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14/05/19

Dr. José Antonio Ortega Martell


Medicina
1981-1986
Presidente
2010-2011
Inmunología Clínica
2002-2019 1986-2019

TALLER DE URTICARIA Pediatría


1988-1991
Secretario Board
Alergia e 2018-2019 2016-2019
17 Mayo, 2019 Dr. José Antonio Ortega Martell Inmunología
1991-1993

Definición Definición
Aparición súbita de ronchas, Aparición súbita de ronchas,
Urticaria angioedema o ambos. Urticaria angioedema o ambos.

Recurrente < 6 sem


Ronchas Aguda Alergia, infección, fárma…

Recurrente > 6 sem


Angioedema Crónica Espontánea o Inducible

Definición
Urticaria Aparición súbita de ronchas,
crónica angioedema o ambos > 6 sem.

Causas conocidas (autoinmune) UC = 1%


Espontánea población
Causas desconocidas (idiopática)
mundial
Duración
1 – 5
Frío, Calor, Sol, Presión, Agua,
Inducible años…
Vibración, Colinérgica, Contacto
EAACI/GA²LEN/EDF/AAAAI/WAO Guideline 2013

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Múltiples desencadenantes Urticaria


Medicamentos Infecciones ¨  Mecanismos inmunológicos
n  Mediados por IgE
Alimentos Estrés
n  No mediados por IgE

¨  Mecanismos no inmunológicos
Alergenos Urticaria Físicos
n  Activación directa

Activación de Células Cebadas Urticaria

Histamina
Desencadenante
PAF
Triptasa
No
Inmunológico
Inmunológico Leucotrienos
Prostaglandinas
Mediado x IgE No mediado x IgE
TNF-α
Revista Alergia México 2014;61(Supl. 2):S117-93

Urticaria Mediadores Químicos en Urticaria

Célula
cebada
Ronchas
+
Histamina
Triptasa
PGE2, LTC4, PAF
Angioedema
Citocinas, Cininas

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Activación de Células Cebadas


IgE, IgG
Citocinas C5a, C3a

Mecanismo Tipo Ligando Ejemplos


Factores de
crecimiento Quimiocinas
IgE puenteadas por Ag Alergia a leche de vaca
IgE puenteadas por Lectinas Reacciones a fresas
Receptores para IgE
IgE puenteadas por IgG α IgE Urticaria autoinmune
Adenosina FcεRI puenteados por IgG α FcεRI Urticaria autoinmune
Proteasas Activación
por
receptores Receptores para C5aRI (Receptor para C5a)
TLR Reacciones inflamatorias
anafilotoxinas C3aRI (Receptor para C3a y C4a)
Histamina Co-estimulación
Receptores
CRH-RI (Receptor para CRH) Respuesta al estrés
hormonales
PGE2, PGD2 LTB4, LTC4 Frío, calor, radiación UV (solar),
Activación Estímulos físicos Urticarias físicas
presión, vibración
directa
(mediadores aún
Agua, sudor, irritantes,
no conocidos) Estímulos químicos Urticarias químicas
pseudoalergenos

Receptores de alta afinidad Fisiopatología Receptores para IgE

FcεRI
Dominio ε3
•  Cadenas:
•  α (IgE)

•  β

•  γ (2)

•  ITAMs

Células
cebadas Urticaria •  Luz solar

Desencadenantes ¨  Estrés:
¤  Físico
s
nte

¤  Emocional
ne

CRH / CRH-R1
po

¨ 
dis
Pre

g Prurito

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Célula cebada g Fibras sensoriales tipo C Tedeschi A, et al. Allergy 2014; 69: 683–691

MBP

C1qrs

C5a

Trombina

Trombina Trombina

Degranulación

Allergology International 67 (2018) 191-194 Allergology International 67 (2018) 191-194

Tedeschi A, et al. Allergy 2014; 69: 683–691


Urticaria crónica y parasitosis
Diferenciación,
maduración y activación
de células cebadas

h expresión de
moléculas de adhesión

Vasodilatación,
Eosinófilo
h permeabilidad
quimiotaxis, h TF

VEGF
Vasodilatación,
h permeabilidad Urticaria
Histamina
Allergy 2016; 71:308–322.

