Sepsis precoz: Utilidad de

biomarcadores

Dra. Yenis Labraña C.

Pediatra infectologa
Hospital San Juan de Dios
 Sepsis neonatal
• La sepsis neonatal continua siendo
una de las causas principales de
morbilidad y mortalidad tanto en
niños de termino como en los de
pre término.

• Se considera una emergencia

clínica con amenaza de vida que
necesita diagnostico y tratamiento
urgente.
 Sepsis neonatal
• Los signos y síntomas de la sepsis neonatal son inespecíficos.

• Estos incluyen:
- fiebre o hipotermia,
- distress respiratorio incluyendo cianosis y apneas,
- dificultades para alimentarse,
- letargia o irritabilidad
- hipotonía
- convulsiones
- fontanela abombada
- distención abdominal
- hepatomegalia
- ictericia
- y aun mas importante el “no verse bien”.
 Sepsis neonatal
• Incidencia:
- En países desarrollados es de 1 a 4 casos por 1000 RN vivos.
- Alrededor de 0,90 (UK) y 0,98 (USA) por 1000 RN vivos
- 0,9% de todas las admisiones neonatales
- Chile: 1/1000 RN vivos

• Voora et al reporta una prevalencia del 1% de fiebre en RNT con un 10%

de los RN febriles con sepsis probada con cultivos positivos.

• RNT reaccionan a las infecciones bacterianas con fiebre y los RNPret lo

hacen con hipotermia.
Bedford Russell et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015
Shah and Padbury. Virulence 5. January 2014
Tapia JL, Rev Chil Infect 2007;24(2)
Sepsis neonatal precoz y tardía
Basado en el momento de
presentación de la sepsis
neonatal esta han sido
clasificadas como precoz o
tardía.
Esto ayuda a guiar la terapia
antibiótica ya que implica
diferencias en el modo de
transmisión y en los
microorganismos
predominantes.
• Sepsis neonatal precoz: Inicio de la
sepsis en los primeros 3 días de vida,
resulta principalmente de transmisión
vertical de bacterias de la madre al hijo
durante el periodo intraparto.
Frecuentemente se presenta con
distress respiratorio.
• Sepsis neonatal tardía: infección que
ocurre después de los 3 días de vida y se
atribuye a transmisión horizontal de
patógenos adquiridos postnatalmente y
frecuentemente es de presentación
insidiosa.
Se presenta muchas veces como
septicemia.
Microbiología de la sepsis neonatal
• A través de los años se ha observado un cambio tanto
demográfico, en los patógenos y en los resultados
observados.

• Es así como un estudio longitudinal en el Hospital de New

Haven en Yale desde el año 1928 demostró que:
- 1933-1943: Steptococcus pneumoniae y Streptococo grupo A
- 1943- 1969: Gram negativos: E. coli
- desde 1970: Streptococo grupo B
Patógenos
Agentes asociados a sepsis neonatal precoz
• Streptococcus grupo B (Streptococcus agalactiae): Gram positivo
encapsulado sigue siendo la causa principal de sepsis neonatal y
meningitis.
• Escherichia coli: ha emergido como el principal patógeno de sepsis
neonatal en pre términos y el 2° mas común en niños de término. Se
asocia con infecciones severas y meningitis y es la causa principal de
muerte por sepsis entre los RNMBP (24.5%)

• SGB y E. coli en conjunto dan cuenta del 70% de los casos de sepsis
neonatal precoz.
• Aunque menos comunes Listeria monocitogenes se asocia con
enfermedad invasora, aborto espontaneo y muerte fetal si adquirido
durante el embarazo.
Diagnostico de sepsis neonatal precoz

 Realizar un rápido diagnostico de la sepsis neonatal precoz

constituye un desafío ya que las características clínicas de los
pacientes son no especificas y es difícil diferenciarlos de los
que presentan etiologías no infecciosas.

 Para evitar complicaciones como meningitis, abceso

cerebral y muerte neonatal se inicia tratamiento en muchos
RN con signos clínicos de sepsis sin una infección probada.
 Biomarcadores de sepsis neonatal
• La sepsis es una respuesta inflamatoria
sistémica a una infección, por lo que el aislar
una bacteria en un cultivo constituye el gold
standard para el dg de sepsis.

