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UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA

FACULDADE DE AGRONOMIA E MEDICINA


VETERINÁRIA

CONSIDERAÇÕES SOBRE DOR E ANALGESIA EM RÉPTEIS

Laís Velloso Garcia

Orientador: Prof. Dr. Ricardo Miyasaka de Almeida

BRASÍLIA - DF

DEZEMBRO/2017
ii

LAÍS VELLOSO GARCIA

CONSIDERAÇÕES SOBRE DOR E ANALGESIA EM RÉPTEIS

Trabalho de conclusão de curso de


graduação em Medicina Veterinária
apresentado junto à Faculdade de
Agronomia e Medicina Veterinária da
Universidade de Brasília.

Orientador: Prof. Dr. Ricardo Miyasaka


de Almeida

BRASÍLIA – DF

DEZEMBRO/2017
iii

Cessão de direitos

Nome do Autor: Laís Velloso Garcia

Título do Trabalho de Conclusão de Curso: Considerações sobre dor e analgesia


em répteis

Ano: 2017

É concedida à Universidade de Brasília permissão para reproduzir cópias desta


monografia e para emprestar ou vender tais cópias somente para propósitos
acadêmicos e científicos. O autor reserva-se a outros direitos de publicação e
nenhuma parte desta monografia pode ser reproduzida sem a autorização por
escrito do autor.

______________________________
Laís Velloso Garcia
v
A todos os tipos animais e às suas dores.

2
vi

AGRADECIMENTOS

Ao universo e suas forças pelo ânimo a continuar e fazer o melhor sempre.

À minha família, pelo apoio incondicional no meu crescimento acadêmico. Ao meu


tio Gerson, pelos conselhos mais que sábios, além do abrigo durante grande
parte do estágio final. Aos meus avós, Dilermando e Delvair (in memorian), os
quais eu lembro a cada vitória da minha vida.

Ao meu gato Thor, que me ajudou a descobrir a minha paixão pela Anestesiologia
Veterinária.

Ao Jairo dos Santos, que apareceu por uma paixão em comum, e trouxe muita
alegria e companheirismo.

Aos meus amigos Pedro Gabriel, Giovanna, Iamylle, Carla, Isa, Caverna, Adriana,
Helio, Débora F., Evelyn, Pedro Oliveira, Atsumy e Sheron pela companhia e por
deixar sempre a minha vida mais leve, seja fora da universidade ou dentro dela.

Aos meus amigos de estágio da UnB, UFPR e UFMG por compartilhar


conhecimentos, alegrias e risos na rotina anestésica.

Aos mais que especiais Médicos Veterinários Elaine Gomes e Vitor Benigno pelo
apoio na área, carinho e suporte sempre. Aos anestesistas da UnB, UFMG,
UFPR, HVAC e Casa do Gato, com os quais tive o prazer de estagiar durante a
graduação, minha gratidão por contribuírem com meu crescimento pessoal e
acadêmico, e por toda confiança.

Aos meus orientadores durante a graduação e de estágio final, Wagner Fontes,


Mariana Castro, Ricardo Miyasaka, Suzane Beier, Juan Duque e, especialmente,
ao Marcelo Ismar pela partilha de conhecimento e crescimento científico.

Ao meu querido Abdorrahman Alghamdi (in memorian), que muito mais que meu
melhor orientador durante o curso, foi um segundo pai e amigo, o qual eu terei o
prazer de lembrar em todas as minhas vitórias, porque a cada uma delas tem uma
parte dele também. A gratidão por sempre acreditar e esperar o melhor de mim,
me impulsionar pra frente e aumentar meu conhecimento exponencialmente em
um curto período de tempo vai viver pra sempre.
vii

“The important thing is to not stop questioning. Curiosity has its own reason for
existing. One cannot help but be in awe when he contemplates the mysteries of
eternity, of life, of the marvelous structure of reality. It is enough if one tries merely
to comprehend a little of this mystery every day. Never lose a holy curiosity.”