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Cuadro clínico
Ronchas Angioedema

Historia clínica Pruebas Dx


¿Fiebre recurrente, ¿Recibe tratamiento
artralgias, malestar? AINES o IECA?

¨  Urticaria: - -
¿Angioedema
¿Enfermedad ¿Duración hereditario o
¿Remisión al
autoinflamatoria? > 24 hrs? suspender?
¤  Ronchas
adquirido?

- - - -

Diagnóstico → Tratamiento
¤  + Angioedema ¿Vasculitis
en Biopsia?
¿Síntomas
inducibles?
-
-
¨  Múltiples desencadenantes: Prueba de
Provocación
-
¤  Alergenos, alimentos, medicamentos, Enfermedad Vasculitis Urticaria Urticaria
Angioedema Angioedema
crónica crónica x AINES* o
autoinflamatoria urticarial espontánea inducible hereditario
IECA
infecciones, emociones, frío, calor, autoAb… Interleucina Histamina / otros MQ Bradiquinina

Angioedema: hereditario o adquirido

Tipos de Angioedema Angioedema: Clasificación


C1 inh C1 inh C1 inh
C4 (cantidad) (función) (anticuerpos)
C1q

Histaminérgico N N N - N
HAE Tipo I i i i - N
HAE Tipo II i N i - N
HAE N C1inh N N N - N
Adquirido i i i +/- i
Inducido (fármacos) N N N - N
Idiopático N N N - N
Eur J Internal Med 2019 (59): 8–13
Eur J Internal Med 2019 (59): 8–13

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Angioedema: Clasificación

Eur J Internal Med 2019 (59): 8–13 Eur J Internal Med 2019 (59): 8–13

Tipos de Angioedema Tipos de Angioedema


Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 489–96
¨  Mediado por células cebadas
¨  Mediado x bradiquinina:
¨  Mediado por bradiquinina

¨  Frecuencia: ¤  Hereditario (Tipos I, II, III)

¤  Adquirido (fármacos, anticuerpos)


2%

1 : 50,000 ¨  Mediado x cel. cebadas:


¤  Urticaria (aguda, crónica, inducida)

¤  Intolerancia (pseudoalérgica)

Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 489–96 ¤  Alergia (reacción clásica tipo I)

Célula cebada - Angioedema Bradiquinina - Angioedema


Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 489–96

Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 489–96

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Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 489–96

Angioedema Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 489–96 Angioedema Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 489–96

Angioedema
Tipos de angioedema hereditario Hereditario

SERPING1
mutations
Inhibidor
de C1
esterasa


¨  Tipo I
¤  i secreción

¨  Tipo II
¤  i función
J Allergy Clin Immunol 2018;141:884-5.

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Angioedema Hereditario Tipo III Puntaje de Actividad de Urticaria


(UAS7 = Urticaria Activity Score, por sus siglas en inglés)
F12 gene ?? Puntaje Ronchas Prurito
mutations Angiopoietin mutations Plasminogen mutations mutations
0 No No

1, leve Leve (<20 ronchas/24 h) Leve (presente, pero no molesta)

2, Moderado (molesta, pero no


modera Moderadas (20-50 ronchas/24 h) interfiere con actividades normales
diarias o sueño)
da
3, Intenso (prurito grave, que molesta
Intensas (>50 ronchas/24 h o zonas
suficientemente para interferir con
grandes con ronchas que confluyen)
grave actividades normales diarias o sueño)

Dom Lun Mar Mier Jue Vier Sab TOTAL*


Ronchas

* Se suma el total de roncha + prurito de cada día. Puntaje máximo 6 x 7 = 42 puntos.
J Allergy Clin Immunol 2018;141:884-5. Prurito

