Patogenesis komplikasi jangka panjang diabetes bersifat multifaktor, walaupun hiperglikemia

persisten (glukotoksisitas) tampaknya merupakan mediator utama. Setidaknya terdapat tiga

jalur metabolisme berbeda yang tampaknya terlibat dalam patogenesis komplikasi jangka
panjang; masing-masing jalur berperan melalui pola yang bersifat spesifik terhadap organ.

1. Pembentukan produk akhir glikasi lanjut (advanced glycation end products/AGE). AGE
dibentuk sebagai akibat dari reaksi nonenzimatik antara prekursor intrasel yang berasal dari
glukosa (glioksal, metilglioksal, dan 3-deoksiglukoson) dengan kelompok amino dari protein
intrasel dan ekstrasel. Laju pembentukan AGE yang alami sangat dipercepat oleh adanya
hiperglikemia. AGE berikatan dengan reseptor spesifik (RAGE), yang diekspresikan pada sel
inflamasi (makrofag dan sel T) dan pada endotel serta otot polos pembuluh darah. Efek
merusak aksis pengisyaratan AGERAGE pada kompartemen pembuluh darah meliputi:

• Pelepasan sitokin dan faktor pertumbuhan proinflamasi dari makrofag pada intima

• Terbentuknya reactive oxygen species (ROS) pada sel endotel

• Peningkatan aktivitas prokoagulan pada sel endotel dan makrofag • Peningkatan proliferasi
otot polos pembuluh darah dan sintesis matriks ekstrasel Selain efek yang diperantarai oleh
reseptor, AGE dapat secara langsung berikatan silang dengan protein matriks ekstrasel,
sehingga menurunkan pembuangan protein sembari meningkatkan deposit protein. Protein
yang berikatan silang dengan AGE dapat menjebak protein interstisial atau protein plasma
lain; sebagai contoh, low-density lipoprotein (LDL) terperangkap di dalam dinding pembuluh
darah besar yang dimodifikasi oleh AGE, sehingga mempercepat terjadinya aterosklerosis
(Bab 9), sedangkan albumin dapat terperangkap di dalam kapiler, yang merupakan salah satu
penyebab terjadinya penebalan membran basal yang menjadi ciri mikroangiopati diabetik
(lihat selanjutnya).

2. Aktivasi protein kinase C. Aktivasi protein kinase C (PKC) intraseluler oleh ion kalsium
dan second messenger diasilgliserol (DAG) merupakan jalur isyarat transduksi yang penting
pada banyak sistem di dalam sel. Hiperglikemia intrasel dapat merangsang sintesis dek novo
DAG dari intermedier glikolitik sehingga menyebabkan aktivasi PKC. Efek selanjutnya dari
aktivasi PKC sangat banyak dan meliputi produksi molekul proangiogenik seperti vascular
endothelial growthk factor (VEGF), yang berimplikasi pada neovaskularisasi yang tampak
pada retinopati diabetik dan molekul profibrogenik seperti transforming growth factor-β
sehingga menyebabkan meningkatnya deposit matriks ekstrasel dan materi membran basal.

3. Gangguan pada jalur poliol. Pada beberapa jaringan yang tidak memerlukan insulin untuk
transpor glukosa (contoh, saraf, lensa, ginjal dan pembuluh darah), hiperglikemia
menyebabkan peningkatan glukosa intrasel yang kemudian akan dimetabolisme oleh enzim
aldose reduktase menjadi sorbitol, suatu poliol, dan akhirnya menjadi fruktosa, pada suatu
reaksi yang menggunakan NADPH (bentuk reduksi dari nikotinamida dinukleotida fosfat)
sebagai suatu kofaktor. NADPH juga diperlukan oleh enzim glutation reduktase pada suatu
reaksi yang menghasilkan glutation tereduksi (GSH). Seperti yang diuraikan pada Bab 1,
GSH merupakan salah satu mekanisme anti oksidan yang penting di dalam sel, dan setiap
reduksi pada GSH akan meningkatkan kerentanan sel terhadap stres oksidatif. Pada neuron,
hiperglikemia persisten tampaknya merupakan penyebab utama yang mendasari terjadinya
neuropati diabetik (neurotoksisitas glukosa).