Albert Einstein
viii

Sumário
RESUMO .........................................................................................................................................9
ABSTRACT ...................................................................................................................................10
1. Introdução ..............................................................................................................................11
2. Dor e nocicepção em répteis ..............................................................................................12
2.1. Componentes neuroanatômicos .................................................................................13

2.2. Nociceptores, vias nociceptivas ascendentes e motoras extrapiramidais ............14

2.3. Mecanismos antinociceptivos endógenos .................................................................16

2.4. Modulação de nocicepção por fármacos ...................................................................17

2.5. Neurotransmissores endógenos .................................................................................17

2.6. Respostas a estímulos dolorosos...............................................................................18

3. Avaliação da dor em répteis ................................................................................................19


4. Terapia analgésica em répteis ............................................................................................21
4.1. Opioides .........................................................................................................................21

4.2. Agonistas de receptores α2-adrenérgicos.................................................................23

4.3. Antagonistas de receptores NMDA ............................................................................23

4.4. Anestésicos locais ........................................................................................................24

5. Considerações Finais...........................................................................................................27
6. Referências Bibliográficas ...................................................................................................28
RESUMO

Os répteis são uma classe de animais com mais de 8000 mil espécies e
apresentam três ordens mais comuns: Squamata, Testudinea e Crocodilia.
Apesar de serem considerados “vertebrados inferiores”, os répteis possuem
diversas semelhanças com os mamíferos, inclusive a capacidade nociceptiva e,
talvez, a dor. A dor é definida como uma experiência sensorial ou emocional
desagradável e abrange outros fatores em sua dimensão que também são
levados em consideração, como a porção cognitiva e comportamental,
independente do processo de nocicepção. Por esse motivo, a habilidade dos
répteis de sentir dor é ainda questionável e complexa, requerendo maiores
evidências fisiológicas e comportamentais. O intuito desta revisão bibliográfica é
de compilar dados da literatura publicada em relação ao processo nociceptivo e
de dor em répteis, em diferentes âmbitos, ratificando que esses animais também
merecem atenção quanto à analgesia.

Palavras-chave: Reptilia; Analgesia; Dor; Nocicepção

9
ABSTRACT

Reptiles compose a more than 8,000 thousand species class of animals


and its three more common orders are: Squamata, Testudinea and Crocodilia.
Despite being considered "lower vertebrates," reptiles have several similarities
with mammals, including nociceptive capacity and may be able to feel pain. Pain is
defined as an unpleasant sensory or emotional experience and includes other
factors in its dimension that are also taken into consideration, such as the
cognitive and behavioral area, regardless of the process of nociception. Therefore,
the ability of reptiles to feel pain is still questionable and complex, requiring greater
physiological and behavioral evidence. The aim of this literature review is to
compilate published literature data related with nociceptive and reptile pain in
different areas, ratifying that these animals also deserve attention regarding their
analgesia.

Key-Words: Reptilia; Analgesia; Pain; Nociception

10
1. Introdução

A Associação Internacional para o Estudo da Dor (International Association


for the Study of Pain – IASP) tem como conceito de que a dor é “uma experiência
sensorial e emocional desagradável associada a lesões teciduais reais ou
potenciais”, e a Sociedade Americana de Dor (American Pain Society – APS)
introduziu, em 1996, o conceito da dor como o quinto sinal vital. A IASP cita ainda,
como nota, que a falta de habilidade de um indivíduo em se comunicar
verbalmente não anula a possibilidade do mesmo estar sentindo dor e precisando
de um tratamento apropriado para aliviá-la – o que é claramente adaptável para a
rotina veterinária. Em humanos que não conseguem se comunicar verbalmente e
em animais, a avaliação comportamental tem um papel importante como
indicativo de dor (VAN DIJK et al., 2000; HOLTON et al., 2001; PRITCHETT et al.,
2003). Os répteis, por sua vez, geram maior dificuldade nessa avaliação por conta
de seu comportamento associado ao processo doloroso ser extremamente
laborioso de ser identificado, grande parte por esse reconhecimento se dar por
análises extremamente cuidadosas, observadoras e com mudanças sutis
(MOSLEY, 2011).

Em estudo conduzido por meio de questionário a veterinários que lidavam


com répteis na rotina clínica, revelou-se que pouco mais de um terço do grupo
usava analgésicos em mais da metade dos seus pacientes, embora a grande
maioria acreditasse que esses animais têm capacidade de sentir dor (READ,
2004). Por mais que haja dificuldade em confirmar que répteis sentem dor, em
virtude de outros fatores sociais, anatômicos e comportamentais, a nocicepção,
ou “processo neural de codificação de estímulos nocivos” (IASP, 1994), ocorre
nos répteis comprovadamente e os componentes neuroanatômicos responsáveis
já foram descritos previamente na literatura. Dessa forma, o tratamento
analgésico para os animais não sentirem estímulos que normalmente seriam
dolorosos é algo ético a se fazer, mesmo com todas as dificuldades. Esses
tópicos serão discorridos posteriormente neste trabalho, juntamente com os
tratamentos analgésicos que serão também objetivados.