• Problema: demora 24 a 48 horas

• La sepsis no puede ser excluida siempre aun

cuando los hemocultivos son negativos.

• Por el contrario, el aislar una bacteria en los

hemocultivos puede ser el reflejo de una
bacteremia asintomática o una contaminación.
 Biomarcadores
• La utilidad de los marcadores de infección
en el diagnostico de sepsis neonatal ha sido
evaluado en muchos estudios con diferentes
resultados.

• Los biomarcadores potencialmente usados

para el diagnostico de sepsis neonatal
pueden dividirse en 4 grupos:

- proteínas de fase aguda

- antígenos de superficie celular
- citoquinas y quemoquinas
- moléculas de adhesión solubles
 Conteo sanguíneo completo
• Varios estudios demuestran la utilidad de conteo sanguíneo completo,
conteo diferencial y la razón entre los inmaduros y los leucocitos totales
(I/T).
• Conteo seriado normal, mejora la predicción de que no hay presencia de
sepsis.
• Riesgo alto de infección:
- bajos leucocitos
- bajo RAN
- I/T alto
• Dos conteos seriados normales de leucocitos totales, realizados con 8 a 12
horas de separación y hemocultivos negativos a las 24 horas; mejoran el
poder predictivo para descartar una sepsis neonatal precoz en las
primeras 24 horas después de nacer. (VPN:100% VPP y E bajos)
 Conteo sanguíneo completo
• El RAN y el I/T han demostrado ser mas útiles en excluir niños no
infectados que identificando RN infectados.
• I/T máximo en RN: 0,16 las primeras 24 horas, a las 120 horas disminuye a
un valor de 0,12.
• I/T mayor de 0,2 es sugerente de sepsis.
• I/T puede afectar por varios procesos no infecciosos como la induccion de
parto prolongado con ocitocina e incluso el llanto prolongado.
 Conteo sanguíneo completo
• Se sugiere obtener un recuento total de
leucocitos a las 6-12 horas después del
nacimiento.

• Sin embargo factores como la hipertensión

materna o la asfixia perinatal pueden
causar neutropenia o I/T elevado.

• En resumen: el recuento de leucocitos, de

neutrofilos y el I/T presentan limitaciones
significativas en el diagnostico de sepsis
neonatal.
Proteínas de fase aguda
 Proteína C reactiva
• Es uno de las mas extensamente estudiadas, mas disponibles y mas
usadas para el dg de sepsis neonatal.
• PCR es una proteína de fase aguda sintetizada por el hígado.
• Vida media: 24-48 horas
• Demora de 10-12 horas en cambiar significativamente desde del inicio de
la infección.
• La determinación seriada 24-48 horas después del inicio de los síntomas
incrementa su sensibilidad.
• La determinación seriada puede también ser de ayuda en monitorizar la
respuesta al tratamiento en RN infectados y por lo tanto ayudar a los
clínicos a guiar la duración de la terapia antibiótica.
• Especificidad y VPP: 93-100%
• Es así un marcador “especifico” pero “tardío” de infección neonatal.
 Proteína C reactiva
• Si los niveles de PCR se mantienen
persistentemente normales, se correlaciona
fuertemente con ausencia de infección y
puede ayudar a discontinuar en forma
segura la terapia.

• Los RN pre termino tienen niveles basales

menores de PCR y una menor respuesta al
alza en caso de infección.
 Proteína C reactiva
• Hay una variedad de condiciones no infecciosas:
- síndrome aspirativo meconial
- injuria de tejidos traumática o isquémica
- hemolisis
- corioamnionitis histológica
pueden causar una elevación de la PCR.

• Debido a la elevación de la PCR en estado no infecciosos, la influencia de

la EG y el peso de nacimiento en la cinética de la PCR; el uso de la PCR
requiere mayores estudios y cae rápidamente como un marcador ideal.
 Procalcitonina
• Es un reactante de fase aguda producido por los hepatocitos y los
macrófagos.

• La concentraciones séricas comienzan a elevarse 4 horas después de la

exposición a endotoxinas bacterianas, con un peak a las 6 a 8 horas y se
mantiene elevada por al menos 24 horas.
• Vida media: 25-30 horas

• Niveles séricos no son afectados por la edad gestacional.

