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IMUNOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.
O termo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) é designado para a proteína de membrana das
APC responsável por exibir os antígenos dos microrganismos ligados às células, para o reconhecimento dos linfócitos T.
São proteínas especializadas, codificadas por genes altamente polimorfos – daí a sua complexidade. Abaixo, estão
listados os termos e significados que denominam tal estrutura:
• Complexo: molécula codificada por vários genes altamente polimórficos cujos produtos são expressos nas
superfícies de uma variedade de células.
• Principal: dentre as proteínas geradas do MHC, as principais são as geradas nas superfícies celulares- MHC I e
MHC II.
• Histocompatibilidade: função de compatibilidade nos transplantes – esta foi a primeira função associada a esta
proteína, durante transplantes de tecidos.
As moléculas do MHC são componentes integrais dos ligantes que a maioria das células T reconhece, porque os
receptores de antígenos das células T são realmente específicos para os complexos dos antígenos peptídicos estranhos
e as moléculas do próprio MHC. Existem dois tipos diferentes de produtos do gene MHC chamados moléculas do MHC
de classe I e moléculas do MHC de classe II, que contém diferentes antígenos proteicos (antígenos extracelulares que
sofreram endocitose e antígenos intracelulares citosólicos) e apresentam peptídeos a diferentes subpopulações de
células T – células T CD4+ auxiliares e linfócitos T CD8+ citotóxicos.
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Como se pode observar então, os genes MHC são os mais polimórficos do genoma humano. Esses genes MHC,
como já foi dito, são expressos de forma co-dominante no indivíduo (utilizou parte do gene materno e parte do gene
materno, formando um haplótipo materno e o paterno). Isso significa que é mais difícil haver rejeições de transplantes
quando o tecido é doado do pai para o filho. Já o contrário não é verdadeiro: uma vez que o filho apresenta um
segmento genético não-semelhante com o do pai (que é o segmento cedido pela mãe), é indesejável esse transplante.
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OBS : Complexo MHC-Peptídeo + TCR: o esquema ao lado mostra uma
molécula do MHC ligando e exibindo um peptídeo e um receptor de célula T
reconhecendo dois resíduos polimórficos da molécula do MHC e um
resíduo do peptídeo. Quando o MHC vai ser expresso pelos genes da APC
ele já é estrategicamente moldado para a conformação espacial do
peptídeo a ser apresentado à célula T, a qual também deve ter regiões
compatíveis com a interação. Depois dessa apresentação, dá-se início à
fase efetora da resposta imune adaptativa.
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O MHC-I está presente em todas as APCs nucleadas e são responsáveis por apresentar epítopos aos linfócitos
T CD8+. A célula T citotóxico recebe o MHC-I da célula infectada por meio de seu TCR, utilizando o marcador CD8+
como co-estimulador durante a apresentação na região α3 da cadeia α.
APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA
Os linfócitos exercem papeis centrais nas respostas imunes adaptativas contra os antígenos proteicos. Porém,
para os linfócitos serem ativados, se proliferarem e desempenharem a sua função é preciso que uma célula
apresentadora de antígeno (APC) leve ao encontro desses linfócitos um pequeno segmento de aminoácidos (epítopo)
do antígeno invasor.
Vale lembrar os passos até o momento dessa apresentação: as APCs geralmente são células fagocíticas de
vigilância imunológica. Estas fazem a função de fagocitar os invasores, representando a resposta imune inata. Ao
percebem que não é possível concluir essa missão protetora sozinha, elas sinalizam aos linfócitos a presença desse
antígeno e integram as respostas inatas com a resposta adquirida.
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Processamento dos antígenos endocitosados para apresentação ao MHC de classe II: a geração de
peptídeos associados aos MHC de classe II a partir de antígenos endocitosados envolve a degradação
proteolítica das proteínas internalizadas nas vesículas endocíticas e a ligação dos peptídeos às moléculas do
MHC de classe II nessas vesículas.
1. Captura de proteínas extracelulares para os compartimentos vesiculares das APCs: a maioria dos peptídeos
associados à classe II é derivada de antígenos proteicos que, por APCs especializados, são capturados e
internalizados nos endossomos.
2. Processamento das proteínas internalizadas nas vesículas endossômicas e lisossômicas: as proteínas
internalizadas são degradas enzimaticamente nos endossomos e nos lisossomos para gerar peptídeos, muitos
dos quais têm as propriedades estruturais que os capacitam para se ligar às fendas de ligação dos peptídeos das
moléculas do MHC de classe II.
3. Biossíntese e transporte das moléculas do MHC de classe II para o endossomo: as moléculas de classe II do MHC
são sintetizadas no RE e transportadas para os endossomas com uma proteína associada designada cadeia
invariável (Ii), que ocupa as fendas de ligação de peptídeos das moléculas de classe II recém-sintetizadas. As
duas cadeias (α e β) são geradas no RE e associadas à essa cadeia invariável (Ii) com duas funções: (1) proteger
a fenda de ligação do MHC recém-formado para que nenhuma molécula se ligue a ela; (2) fornecer estabilidade a
esta molécula.
