el estado
actual de los SMC, las mutaciones conocidas, des-
cribir la clasificación actual tras el hallazgo de un gru-
po de genes que no codifican proteínas de la unión
neuromuscular, sino enzimas esenciales para la N-
glicosilación que han motivado la inclusión de un
nuevo grupo, los trastornos de la glicosilación, y la
descripción de nuevas entidades no incluidas todavía
en ninguno de los cuatro grupos establecidos [5-8].
Esta revisión pretende definir claves clínicas de
los principales cuadros descritos que faciliten el
diagnóstico de este grupo de pacientes infradiagnos-
ticado, cuya correcta caracterización permita un
adecuado abordaje terapéutico que mejore su cali-
dad de vida.
01.06.17.
Las primeras descripciones clínicas datan del de-
cenio de los setenta del pasado siglo [12]. Al estable- Cómo citar este artículo:
cerse en 1977 la etiología autoinmune de la miaste- Bestué-Cardiel M, Natera-de
Benito D. Estado actual de los
nia grave [13], la base patógena de los SMC comien- síndromes miasténicos congénitos.
za a definirse como un trastorno de la transmisión Rev Neurol 2017; 65: 161-76.
neuromuscular de etiología no autoinmune [14]. © 2017 Revista de Neurología
La etiología genética se demuestra en 1995, con el
hallazgo de la primera mutación patógena en el gen
CHRNE, que codifica la subunidad ε del receptor de
acetilcolina (AChR), en un paciente con síndrome de
canales lentos [15]. Posteriormente se descubren otras
mutaciones en los genes que codifican otras subuni-
dades del AChR (CHRNA1,CHRNB1,CHRND) [16],
y las primeras mutaciones patógenas en el gen que
codifica la acetilcolinesterasa (AChE) [17,18]. Des-
de entonces se han ido describiendo los distintos
genes conocidos actualmente [4-11] (Tabla I).
En los últimos 20 años, en especial en los ocho úl-
timos, el conocimiento de los SMC ha avanzado gra-
cias a los análisis de ligamiento y, más recientemente,
a los estudios de secuenciación del exoma, que han
permitido identificar nuevos genes, y se ha estableci-
do la mutación que determina la alteración de la pro-
teína responsable del trastorno de la transmisión neu-
romuscular en un 50% de los pacientes [1-4].
Los mecanismos que pueden afectar el margen
de seguridad de la transmisión neuromuscular en los
SMC son [1,19]: la síntesis o almacenamiento de los
quantum de acetilcolina (ACh) en las vesículas si-

www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176 161

M. Bestué-Cardiel, et al
Figura 1. Representación esquemática de la unión neuromuscular y de las proteínas relacionadas con
síndromes miasténicos congénitos (modificado de [5]).
nápticas, la liberación de ACh en el nervio terminal
mediada por calcio o la eficacia del quantum libera-
do para generar una despolarización postsináptica.
Clasificación
Se conoce un gran número de mutaciones patóge-
nas en unos 25 genes [4-11]. La descripción de estas
mutaciones permitió establecer inicialmente una cla-
sificación en tres grupos según la localización de la
proteína alterada en la unión neuromuscular. En 2011
se añadió un cuarto grupo, los SMC por trastornos
de la glicosilación [20-22] (Fig. 1; Tabla I).
La prevalencia real se desconoce; en Europa, se
estima en 1/500.000 habitantes [3]. Un estudio en el
Reino Unido muestra una prevalencia de 9,2 casos
por millón en menores de 18 años con mutación
genética establecida [23]. Se espera que la prevalen-
cia aumente en los próximos años, ya que un 50%
de los casos no tiene diagnóstico genético [3].
Los SMC más frecuentes son los producidos por
alteración en las proteínas postsinápticas (68-76%),
seguidos por la alteración de proteínas de la lámina
basal sináptica (12-14%), la alteración de proteínas
presinápticas (6-8%) y los trastornos de la glicosila-
162
ción (4%) (Tabla I) [19,24,25]. La prevalencia esti-
mada de cada grupo varía según las fuentes consul-
tadas y las distintas cohortes clínicas, con pequeñas
diferencias en las clasificaciones [2,3,19,24,25].
Algunos autores separan los SMC por trastornos
de la glicosilación en un cuarto nuevo grupo [3],
mientras que otros los incluyen dentro de los SMC
postsinápticos, añadiendo como cuarto grupo los
‘SMC de escasa prevalencia’ [6,24]. Otros autores,
como Engel, definen seis grupos, separando los SMC
postsinápticos en dos subgrupos: ‘SMC por defec-
tos en el AChR’ y ‘SMC por alteración de los meca-
nismos responsables del mantenimiento y desarro-
llo de la placa motora’; añaden un quinto grupo,
‘trastornos de la glicosilación’, y un sexto grupo,
‘otros trastornos miasténicos’, que incluye SMC no
clasificables en los grupos anteriores [19].
Todas estas clasificaciones son válidas y tratan
de facilitar el diagnóstico. La indicada en la tabla I
se basa en la descrita por el grupo francés [3], elegi-
da por su simplicidad. Para facilitar el abordaje de
estas entidades, todo neurólogo debería conocer
los seis SMC más frecuentes, que suponen alrede-
dor del 94% de los diagnósticos genéticos [2,23-25]:
– Déficit del AChR (33%).
– Déficit de rapsina (15-17%).
– Dok-7 (8-14%).
– Anormalidades cinéticas del AChR (15-17%).
– Déficit de AChE (11-13%).
– Déficit de acetiltransferasa de colina (ChAT) (4-5%).
Síndromes clínicos
Presentan gran heterogeneidad clínica, con grave-
dad y evolución variable, desde sintomatología leve
a una debilidad progresiva e incapacitante. Esto ha­
ce que el diagnóstico sea complejo. La mayoría de
los SMC presentan aspectos comunes, que pueden
considerarse ‘claves diagnósticas generales’ [2,19,24,
25] y facilitar su abordaje:
– Comienzan en el nacimiento o la infancia tem-
prana (1-2 años) en el 70% de los pacientes.
– Se presentan con un cuadro de fatiga o debilidad,
con afectación de la musculatura ocular, bulbar
o de las extremidades, y con frecuencia como
cuadros agudos de insuficiencia respiratoria.
– Es frecuente encontrar otros familiares afectos.
– Se objetiva un decremento positivo en bajas fre-
cuencias (2-3 Hz) en la estimulación repetitiva,
o un jitter anormal y bloqueos en el estudio de
fibra simple.
– Los tests para anticuerpos anti-AChR, anti-MuSK
o anticanales del calcio P/Q son negativos.
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176
 Síndromes miasténicos congénitos

– Existe ausencia de respuesta al tratamiento in-

munosupresor. Tabla I. Subtipos de síndromes miasténicos congénitos y genes asociados.

Sin embargo, ciertas peculiaridades clínicas, inclu- Déficit de acetiltransferasa de colina a CHAT
so dentro del mismo espectro genético, hacen difí- Déficit de sinaptotagmina 2 b SYT2
Síndromes
cil establecer una relación fenotipo-genotipo. El ini- presinápticos
cio puede ser tardío, incluso en ancianos; los sínto- (6-8%) Déficit de SNAP25B b SNAP25B
mas pueden ser episódicos y las alteraciones neuro-
fisiológicas pueden ser intermitentes y no siempre Defecto del transportador del citrato mitocondrial SLC25A1 SLC25A1
se presentan en todos los músculos.
Déficit de acetilcolinesterasa a COLQ
Las mutaciones responsables son recesivas por Síndromes
‘pérdida de función’, excepto el síndrome de canales sinápticos Déficit de β-2 laminina LAMB2
lentos y los SMC presinápticos por mutación en (12-14%)
SYT2 y SNAP25B, producidos por mutaciones do- Agrina AGRN
minantes de incremento de función. CHRNA, CHRNB,
Basándonos en la clasificación de Hantai et al [3] Defecto primario del receptor de acetilcolina a
CHRND, CHRNE a
(Tabla I), se describen a continuación las caracte-
rísticas más importantes de cada grupo y se deta- Defecto cinético del receptor de acetilcolina a CHRNA, CHRNB,
(síndrome del canal rápido y síndrome del canal lento b) CHRND, CHRNE
llan las entidades clínicas más prevalentes.
Síndrome de Escobar CHRNG

SMC presinápticos Síndromes Rapsina a RAPSN

postsinápticos
(68-76%) Dok-7 a DOK7
Se producen por alteración en la síntesis o almace-
namiento de los quantum de ACh en las vesículas Defecto del desarrollo MuSK MUSK
sinápticas o en la liberación de ACh, y provocan y mantenimiento de
una disminución de ACh en la hendidura sináptica la placa motora LRP4 LRP4
(Fig. 1). Se han descrito tres cuadros clínicos: défi-
Plectina PLEC1
cit de ChAT, pobreza de vesículas sinápticas y dis-
minución de liberación de quantum, y síndrome de Colágeno 13A1 COL13A1
Eaton-Lambert like congénito.
Defecto de glutamina-fructosa-6-fosfotransaminasa-1 GFPT1
Déficit de acetiltransferasa de colina Defecto de fosfotransferasa N-acetilglucosamina dolicolfosfato DPAGT1
Defectos congénitos
Su cuadro clínico fue descrito en 1960 [26]. Cono- de la glicosilación Defecto de α1,3 manosiltransferasa ALG2
cido desde 1975 como ‘miastenia infantil familiar’, de las proteínas (4%)
pasó a denominarse en 2001 ‘miastenia congénita Defecto del complejo multiglucosiltransferasa ALG14
con episodios de apnea’, al demostrarse su etiología
Defecto de manosa-1-fosfato guaniltransferasa β GMPPB
genética, para evitar confusión [27]. Se produce por
mutaciones patógenas en el gen CHAT, que alteran Otros síndromes Defecto de PREPL, síndrome de hipotonía-cistinuria PREPL,SLC3A1
la expresión, la eficiencia catalítica y la estabilidad miasténicos
estructural de la enzima ChAT, que pierde su fun- congénitos Defecto del canal de sodio SCN4A
ción o altera su afinidad por la acetilcoenzima A,
a Síndromes miasténicos congénitos más prevalentes; b Mutaciones autosómicas dominantes.
alterando la síntesis de ACh [27-30].
Los ‘síntomas guía’ son: inicio en el nacimiento
con crisis de apnea o disnea grave y síntomas mias-
ténicos variables, tal y como se indica en la descrip- te súbita o anoxia cerebral, y fuera de ellas, el pa-
ción clásica: ‘se presenta al nacer o en el período neo- ciente puede tener síntomas miasténicos leves o en-
natal con hipotonía, ptosis, debilidad bulbar grave contrarse asintomático’ [26].
que provoca disfagia e insuficiencia respiratoria con Se observan dos fenotipos [27-30]:
cianosis y apnea. Si el paciente sobrevive, los sínto- – Neonatal. Crisis de apnea desde el nacimiento,
mas mejoran y las crisis pueden desencadenarse dependencia del respirador, hipotonía y debili-
por episodios de fiebre, excitación, vómitos o ejer- dad bulbar.
cicio intenso. Las crisis de apnea pueden causar muer- – Infantil. Inicio en la infancia temprana con debi-