• Sin embargo, en RN no infectados, las concentraciones séricas varían
ampliamente.
• Niveles bajos al nacer, alcanza un peak a las 24 horas y vuelve a su nivel
basal a las 48 horas.
 Procalcitonina
• Los niveles séricos de PCT aumentan en forma importante:
- presencia de infección bacteriana sistémica
- enterocolitis necrotizante
durante la infección neonatal precoz y tardía.

• La respuesta de la PCT es mas rápida que la elevación de la

PCR, por lo que resulta una alternativa atractiva en la sepsis
precoz.

• Los niveles de PCT se mantienen elevados comparados con TNF

alfa e IL-6, por lo que PCT es útil en predecir la severidad de la
infección, respuesta a tratamiento y el outcome.
 Procalcitonina

• A diferencia de la PCR, la PCT se mantiene normal o con mínima elevación

en el trauma, infecciones virales, aspirativo meconial o hipoxemia.

• Sensibilidad: 83-100%
• Especificidad: 70-100%

• La S y E de la PCT es mayor que la PCR o la IL-6 al evaluar los distintos

puntos de corte: al nacer, a las 24 horas y a las 48 horas de vida.
 Procalcitonina
• Limitaciones:
- aumenta en RN que requieren resucitación
- hijos de madre con corioamnionitis en ausencia
de infección neonatal.
- en RN sanos la PCT se afecta en caso de
colonización materna por SGB y RPM mayor de 18
horas.

• Por lo tanto: PCT requiere ser estudiada en grupos

mas grandes de niños para mejorar su precisión
diagnostica.
Amiloide A sérica
• Aumenta 8-24 horas después del inicio de la sepsis.

• Sus valores pueden aumentar hasta 1000 veces durante la

infección.

• Tiene buena sensibilidad al inicio de los síntomas y luego de

2 días .
• Al tener buen VPN luego de 2 dias, sirve también para
monitorizar el tratamiento.

• Este marcador ha demostrado utilidad en varias condiciones

agudas y en el diagnostico de sepsis en RN.

Hedegaard S. et al,Diagnostic utility of biomarkers for neonatal sepsis – a

systematic review, Infectious Diseases, 2015; 47: 117–124
 Presepsina (CD14 subtipo soluble)
• CD14 es una glicoproteína de superficie celular que se
expresa en varias células (monocitos, macrófagos….) .

• Es un receptor especifico de alta afinidad de complejos

lipopolisacaridos , además reconoce una variedad de
productos bacterianos (peptidoglicanos).

• Presepsina es un segmento N-terminal de la proteína

CD14.
• Es un factor regulador capaz de modular la RI celular y
humoral interactuando en forma directa con las células T
y B.
• Reduce la mortalidad causada por endotoxinas y la
severidad causada por bacterias gram negativas.
 Presepsina
• Valor de corte: 415ug/L
• Sens: 80%
• Esp: 81%

• Niveles plasmáticos aumentan durante la sepsis.

• Niveles elevados se han correlacionado con niveles de IL-8 y

pobre outcome en pacientes con sepsis.
Citoquinas
 Citoquinas
• Al inicio de la infección neonatal ocurren rápidamente cambios en los
niveles sanguíneos de citoquinas, aun antes que los reactantes de fase
aguda.

• Diversas citoquinas como IL-1ß, IL-6, IL-8, receptor de IL-2 soluble y TNF-a
han demostrado elevarse precozmente en respuesta a infecciones
bacterianas en neonatos.

• El aumento ocurre antes que el RN desarrolle síntomas o signos de sepsis

e incluso antes que los test de laboratorio descritos previamente se
vuelvan positivos.

• Las citoquinas no cruzan la barrera placentaria y se han encontrado

valores elevados en muestras de sangre del cordón sugiriendo la
posibilidad de predecir los niños que van a desarrollar una sepsis en las
primeras horas de vida.
 Citoquinas: IL-6
• Las concentraciones se elevan antes que la PCR en respuesta a
endotoxinas bacterianas.

• Niveles de IL-6 en cordón están elevados en sepsis neonatal precoz.

• Sensibilidad en cordón en predecir sepsis neonatal: 87-100%
• VPN: 93-100%

• Vida media: muy corta, los niveles caen rápidamente con tratamiento, así
la S cae a 67% a las 24 horas y a 58% a las 48 horas.
 IL-6
• Valor de corte para dg de sepsis: 18 a 31 pg/ml

• IL-6 puede considerarse como un marcador sensible y precoz

de infección neonatal.

