Вы находитесь на странице: 1из 5

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

А. Клинические исследования

© Коллектив авторов, 2008 УДК 616.441-006

Вопросы онкологии, 2008, том 54, 6

Л.М.Берштейн, Е.В.Цырлина, А.А.Порозова, Т.Е.Порошина

К ЭСТРОГЕНОЗАВИСИМОСТИ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

ТЕСТЫ С ПРЕПАРАТАМИ ЭСТРАДИОЛА И ТАМОКСИФЕНОМ

ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

Обследовано 24 находящихся на лечении значением динамики рецепторов ТТГ в ткани-

тироксином больных раком щитовидной желе- зы (РЩЖ), 20 из которых ранее подверглись экстирпации органа, а 4 — гемитиреоидэкто- мии. Исходя из предположения о чувствитель- ности нормального и малигнизированного эпи-

телия щитовидной железы к эстрогенной сти- основным, а тем более единственным митоге-

мишени [18] и тем фактом, что супрессия уровня ТТГ в ходе терапии тироксином обеспечивает лучшую выживаемость больных по данным мно- голетних наблюдений [19]. Тем не менее, призна- ние того, что тиреотропин, вероятно, не является,

муляции, проведены тесты с микрофоллином (этинилэстрадиол, 6 дней по 50 мкг внутрь,

ном стимулятором пролиферации тиреоидного эпителия [13], повлекло за собой изучение в этом

8

человек), прогиновой (эстрадиол-валерат,

аспекте целого ряда ростовых факторов, прежде

12

дней по 2 мг внутрь, 10 человек) и тамокси-

всего, инсулиноподобного (ИПФР-1) и эпидер-

феном (14 дней по 40 мг внутрь, 6 человек). До и по завершении теста определяли содержа- ние тиреоглобулина, тиреотропного гормона и эстрадиола в крови. Повышение уровня тирео-

мального [10, 13]. С другой стороны, имеются наблюдения, которые позволяют предположить, что половые гормоны, в первую очередь эстро- гены, заслуживают в обсуждаемом отношении,

глобулина отмечено в 5 случаях из 24 (микро- фоллин: 1 из 8, прогинова: 2 из 10, тамоксифен:

по крайней мере, не меньшего внимания. Помимо хорошо известных сведений о том, что заболе-

2

из 6), а уровня ТТГ в 6 случаях из 24 (соот-

вания щитовидной железы, включая РЩЖ, у

ветственно, 3 из 8, 2 из 10 и 1 из 6). Прирост концентрации тиреоглобулина в 2 случаях из

женщин (прежде всего, после наступления поло- вого созревания) выявляются существенно чаще,

5

коррелировал со стимуляцией уровня ТТГ, а

чем у мужчин, следует указать на то, что ткань

в 4 — с повышением содержания эстрадиола в крови. Делается вывод о возможности у части больных РЩЖ прямого стимулирующего дейст- вия использованных препаратов на биосинтез тиреоглобулина в оставшихся после опера-

щитовидной железы (и нормальная, и опухоле- вая) обладает ароматазной (эстрогенсинтетазной) активностью, что в ней обнаруживаются эстро- генные рецепторы и что, по данным, накоплен- ным, в частности, in vitro, пролиферация тирео-

ции клетках щитовидной железы. Вопрос о том, оказывает ли тамоксифен на тиреоидный эпителий про- или антиэстрогенный эффект, заслуживает дополнительного изучения. Ключевые слова: рак щитовидной железы, эстрогены, тамоксифен.

идного эпителия стимулируется эстрогенами [2, 5, 12, 21, 24]. Последнее обстоятельство, а именно прямое свидетельство того, что некоторые важные про- цессы и реакции в щитовидной железе регулиру- ются при участии эстрогенов, повлекло за собой

Традиционное отношение к дифференциро- ванному раку щитовидной железы (РЩЖ) как к потенциально гормонозависимому новообразова- нию сводится к признанию первоочередной роли тиреотропина в его возникновении и течении. Это подтверждается, в частности, некоторыми экспе- риментальными исследованиями [3], возможным

выполнение настоящей работы. Основная ее зада- ча сводилась к тому, чтобы выяснить, можно ли, применяя в течение относительно непродолжи- тельного времени препараты эстрадиола (этинил- эстрадиол, эстрадиол-валерат) и тамоксифен у подвергшихся ранее, преимущественно, экстир- пации органа больных РЩЖ, обнаружить у них признаки стимуляции выработки тиреоглобули-