www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176 163

M. Bestué-Cardiel, et al
Figura 2. Hallazgos electrofisiológicos más característicos en los síndro-
mes miasténicos congénitos: a) Doble potencial compuesto de acción mus-
cular (CMAP) tras estimulación única en un paciente con déficit de acetil-
colinesterasa; b) El CMAP repetitivo desaparece tras realizar una breve
contracción voluntaria del músculo; c) Decremento del CMAP (> 10% en-
tre la primera y la quinta amplitud) con estimulación a 3 Hz.
a crisis). Si esto ocurre y la sospecha clínica es im-
b compuesto de acción muscular (CMAP) y del po-
c otros SMC, pero la recuperación es rápida (< 5 min).
lidad muscular más leve y crisis de apnea espon-
táneas o desencadenadas por fiebre, diarrea, es-
trés o ejercicio. Algunos niños presentan, tras
una crisis, insuficiencia respiratoria durante va-
rias semanas; otros, ptosis y oftalmoparesia. Los
síntomas empeoran con la exposición al frío. Se
ha objetivado discapacidad intelectual en varios
pacientes, que podría relacionarse con la hipoxe-
mia cerebral producida durante las apneas o con
la deficiencia de ChAT en el cerebro, donde esta
enzima se expresa ampliamente [30].
La mortalidad es elevada [28]. Las crisis suelen solu-
cionarse con un inicio precoz del tratamiento profi-
láctico con inhibidores de AChE (IAChE) orales, y
en situaciones agudas en forma parenteral (neostig-
mina intramuscular 0,5 mg/kg o prostigmina intra-
venosa). Fuera de las crisis, los IAChE mejoran los
síntomas miasténicos. No se observa eficacia en un
22% de pacientes con grave afectación. Se recomien-
da precaución con fármacos que alteren la transmi-
sión neuromuscular, evitar desencadenantes (fiebre,
estrés, frío) y adiestrar a la familia en la monitoriza-
ción de apneas en el domicilio. En las formas de ini-
cio infantil, aunque la debilidad es más leve y las cri-
sis mejoran con el tiempo, la debilidad de la muscu-
latura proximal progresa, y se precisa silla de ruedas
en la mayoría de los casos [30]. La presencia de mal-
formaciones articulares es muy infrecuente, pero se
164
ha descrito algún paciente con contracturas articu-
lares [28], por lo que debe realizarse un diagnóstico
diferencial con el SMC por rapsina, en el que es fre-
cuente la artrogriposis [29,30].
Debe mantenerse un alto índice de sospecha en
el diagnóstico de estos pacientes, especialmente en
la forma neonatal. En ocasiones no se objetiva alte-
ración en la estimulación repetitiva (fuera de las
portante, se recomienda repetir la estimulación re-
petitiva prolongada (10 Hz durante cinco minutos),
y se objetiva una caída de la amplitud del potencial
tencial de placa motora al 50% (normal < 30%), se-
guido por una lenta recuperación en 5-10 minutos.
Una marcada disminución de la amplitud del CMAP
tras una estimulación subtetánica puede ocurrir en
Una lenta recuperación implica un defecto en la resín-
tesis de ACh y proporciona una clave diagnóstica
para el descubrimiento de mutaciones en CHAT [30].
Otras miastenias presinápticas (Tabla I)
Se han descrito tres nuevos genes (SYT2, SNAP25B
y SLC25A1), asociados a proteínas que alteran el me-
canismo de síntesis o almacenamiento de ACh en
las vesículas sinápticas, y se postulan otras proteí-
nas candidatas en los transportadores de colina y de
las vesículas de ACh.
En los cuadros descritos por mutaciones en
SYT2 y SNAP25B, la alteración se produce en pro-
teínas del complejo SNARE (soluble N-ethylmalei-
mide-sensitive factor attachment protein receptor),
que desempeñan un papel central en la exocitosis
de las vesículas sinápticas en los terminales nervio-
sos, mediando en la fusión de las vesículas con la
membrana plasmática para la liberación de neuro-
transmisores. Se han descrito mutaciones domi-
nantes en SYT2 y SNAP25B [9,11]. El tercer cuadro
descrito se produce por una alteración en un trans-
portador del citrato mitocondrial.
Síndromes miasténicos congénitos por
alteración en sinaptotagmina 2 (SYT2) y en la
proteína sinaptosomal de 25 kDa (SNAP25B)
SYT2 funciona como sensor de calcio para la neu-
rotransmisión. Se han descrito dos familias con mu-
tación en SYT2, con un cuadro clínico tipo Eaton-
Lambert, asociado a neuropatía motora, deformi-
dades en los pies y luxación de cadera en las muje-
res de una de las familias [9].
La mutación en SNAP25B produce una inhibición
de la exocitosis, disminuye la liberación de quan-
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176