4. Associação entre os peptídeos processados e as moléculas do MHC de classe II nas vesículas: a Ii é removida
das moléculas do MHC de classe II pela ação combinada de enzimas proteolíticas e da molécula HLA-DM, e os
peptídeos são então capazes de ligarem-se às fendas de ligação de peptídeos nas moléculas de classe II que
estiverem disponíveis. Pacientes com deficiência de HLA-DM não apresentam uma resposta imune eficiente.
5. Expressão dos complexos peptídeo–MHC II na superfície da APC: as moléculas do MHC de classe II são
estabilizadas pela ligação aos peptídeos, e os complexos peptídeo-classe II estáveis são liberados para a
superfície das APCs, onde são exibidos para reconhecimento pelas células T CD4+. Um número muito pequeno
de complexos peptídeo-MHC são capazes de ativar os linfócitos T específicos. Esses complexos, uma vez
expressos, podem ser reconhecidos pelas células T CD4+ antígeno-específicas, com o co-receptor CD4
exercendo um papel essencial na ligação às regiões não-polimórficas das moléculas de MHC de classe II.
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Processamento dos antígenos citosólicos para apresentação associados à MHC de classe I: os peptídeos
associados à classe I do MHC são produzidos pela degradação proteolítica das proteínas citosólicas, pelo
transporte dos peptídeos gerados no RE e pela ligação às moléculas de classe I recém-sintetizadas. Vale
lembrar que toda célula nucleada do organismo possui MHC-I, apresentando proteínas próprias constantemente
(sem ativar uma resposta imune). Do mesmo modo, o MHC-I apresenta proteínas estranhas, sendo que estas
serão reconhecidas e desencadearão uma resposta imune porque não são semelhantes àquelas com as quais o
LT são selecionados no timo.
1. Produção de proteínas antigênicas no citosol: os peptídeos que são apresentados ligados às moléculas do
MHC de classe I são derivados de proteínas citosólicas (diferentemente do que acontece na via pré-citada),
a maioria das quais é sintetizada endogenamente nas células nucleadas infectadas por microrganismos
intracelulares durante o seu ciclo vital.
2. Degradação proteolítica das proteínas citosólicas: o mecanismo principal para a geração de peptídeos a
partir dos antígenos proteicos e citosólicos é a proteólise pelo proteassomo (megacomplexo proteico de
forma cilíndrica com capacidade proteolítica). Este executa a função de administração interna básica nas
células degradando diferentes proteínas protoplasmáticas. Portanto, os mecanismos proteolíticos que geram
antígenos peptídicos às moléculas do MHC de classe I são muito diferentes dos mecanismos anteriormente
descritos quanto às associações de peptídeos às moléculas do MHC de classe II. Antes da ação do
proteossomo, os antígenos sofrem ubiquitinização (é adicionada pequena proteína chamada de ubiquitina)
para que sejam marcadas dentro do citosol para que ela se torne linear e seja degradada de fato pelo
proteossomo.
3. Transporte de peptídeos do citosol para o retículo endoplasmático: os peptídeos gerados no citosol são
translocados por um transportador especial para o RE, onde as moléculas do MHC de classe I recém-
sintetizadas estão disponíveis para ligar peptídeos. Nesse momento, há a produção do MHC-I por seus
respectivos genes.
4. Reunião de complexos peptídeo–MHC I no RE: os peptídeos translocados para o RE ligam-se às moléculas
do MHC de classe I que estão ligadas ao dímero TAP (moléculas transportadoras associadas ao
processamento de antígenos). Esses TAPs são importantes por transportar os pequenos peptídeos até a
fenda do MHC-I. Os peptídeos transportados dessa maneira para o RE ligam-se, preferentemente, às
moléculas MHC de classe I e não as de classe II.
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OBS : Papel do TAP na apresentação e expressão do antígeno
associado ao MHC de classe I. Em uma célula que carece de TAP
funcional, as moléculas de classe I não são eficientemente carregadas
com peptídeos e são degradadas na sua maioria ainda no RE. Quando um
gene TAP funcional é transfectado na linhagem celular, são restauradas a
união e a expressão do peptídeo associado às moléculas do MHC de
classe I. Note-se que o dímero TAP pode estar ligado às moléculas de
MHC de classe I por uma proteína ligadora chamada tapasina, que não é
mostrada na figura ao lado.
5. Expressão de superfície dos complexos peptídeo–classe I: as moléculas do MHC de classe I com o peptídeo
inserido são estruturalmente estáveis e são expressos na superfície celular. Esses complexos, uma vez
expressos, podem ser reconhecidos pelas células T CD8+ antígeno-específicas, com o co-receptor CD8
exercendo um papel essencial na ligação às regiões não-polimórficas das moléculas de MHC de classe I.
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OBS : Conclui-se, então, definitivamente as seguintes diferenças:
As células T CD4+ auxiliares reconhecem os peptídeos ligados às moléculas do MHC de classe II, enquanto que
as LT CD8+ reconhecem os peptídeos ligados às moléculas de classe I.
As células T CD4+ restritas à classe II reconhecem os peptídeos derivados principalmente das proteínas
extracelulares que são internalizadas nas vesículas das APCs, enquanto que as células T CD8+ reconhecem os
peptídeos derivados das proteínas citosólicas, em geral sintetizadas endogenamente.
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