710

ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ. 2008, ТОМ 54, № 6

на. Как следствие, в качестве предполагаемого крови в результате приема этинилэстрадиола

(6 дней), эстрадиол-валерата (12 дней) и тамокси- фена (14 дней) не произошло. Содержание эстрадиола в крови достоверно и значимо повышалось только при приеме эстради- ол-валерата (прогиновы), что, очевидно, объяс- няется различиями в химической природе этого естественного эстрогена и этинилэстрадиола, а также тем, что повышение уровня эстрадиолемии при приеме селективного модулятора эстроген- ных рецепторов тамоксифена отмечается далеко не всеми авторами и в существенной степени зависит от фактора времени/длительности приема [23]. Тот факт, что исходная концентрация эст- радиола в крови оказалась достаточно высокой, объясняется, скорее, присутствием в обследуемой группе нескольких больных с сохраненным менс- труальным циклом и причинами методического характера, чем тем, что это в принципе свойствен- но больным РЩЖ; тем не менее, данный вопрос заслуживает дополнительного анализа [2, 5]. Что касается динамики концентрации тирео- глобулина и ТТГ в крови у отдельных больных, то она заметно возрастала, соответственно, у 1 и 3 из 8 больных (этинилэстрадиол), 2 и 2 из 10 боль- ных (эстрадиол-валерат) и, наконец, у 2 и 1 из 6 больных (тамоксифен). Таким образом, увели- чение под влиянием исследованных препаратов уровня тиреоглобулинемии суммарно выявлено у 5 человек, причем, у 2 больных отмечалась корре- ляция между повышением в крови концентрации тиреоглобулина и ТТГ, а в 4 случаях из 5 подъем уровня тиреоглобулина сочетался с приростом в содержании в крови эстрадиола (табл. 3). Полученные результаты могут обсуждаться с нескольких позиций. Прежде всего, следует отметить, что поскольку, по имеющимся у нас сведениям, лишь 1 больной, помимо экстирпа- ции щитовидной железы, подвергался лучевому воздействию, то по сложившимся стандартам у подавляющего большинства обследуемых из-за неполноты аблации не следует ожидать (даже при полном клиническом благополучии) часто- го обнаружения уровня тиреоглобулина в крови ниже 5–7 нг/мл, несмотря и на постоянный прием тироксина [2, 26]. В этих условиях полученные

По средним данным (табл. 2), достоверных изменений в уровне тиреоглобулина и ТТГ в

косвенного результата работы рассматривалась возможность использования «эстрогенного теста» для выявления так называемого биохимического рецидива по аналогии с тем, чего удается достичь, применяя рекомбинантный тиреотропин (тиро- ген) [14].

Материал и методика

В исследование было включено 24 больных дифферен- цированным РЩЖ (19 женщин и 5 мужчин). Большинство больных женского пола находились в менопаузе или же (3 пациентки) препараты назначались им в фолликулярную фазу цикла. Двадцать больных подверглись ранее экстирпации щитовидной железы, а 4 больных гемитиреоидэктомии. При обследовании пациенты жалоб на состояние здоровья не предъявляли, и явных клинических признаков прогрессиро- вания заболевания ни у кого из них не отмечалось. Средний интервал между операцией и моментом обследования состав- лял 3,8 года (при нагрузке микрофоллином/этинилэстрадио- лом), 4,8 года (при нагрузке прогиновой/эстрадиол-валера- том) и 3,0 года (при нагрузке тамоксифеном). Все больные при проведении тестов находились на фиксированной дозе тироксина. Сведения об особенностях назначения эстрогенов и тамоксифена, средней дозе тироксина и возрасте больных представлены в табл. 1. Схема исследования была следующей: как правило, за 2–3 дня до начала теста и на следующий день после заверше- ния приема препаратов у больных после 12–14-часового ноч- ного голодания брали венозную кровь и после отстаивания и центрифугирования отделяли сыворотку, которую сохраняли вплоть до проведения анализов при –20 °С. Одноименные анализы в пробах, взятых «до» и «после», всегда проводили одновременно, чтобы не было необходимости вносить поп- равку на погрешности процедуры, связанные с определением в разные дни. Иммуноферментным методом исследовали в крови уровень тиреоглобулина (наборы Organtec Diagnostica GmbH, Германия), тиреотропного гормона, ТТГ (сверх- чувствительный метод, DRG International, США) и эстра- диола (DRG Instruments GmbH, Германия), проводя изме- рения на автоматическом анализаторе АИФ-Ц-01С (Санкт- Петербург). Статистическая обработка осуществлялась при помощи программного пакета STATISTICA 6.0 и программы SigmaPlot2000. На проведение исследования было получено разрешение Этического комитета ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова.