tum y provoca la clínica miasténica. Se ha descrito
una niña con encefalopatía estática grave, deformi-
dades articulares, crisis epilépticas, ataxia cerebelo-
sa y síntomas miasténicos. No respondió a piridos-
tigmina. La 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) mejoró su
resistencia y el levetiracetam controló las crisis [11].
Síndromes miasténicos congénitos por defecto del
transportador del citrato mitocondrial (SLC25A1)
Es el primer cuadro en el que se objetiva una altera-
ción mitocondrial implicada en un trastorno de la
unión neuromuscular. El gen SLC25A1 codifica un
transportador del citrato mitocondrial (SLC25A1),
con un papel clave en la biosíntesis de ácidos gra-
sos, esteroles, gluconeogenia y glucólisis. Podría in-
tervenir en el mantenimiento de la integridad cro-
mosómica y en la regulación de la autofagia. Se han
descrito dos hermanos con padres consanguíneos
con SMC, discapacidad intelectual, pies cavos y
ptosis [10], y un tercer paciente con clínica miasté-
nica, hipoplasia de los nervios ópticos, agenesia del
cuerpo calloso y aciduria 2-hidroxiglutárica. Se pro-
pone que el defecto se sitúa en las terminales ner-
viosas presinápticas por las alteraciones observadas
en la biopsia [31].
SMC por alteración de proteínas
de la lámina basal sináptica
Se producen por mutaciones en las proteínas de la
lámina basal. Las más importantes son las proteí-
nas colagénicas (colágeno IV, colágeno XII y ColQ),
la laminina, nidógenos y proteoglicanos de sulfato
de heparano (perlecano y agrina). Participan en los
procesos de transducción de señales complejas
esenciales para el desarrollo y mantenimiento de la
unión neuromuscular [32]. Se conocen tres síndro-
mes clínicos (Tabla I): déficit de AChE, déficit de
β-2 laminina y anomalía de agrina.
Déficit de acetilcolinesterasa
Es uno de los SMC más diagnosticados en España.
La mutación Y430S hallada en la mayoría de los pa-
cientes descritos podría ser fundacional [17,18,33,
34]. Se produce por mutaciones en COLQ. Este gen
codifica la subunidad colagénica ColQ de la enzi-
ma AChE, que ancla ésta a la lámina basal (Fig. 1).
ColQ tiene dos terminaciones, un extremo C-ter-
minal y otro N-terminal. La mutación provoca una
ausencia de AChE en el espacio sináptico (N-termi-
nal) o altera la unión de la AChE (C-terminal). La
mayoría se produce en el extremo N-terminal. La au-
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176
Síndromes miasténicos congénitos
sencia de esta enzima en la lámina basal prolonga la
vida media de la ACh en la hendidura sináptica y
aumenta la duración de los potenciales miniatura
de la placa motora y del potencial de placa motora.
Cuando el potencial de placa motora sobrepasa el
período refractario de la fibra muscular, se genera un
segundo CMAP, que explica la aparición de un po-
tencial repetitivo en la mayoría de pacientes (Fig. 2).
Esta excesiva actividad colinérgica provoca degene-
ración de las uniones sinápticas, con pérdida del
AChR en el terminal postsináptico, y una miopatía
de placa motora.
Se describió en 1977 [12], y su base genética la
hallaron en 1998 dos grupos de forma correlativa
[17,18]. Se han descrito más de 40 mutaciones en
más de 60 casos publicados [33,34]. El curso clínico
es variable, pero se describen dos fenotipos: uno de
inicio temprano, de mayor gravedad (dos tercios de
los pacientes), y otro de inicio más tardío, con afec-
tación moderada y escasa progresión [17,18,33-35].
El fenotipo temprano (0-2 años) se presenta al
nacer, con hipotonía, llanto débil, ptosis, oftalmo-
paresia e insuficiencia respiratoria. Un 30% comien-
za en el primer año con hipotonía y dificultad para
el sostén cefálico, y un pequeño grupo lo hace a
partir del primer año con síntomas miasténicos y
debilidad proximal. Dos tercios de los pacientes de-
sarrollan afectación de la musculatura axial con es-
coliosis grave y un patrón restrictivo respiratorio.
Más del 50% tiene afectación facial y crisis respira-
torias. El 40% presenta progresión grave, con disca-
pacidad importante. Aunque el retraso en la acomo-
dación pupilar se describe como un síntoma guía,
es un hallazgo inconstante (20% de pacientes) [35].
El fenotipo tardío se presenta entre los 5-10
años, con debilidad muscular proximal (afectación
de cinturas) y afectación de la musculatura axial,
lordosis o escoliosis moderada. No se objetiva afec-
tación facial ni respiratoria. La progresión es dis-
creta, con incapacidad moderada.
No se puede establecer una correlación fenotipo-
genotipo, pero los pacientes con fenotipo más grave
suelen tener mutaciones en el extremo N-terminal.
Las mutaciones en el extremo C-terminal (como
Y430S) no anulan la expresión de la AChE, y se ob-
servan fenotipos más leves. En dos series españolas
publicadas con mutación Y430S parece existir una
correlación fenotipo-genotipo con afectación de
‘cinturas’, fatiga y gravedad leve-moderada [33,34].
El estudio neurofisiológico aporta ‘claves’ en el
diagnóstico. En dos tercios de los pacientes se obje-
tiva un ‘doble potencial’(Fig. 2), con menor ampli-
tud el segundo, que decrementa más rápido que el
primero. Este hallazgo puede no objetivarse en eda-
165
M. Bestué-Cardiel, et al
Figura 3. Subunidades del receptor de acetilcolina (AChR): a) AChR en
el período fetal, formado por dos subunidades α, una β, una δ y una γ
(α2β1δγ); b) AChR adulto, formado por dos subunidades α, una β, una δ
y una ε (α2β1δε).
a b
des muy tempranas de la vida y variar en un mismo
individuo en distintos nervios explorados. Su pre-
sencia no es patognomónica de este SMC, ya que es
frecuente en el síndrome de canales lentos, pero
permite descartar otras entidades.
La respuesta al tratamiento es escasa, especial-
mente en las formas de inicio precoz y en mutacio-
nes del extremo N-terminal. La efedrina es eficaz
en algunos casos, sobre todo en los grupos de inicio
tardío. Mejora la tolerancia al esfuerzo y la posibili-
dad de mantener una actividad prácticamente nor-
mal sin observarse pérdida de eficacia con el tiempo
[34]. En algunos pacientes con fenotipo más grave,
incluso pacientes con soporte ventilatorio, con mu-
taciones en el extremo C-terminal (C417Y, 1082delC,
R236X, 738delA), se describe una respuesta positi-
va, disminuyendo la dependencia de oxigenoterapia
y mejorando la situación respiratoria. Otro agonis-
ta adrenérgico, albuterol (salbutamol), también ha
mostrado ser beneficioso [36,37]. Los IAChE deben
evitarse, ya que pueden agravar los síntomas.
Déficit de β-2 laminina
La β-2 laminina se expresa de forma importante en
el riñón, los ojos y la unión neuromuscular. Permite
el correcto alineamiento del axón terminal con la
región postsináptica. Alteraciones en la β-2 lamini-
na producen el síndrome de Pearson, con malfor-
maciones renales y oculares. Se ha descrito una
mujer con una mutación en LAMB2 con un cuadro
miasténico, ptosis, portadora de BiPAP y escoliosis
grave, asociado a un síndrome de Pearson. La pa-
ciente empeoró con la piridostigmina, pero tuvo
respuesta favorable con la efedrina [38].
166
Déficit de agrina
La agrina es un gran proteoglicano de la matriz ex-
tracelular con varias isoformas. La isoforma neuro-
nal es clave en el mantenimiento de la estructura si-
náptica. La mayoría de los autores [3,5,39] incluye
este cuadro dentro de los SMC por alteración de la
lámina basal, pero puede encontrarse clasificado en-
tre los SMC por defectos en el desarrollo y manteni-
miento de la placa motora [19]. La agrina es segre-
gada al espacio sináptico (Fig. 1) por el nervio termi-
nal, se une a la proteína LRP4 en la membrana post-
sináptica, formando el complejo agrina-LRP4, que
activa el receptor de la tirosincinasa específico del
músculo (MuSK), esencial para el funcionamiento
de la placa motora, como se reseña más adelante.
Los tres primeros casos descritos por una muta-
ción en AGRN no presentan correlación genotipo-
fenotipo. Dos de ellos eran hermanos, con antece-
dentes de consanguinidad, fenotipo de cinturas, de-
bilidad facial leve y ptosis. No se objetivó oftalmo-
plejía ni afectación respiratoria. No respondieron a
la piridostigmina ni a 3,4-DAP, pero se observó res-
puesta a la efedrina [40]. El tercer caso era un varón
con afectación más grave (con dos mutaciones en
AGRN). Comenzó con debilidad leve de las extre­
midades y ptosis, empeoramiento en la adolescencia
por insuficiencia respiratoria grave (requirió traqueo-
tomía) y, posteriormente, dependencia de BiPAP la
mayor parte del día. No respondió a la efedrina ni a
3,4-DAP, y sólo parcialmente a la piridostigmina. Se
objetivó una alteración presináptica y postsináptica
que podría explicar el fenotipo más grave y la res-
puesta atípica a la piridostigmina [41].
Parece existir una correlación genotipo-fenotipo
en cinco pacientes descritos en tres familias euro-
peas, con mutaciones en el extremo N terminal de
AGRN. Presentan una miopatía distal (con impor-
tante debilidad), predominio del compartimento
posterior de la pierna, respeto de la musculatura
axial y oculobulbar, curso lentamente progresivo y
ausencia de respuesta a IAChE, pero efecto benefi-
cioso con β2-adrenérgicos [42]. Se observó un de-
cremento del CMAP en la estimulación repetitiva a
3 Hz, y como hallazgo característico un incremento
tras el ejercicio del CMAP que sugiere una afecta-
ción presináptica adicional en la mutación AGRN.
SMC postsinápticos
Son los SMC más frecuentes (Tabla I). Los más pre-
valentes son los producidos por defectos en el AChR,
en la rapsina y en Dok-7.
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176

SMC postsinápticos por defecto en las
subunidades del receptor de acetilcolina
El receptor nicotínico de ACh es un canal iónico
formado por cinco subunidades (Fig. 3). La unión
de la ACh con el receptor activa la apertura del ca-
nal iónico durante un tiempo limitado y su poste-
rior cierre, y genera una despolarización local de la
placa motora (potencial de placa motora), transmi-
tida a través del sarcolema, que se traduce en una
contracción muscular. En el período fetal, el AChR
está compuesto por dos subunidades α, una β, una
δ y una γ (α2β1δγ). La subunidad γ prenatal es reem-
plazada en el adulto por la subunidad ε en las pri-
meras semanas de vida (Fig. 3). Esta sustitución pos-
natal explica que mutaciones en CHRNG (codifica
la subunidad γ) deriven en un fenotipo clínico con
alteraciones congénitas [43,44], mientras que mu-
taciones en CHRNE (codifica la subunidad ε) den
lugar a manifestaciones posnatales.
Se han descrito mutaciones en todos los genes
que codifican las proteínas de las subunidades:
CHRNA1 (α), CHRNB1 (β), CHRND (δ), CHRNE (ε)
y CHRNG (γ). Hasta un 90% de los pacientes pre-
senta mutaciones en CHRNE [23]. Estas mutacio-
nes pueden dar lugar a dos síndromes: déficit pri-
mario del AChR: se produce una disminución del
número de AChR funcionantes; o defectos cinéti-
cos del AChR: la cantidad de AChR es normal, pero
existe una alteración en el tiempo de apertura del
canal tras la unión de la ACh, lo que da lugar al sín-
drome del canal lento, si el tiempo de apertura es
excesivamente prolongado, o al síndrome del canal
rápido, si el cierre es demasiado precoz.
Déficit primario del receptor de acetilcolina
En la mayoría de los individuos, las mutaciones se
localizan en CHRNE [23]. La expresión de la subu-
nidad fetal γ del AChR se mantiene en muchos ca-
sos. Esta compensación no se observa en las muta-
ciones de las subunidades α, β y δ, que presentan
cuadros más graves. Se caracteriza por la presencia
constante de oftalmoparesia/oftalmoplejía, y en ca­
si todos los pacientes ptosis y debilidad de las extre-
midades (leve-moderada) [45,46]. El curso clínico
suele ser estable, con exacerbaciones (crisis insufi-
ciencia respiratoria), en el contexto de infecciones.
Estos pacientes pueden ser diagnosticados errónea-
mente de miastenias seronegativas.
Los pacientes con mutaciones (generalmente por
déficit de expresión en homocigosis o heterocigo-
sis) en CHRNA1, CHRNB1 y CHRND presentan
con frecuencia artrogriposis (el inicio en el período
prenatal provoca disminución de la movilidad del
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176
Síndromes miasténicos congénitos
feto, responsable de las retracciones articulares) y
fenotipos más graves con alto riesgo de mortalidad
en la infancia [47]. En los portadores de mutaciones
nulas en ambos alelos de CHRNA1, CHRNB1 y
CHRND son frecuentes los abortos [19].
Los SMC por mutaciones en CHRNG presentan
una artrogriposis congénita o síndrome de Esco-
bar, sin fatiga durante el período adulto [43,44]. La
debilidad muscular generalizada es típica debido a
la escasa masa muscular que se observa desde el
nacimiento.
El tratamiento de primera línea son los IAChE,
que aumentan el número de AChR activados por
quantum. Los pacientes con mutaciones en CHRNE
tienen mejor respuesta. Si es incompleta, suelen be-
neficiarse al asociar 3-4 DAP. En dos pacientes se des-
cribe una respuesta beneficiosa al salbutamol [19].
Defectos cinéticos del receptor de acetilcolina
Síndrome del canal lento. El patrón de herencia es
autosómico dominante. El incremento del tiempo
de apertura del canal iónico se produce por un au-
mento de la afinidad del receptor por la ACh pro-
longando el tiempo de unión, o por la prolongación
del tiempo de activación del receptor tras la unión
de la ACh. El retraso en el cierre del canal permite
una excesiva entrada de calcio a las fibras muscula-
res y provoca, con el tiempo, un daño miopático y
progresión de la enfermedad. Esto explica la ausen-
cia de respuesta al IAChE y su efecto perjudicial
exacerbando la clínica. El tratamiento de elección
es la fluoxetina y la quinidina [48].
Suele comenzar en el primer decenio de la vida.
Los pacientes con mayor afectación lo hacen en el
período neonatal. La clínica más habitual es una
debilidad generalizada con fatiga, más evidente en
la región cervical, escapular y en los extensores del
antebrazo. Los músculos oculares suelen estar res-
petados y algunos pacientes presentan una ligera
ptosis, que puede ser asimétrica.
Es característico el hallazgo de CMAP repetiti-
vos tras un estímulo único, como ocurre en el défi-
cit de AChE (Fig. 2). El test de edrofonio en este sín-
drome aumenta esta respuesta repetitiva.
Síndrome del canal rápido. La mutación patógena,
localizada en uno de los dos alelos, se combina con
una mutación nula o de déficit de expresión del re-
ceptor en el otro alelo. Es excepcional que el pa-
ciente presente dos mutaciones propias del síndro-
me de canal rápido.
El tiempo anormalmente corto de apertura del
canal dificulta la despolarización necesaria para
originar el CMAP, y se reduce el reclutamiento de
167
M. Bestué-Cardiel, et al
fibras musculares. Según la localización de la muta-
ción, puede producirse un fenotipo muy grave o
con menor afectación. La clínica suele estar presen-
te desde el nacimiento, con dificultad respiratoria o
sintomatología bulbar (graves dificultades para la
alimentación). Es frecuente la ptosis y la oftalmo-
plejía/oftalmoparesia grave. No existen síntomas guía,
ni signos clínicos claros que orienten hacia este
SMC [49,50]. Los pacientes responden a IAChE y
3,4-DAP. En ocasiones, el efecto de la piridostigmi-
na disminuye con el tiempo. Los pacientes con difi-
cultades en la alimentación pueden necesitar una
gastrostomía [24].
SMC postsinápticos por defectos en
el desarrollo y mantenimiento de la placa motora
Se producen por mutaciones en MUSK, LRP4, DOK7,
RAPSN y PLEC1. Estos genes codifican proteínas
esenciales para el adecuado desarrollo y manteni-
miento de la estructura de la membrana postsináp-
tica. El complejo agrina-LRP4 se une y activa MuSK,
que es fosforilado, y se une a LRP4. MuSK fosforila-
do activa a Dok-7. La activación completa de MuSK
induce la activación de rapsina, proteína funda-
mental para favorecer la alta concentración de
AChR en la membrana postsináptica y mantenerlos
anclados a ella. El sistema de señalización agrina-
LRP4-MuSK-Dok-7 (Fig. 1) es crítico para el ade-
cuado mantenimiento de la estructura de la unión
neuromuscular [51].
Recientemente se ha descrito un SMC por muta-
ciones en COL13A1. Este gen codifica proteínas de
la matriz extracelular fundamentales para mante-
ner la integridad de la estructura sináptica de la
unión neuromuscular [52]. Este hallazgo demuestra
que los SMC por defectos en el mantenimiento de
la placa motora no se limitan a alteraciones en el
sistema de señalización agrina-LRP4-MuSK-Dok-7
y rapsina. Es probable que se describan nuevos sub-
tipos de SMC por mutaciones en otros genes que
codifican proteínas de la matriz extracelular.
Rapsina
RAPSN es el gen más frecuentemente afectado, jun-
to con CHRNE, en los pacientes con SMC. La mu-
tación c.264C>A; p.Asn88Lys (anteriormente de-
nominada N88K), originaria de Europa central, es
la más prevalente en la población española. Se des-
criben dos fenotipos:
– Fenotipo de inicio precoz. Es el más frecuente y
aparece en el período neonatal o los primeros
meses de vida, con artrogriposis (un tercio de los
pacientes), hipotonía, crisis de apnea recurrentes
168
y alteraciones en la succión. El fenotipo es relati-
vamente homogéneo, con fatiga, ptosis fluctuan-
te, sintomatología bulbar ocasional, debilidad
cervical y ligera debilidad proximal de las extre-
midades. Es frecuente objetivar estrabismo. Me-
jora con la edad y la respuesta a IAChE es exce-
lente. Si la respuesta es incompleta, la asociación
de 3-4 DAP suele mejorar la clínica. En alguna
descripción, la asociación de efedrina o salbuta-
mol puede añadir algún efecto beneficioso. Las
exacerbaciones clínicas desencadenadas por una
infección banal o un síndrome febril son la carac-
terística más específica. Durante la infancia, la
manifestación suele ser respiratoria, con ‘las típi-
cas pausas de apnea’, que pueden precisar asis-
tencia respiratoria. En los adultos son menos lla-
mativas, se manifiestan con empeoramiento de la
sintomatología bulbar, aumento de la debilidad
cervical y de los miembros. Es muy infrecuente
que cursen con dificultad respiratoria [53,54]. El
tratamiento con piridostigmina disminuye la fre-
cuencia e intensidad de estos episodios.
– Fenotipo de inicio tardío. Se presenta en el se-
gundo o tercer decenio de la vida. La principal di-
ferencia con la forma de inicio precoz es la pre-
sencia de debilidad de la musculatura distal, es-
pecialmente en los dorsiflexores del pie.
No hay correlación genotipo-fenotipo, excepto en
pacientes con mutación E-box encontrada en judíos
del este. Presentan ptosis, prognatismo, voz nasal y
debilidad de la musculatura facial con importante
afectación en la masticación. Se encuentra respeta-
da la musculatura cervical y de las extremidades.
Dok-7
La afectación de Dok-7 produce una activación in-
completa de MuSK, y deja una membrana postsi-
náptica inestable con un funcionamiento subópti-
mo. Se caracteriza por un fenotipo de debilidad de
cinturas con gravedad variable. Es la miastenia de cin-
turas más frecuente. Algunos pacientes son diag-
nosticados erróneamente de distrofia de cinturas.
El 70% presenta ptosis moderada y debilidad de la
musculatura facial (myasthenic snarl). En un 50% se
objetiva atrofia en la lengua, y, en algunos casos,
debilidad en los extensores de los dedos [24]. La de-
bilidad bulbar es infrecuente y suele presentarse en
la edad adulta. La presencia de oftalmoplejía es ex-
cepcional [55,56]. Los primeros síntomas pueden
aparecer en la edad pediátrica. La fluctuación de la
intensidad de los síntomas es muy característica y
puede servir como signo guía para identificar clíni-
camente este SMC. La aparición en edades tempra-
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176