11
2. Dor e nocicepção em répteis

Os termos “dor” e “nocicepção” são muitas vezes empregados como


sinônimos, entretanto, para animais, há a necessidade de diferenciação. A dor
possui caráter subjetivo e é definida pela IASP como uma experiência sensorial
ou emocional desagradável, com dano tecidual real ou potencial. Por Mosley
(2011), a nocicepção geralmente se refere aos componentes fisiológicos ou
neuroanatômicos necessários para sentir ou transmitir um estímulo nocivo ao
encéfalo, onde pode ser interpretado como uma experiência dolorosa ou dor. Por
mais que componentes neuroanatômicos necessários para a nocicepção já
tenham sido descritos em répteis, um estudo realizado por Read (2004) mostrou
que de 367 membros da Association of Reptile and Amphibian Veterinarians,
98,4% afirmaram positivamente quando questionados se répteis sentiam dor,
76,8% não consideraram seus conhecimentos de analgesia em répteis
adequados e apenas 39,5% usavam analgésicos em mais da metade dos seus
pacientes.

Mosley (2011) afirmou que a habilidade dos répteis em sentir dor, o significado
da dor ou o papel da nocicepção na homeostasia fisiológica são questões
complexas que requerem união de evidências fisiológicas e comportamentais. A
Organização Mundial da Saúde (OMS) também define que as porções cognitiva,
comportamental e afetiva afetam diretamente a dimensão da dor, independente
do processo nociceptivo. Por esse motivo, até que mais evidências sejam
disponibilizadas, seria aparentemente mais ético que os veterinários levassem em
consideração que os répteis sentem dor e, consequentemente, tratassem a
mesma quando houver indícios de sua ocorrência.

A dor pode ser classificada quanto ao mecanismo patofisiológico (nociceptiva,


neuropática, nociplástica), duração (crônica ou aguda), etiologia (maligna e não-
maligna) e por sua localização anatômica (OMS, 2012). Entretanto, por mais que
essa seja bem dividida nos humanos, pouco há relatado sobre diferentes tipos de
dores em répteis, sendo a nociceptiva a mais abordada. A dor neuropática,
causada por dano estrutural ou disfunção celular no sistema nervoso central ou
no sistema nervoso periférico (OMS, 2012), quando abordada em associação aos
répteis, se dá pelo fato desses animais produzirem substâncias, como os
12
venenos, que possuem potência analgésica comparada à morfina e são capazes
de tratar diferentes tipos de dor em outras espécies, alguns trabalhando de forma
independente às vias opioidérgicas (LIANG et al., 2009; DIOCHOT et al., 2012;
BLADEN, 2013).

O processo nociceptivo da dor, agudo ou crônico, já tem evidência científica


em répteis e é levado em consideração como comprovação dessa experiência os
componentes neuroanatômicos, respostas a estímulos dolorosos, mecanismos
antinociceptivos endógenos, modulação de nocicepção por fármacos analgésicos
e neurotransmissores endógenos (LIANG & TERASHIMA, 1993; BENNETT, 1998;
MACHIN, 2001; MOSLEY, 2011).

2.1. Componentes neuroanatômicos

Os répteis possuem estruturas neuroanatômicas semelhantes e algumas


correspondentes aos dos mamíferos quanto às vias de nocicepção. Liang e
Terashima (1993) descreveram a presença de neurônios nociceptivos do tipo A-δ
(A-delta) periféricos e centrais, com heterogenicidade em condução rápida e
lenta, responsáveis por propagação de estímulos nocivos em região orofacial de
serpentes crotálicas. Há também a presença de fibras aferentes mielinizadas Aβ e
Aδ (A-beta e delta) e amielinizadas (fibras C) nos nervos sensoriais (SLADKY,
2013). Além disso, o mesmo estudo provou o envolvimento do complexo sensorial
trigeminal e seus componentes na nocicepção – eles também recebem
informações nociceptivas e as enviam diretamente a ambos os lados do tálamo
para induzir sensação dolorosa. Outro estudo comprovou terminações nervosas
sensoriais amielinizadas originadas da divisão oftálmica do quinto nervo craniano,
que podem ser encontradas participando da formação do plexo subepitelial na
córnea de aves, répteis, anfíbios e peixes, indicando a sensibilidade à dor nos
olhos (STOSKOPF, 1994).