Результаты и обсуждение

Таблица 1

Информация о приеме препаратов и возрасте обследованных больных раком щитовидной железы

Препарат

Число больных

Особенности приема препаратов

Средний возраст больных, в годах

Суточная доза

в группе

тироксина, мкг

Этинилэстрадиол (микрофоллин) Эстрадиол-валерат (прогинова) Тамоксифен

8

По 50 мкг/день внутрь, 6 дней

49,9±4,4

121,8±12,0

10

По 2 мг/день внутрь, 12 дней

50,1±3,3

130,0±15,7

6

По 40 мг/день внутрь, 14 дней

57,3±5,7

125,0±16,7

711

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Таблица 2

Динамика в ходе тестов уровня тиреоглобулина (ТГБ), тиреотропина и эстрадиола в крови у больных раком щитовидной железы по средним данным

Препарат

Параметр

ТГБ, нг/мл

ТТГ, мкМЕ/мл

Е2, пМ/л

Этинилэстрадиол (микрофоллин)

 

До

24,8±18,2

4,11±2,84

165,5±82,6

После

23,5±17,3

4,15±2,31

110,3±41,6

%

изм.

114,9±28,2

161,3±51,3

98,7±18,0

Эстрадиол-валерат (прогинова)

 

До

4,86±2,03

2,95±1,27

124,9±29,4

*

После

5,81±2,55

3,53±1,57

600,3±91,4 *

%

изм.

106,4±13,1

133,7±19,7

975,6±314,1

Тамоксифен

 

До

6,64±2,03

1,11±0,20

183,2±48,3

После

8,72±2,07

2,08±1,29

195,2±44,8

%

изм.

166,8±45,9

145,5±58,0

122,9±22,0

П р и м е ч а н и е : «% изм.»: средняя величина показателя в процентах по отношению к исходному показателю, принятому за 100%.

* Отличие «до» и «после» достоверно (р=0,02).

Таблица 3

Сопоставление сведений о динамике уровня ТТГ и эстрадиола в крови у больных с повышением концентрации тиреоглобулина (ТГБ) в ходе теста

Инициалы, пол, возраст

Препарат

Момент обследования

ТГБ, нг/мл

ТТГ, мкМЕ/мл

Е2, пМ/л

Е.Ю.В., Ж., 50

Этинилэстрадиол

До

2,04

4,89

0,1

После

6,11

1,18

8,8

Н.С.О., Ж, 36

Эстрадиол-валерат

До

7,68

8,31

210

После

13,43

15,41

743

В.В.Л., М., 42

Эстрадиол-валерат

До

16,22

0,904

5

После

20,33

2,41

67,4

Н.Д.Б., Ж., 57

Тамоксифен

До

3,18

1,28

54,8

После

9,99

0,83

119,6

В.А.П., Ж., 59

Тамоксифен

До

4,97

0,68

398,1

После

11,47

0,73

411,7

вряд ли может быть пригоден для идентификации «биохимического рецидива», но его потенциаль- ную роль в установлении эстрогенозависимости РЩЖ отрицать сложно. В этом отношении существенно, что несмотря на то, что ранее было показано отсутствие зависи- мости между уровнем тиреоглобулина и концент- рацией эстрадиола в крови детей, мужчин, бере- менных женщин и женщин, находящихся в раз- ных фазах менструального цикла [20], инкубация эстрадиола с краткосрочными культурами клеток

в данной группе до начала приема препарата фолликулярного эпителия нормальной щитовид-

6,80±3,38 нг/мл и не отличалось от величины

ной железы приводила к усилению экспрессии

этого показателя в двух других группах. При мРНК тиреоглобулина, причем, в большей сте-