nas de dificultad para la alimentación, parálisis de
las cuerdas vocales y estridor puede ser una clave
diagnóstica incluso en ausencia del fenotipo de cin-
turas. Estos niños adquieren la deambulación y un
desarrollo motor normal [6].
Algunos pacientes experimentan crisis respira-
toria que precisa ventilación asistida y desarrollan
debilidad respiratoria con necesidad de BiPAP. En
dos tercios de los adultos se objetiva progresión (mio-
patía secundaria), que puede llevar al paciente a
precisar silla de ruedas. El tratamiento de elección es
salbutamol o efedrina. No responden a los IAChE
(se describen respuestas inicialmente favorables de
corta duración), que pueden empeorar la clínica.
MuSK, LRP4 y plectina
Se describen cinco pacientes con mutaciones en
MUSK con inicio en el nacimiento o durante el pri-
mer año de vida, con distrés respiratorio, ptosis, y
debilidad facial y proximal de los miembros [57,58].
No responden a los IAChE, que pueden empeorar la
enfermedad. La respuesta al salbutamol es buena.
Se describe mejoría en un paciente con 3-4-DAP.
Se han descrito tres pacientes con mutación en
LRP4, dos de ellas hermanas con dificultad respira-
toria al nacer, retraso psicomotor y debilidad de cin-
turas con fatiga. Respondieron bien al salbutamol y
empeoraron con IAChE o 3,4-DAP [59,60].
La plectina se expresa en el epitelio y el músculo.
Tiene un papel en la unión neuromuscular. Actúa
en el citoesqueleto, manteniendo su estructura. Se
han descrito pacientes con epidermólisis bullosa
simple neonatal, distrofia muscular y SMC de inicio
tardío refractario a piridostigmina [61].
COL13A1
COL13A1 codifica la cadena α de un colágeno trans-
membrana no fibrilar con importante función en el
mantenimiento de la integridad de toda la estruc­
tura sináptica. Existe afectación tanto presináptica
como postsináptica. El fenotipo de los tres pacientes
descritos recuerda al SMC causado por RAPSN, con
inicio neonatal, dificultad respiratoria, alteraciones
en la succión, discretas dismorfias faciales, ptosis y
movimientos oculares respetados. Se diferencia en
la ausencia de respuesta al IAChE. Existe respuesta
con 3,4-DAP, efedrina y salbutamol [52].
SMC por defectos congénitos de la glicosilación
El proceso de N-glicosilación de proteínas se reali-
za en el retículo endoplásmico. Consiste en la unión
de un oligosacárido precursor, compuesto por tres
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176
Síndromes miasténicos congénitos
Figura 4. Representación de la ruta de la N-glicosilación. Rodeadas por un óvalo rojo se encuentran las
cinco enzimas en las que se ha encontrado una mutación que provoca un síndrome miasténico congénito:
glutamina-fructosa-6-fosfatotransaminasa-1 (GFPT1), fosfotransferasa-1-N-acetilglucosamina dolicolfosfa-
to (DPAGT1), α1,3,manosiltransferasa (ALG2), defecto en ALG14 que forma con ALG13 y DPAGT1 el comple-
jo multiglucosiltransferasa (ALG14) y manosa 1-fosfato guaniltransferasa β (GMPPB).
glucosas, nueve manosas y dos N-acetilglucosami-
nas (GlcNAc), al extremo amino terminal de un re-
siduo de asparragina. Este precursor es modificado
posteriormente por la acción de glucosidasas y glu-
cosiltransferasas. Se han descrito SMC por defectos
en cinco enzimas de este proceso (GFPT1, DPAGT1,
ALG2, ALG14 y GMPPB) (Fig. 4). Los mecanismos
fisiopatológicos no se conocen del todo. Muchas
proteínas de la unión neuromuscular están glicosi-
ladas y es difícil conocer cuál es el resultado global
de un defecto de la glicosilación que teóricamente
afecta a todas. Existen proteínas glicosiladas presi-
nápticas y postsinápticas. La sintomatología deri-
vada de la afectación postsináptica es la más evi-
dente. Parece existir una especial sensibilidad a los
trastornos de la N-glicosilación en el proceso de ge-
neración de AChR. Una anormal glicosilación de
las subunidades del AChR provoca una disminu-
ción de éstos en la membrana postsináptica. La lo-
calización de proteínas glicosiladas en el organismo
es ubicua, por lo que, además de los síntomas mias-
ténicos, estos pacientes pueden presentar clínica
neurológica de otro tipo.
GFPT1 y DPAGT1
El gen GFPT1 codifica la enzima GFPT1, que cata-
liza el primer paso de la biosíntesis de GlcNAc. Se
describen 16 pacientes con debilidad de cinturas,
169
M. Bestué-Cardiel, et al
fatiga y agregados tubulares en la biopsia muscular
[20]. La musculatura facial, ocular, bulbar y respira-
toria está preservada. La creatincinasa (CPK) pue-
de estar ligeramente elevada y en la electromiogra-
fía pueden encontrarse alteraciones miopáticas. Pre-
sentan leve progresión de su debilidad de cinturas.
Existe respuesta a IAChE [62,63].
El gen DPAGT1 codifica la enzima DPAGT1. Se
describen cinco pacientes [21] con un fenotipo si-
milar a GFPT1, debilidad de cinturas, respeto de la
musculatura facial, ocular, bulbar y respiratoria.
Puede observarse debilidad en los músculos dista-
les y escoliosis. En la biopsia muscular, además de
hallazgos miopáticos, en la mayoría de los pacien-
tes se encuentran agregados tubulares. El inicio se
produce entre los seis meses y la adolescencia. Co­
mo en el SMC por DOK7, puede haber fluctuacio-
nes en el curso de la enfermedad y calambres mus-
culares, pero a diferencia de éste, la respuesta al
IAChE es buena. Es frecuente encontrar alteracio-
nes cognitivas, desde trastorno del aprendizaje a
trastorno del espectro autista [21,24,64].
ALG2 y ALG14
Se describen cinco pacientes con mutaciones en
ALG2 y 2 en ALG14 [22]. Presentan un fenotipo de
cinturas, sin afectación ocular, facial ni bulbar, y
buena respuesta a la piridostigmina, como en el
resto de trastornos de la glicosilación. En ALG14 se
ha descrito estrabismo y cambios inespecíficos en
la biopsia, y no se observan agregados tubulares. En
ALG2, el curso clínico es lentamente progresivo des-
de la infancia temprana, con retraso en el desarrollo
motor e hipotonía. Muchos de ellos nunca adquie-
ren la deambulación. Se diagnostica erróneamente
cuadro distrófico. A diferencia del resto de trastor-
nos de la glicosilación, presentan moderada debi­
lidad facial y pueden desarrollar insuficiencia res­
piratoria moderada. La CPK puede estar elevada y
se han descrito agregados tubulares en algunos pa-
cientes.
GMPPB
Los pacientes con mutaciones en GMPPB pueden
presentar un fenotipo muy variable. En un subgru-
po de pacientes, la sintomatología miasteniforme
con debilidad proximal, sin afectación ocular ni fa-
cial, es la predominante, con elevación de la CPK, y
alteraciones miopáticas en la electromiografía y la
resonancia magnética muscular. Presentan buena
respuesta a los IAChE de forma aislada o con sal-
butamol. Pero otro subgrupo no presenta clínica
170
miasténica, y el fenotipo habitual incluye la distro-
fia muscular congénita grave, con o sin anomalías
cerebrales y oculares, y la distrofia muscular de cin-
turas. En la biopsia muscular de algunos pacientes
pueden encontrarse hallazgos distróficos [7].
Otros SMC: PREPL y SCN4A
El gen PREPL codifica una proteína expresada de
forma ubicua en el organismo, especialmente en el ce-
rebro, el riñón y el músculo. El síndrome hipotonía-
cistinuria lo causan mutaciones en PREPL y SLC3A1
(dos genes contiguos del cromosoma 2p21). Régal
et al [8] describieron a un paciente con un SMC y
déficit de hormona del crecimiento, sin cistinuria,
por un defecto aislado de PREPL. El paciente res-
pondió a la piridostigmina durante la infancia. Se
postula que existe una incapacidad para rellenar de
ACh las vesículas sinápticas.
SCN4A codifica el canal de sodio Nav1.4. Su al-
teración produce una disfunción de este canal, y di-
ficulta la generación del CMAP y su propagación.
El fenotipo de las dos pacientes descritas combina
síntomas típicos de los SMC con episodios de pa-
rálisis bulbar y respiratoria (3-4 al mes), y de paráli-
sis periódica [65]. Responden parcialmente a la pi-
ridostigmina, y el tratamiento con acetazolamida
(250 mg/12 h) puede evitar las crisis de parálisis.
Tratamiento
Actualmente, el tratamiento es únicamente sinto-
mático. El objetivo es mejorar la transmisión neuro-
muscular. Antes de iniciar un tratamiento se debería
conocer el defecto genético. Si éste no ha podido es-
tablecerse o el paciente se encuentra pendiente del
resultado molecular y la sintomatología clínica es
importante, se puede introducir de forma empírica
alguno de los fármacos utilizados, con mucha caute-
la, sobre todo en el escalado terapéutico. Aunque
puede observarse mejoría clínica con dosis bajas de
un fármaco, dosis altas podrían empeorar los sínto-
mas (como ocurre con IAChE). En la figura 5 se re-
comienda un abordaje para introducir el tratamien-
to de forma empírica, teniendo presentes los tres
cuadros más prevalentes (suponen el 34-44% de los
SMC), en los que la introducción de IAChE debería
evitarse por el riesgo de empeoramiento. En estos
cuadros (COLQ, síndrome del canal lento y DOK-7)
existen claves diagnósticas clínicas/neurofisiológi-
cas (Tabla II) que pueden orientar hacia un diagnós-
tico de sospecha.
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176