Prueba de control de urticaria


(siglas en inglés UCT) (Traducción validada al español, nov2014)
Instrucciones: Usted padece de ronchas con o sin hinchazón (urticaria). Las siguientes
Pruebas diagnósticas
preguntas servirán para evaluar la situación actual de su enfermedad. Lea
cuidadosamente cada pregunta y seleccione, de las cinco posibles respuestas, la que
mejor describa a usted. Para tal fin, por favor sólo considere las últimas 4 semanas.
No tome demasiado tiempo para contestar las pregunta y responda a todas las Tipo Subtipo Recomendado Extendido
preguntas; recuérdese que solo puede elegir una respuesta por pregunta.
1. En las últimas 4 semanas ¿qué tanto ha sufrido debido a las molestias físicas causadas por la Aguda Ninguno Ninguno
urticaria (comezón, ronchas y/o hinchazón)?
0. Muy fuerte 1. Fuerte 2. Medianamente fuerte 3. Poco 4. Nada •  Infecciones (Helicobacter)
2. En las últimas 4 semanas ¿Qué tanto se vio afectada su calidad de vida a causa de la urticaria? Urticaria •  Alergia (IgE)
espontánea Biometría hemática
0. Muy fuerte 1. Fuerte 2. Medianamente fuerte 3. Poco 4. Nada
•  Pruebas físicas
3. En las últimas 4 semanas ¿con qué frecuencia ha fallado la terapia para controlar las molestias
generadas por la urticaria?
VSG o PCR •  Autoanticuerpos
Crónica
0. Con mucha 1. frecuentemente 2. En ocasiones 3. Rara vez 4. Ninguna •  Prueba suero autólogo
Urticaria
frecuencia Suspender fármacos
inducible sospechosos (AINEs, •  Niveles de triptasa
4. En las últimas 4 semanas ¿Qué tan bien pudo controlar en general su urticaria?
0. Nada bien 1. Casi nada bien 2. Medianamente bien 3. Bien 4. Por completo AB, αHTAs…)
•  Biopsia de piel
Puntaje de 12 o menos corresponde a mal control. Traducción validada a Español-México del original en
alemán. La versión en español (México) está disponible en www.moxie-gmbh.de •  No pseudoalergenos
El presente documento no podrá ser copiado ni utilizado sin el permiso de MOXIE GmbH. Para uso científico o comercial en caso de realizar
una traducción / adaptación transcultural, favor de verificar los términos y condiciones en www.moxie-gmbh.de. EAACI/GA²LEN/EDF/AAAAI/WAO Guideline 2013

Manejo de la Urticaria Aguda

Urticaria Crónica Cuadro Leve


corta evolución
Cuadro Moderado
corta evolución
Cuadro Grave o asociado a
angioedema
o síntomas durante días

J Allergy Clin Immunol 2015;135:337-42

Antihistamínico Duplicar la dosis de


Sin Antihistamínico de
H1 oral de 2ª mejoría antihistamínico H1 de
generación, no en 24 2ª generación no 2ª generación
sedante. horas sedante * dosis hasta 4 x*
Dosis habitual +
Sin
No mejoría 24 horas mejoría Ciclo corto de
en 24 esteroide
horas
Valorar alternativa A o B: sistémico
A.  Dosis hasta 4 x de por vía oral
antihistamínico H1 de 2ª (5-7 días)
generación*
B.  Ciclo corto de esteroide
sistémico VO (5 – 7 días)
IgG o IgE Al remitir el cuadro, continuar antihistamínico H1 de 2ª generación no sedante 3 – 4 sem
autorreactivas Anafilaxia: 1ª opción = Epinefrina IM 1:1,000 (>25 kg = 0.3mL ; <25Kg = 0.01mL/kg/do)

* Dosis 4 x: Eficacia y seguridad = Bilastina, Desloratadina, Levocetirizina, (Rupatadina) / Seguridad = Ebastina, Fexofenadina

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Manejo de la Urticaria Crónica


Antihistamínico H1 oral de 2ª generación no sedante.
1ª Línea Dosis habitual Al lograr el
control
No control en mantener el

2ª Línea
2 semanas

Antihistamínico H1 oral de 2ª generación no sedante.