подобном исходном уровне тиреоглобулина (в

пени, чем при инкубации с клетками тиреоидной

отличие от «специфически низких» 2 нг/мл, карциномы [11]. В свою очередь, собственные

присущих, как правило, последствиям эффектив- ного применения комбинации экстирпации щито- видной железы и терапии радиоактивным йодом [2, 14, 26]), тест с эстрогенами или тамоксифеном

данные, полученные in vivo при оценке по уровню тиреоглобулина, секретируемого в кровь, свиде- тельствуют о возможном вовлечении эстрогенов в регуляцию биосинтеза этого белка, по крайней

средние значения уровня тиреоглобулинемии до момента назначения эстрадиол-валерата и тамок- сифена (см. табл. 2) следует признать адекватны- ми ситуации. В группе «этинилэстрадиол» у одной пациентки обнаружился весьма высокий уро- вень тиреоглобулинемии (исходно — 150,8 нг/мл, после приема препарата — 143,7 нг/мл), и после завершения теста она подверглась дополнительно- му обследованию. После исключения результатов обследования этой пациентки среднее значение концентрации тиреоглобулина в крови равнялось

712

ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ. 2008, ТОМ 54, № 6

мере, у части больных РЩЖ. Не исключено, одна- ко, что описываемый эффект может быть опос- редован и усилением под воздействием эстрогенов секреции тиреотропина [25], отмечавшимся у 2 наших пациентов (см. табл. 3). В совокупности, выявившиеся уровень и частота ответа, а также ряд других данных и предположений позволяют допустить, что биосинтез тиреоглобулина, скорее всего, хотя и важен, но все же не должен рассмат- риваться как основной маркер эстрогенозависи- мости РЩЖ. В этом качестве могут апробиро- ваться другие, возможно более чувствительные, мишени и параметры эстрогенных эффектов, как сугубо гормональных, так и прогенотоксичес- ких, что учитывается, в частности, в случае рака молочной железы [1, 9] и способно найти приме- нение и при РЩЖ. Подчеркнем в связи с этим, что эстрадиол оказывает разнонаправленное влияние на экспрессию переносчика йода (йодного сим- портера) в маммарных и тиреоидных клетках [6, 15], что «верстовой столб» и основа тиреоидной физиологии образование перекиси водорода при биосинтезе гормонов щитовидной железы может быть одновременно и причиной усиленного мутагенеза в этом органе [22] и что в некоторых линиях клеток щитовидной железы образование Н 2 О 2 стимулируется эстрогенами [16]. Несколько слов следует сказать о тамокси- фене, ведущем себя на уровне маммарного эпи- телия как антиэстроген, а на уровне эндометрия, костной ткани (в менопаузе) и липидного обме- на как эстрогеноподобное соединение [23]. При оценке в условиях клеточного культивирования, по ряду сведений, тамоксифен самостоятельно или ограничивая действие эстрадиола ингибиру- ет пролиферацию тиреоидного эпителия [8, 17], однако, по другим наблюдениям, его активный метаболит, 4-гидрокситамоксифен, стимулирует этот процесс [27]. По данным, накопленным нами при обследовании больных раком молочной желе- зы, 2–5-летний прием тамоксифена сочетается с уменьшением объема щитовидной железы и, в то же время, с возрастанием уровня тиреоглобулина в крови [4], что в отношении последнего показате- ля соответствует результатам других авторов при значительно менее продолжительном (3–6 мес) курсе лечения [7]. Таким образом, выявленное нами в настоящей работе повышение тиреоглобу- линемии у 2 из 6 больных, получавших тамокси- фен в течение 14 дней, может найти логичное объ- яснение, однако решение вопроса о том, оказывает ли тамоксифен на щитовидную железу проэстро- генный или антиэстрогенный эффект (или в зависимости от системы оценки оба эффекта сразу) потребует дополнительных усилий.

Выводы

1. Одно-двухнедельный прием препаратов эст-

радиола (микрофоллин, прогинова) и тамокси-

фена в 20–25% случаев сопровождается повы- шением концентрации тиреоглобулина в крови подвергавшихся ранее операции и получающих фиксированную дозу тироксина больных раком щитовидной железы (РЩЖ).

2. Не являясь основой для выявления «био- химического рецидива», подобные тесты в соче- тании с другими, уже известными сведениями, свидетельствуют об эстрогенозависимости РЩЖ, по крайней мере, у части больных.