Anteriormente se ha indicado el tratamiento re-
comendado en las entidades más frecuentes. En es­
te apartado se realiza un abordaje terapéutico se-
gún la localización de la alteración proteica y el me-
canismo de alteración de la transmisión neuromus-
cular, y se presenta un resumen para facilitar el tra-
tamiento con las precauciones que hay que consi-
derar en los distintos SMC (Tabla III). En general,
se utilizan tres grupos de fármacos [19,66]:
– Agonistas colinérgicos: IAChE (piridostigmina) y
3,4-DAP.
– Bloqueadores de vida media larga del canal del
AChR (fluoxetina y quinidina).
– Agonistas adrenérgicos (efedrina y albuterol).
Abordaje terapéutico de los SMC presinápticos
En este grupo se produce una disminución de la
ACh en la hendidura sináptica. El objetivo terapéu-
tico es aumentar la respuesta a la ACh en la sinap-
sis. Dos fármacos pueden mejorarla: los IAChE, au-
mentando la respuesta sináptica a la ACh, y la 3,4-
DAP, incrementando la liberación de ACh.
Los IAChE aumentan el número de AChR acti-
vados por quantum al inhibir la enzima AChE en la
lámina basal sináptica. Su efecto es variable, con
mejoría importante en unos pacientes y escasa o
ausente en otros. Mejoran la debilidad cervical y de
las extremidades, y los síntomas bulbares. Los sín-
tomas oculares (diplopía, ptosis) pueden no mejo-
rar. La dosis en niños es de 4-7 mg/kg en 4-6 tomas/
día, y en adultos, de 30-60 mg/6-8 h.
La 3,4-DAP es un bloqueante de los canales de
potasio. Prolonga la duración del potencial de ac-
ción presináptico (bloquea la corriente externa de
potasio), aumentando la entrada de calcio en el
nervio terminal presináptico cuando es despolari-
zado, e incrementando la liberación de quantum de
ACh. La dosis en adultos es de 5-20 mg 3-4 veces/
día, y en niños, de 1 mg/kg/día en cuatro tomas
(inicio 0,25 mg/kg/día). El beneficio se observa a los
20 minutos, y persiste algo más de cuatro horas con
una respuesta máxima en 3-4 días por su efecto
acumulativo. Mejora especialmente la resistencia
muscular y la ptosis palpebral.
Los efectos secundarios son generalmente leves,
principalmente parestesias con el pico de dosis (pe-
riorales y extremidades). Se recomiendan como má­
ximo 80 mg/día en cuatro tomas, por el riesgo de
crisis con dosis más elevadas (100 mg/día). Otros
efectos descritos se relacionan con su efecto adre-
nérgico (palpitaciones, insomnio) y con su efecto
colinérgico (hipersecreción bronquial, tos y dia-
rrea) [24].
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176
Síndromes miasténicos congénitos
Figura 5. Estrategias de tratamiento ante una sospecha de síndrome miasténico congénito (SMC). CDG:
SMC por defectos en la glicosilación; SCL: síndrome de canales lentos; SCR: síndrome de canales rápidos.
a Introducir con precaución en el SMC por DOK7.
Abordaje terapéutico de los SMC por alteración
de proteínas de la lámina basal sináptica
En estos pacientes se produce una exposición del
AChR a la ACh de forma prolongada y una sobre-
carga iónica en la región postsináptica. Los IAChE
empeoran los síntomas por una mayor sensibiliza-
ción de estos pacientes a los efectos muscarínicos y
deben evitarse. La efedrina y el albuterol han mos-
trado beneficios sintomáticos [34-36]. El mayor efec-
to es un aumento de la fuerza muscular y resisten-
cia. La debilidad de la musculatura extraocular no
mejora. El mecanismo por el que mejoran la trans-
misión neuromuscular se desconoce. In vitro, 100
mmol/L de efedrina aumentan ligeramente la libe-
ración de quantum y disminuyen un 38% la ampli-
tud de los potenciales miniatura de la placa motora.
Un estudio de patch-clamp constató que la efedrina
(10-100 mmol/L) y el albuterol actúan como blo-
queantes de vida media corta del canal abierto del
AChR [67]. Este efecto podría disminuir la respues-
ta sináptica incrementada a la ACh. Recientemen-
te se han observado efectos beneficiosos de los
β2-adrenérgicos en pacientes con mutaciones en
proteínas del sistema de señalización agrina-LRP4-
MuSK-Dok-7 [42,61,68]. Se mantiene la hipótesis
de que podrían proporcionar un mecanismo com-
pensador, estabilizando la estructura de la placa
motora al activar un segundo mensajero, que com-
171
M. Bestué-Cardiel, et al

Tabla II. Claves diagnósticas: síntomas y signos sugestivos de determinados síndromes miasténicos congénitos (SMC).