Dosis 2 → 4 x la dosis habitual *
tratamiento
por 2-3 meses
y después
Urticaria Autoinmune
intentar el
Ciclo corto de esteroide VO para exacerbaciones paso previo.
Autoanticuerpos
Considerar antileucotrienos si hay relación con AINEs
No control en Tratamiento
1 - 4 semanas de 3ª Línea:

Activación de basófilos
según criterio
3ª Línea Manejo por especialista: Omalizumab, Ciclosporina A del
especialista **
Ciclo corto de esteroide VO para exacerbaciones

Ciclo corto de esteroide oral: Prednisona 0.5 – 1 mg/Kg/día (o equivalente) por 5 – 7 días
* Dosis 4 x: Eficacia y seguridad = Bilastina, Desloratadina, Levocetirizina, (Rupatadina) / Seguridad = Ebastina, Fexofenadina Prueba de suero autólogo
** Alternativas de eficacia limitada: Cloroquina, Metotrexate, Gammaglobulina IV, Tacrolimus, Micofenolato, Colchicina, Dapsona

Allergy 2013; 68: 27–36


Autoanticuerpos en Urticaria
ü  IgG α FcεRIα
ü  IgG α IgE
ü  IgG α FcεRII (αCD23)
ü  IgE α Peroxidasa Tiroidea
Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica
IgG α células endoteliales
¨ 
¨ 
ü  Evidencia de Urticaria Autoinmune
ü  Propuesta para criterios diagnósticos
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

DNA nativo
Tiroperoxidasa
Tiroglobulina
Ag piel ¿?
¨  Tipo I:
¤  IgE vs autoAg (Autoalérgica)

¨  Tipo II:
¤  IgG vs IgE, IgG vs FcεRI, FcεRII

J Allergy Clin Immunol 2017;139:1772-81 J Allergy Clin Immunol 2017;139:1772-81

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Urticaria Crónica Espontánea


Omalizumab: MoAb α IgE
Mecanismos autoinmunes

Defectos en
señalización

Front Immunol. 2019 Mar 29;10:627

Omalizumab (αIgE) en Urticaria


i FcεRI
¨  Omalizumab: Bloqueo
de IgE
¤ → ↓ IgE libre

¤ → ↓ IgE / FcεRIα

¤ → ↓ FcεRIα Omalizumab


αIgE

¤ → ↓ Activación
Histamina LTC4
Triptasa PGD2 PAF
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36 Respuesta al Omalizumab J Allergy Clin Immunol 2017;139:1772-81

Pruebas y autoinmunidad Basófilos: Marcadores de activación


¨  Liberación de Histamina:
¤ Células cebadas

n Fuente: Tejidos (↑ dificultad)

¤  Basófilos

n (BHRA) (Basophil Histamine Releasing Assay)

n Fuente: Sangre donadores sanos (¿estandarización?)

¨  Activación de Basófilos: (CD63) (CD203)

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Basófilos: Marcadores de activación Prueba de activación de basófilos


¨  Reto inespecífico o específico (Ag)
¨  Liberación MQ, marcadores de activación

Marcadores:
•  CD63 Proteínas en los
gránulos de los
•  CD203c basófilos

Liberación de cisteinil leucotrienos


Concentrado de
basófilos del
Estimulación con IL-3
para aumentar la
Se agrega el alergeno
para activar a los
Centrifugar y medir la
cantidad de LT en el
Pruebas y autoinmunidad
paciente sensibilidad de la basófilos sobrenadante.
después de prueba
centrifugar Resultado + (respuesta ¨  Prueba cutánea con suero autólogo
mediada por IgE) =
> 200 pg/ml
(Autologous Serum Skin Test) (ASST)

¨  Auto Ab por inmunoensayo:


¤ ELISA o Western Blot

ü  IgG α FcεRIα

La prueba de degranulación de basófilos (BDT) puede ayudar a comprobar o a ¤  IgG / IgM α IgE
descartar in vitro la sensibilización mediada por IgE hacia un alergeno

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Obtención de Suero Pruebas: Urticaria autoinmune


¨  Suero paciente g Basófilos
¨  Sangre venosa
→  BHRA, CD63+, CD203+

¨  Suero paciente g prueba cutánea


→  Prueba con suero autólogo (ASST)