A transmissão de sinais periféricos através da medula espinhal até o


mesencéfalo e partes anteriores do cérebro, incluindo tálamo, é homóloga às
estruturas corticais e límbicas dos mamíferos (LIANG & TERASHIMA, 1993;
SLADKY & MANS, 2012; NAUMANN, 2015). Adicionalmente, répteis apresentam
outras estruturas comuns, como nociceptores periféricos, estruturas nervosas

13
centrais e vias nociceptivas relacionadas, receptores opioidérgicos, opioides
endógenos, resposta a analgésicos e mudança de comportamento frente à dor.
Logo, os requerimentos fisiológicos e anatômicos para dor e analgesia parecem
ser similares em todas as espécies vertebradas (TEN DONKELAAR & DE BOER-
VAN HUIZEN, 1987; TEN DONKELAAR, 1988 apud SLADKY & MANS, 2012;
SMITH & LEWIN, 2009).

2.2. Nociceptores, vias nociceptivas ascendentes e motoras


extrapiramidais

Os nociceptores periféricos são encontrados desde peixe até mamíferos


(SMITH, 2009), entretanto, nem todos os nociceptores respondem aos mesmos
estímulos, pois alguns podem ser mecanorreceptores, quimiorreceptores ou
termorreceptores específicos. Ainda, alguns nociceptores podem ser multimodais
e respondem a diferentes estímulos nocivos. Nos répteis, a área de nociceptores
não é tão estudada quanto nas outras classes (SLADKY, 2013), entretanto, foram
identificados neurônios nociceptivos termossensitivos e termomecanossensitivos
no gânglio trigeminal de serpentes e mecanonociceptores no nervo plantar e face
de jacarés (LIANG & TERASHIMA, 1995; WELLEHAN, 2006; LEITCH &
CATANIA, 2012).

As informações sensoriais advindas dos nociceptores são transmitidas para o


corno dorsal da medula espinhal e continua até o encéfalo para ativar sistemas
responsáveis por produzir a sensação de dor (SLADKY, 2013). De modo geral,
membros dessa classe possuem sistemas nociceptivos bem desenvolvidos
(KANUI et al., 1990). Ainda na via nociceptiva, a substância P age como
neurotransmissor relacionado a estímulos nocivos no sistema nervoso e foi
identificada sua atividade em lagartos, serpentes, crocodilos e tartarugas
(WOLTER et al., 1986; TERASHIMA, 1987; KADOTA et al., 1988; YUNXIA et al.,
1992; YUQI et al., 1999). As vias nociceptivas sensitivas ascendentes básicas
para sistemas visuais, auditórias e somatosensoriais são as mesmas que nos
mamíferos e foram identificadas em crocodilos, tartarugas, lagartos e serpentes
(LOHMAN & SMEETS, 1991; LIANG & TERASHIMA, 1993). No entanto,
envolvem menos grupos celulares e subdivisões de grupos no tálamo e pallium
(parte do telencéfalo), comparado a vias análogas em mamíferos –
14
espinotalâmica, espinoreticular e espinomesencefálica (LIANG & TERASHIMA,
1993; SLADKY, 2013; NAUMANN, 2015).

O córtex dos répteis possuem bem menos divisões do que o dos mamíferos,
sendo apenas presente o córtex medial, lateral e dorsal; o medial, ou hipocampo,
possui células que se comunicam com o córtex lateral e o dorsal, criando um loop
cortical interno. Em lagartos, o córtex medial emite projeções axonais
glutamatérgicas para a porção dorsomedial e dorsal (PIMENTEL, 2014;
NAUMANN et al., 2015). O córtex lateral, semelhante ao córtex piriforme em
mamíferos, é responsável por absorção de algumas informações sensoriais e, por
fim, o córtex dorsal é responsável pela informação multimodal proveniente do
tálamo (NAUMANN et al., 2015).