• Precisión diagnostica mejora al combinar IL-6 (precoz y

sensible) con PCR (tardía y especifica) en las primeras 48
horas de sepsis presunta.
 TNF-alfa
• Las concentraciones de TNF-alfa demostraron ser
significativamente mayores en RN infectados
versus no infectados en multiples estudios.

• TNF-alfa tiene una cinética muy similar a IL-6.

• Silveira et al observaron la precisión diagnostica

de TNF-alfa es similar a PCT.

• La sensibilidad aumenta a 60% y la especificidad

a 100% cuando TNF-alfa e IL-6 son combinados
en el diagnostico de sepsis neonatal.
 Citoquinas: IL-8

• Es una citoquina proinflamatoria que ayuda en la activación y

quimiotaxis de los neutrofilos.

• IL-8: no solo sirve como marcador de sepsis sino que también se asocia
con la severidad de la infección.

• Se produce como resultado de la infección por monocitos, macrófagos

y células endoteliales, con una cinética similar a la IL-6.

• Sensibilidad: 80-91% Especificidad: 76-100%

• El combinar IL-8 y PCR mejora el rápido diagnostico de sepsis
neonatal, con una S de 91% y E de 73%. Así el combinar IL-8 y PCR
puede reducir el uso excesivo de antibióticos.
 Citoquinas: IL-8

• Hay que tener en cuenta que IL-6 e IL-8 aumentan muy rápidamente con
la invasión bacteriana , pero sus niveles se normalizan rápidamente en
suero (en las primeras 24 horas) lo que limita su capacidad de ser usado
como marcador ideal.

• Dificultades detección de citoquinas: elevación no especifica, falta de

disponibilidad en muchos centros para su uso en el día a día.

• Se requieren estudios con mayores casuísticas antes de que las

citoquinas sean marcadores diagnósticos validos.
Antígenos de superficie celular
 Marcadores de superficie celular
• Con los avances de la citometria de flujo, los antígenos de superficie
celular pueden ser detectados en células sanguíneas.

• Estos test se pueden realizar con un volumen muy pequeño de sangre

(0,05 ml).

• CD11ß y CD64 son marcadores confiables en detectar la sepsis precoz

(CD11ß) y tardía (CD64) con alta S y E.

• Su expresión aumenta minutos después de exposición a productos

bacterianos.
 Marcadores de superficie celular: CD11ß

• Es la subunidad alfa de la molécula de adhesión ß2 integrina

comprometida en la adhesión de neutrófilos, diapedesis y fagocitosis.

• Es detectable a los 5 minutos en respuesta a infecciones bacterianas.

• Sensibilidad: 96-100%
• Especificidad: 100%

• Mejor en el diagnostico de sepsis neonatal precoz que tardía.

 Marcadores de superficie celular: CD64
• Este receptor de anticuerpos se expresa en un nivel muy bajo en la
superficie de los neutrofilos en ausencia de infección.
• En presencia de infección bacteriana, la expresión de CD64 en neutrofilos
activados aumenta en forma marcada.
• S: 95-97%
• VPN: 97-99%
• La adición de IL-6 o PCR a CD64 mejora la S y el VPN a valores de 100%,
con E y VPP con valores que exceden el 88% y el 80% respectivamente.

• Permite a los clínicos discontinuar el tratamiento antibiótico en 24 horas

en RN no infectados.

• Los costos, la necesidad de equipos sofisticados y el tiempo de proceso

son barreras para su uso en la practica clínica.
 En resumen
• Las infecciones bacterianas sistémicas en los RN producen una carga
significativa debido a su impacto en la mortalidad neonatal y a su
morbilidad a largo plazo.

• A pesar de los esfuerzos realizados en diagnostico precoz, tratamiento y

prevención, la sepsis neonatal sigue siendo un enigma para los
neonatólogos, debido a cambios en la epidemiologia y a la falta de un
marcador diagnostico ideal.

• La necesidad de un biomarcador con alta precisión diagnostica y confiable

seria una herramienta guía para los tratantes y así asesorar el riesgo de
infección y la necesidad de terapia antibiótica.

• Existen muchos trabajos en curso buscando nuevos marcadores de sepsis

neonatal, y algunos son grandes promesas.
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