3. Необходим поиск других тестов для оценки

в клинических условиях регуляторной роли эст- рогенов при данном заболевании, что может быть

основано на учете как гормональных, так и про- генотоксических (ДНК-повреждающих) свойств этих гормонов.

4. Вопрос о том, обладает ли тамоксифен про-

эстрогенным, антиэстрогенным или смешанным влиянием на щитовидную железу и на сохра- нившиеся после радикального лечения клетки тиреоидной карциномы, нуждается в дальнейшем изучении.

ЛИТЕРАТУРА

1. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез.—СПб.:

Наука, 2000.

2. Берштейн Л.М. Рак щитовидной железы: эпидемио- логия, эндокринология, факторы и механизмы кан- церогенеза // Практ. онкол.—2007.—Т. 8.—С. 1–8.

3. Напалков Н.П. (Napalkov N.P.). Tumours of the thyroid gland // IARC Sci Publ.—1976.—№ 6.—P. 239–271.

4. Цырлина Е.В., Бараш Н.Ю., Бояркина М.П. и др. Гормонально-метаболический статус больных раком молочной железы после отмены тамоксифена // Мат. 4-й Международ. конф. «Диагностика и лечение рака молочной железы».—СПб., 2007.—C. 96–97.

5. Цырлина Е.В., Порозова А.А. Рецепция стероидных гормонов в нормальной и опухолевой тканях щито- видной железы (обзор литературы) // Клин. экспер. тиреоидол. (в печати).

6. Alotaibi H., Yaman E.C., Demirpen e E., Tazebay U.H. Unliganded estrogen receptor-alpha activates transcrip- tion of the mammary gland Na+/I- symporter gene // Biochem. Biophys. Res. Commun.—2006.—Vol. 345.— P. 1487–1496.

7. Anker G.B., Lønning P.E., Aakvaag A., Lien E.A. Thyroid function in postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen // Scand. J. Clin. Lab. Invest.— 1998.—Vol. 58.—P. 103–107.

8. Banu K.S., Govindarajulu P., Aruldhas M.M. Testosterone and estradiol have specific differential modulatory effect on the proliferation of human thyroid papillary and fol- licular carcinoma cell lines independent of TSH action // Endocrin. Pathol.—2001.—Vol. 12.—P. 315–327.

713

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

9. Cavalieri E., Chakravarti D., Guttenplan J. et al. Catechol estrogen quinones as initiators of breast and other human cancers: implications for biomarkers of sus- ceptibility and cancer prevention // Biochim. Biophys. Acta.—2006.—Vol. 1766.—P. 63–78.

10. Ciampolillo A., De Tullio C., Giorgino F. The IGF-I/IGF-I receptor pathway: Implications in the pathophysiol- ogy of thyroid cancer // Curr. Med. Chem.—2005.— Vol. 12.—P. 2881–2891.

11. del Senno L., degli Uberti E., Hanau S. et al. In vitro effects of estrogen on thyroglobulin and c-myc gene expression in normal and neoplastic human thyroids // Mol. Cell. Endocrinol.—1989.—Vol. 63.—P. 67–74.

12. Dalla Valle L., Ramina A., Vianello S. et al. Potential for estrogen synthesis and action in human normal and neoplastic thyroid tissues // J. Clin. Endocrinol. Metabol.—1998.—Vol. 83.—P. 3702–3709.

13. Derwahl M., Broecker M., Kraiem Z.Clinical review 101:

Thyrotropin may not be the dominant growth factor in benign and malignant thyroid tumors // Ibid.—1999.— Vol. 84.—P. 829–834.

14. Duntas L.H., Tsakalakos N., Grab-Duntas B. et al. The use of recombinant human thyrotropin (Thyrogen) in the diagnosis and treatment of thyroid cancer // Hormones (Athens).—2003.—Vol. 2.—P. 169–174.

15. Furlanetto T.W., Nguyen L.Q., Jameson J.L. Estradiol increases proliferation and down-regulates the sodium/iodide symporter gene in FRTL-5 cells // Endocrinology.—1999.—Vol. 140.—P. 5705–5711.

16. Ha H.C., Thiagalingam A., Nelkin B.D., Casero R.A., Jr. Reactive oxygen species are critical for the growth and differentiation of medullary thyroid carcinoma cells // Clin. Cancer Res.—2000.—Vol. 6.—P. 3783–3787.