Hallazgo clínico Puede objetivarse, pero no Otras

característico es la característica principal

Crisis de apnea ChAT a Síndrome de canales rápidos

Rapsina a MuSK
SCN4A a COL13A1 (sin respuesta a IAChE)

Insuficiencia COLQ a (fenotipo temprano) ALG2 (moderada)

respiratoria DOK-7 a

Ptosis COLQ a (fenotipo temprano) ChAT COLQ: respuesta pupilar lenta

CHRNE a, CHRNA1, CHRNB1, CHRD Síndrome de canales lentos (asimétrica) Rapsina: estrabismo
Síndrome del canal rápido a PREL (fluctuante) PREL: déficit de la hormona
Rapsina a (fluctuante) del crecimiento
DOK-7 a (moderada)

Oftalmoplejía/ CHRNE a, CHRNA1, CHRNB1, CHRND: fijaa COLQ (fenotipo temprano)

oftalmoparesia Síndrome de canales rápidos

Afectación DOK-7 a (miastenic snarl): ambas Síndrome de canales rápidos: bulbar DOK-7: atrofia de la lengua
facial/bulbar COLQ a (fenotipo temprano): ambas ALG2: facial moderada Niños: estridor/parálisis
Rapsina E-Box a: ambas, prognatismo/voz nasal de las cuerdas vocales

Afectación Síndrome del canal lento a: ambas DOK-7: cervical leve Rapsina E-Box:
cervical/escapular Rapsina a: cervical sin afectación cervical

Debilidad de cinturas DOK-7 a: ptosis, facial, insuficiencia respiratoria DPAGT1: TEA, alteración
COLQ a: ptosis, no facial, sin insuficiencia respiratoria intelectual, crisis
GFPT1: muy raro, ptosis e insuficiencia respiratoria/no facial AGL14: estrabismo
DPAGT1, ALG14, GMPPB a: no ptosis, no facial, sin insuficiencia respiratoria GMPPB: rabdomiólisis/LGM2T
ALG2 a (grave): facial, insuficiencia respiratoria moderada
LRP4 y rapsina ocasionalmente

Deformidades COLQ a: escoliosis a, lordosis en fenotipo de las cinturas ChAT: artrogriposis

esqueléticas Rapsina a (fenotipo neonatal): artrogriposis SYT2: pies cavos,
CHRNA1 a, CHRNB1 a, CHRND a: artrogriposis dedos en martillo
CHRNG a: artrogriposis congénita
DPAGT1: escoliosis
ALG2: lordosis, pies planos

Hallazgos del ChAT a: caída del 50% de la amplitud del CMAP

electroneurograma con estimulación a 10 Hz; recuperación, 5-10 minutos
típicos SYT2 a: aumento de la amplitud del CMAP tras ejercicio
COLQ a, síndrome del canal lento a: doble CMAP
AGRN a: incremento del CMAP postejercicio tras estimulación repetitiva
GFPT1, DPAGT1: hallazgos miopáticos

Hallazgos GFPT1 a, DPAGT1 a, ALG2: agregados tubulares GMPPB a, GFPT1, ALG2, DOK-7:
de la biopsia GMPPB: miopáticos (centralización de los núcleos, necrosis, etc.) creatincinasa elevada

CAMP: potencial compuesto de acción muscular; IAChE: inhibidores de la acetilcolinesterasa; TEA: trastorno del espectro autista. a Signos/síntomas guía que
aparecen con frecuencia en esos SMC; orientan a sospechar determinados tipos de SMC.

pense parcialmente la alteración del sistema princi-
pal de señalización [38]. La dosis de efedrina en ni-
ños es de 2-3 mg/kg/día tres tomas/día (inicio 0,5-1
mg/kg/día), y en adultos, de 50-200 mg/día en 2-3
tomas. La dosis de albuterol en niños de 2-6 años es
de 0,1-0,3 mg/kg/día (máximo, 2 mg) tres veces/
día; de 6-12 años, de 2 mg 2-3 veces/día; y en adul-
tos, de 4 mg 2-3 veces/día (máximo 16 mg/día). El
efecto beneficioso de ambos se inicia a los dos días
y su efecto máximo se alcanza en 2-4 semanas. Éste
se mantiene en el tiempo en los casos publicados
[24,34]. Los efectos secundarios se producen por

172 www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176

 Síndromes miasténicos congénitos

su actividad adrenérgica. Con el albuterol, un 50%

presenta calambres que disminuyen con el descen- Tabla III. Principales fármacos recomendados y precauciones de uso.
so de la dosis. Se recomienda precaución al asociar-
lo con fármacos que provoquen hipopotasemia y Tratamiento recomendado Precauciones
evitar el uso concomitante de antidepresivos tricí- Piridostigmina
clicos e inhibidores de la monoaminooxidasa. Déficit de ChAT Crisis de apnea: neostigmina parenteral
BiPAP si se precisa
Abordaje terapéutico de los SMC postsinápticos Déficit de AChE (COLQ) Evitar piridostigmina, 3,4-DAP
Efedrina, salbutamol,
El tratamiento de elección en la mayoría son los BiPAP si se precisa
Déficit de β-2 laminina Evitar piridostigmina
IAChE. Su efecto beneficioso puede aumentar al
asociar 3,4-DAP. Las principales excepciones a esta Déficit de agrina Efedrina, salbutamol Piridostigmina con precaución
buena respuesta son los SMC por mutaciones en
Piridostigmina (+3,4-DAP si se precisa)
DOK7 y el síndrome del canal lento, en los que de- Déficit de AChR
Algunos, salbutamol (CHRNE)
ben evitarse. Tampoco mejoran otros SMC menos
prevalentes: PLEC1, MUSK, LRP4 y COL13A1. En Síndrome del canal lento
Fluoxetina y quinidina
Evitar piridostigmina y 3,4-DAP
BiPAP si se precisa
los tres últimos existe buena respuesta al salbuta-
mol y la efedrina. Síndrome del canal rápido Piridostigmina, 3,4-DAP (BiPAP) Evitar fluoxetina y quinidina
El uso prolongado de IAChE puede afectar a la
neurotransmisión y la estructura de la placa mo­ Déficit de rapsina Piridostigmina + 3,4-DAP (salbutamol)
tora. Los β2-adrenérgicos podrían ayudar a contra-
Déficit de MuSK Salbutamol (3,4-DAP respuesta variable) Evitar piridostigmina
rrestar este efecto. Se describen respuestas positi-
vas al salbutamol en el déficit de AChR en pacientes Efedrina, salbutamol Evitar piridostigmina
Miastenia Dok-7
con uso prolongado de IAChE [19]. Deberían va­ BiPAP/+3,4-DAP si se precisa Asociar 3,4-DAP con precaución
lorarse como opción terapéutica si los IAChE co-
mienzan a ser ineficaces con el tiempo. Déficit de LRP4 Salbutamol Evitar piridostigmina y 3,4-DAP

En el síndrome del canal lento, el tratamiento de Miastenia PLEC 3,4-DAP

elección es fluoxetina 80-120 mg/día en adultos.
Algunos responden con 20 mg/día. La quinidina se
utiliza mucho menos por sus efectos secundarios.
La dosis en niños es de 15-60 mg/kg/día en 4-6 to-
mas, y en adultos, 200 mg/8 h. Ambas disminuyen
el tiempo de apertura del canal al bloquear la entra-
da de cationes. Los efectos secundarios más frecuen-
tes con la fluoxetina son náuseas, insomnio, inquie-
tud, hiponatremia e impotencia. Los más graves, las
crisis serotoninérgicas. Se debe introducir con pre-
caución en niños y adolescentes con riesgo de suici-
dio. La quinidina interfiere la conducción auriculo-
ventricular, potencia los efectos de los anticoagu-
lantes y requiere monitorización sanguínea. Al in-
hibir el citocromo P450, interfiere con gran cantidad
de fármacos que deben evitarse (codeína, antide-
presivos tricíclicos, etc.).
En los pacientes con mutaciones en DOK7, el
tratamiento de elección es salbutamol y efedrina,
asociando 3,4-DAP si es necesario. El principal efec-
to del salbutamol es un incremento en la resistencia
(escalas QGM, ADL-MG y test de seis minutos de
la marcha) [68]. No está claro qué fármaco es más
eficaz. Suele utilizarse la efedrina como primera
opción en los adultos por su facilidad de uso en
comprimidos, y el salbutamol en los niños por sus
mayores datos de seguridad y mayor facilidad para
Déficit de colágeno 13 A1 3,4-DAP, efedrina, salbutamol
GFPT1, DAPGT1,
Piridostigmina (+3,4-DAP/salbutamol )
ALG2, ALG14, GMPPB
Miastenia de Piridostigmina
canales de sodio Acetazolamida (profiláctico)
Déficit de PREPL Piridostigmina
3,4-DAP: 3,4 diaminopiridina; AChE: acetilcolinesterasa, AChR: receptor de acetilcolina; ChAT: acetiltransferasa
de colina.
su prescripción. Aunque se observa una mejoría
con los IAChE en un 10% de los casos, su efecto
desaparece en pocas semanas, y empeora hasta un
40% de los pacientes [56].
Abordaje diagnóstico y diagnóstico diferencial
Enfrentarse a estos cuadros supone un reto diag-
nóstico sobre el que se debe tener un alto índice de
sospecha basado en tres pilares fundamentales: la
clínica, la historia familiar y los estudios neurofisio-
lógicos, que confirmarán el trastorno de la unión
neuromuscular. La sospecha diagnóstica se debe es­