¨  Suero paciente g IgG α FcεRIα


•  Centrifugación →  Inmunoensayo (ELISA o WB)

¨  Suero: ¨  Ambas pruebas son útiles


¤  Sin factores de coagulación y otras proteínas ¨  Correlacionar con otras
(Más específica para Ab)

¨  Plasma:
¤  Con factores de coagulación y otras proteínas

(Más sensible para Ab)


Dermatology Research 2013: 1-6 Dermatology Research 2013: 1-6

Prueba con suero autólogo Prueba con suero autólogo


¨  Requisitos previos: ¨  Procedimiento:
¤  No antiH1 desde 3 días antes ¤  2 ml de sangre venosa

¤  Doxepina o Astemizol = 4 sem ¤  Separar suero (2,000 rpm → 15 min)


¤  No inmunosupresores = 4 meses ¤  0.05 ml → intradémica (antebrazo)
¤  Carta de consentimiento ¤  Control negativo (Sol. Salina)
¤  Piel libre de lesiones ¤  Control positivo (Histamina 10 µg/ml)
Indian J Dermatol. 2009 Jan-Mar; 54(1): 86–87 Indian J Dermatol. 2009 Jan-Mar; 54(1): 86–87

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Prueba con suero autólogo Suero del mismo paciente:


ü Diámetro de pápula

Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009;75:545-8


¨  Interpretación: 5 cm •  Eritema (variable)

¤  30 min = Pápula (y eritema) Solución Salina:


¤  D = d1 + d2 / 2 (Diámetro) ü Diámetro de pápula
•  Eritema (ausente)
« 5 cm

¤  Positivo: Histamina:
n  Pápula =1.5 mm > control negativo ü Diámetro de pápula
Indian J Dermatol. 2009 Jan-Mar; 54(1): 86–87 •  Eritema (intenso)

Allergy 2009: 64: 1256–1268

¨  > probabilidad de ASST (+) en UCE

Exp Ther Med. 2019 Apr;17(4):2603-2613.

¿Funcionales o no Funcionales? ¿Funcionales o no Funcionales?

¨  Diferentes subclases IgG α FcεRIα: ¨  Activación de Complemento:


¤  IgG1 e IgG3: ¤  IgG1 e IgG3 → vía clásica

ü  Urticaria crónica = Funcionales ¤  ↑ C3a

¤  IgG2 e IgG4: ¤  ↑ C5a

n  Sanos
¤  C5aR = solo Células cebadas de piel

n  LES, DMJ, Pénfigo vulgar, etc… ¤  ↓ Riesgo de Anafilaxia sistémica


EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36 EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

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Urticaria en Autoinmunidad Tiroiditis de Hashimoto


¨  Urticaria crónica en pacientes con: ¨  15 – 30 % urticaria crónica
¤  Vitiligo , LES
¤  Ab α tiroideos:
¤  Anemia perniciosa
n  Antiperoxidasa (TPO)
¤  Artritis reumatoide

¤  Diabetes mellitus tipo I n  Antitiroglobulina

¤  Enfermedad de Graves
¤  BHRA+ / ASST+ = Mayor prevalencia
¤  Síndrome de CREST

¤  Enfermedad Celiaca
¤  ¿Causalidad o Policlonalidad?

EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36 EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

Urticaria en Autoinmunidad Dx de Urticaria Autoinmune


¨  Asociación con Helicobacter pylori:
BHRA (+)
¤  Epitopo cruzado Bioensayo CD63 (+)
CD203 (+) Basófilo

¤  LPS de Helicobacter y FcεRI

¤  Tiroiditis + ASST+ Autorreactividad ASST (+)


Célula
cebada

¤  HLA-DR4 (predisposición genética)


IgG α FcεRIα (+)
¤  ¿Inicio de autoinmunidad? Inmunoensayo
IgG α IgE (+)
ELISA, WB
EAACI Task Force. Allergy 2013; 68: 27–36

Gracias por su atención


drortegamartell@prodigy.net.mx

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