17. Hoelting T., Siperstein A.E., Duh Q.Y., Clark O.H. Tamoxifen inhibits growth, migration, and invasion of human follicular and papillary thyroid cancer cells in vitro and in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab.—1995.— Vol. 80.—P. 308–313.

18. Hoffmann S., Maschuw K., Hassan I. et al. Functional thyrotropin receptor attenuates malignant phenotype of follicular thyroid cancer cells // Endocrine.—2006.— Vol. 30.—P. 129–138.

19. Hovens G.C., Stokkel M.P., Kievit J. et al. Associations of serum thyrotropin concentrations with recurrence and death in differentiated thyroid cancer // J. Clin. Endocrinol. Metabol.—2007.—Vol. 92.—P. 2610–2615.

20. Huang M.W., Chang T.C., Huang M.J. Effect of estrogen on the serum level of thyroglobulin // J. Formos Med. Assoc.—1992.—Vol. 91.—P. 5–8.

21. Kawabata W., Suzuki T., Moriya T. et al. Estrogen receptors (alpha and beta) and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and 2 in thyroid disorders: pos-

sible in situ estrogen synthesis and actions // Mod. Pathol.—2003.—Vol. 16.—P. 437–444.

22. Krohn K., Maier J., Paschke R. Mechanisms of disease:

hydrogen peroxide, DNA damage and mutagenesis in the development of thyroid tumors // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab.—2007.—Vol. 3.—P. 713–720.

23. MacGregor J.I., Jordan V.C. Basic guide to the mech- anisms of antiestrogen action // Pharmacol. Rev.— 1998.—Vol. 50 (2).—P. 151–196.

24. Manole D., Schildknecht B., Gosnell B. et al. Estrogen promotes growth of human thyroid tumor cells by dif- ferent molecular mechanisms // J. Clin. Endocrinol. Metabol.—2001.—Vol. 86.—P. 1072–1077.

25. Marqusee E., Braverman L.E., Lawrence J.E. et al. The effect of droloxifene and estrogen on thyroid function in postmenopausal women // Ibid.—2000.—Vol. 85.— P. 4407–4410.

26. Schlumberger M.J. Papillary and follicular thyroid carci- noma // New Engl. J. Med.—1998.—Vol. 338.—P. 297–

306.

27. Vivacqua A., Bonofiglio D., Albanito L. et al. 17beta- estradiol, genistein, and 4-hydroxytamoxifen induce the proliferation of thyroid cancer cells through the G-pro- tein-coupled receptor GPR30 // Mol. Pharmacol.— 2006.—Vol. 70.—P. 1414–1423.

Поступила в редакцию 12.05.2008 г.

L.M.Berstein, Ye.V. Tsyrlina, A.A. Porozova, T.Ye.Poroshina

CONCERNING THYROID CARCINOMA ESTROGEN-DEPENDENCE : TESTING WITH ESTRA- DIOL PREPARATIONS AND TAMOXIFEN

N.N.Petrov Research Institute of Oncology, St.Petersburg Twenty-four patients with thyroid carcinoma receiving thy- roxine were examined. The thyroid gland had been extirpated in 20; hemithyreoidectomy (4). Tests with ethinyl estradiol (50 mcg, per os, 6 days) (8), estradiol valerate (2 mg, per os, 12 days) (10), and tamoxifen (40 mg, per os, 14 days) (6) were carried out on the assumption of normal and neoplastic thyroid epithelium sensitivity to estrogen stimulation. Blood thyro- globulin, TSH and estradiol levels were assayed before and after loading. Thyroglobulin concentrations increased in 5 out of 24 patients (ethinyl estradiol — 1 out of 8, estradiol valerate — 2 out of 10 and tamoxifen -2 out of 6); those of TSH — in 6 out 24 (3 out of 8, 2 out of 10 and 1 out of 6, respectively). Enhanced thyroglobulin correlated with higher levels of TSH in 2 out of 5 and with blood-estradiol — in 4 out of 5. It was suggested that at least, in some patients, the preparations might produce a direct stimulating effect on thyroglobulin biosynthesis in the thyroid tissue remnants. Further research is suggested or on whether tamoxifen exerts pro- or antiestrogenic influence on thyroid epithelium.

714