www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176 173

M. Bestué-Cardiel, et al
tablecer ante todo cuadro clínico de fatiga/debili-
dad muscular que comienza en los dos primeros
años de vida, con crisis de empeoramiento (debili-
dad/apneas) ante cuadros febriles, infecciones o si-
tuaciones de estrés emocional. También en neona-
tos con síntomas bulbares (dificultad para succio-
nar, deglutir o llorar), ptosis, debilidad facial o hi-
potonía generalizada, con mayor alerta si presenta
algún tipo de deformidad esquelética (artrogriposis
o displasia de la cadera). Si el inicio es más tardío,
alertará una dificultad para subir escaleras o correr,
en un niño con fatiga y ptosis fija o fluctuante, con
o sin afectación extraocular, escoliosis o lordosis,
así como la presencia de un fenotipo de cinturas.
Tras la sospecha clínica, el árbol genealógico, lo
más extenso posible, ayudará a establecer el tipo de
herencia y detectar otros familiares afectos. Por úl-
timo, un estudio de decremento a 2-3 Hz o un EMG
de fibra simple permitirá confirmar una alteración de
la transmisión neuromuscular. En algunos pacien-
tes, como cuando hay sospecha de déficit de ChAT,
puede ser necesaria una estimulación subtetánica
prolongada a 10 Hz para obtener un decremento.
Para llegar a este diagnóstico sindrómico se de-
ben tener presentes las patologías con las que sue-
len confundirse los SMC, que llevan a un diagnósti-
co erróneo y a un retraso de éste. Los más frecuentes
en la etapa neonatal y la infancia temprana son de-
terminados tipos de miopatías congénitas (central
core, miotubular y nemalínica), distrofia muscular
congénita, miopatía mitocondrial, miastenia neo-
natal por paso de anticuerpos y, a partir del primer
año de vida, miastenia seronegativa. En la infancia
tardía o en el adulto suelen confundirse con la mias-
tenia seronegativa, miopatía de cinturas, miopatía
mitocondrial y, más raramente, enfermedad de neu-
rona motora. Se recomienda la determinación de an-
ticuerpos anti-RAC y anti-MuSK en pacientes con sín-
tomas miasténicos a partir del primer año de vida.
Tras la confirmación neurofisiológica, se proce-
derá a la búsqueda de un diagnóstico genético. No
se recomienda la realización de entrada de una
biopsia muscular, ya que el diagnóstico genético en
muchas ocasiones confirma el cuadro, y los hallaz-
gos de la biopsia suelen ser inespecíficos o ausentes
(cambios miopáticos menores). En GFPT1, DPAGT1
y ALG2 pueden observarse agregados tubulares.
En el diagnóstico genético, algunos aspectos clí-
nicos considerados ‘claves diagnósticas’ (Tabla II)
pueden orientarnos, lo que permite, si no existe to-
davía confirmación genética, el inicio de un trata-
miento empírico. Es importante tener presente en
el diagnóstico los seis cuadros que suponen alrede-
dor del 94% de los SMC (CHRNE, rapsina, Dok-7,
174
COLQ, canales lentos/rápidos y ChAT). Así, ante
un fenotipo de cinturas, la primera opción diagnós-
tica que hay que considerar será una alteración en
Dok-7, especialmente si existe debilidad facial. Ante
un neonato con crisis de apnea, la primera opción
será un déficit de rapsina (especialmente si hay con-
tracturas y ptosis) por su mayor frecuencia, o un
déficit del ChAT como segunda sospecha diagnós-
tica. El síndrome del canal rápido también debe va-
lorarse, sobre todo si la ptosis se acompaña de of-
talmoplejía y grave debilidad generalizada. En cual-
quiera de estos tres SMC del neonato que comien-
zan con crisis de apnea, la opción terapéutica inicial
sería la piridostigmina, por lo que es importante
considerarlos como opción diagnóstica más plausi-
ble (Fig. 5). Si se trata de un cuadro de fatiga mus-
cular desde la infancia, con ptosis y oftalmoplejía,
que simula una miastenia seronegativa, la opción
diagnóstica más probable sería una mutación en
CHRNE, por su mayor prevalencia. Por último, un
patrón de herencia autosómica dominante en un pa-
ciente con un doble potencial en el estudio neurofi-
siológico orientará a un síndrome de canal lento y,
dada la frecuencia de la mutación Y430 en España,
un patrón de cinturas junto con la presencia de ese
mismo doble potencial nos indicará que probable-
mente el cuadro es un déficit de COLQ.
En los últimos años, la aparición de paneles de
secuenciación del exoma mediante técnicas de se-
cuenciación masiva ha facilitado el diagnóstico mo-
lecular de los SMC, pero si la sospecha diagnóstica
se dirige hacia una entidad específica, puede reali-
zarse directamente la secuenciación del gen candi-
dato y evitar la realización del panel entero.
Conclusión
Los SMC son un grupo heterogéneo de enfermeda-
des neuromusculares con un creciente desarrollo
en los últimos años. Las nuevas descripciones reali-
zadas indican que nuevas proteínas, más allá de la
unión neuromuscular, intervienen en la patogenia de
estos cuadros y explican síntomas y signos clínicos
generales, además del cuadro miasténico. Un mejor
conocimiento de los SMC permitirá un adecuado
abordaje de estos pacientes y un correcto manejo
terapéutico, que mejorará su calidad de vida.
Bibliografía
1. Engel AG. Current status of the congenital myasthenic
syndromes. Neuromuscul Disord 2012; 22: 99-111.
2. Chaouch A, Beeson D, Hantai D, Lochmuller H. 186th ENMC
international workshop: congenital myasthenic syndromes
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176

24-26 June 2011, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul
Disord 2012; 22: 566-76.
3. Hantai D, Nicole S, Eymard B. Congenital myasthenic
syndromes: an update. Curr Opin Neurol 2013; 26: 561-8.
4. Abicht A, Müller J, Lochmüller H. Congenital myasthenic
syndromes. In Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR,
Fong CT, Stephens K, eds. GeneReviews [Internet]. Seattle,
WA: University of Washington, Seattle. p. 1993-2017.
5. Rodríguez Cruz PM, Palace J, Beeson D. Congenital
myasthenic syndromes and the neuromuscular junction.
Curr Opin Neurol 2014; 27: 566-75.
6. Evangelista T, Hanna M, Lochmüller H. Congenital myasthenic
syndromes with predominant limb girdle weakness. J Neuromusc
Dis 2015; 22; (Suppl 2): S21-9.
7. Belaya K, Rodríguez-Cruz PM, Liu WW, Maxwell S,
McGowan S, Farrugia M, et al. Mutations in GMPPB cause
congenital myasthenic syndrome and bridge myasthenic
disorders with dystroglycanopathies. Brain 2015; 138: 2493-504.
8. Régal L, Shen XM, Selcen D, Verhille C, Meulemans S, et al.
PREPL deficiency with or without cystinuria causes a novel
myasthenic syndrome. Neurology 2014; 82: 1254-60.
9. Herrmann DN, Horvath R, Sowden JE, Gonzales M,
Sánchez-Mejías A, Guan Z, et al. Synaptotagmin2 mutations
cause an autosomal-dominant form of Lambert-Eaton
myasthenic syndrome and nonprogressive motor neuropathy.
Am J Hum Genet 2014; 95: 332-9.
10. Chaouch A, Porcelli V, Cox D, Edvardson S, Scarcia P,
De Grassi A, et al. Mutations in the mitochondrial citrate
carrier SLC25A1 are associated with impaired neuromuscular
transmission. J Neuromuscul Dis 2014; 1: 75-90.
11. Shen XM, Selcen D, Brengman J, Engel A. Mutant SNAP25B
causes myasthenia, cortical hyperexcitability, ataxia, and
intellectual disability. Neurology 2014; 83: 2247-55.
12. Engel AG, Lambert EH, Gomez MR. A new myasthenic
syndrome with end-plate acetylcholinesterase deficiency,
small nerve terminals and reduced acetylcholine release.
Ann Neurol 1977; 1: 315-30.
13. Engel AG, Lambert EH, Howard FM. Immune complexes
(IgG and C3) at the motor end-plate in myasthenia gravis.
Ultraestructural and light microscopic localization and electro-
physiologic correlations. Mayo Clin Proc 1977; 52: 267-80.
14. Engel AG. Morphologic and immunopathologic findings in
myasthenia gravis and in congenital myasthenic syndromes.
J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1980; 43: 577-89.
15. Ohno K, Hutchinson DO, Milone M, Brengman J, Bouzatt C,
Sinet SM, et al. Congenital myasthenic syndrome caused by
prolonged acetylcholine receptor channel openings due to a
mutation in the M2 domain of the ε subunit. Proc Natl Acad
Sci U S A 1995; 92: 758-62.
16. Engel AG, Ohno K, Milone M, Wang H, Nakano S, Bouzat C
et al. New mutations in acetylcholine receptor subunit genes
reveal heterogeneity in the slow channel myasthenic syndrome.
Hum Mol Genet 1996; 5: 1217-27.
17. Donger C, Krejci E, Serradell AP, Eymard B, Bon S, Nicole S,
et al. Mutation in the human acetylcholinesterase-associated
collagen gene, COLQ, is responsible for congenital myasthenic
syndrome with end-plate acetylcholinesterase deficiency
(Type Ic). Am J Hum Genet 1998; 63: 967-75.
18. Ohno K, Brengman J, Tsujino A, Engel AG. Human endplate
acetylcholinesterase deficiency caused by mutations in the
collagen-like tail subunit (ColQ) of the asymmetric enzyme.
Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95(16): 9654-9.
19. Engel AG, Shen XM, Selcen D, Sine SM. Congenital myasthenic
syndromes: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Lancet
Neurol 2015; 14: 420-34.
20. Senderek J, Müller JS, Dusl M, Strom TM, Guergueltcheva V,
Diepolder I, et al. Hexosamine biosynthetic pathway mutations
cause neuromuscular transmission defect. Am J Hum Genet
2011; 88: 162-72.
21. Belaya K, Finlayson S, Slater C, Cossins J, Liu WW, Maxwell S,
et al. Mutations in DPAGT1 cause a limb-girdle congenital
myasthenic syndrome with tubular aggregates. Am J Hum
Genet 2012; 91: 193-201.
www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176
Síndromes miasténicos congénitos
22. Cossins J, Belaya K, Hicks D, Salih MA, Finlayson S, Carboni N,
et al. Congenital myasthenic syndromes due to mutations in
ALG2 and ALG14. Brain 2013: 136; 944-56.
23. Parr JR, Andrew MJ, Finnis M, Beeson D, Vincent A,
Jayawant S. How common is childhood myasthenia? The UK
incidence and prevalence of autoimmune and congenital
myasthenia. Arch Dis Child. 2014; 99: 539-42.
24. Finlayson S, Beeson D, Palace J. Congenital myasthenic
syndromes: an update. Pract Neurol 2013; 13: 80-91.
25. Abicht A, Dusl M, Gallenmüller C, Guergueltcheva V,
Schara U, Della Marina A, et al. Congenital myasthenic
syndromes: achievements and limitations of phenotype-guided
gene-after-gene sequencing in diagnostic practice: a study of
680 patients. Hum Mutat 2012; 33: 1474-84.
26. Greer M, Schotland M. Myasthenia gravis in the newborn.
Pediatrics 1960; 26: 101-8.
27. Ohno K, Tsujino A, Brengman JM, Harper CM, Bajzer Z,
Udd B, et al. Choline acetyltransferase mutations cause
myasthenic syndrome associated with episodic apnea in
humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 2017-22.
28. Engel AG, Shen XM, Selcen DY, Sine S. New horizons for
congenital myasthenic syndromes. Ann N Y Acad Sci 2012;
1275: 54-62.
29. Schara U, Christen HJ, Durmus H, Hietala M, Krabetz K,
Rodolico C, et al. Long-term follow-up in patients with
congenital myasthenic síndrome due to CHAT mutations.
Eur J Paediatr Neurol 2010; 14: 326-33.
30. Dilena R, Abicht A, Sergi P, Comi GP, Di Fonzo A, Chidini G,
et al. Congenital myasthenic syndrome due to choline
acetyltransferase mutations in infants: clinical suspicion and
comprehensive electrophysiological assessment are important
for early diagnosis. J Child Neurol 2014; 29: 389-93.
31. Edvardson S, Porcelli V, Jalas C, Soiferman D, Kellner Y,
Shaag A, et al. Agenesis of corpus callosum and optic nerve
hypoplasia due to mutations in SLC25A1 encoding the
mitochondrial citrate transporter. J Med Genet 2013; 50: 240-5.
32. Maselli RA, Arredondo J, Ferns MJ, Wollmann RL. Synaptic
basal lamina-associated congenital myasthenic syndromes.
Ann N Y Acad Sci 2012; 1275: 36-48.
33. Mihaylova V, Müller JS, Vílchez JJ, Salih MA, Kabiraj MM,
et al. Clinical and molecular genetic findings in COLQ-mutant
congenital myasthenic syndromes. Brain 2008; 131: 747-59.
34. Bestué-Cardiel M, Sáenz de Cabezón-Álvarez A, Capablo-
Liesa JL, López-Pisón J, Peña-Segura JL, Martín-Martínez J,
et al. Congenital endplate acetylcholinesterase deficiency
responsive to ephedrine. Neurology 2005; 65: 144-6.
35. Hutchinson DO, Walls TJ, Nakano S, Camp S, Taylor P,
Harper CM, et al. Congenital endplate acetylcholinesterase
deficiency. Brain 1993; 116: 633-53.
36. Chan SH, Wong VC, Engel AG. Neuromuscular junction
acetylcholinesterase deficiency responsive to albuterol.
Pediatr Neurol 2012; 47: 137-40.
37. Liewluck T, Selcen D, Engel AG. Beneficial effects of albuterol
in congenital endplate acetylcholinesterase deficiency and
Dok-7 myasthenia. Muscle Nerve 2011; 44: 789-94.
38. Maselli RA, Ng JJ, Anderson JA, Cagney O, Arredondo J,
Williams C, et al. Mutations in LAMB2 causing a severe form
of synaptic congenital myasthenic syndrome. J Med Genet
2009; 46: 203-8.
39. Besson D. Congenital myasthenic syndromes: recent advances.
Curr Opin Neurol 2016; 29: 565-71.
40. Huze C, Bauche S, Richard P, Chevessier F, Goillot E, Gaudon K,
et al. Identification of an agrin mutation that causes congenital
myasthenia and affects synapse function. Am J Hum Genet
2009; 85: 155-67.
41. Maselli RA, Fernández JM, Arredondo J, Navarro C, Ngo M,
Besson D, et al. LG2 agrin mutation causing severe congenital
myasthenic syndrome mimics functional characteristics of
non-neural (z-) agrin. Hum Genet 2012; 131: 1123-35.
42. Nicole S, Chaouch A, Torbergsen T, Bauché S, Bruyckere E,
Fontenille MF, et al. Agrin mutations lead to a congenital
myasthenic syndrome with distal muscle weakness and atrophy.
Brain 2014; 137: 2429-43.
175
M. Bestué-Cardiel, et al

