MODULACIÓN DEL TRANSPORTE

IÓNICO A TRAVÉS DE MEMBRANAS

NO DEPENDIENTE DE LIGANDOS
Dra. Albertina Moglioni
Cátedra de Química Medicinal-FFyB - UBA
- Conceptos generales de la Química Medicinal
- Grupos farmacológicos:
1) Fármacos que actúan sobre la biosíntesis, degradación y receptores de
neurotransmisores: acetilcolina, noradrenalina, dopamina, histamina,
serotonina, ácido g-aminobutírico, ácido glutámico (canales iónicos)
2) Fármacos que actúan sobre la biosíntesis, metabolismo y receptores de
hormonas y neurohormonas: esteroideas, encefalinas y endorfinas
3) Fármacos que actúan sobre otros blancos terapéuticos:
a. Membranas excitables:
a1) anestésicos locales
a2) anticonvulsivantes
a3) antiarrítmicos: activos sobre canales de calcio
a4) antiulcerosos: inhibidores de ATP-asa H+/K+
a5) hipoglucemiantes orales: bloqueadores de canales de potasio
b. Ácidos nucleicos
c. Pared celular, biosíntesis de proteínas y de ácido nucleicos bacteriano
d. Componentes de partículas virales
e. Inhibidores de quinasas
CANALES IÓNICOS: proteínas de membrana constituyentes de poros que
proporcionan a la célula permeabilidad selectiva frente a determinados iones,
mediando cambios muy rápidos en el potencial de membrana, capaces de
transportar hasta 107 iones/seg

a) Canales iónicos dependientes de un ligando específico: receptores

nicotínicos, receptores GABA-A

b) Canales iónicos regulados por diferencia de potencial

(todas las células tienen actividad eléctrica y algunas son auto-excitables):

- A favor de un gradiente de concentración: canales de sodio, potasio,

calcio
- En contra de un gradiente de concentración: bombas iónicas
dependientes de ATP.
Distribución iónica celular resultado de la
acción de canales y bombas
POTENCIAL DE MEMBRANA: -70 mV en estado de reposo, es la
diferencia entre el exterior y el interior celular

POTENCIAL DE ACCIÓN: es el cambio brusco el potencial de membrana

de su valor negativo a uno positivo
 ESTADOS DE LOS CANALES

REPOSO: cerrado,
pero disponible para
la apertura ante un
estímulo

ACTIVO: abierto al
pasaje de iones

INACTIVO: cerrado y
no disponible para su
apertura
Dinámica de estado de canales
dependientes de voltaje
 CANAL DE SODIO: estructura y funcionamiento
elucidados mediados de los ‘80 por Noda y Catterall
 Controlando los canales de Na+
pueden desarrollarse:
- ANESTÉSICOS LOCALES

- ANTICONVULSIVANTES

- ANTIARRÍTMICOS: Fármacos que corrigen alteraciones

en la generación y conducción del impulso eléctrico en el
miocardio. Descubiertos por efectos secundarios de los
primeros.
El ritmo cardíaco normal es mantenido por:
- Las células especializadas en la aurícula del corazón,
las "células marcapasos" que mantienen la
automaticidad (capacidad de alterar el potencial de
reposo de la membrana sin un estímulo externo)

- La conducción rápida y uniforme de los impulsos

eléctricos a lo largo de una vía predeterminada

- Los potenciales de acción uniformes y largos y

períodos refractarios
Potenciales de acción cardíacos
 Contienen un nitrógeno básico

Bloqueantes de canales de Na+

Bloqueantes b-adrenérgicos

Bloqueantes de canales de K+

Bloqueantes de canales de Ca2+

MODULADORES DE CANALES DE
CALCIO [VGCC Tipo L]

Antiarrítmicos de Clase IV:

Familias estructurales (OMS, 1985)
a) 1,4-Dihidropiridinas: Hipotensores
b) Fenilalquilaminas: Antianginosos
c) Benzotiazepinas: Antianginosos
d) Difenilmetilalquilaminas: Síndrome
vertiginoso
Modulación farmacológica canales VGCC
Topología farmacológica de los VGCCs
 1,4-Dihidropiridinas (DHPs)

Mecanismo de acción:

Las DHPs bloquean los canales VGCC Tipo L al fijarse a éstos cuando se
hallan en estado inactivo [Inactivated Closed State (ICS)], pero también pueden
hacerlo al activo.
La fijación se produce principalmente en una región clave para el
funcionamiento del canal: el loop entre S5 y S6 (fijador de Ca2+ por residuos
Glu).
Por otra parte, las isoformas cardíacas del VGCC 1.2 1C-a son menos
sensibles a DHPs que las isoformas vasculares del VGCC 1.2 1C-b,
determinando en estos últimos un bloqueo más rápido y profundo (S6).
REA de 1,4-Dihidropiridinas (DHPs)
Interacciones de las 1,4-DHPs con los VGCC Tipo L
Efecto de la estereoquímica en C4

CE=100
Diltiazem y Fenilalquilaminas [BTZ, PAAs]
Mecanismo de acción:

Acceden al poro del canal cuando éste se abre y, una vez unidos al mismo,
facilitan la transición del canal al estado inactivo (conformación cerrada) y
retardan la reactivación de la conductividad. Se unen al canal desde adentro
luego de penetrar por difusión pasiva y en forma cargada se unen se unen al
estado inactivo del canal.
 MODULADORES
DE CANALES DE POTASIO
[Kir6.2-SUR1]
El páncreas endócrino
Regulación de la liberación de insulina
Acoplamiento entre metabolismo energético y
actividad eléctrica de la membrana
Primeras sulfonilureas hipoglucemiantes
Regulación del Canal Kir6.2-SUR1
Regulación Farmacológica del Kir6.2-SUR1
La regulación de este canal resulta una valiosa herramienta
terapéutica en el tratamiento de la Diabetes tipo II.
REA de Sulfonilureas
Ejemplos de Estructuras de Sulfonilureas
[Sulfonilureas de 1º Generación]
Ejemplos de Estructuras de Sulfonilureas
[Sulfonilureas de 2º Generación]
INHIBIDORES DE LA
BOMBA H+/K+ ATPasa
 Puntos de ataque farmacológico
para control de las células parietales
Desarrollo del Omeprazol [Astra AB]
Desarrollo del Omeprazol [Astra AB]
Mecanismo de Activación del Omeprazol
Puntos de Acción de Prazoles
Elementos de la REA de prazoles
 SWITCH QUIRAL
Un estímulo para la resolución quiral es el hecho de que muchos
medicamentos de gran éxito se han desarrollado y licenciado como
racematos (omeprazol) y la sustitución por los isómeros individuales se
convierte en una forma de extender la patente para uno o ambos
enantiómeros y protegerse contra la competencia de los racematos
genéricos.

Del omeprazol al (S)-omeprazol (esomeprazol): mayor disponibilidad y

potencia administrado por vía oral, la variabilidad interindividual se reduce ya
que su aclaramiento es menos dependiente de CYP2C19 que el del
racemato, causa mayor alivio de los síntomas y eleva las tasas de curación
en pacientes con esofagitis.

 En términos comerciales, es el ejemplo de switch quiral más importante

registrado hasta el momento.
 La patente hito que reivindica al (-)–omeprazol describe un proceso para la
fabricación de (-)-omeprazol y un método de tratamiento para el uso del
compuesto en el tratamiento de la acidez gástrica y enfermedades
relacionadas.
Fármacos que actúan sobre otros blancos terapéuticos:

a) Canales iónicos dependientes de voltaje:

MODULADORES DE
CANALES DE CALCIO [VGCC Tipo L]

b) Bombas iónicas dependientes ATP:

INHIBIDORES DE LA
BOMBA H+/K+ ATPasa

c) Canales que actúan en forma cooperativa:

MODULADORES DE
CANALES DE POTASIO [Kir6.2-SUR1]
 Bibliografía
• Avendaño, C.; Introducción a la Química Farmacéutica 2º Ed. (2001).
McGraw-Hill. Interamericana.
• Delgado Cirilo, A; Minguillón Llombart, C; Joglar Tamargo, J.;
Introducción a la Química Terapéutica 2º Ed. (2003). Diaz de Santos.
• Nogrady, T.; Medicinal Chemistry: A Biochemical Approach 2º Ed.
(1988). Oxford University Press.
• Patrick, G.L.; An Introduction to Medicinal Chemistry 4º Ed. (2009).
Oxford University Press.

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GRACIAS!!!