43. Hoffmann K, Müller JS, Stricker S, Megarbane A, Rajab A,
Lindner TH, et al. Escobar syndrome is a prenatal myasthenia
caused by disruption of the acetylcholine receptor fetal gamma
subunit. Am J Hum Genet 2006; 79: 303-12.
44. Morgan NV, Brueton LA, Cox P, Greally MT, Tolmie J, Pasha S,
et al. Mutations in the embryonal subunit of the acetylcholine
receptor (CHRNG) cause lethal and Escobar variants of multiple
pterygium syndrome. Am J Hum Genet 2006; 79: 390-5.
45. Müller JS, Stucka R, Neudecker S, Zierz S, Schmidt C,
Huebner A, et al. An intronic base alteration of the CHRNE
gene leading to a congenital myasthenic syndrome. Neurology
2005; 65: 463-5.
46. Richard P, Gaudon K, Fournier E, Jackson C, Bauché S,
Haddad H, et al. A synonymous CHRNE mutation responsible
for an aberrant splicing leading to congenital myasthenic
syndrome. Neuromuscul Disord 2007; 17: 409-14.
47. Vogt J, Harrison BJ, Spearman H, Cossins J, Vermeer S,
Ten Cate LN, et al. Mutation analysis of CHRNA1, CHRNB1,
CHRND, and RAPSN genes in multiple pterygium syndrome/
fetal akinesia patients. Am J Hum Genet 2008; 82: 222-7.
48. Chaouch A, Müller JS, Guergueltcheva V, Dusl M, Schara U,
Rakocević-Stojanović V, et al. A retrospective clinical study
of the treatment of slow-channel congenital myasthenic
syndrome. J Neurol 2012; 259: 474-81.
49. Palace J, Lashley D, Bailey S, Jayawant S, Carr A, McConville J,
et al. Clinical features in a series of fast channel congenital
myasthenia syndrome. Neuromuscul Disord 2012; 22: 112-7.
50. Webster R, Liu WW, Chaouch A, Lochmüller H, Beeson D.
Fast-channel congenital myasthenic syndrome with a novel
acetylcholine receptor mutation at the α-ε subunit interface.
Neuromuscul Disord 2014; 24: 143-7.
51. Burden SJ, Yumoto N, Zhang W. The role of MuSK in synapse
formation and neuromuscular disease. Cold Spring Harb
Perspect Biol 2013; 5: a009167.
52. Logan CV, Cossins J, Rodríguez-Cruz PM, Parry DA, Maxwell S,
Martínez-Martínez P, et al. Congenital myasthenic syndrome
type 19 is caused by mutations in COL13A1, encoding the
atypical non-fibrillar collagen type XIII α1 chain. Am J Hum
Genet 2015; 97: 878-85.
53. Natera-de Benito D, Bestué M, Vílchez JJ, Evangelista T, Töpf A,
García-Ribes A, et al. Long-term follow-up in patients with
congenital myasthenic syndrome due to RAPSN mutations.
Neuromuscul Disord 2016; 26: 153-9.
54. Milone M, Shen XM, Selcen D, Ohno K, Brengman J,
Iannaccone ST, et al. Myasthenic syndrome due to defects in
rapsyn: clinical and molecular findings in 39 patients. Neurology
2009; 73: 228-35.
55. Klein A, Pitt MC, McHugh JC, Niks EH, Sewry CA, Phadke R,
et al. DOK7 congenital myasthenic syndrome in childhood:
early diagnostic clues in 23 children. Neuromuscul Disord
2013; 23: 883-91.
56. Müller JS, Herczegfalvi A, Vilchez JJ, Colomer J, Bachinski LL,
Mihaylova V, et al. Phenotypical spectrum of DOK7 mutations
in congenital myasthenic syndromes. Brain 2007; 130: 1497-506.
57. Maselli RA, Arredondo J, Cagney O, Ng JJ, Anderson JA,
Williams C, et al. Mutations in MUSK causing congenital
myasthenic syndrome impair MuSK-Dok-7 interaction.
Hum Mol Genet 2010; 19: 2370-9.
58. Ben Ammar A, Soltanzadeh P, Bauché S, Richard P, Goillot E,
Herbst R, et al. A mutation causes MuSK reduced sensitivity
to agrin and congenital myasthenia. PLoS One 2013; 8: e53826.
59. Ohkawara B, Cabrera-Serrano M, Nakata T, Milone M, Asai N,
Ito K, et al. LRP4 third β-propeller domain mutations cause
novel congenital myasthenia by compromising agrin-mediated
MuSK signaling in a position-specific manner. Hum Mol Genet
2014; 23: 1856-68.
60. Selcen D, Ohkawara B, Shen XM, McEvoy K, Ohno K,
Engel AG. Impaired synaptic development, maintenance,
and neuromuscular transmission in LRP4-related myasthenia.
JAMA Neurol 2015; 72: 889-96.
61. Forrest K, Mellerio JE, Robb S, Dopping-Hepenstal PJ,
McGrath JA, Liu L, et al. Congenital muscular dystrophy,
myasthenic symptoms and epidermolysis bullosa simplex
(EBS) associated with mutations in the PLEC1 gene encoding
plectin. Neuromuscul Disord 2010; 20: 709-11.
62. Guergueltcheva V, Müller JS, Dusl M, Senderek J, Oldfors A,
Lindbergh C, et al. Congenital myasthenic syndrome with
tubular aggregates caused by GFPT1 mutations. J Neurol
2012: 259: 838-50.
63. Selcen D, Shen XM, Milone M, Brengman J, Ohno K, Deymeer F,
et al. GFPT1-myasthenia: clinical, structural, and electro-
physiologic heterogeneity. Neurology 2013; 81: 370-8.
64. Klein A, Robb D, Rushing E, Liu WW, Belaya K, Beeson D.
Congenital myasthenic syndrome caused by mutations in
DPAGT. Neuromuscul Disord 2015; 25: 253-6.
65. Habbout K, Poulin H, Rivier F, Giuliano S, Sternberg D,
Fontaine B, et al. A recessive Nav1.4 mutation underlies
congenital myasthenic syndrome with periodic paralysis.
Neurology 2016; 86: 161-9.
66. Schara U, Lochmüller H. Therapeutic strategies in congenital
myasthenic syndromes. Neurotherapeutics 2008; 5: 542-7.
67. Milone M, Engel AG. Block of the endplate acetylcholine
receptor channel by the sympathomimetic agents ephedrine,
pseudoephedrine, and albuterol. Brain Res 1996; 740: 346-52.
68. Burke G, Hiscock A, Klein A, Niks E, Main M, Manzur A, et al.
Salbutamol benefits children with congenital myasthenic
syndrome due to DOK7 mutations. Neuromuscul Disord
2013; 23: 170-5.

Current status of congenital myasthenic syndromes

Summary. Since Engel reported the first case of congenital myasthenia in 1977 and the first pathogenic gene was found in
1995, knowledge about congenital myasthenic syndromes has continued to grow. Over the years, the pathogenic basis,
its clinical features, the phenotype-genotype correlations that have been established and its therapeutic management
have all been described. In this group of diseases the safety margin of neuromuscular transmission is altered by different
mechanisms: in the synthesis or storage of acetylcholine quanta in the synaptic vesicles, in the calcium-mediated release
of acetylcholine in the nerve terminal or in the efficiency of the quantum released to generate a post-synaptic depolarisation.
Increased knowledge about them has enabled a number of different therapeutic strategies to be established. In this
review the main updates on these syndromes are reported, including: the genes described as classifying 50% of cases,
their current classification based on the localisation of the proteins that alter neuromuscular transmission, including a
new group of congenital myasthenias, glycosylation disorders, the main key diagnoses and the therapeutic management
of this group of under-diagnosed patients.
Key words. Classification. Clinical symptoms. Congenital myasthenic syndrome. Genetic mutations. Neuromuscular junction
proteins. N-glycosylation pathway. Therapy.

176 www.neurologia.com  Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176

View publication stats