Quanto às vias descendentes motoras, de acordo com estudos feitos por Ten
Donkelaar et al. (1980), as projeções do hipotálamo e outras estruturas do
cérebro para a medula espinhal em répteis apresentam notáveis semelhanças às
vias em mamíferos, em relação a células de origem, trajetória e terminação. A
diferença notada entre os répteis em geral e os mamíferos, foi com relação às
serpentes, que não apresentam trato e via descendente rubroespinhal, enquanto
os outros répteis sim. Esse trato, em serpentes, termina na porção cinzenta da
medula, enquanto os tratos intersticioespinhal, reticuloespinhal e
vestibuloespinhal terminaram na porção medial do corno ventral da medula
espinhal para os répteis em geral.

A exceção à regra supracitada foi em Nerodia sp., na qual foi encontrado um


pequeno trato rubroespinhal (CRUCE et al., 1983 apud SLADKY, 2013). A
ausência ou menor apresentação desse trato provavelmente se deve ao fato das
serpentes não possuírem membros, já que esta via tem ação em extremidades.
Os três outros tratos descendentes que compreendem o intersticioespinhal,
reticuloespinhal e vestibuloespinhal, são responsáveis por atividades posturais e
progressão de movimento (TEN DONKELAAR et al., 1980). Também há indícios
de presença de via descendente motora corticoreticuloespinhal nos répteis,
confirmando semelhança com mamíferos (SLADKY, 2013).

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2.3. Mecanismos antinociceptivos endógenos

Dentre os mecanismos antinociceptivos endógenos, os répteis possuem


alguns que agem na modulação da dor, principalmente ao que diz respeito às vias
de inibição descendente. Foram descobertos padrões neuronais semelhantes à
substância cinzenta periaquedutal nos mamíferos, um componente no sistema
descendente inibitório, sugerindo a presença de um sistema de controle
endógeno de dor em lagartixa Tokay (Gekko gecko) (TEM DONKELAAR & DE
BOER-VAN HUIZEN, 1987; BEHBEHANI, 1995).

Em lagartos, a via descendente serotoninérgica foi traçada para a medula


espinhal por via dorsolateral, ventral e ventromedial, inervando partes da porção
cinzenta, indicando, assim, organização semelhante do sistema serotoninérgico
em répteis e mamíferos (WOLTERS et al., 1985). Na mesma espécie, foram
descritas fibras descendentes catecolaminérgicas em direção à medula espinhal,
com terminação no corno dorsal da medula espinhal (WOLTERS et al., 1984). Em
tartarugas, também foram demonstrados componentes neuroanatômicos para
modulação descendente monoaminérgica na medula (KIEHN, 1992) e modulação
de dor via sistemas noradrenérgico e serotoninérgico (MAKAU et al., 2016). Vias
noradrenérgicas descendentes foram sugeridas também em outros répteis
quadrupedais (TEM DONKELAAR et al., 1980).

Quanto à via opioidérgica, essa não é claramente elucidada em répteis em


literatura previamente consultada, não obstante aos registros de que há o controle
de nocicepção por essa via em animais desta classe (WAMBUGU et al., 2010).
Além disso, poucos estudos foram conduzidos para investigar número,
distribuição e função dos receptores opioides em répteis (MOSLEY, 2006;
BALKO, 2017), entretanto, há relatos da presença de receptores opioidérgicos em
diversos répteis e de antinocicepção por opioides, os quais serão debatidos mais
profundamente em tópico subsequente. De modo geral, os receptores
opioidérgicos são presentes em répteis, tendo relato em tartarugas (XIA &
HADDAD, 2001; SLADKY et al., 2009), crocodilos (KANUI, 1992), lagartos e
serpentes (SLADKY, 2008).

16
2.4. Modulação de nocicepção por fármacos

No sistema nervoso central de tartarugas, os receptores δ são relacionados


com proteção neuronal contra o glutamato e estresse por hipóxia e se encontram
em maiores quantidades do que os receptores μ (Mu) (XIA & HADDAD, 2001).
Todavia, em um teste realizado com ativação térmico, tartarugas demonstraram
que a nocicepção térmico se deu primariamente à ativação de receptores μ –
tendo a morfina revelado o melhor resultado para analgesia do que o butorfanol,
mas também havendo envolvimento menor de receptores δ (SLADKY et al.,
2009).

Resultados analgésicos similares com fármacos agonistas totais


primariamente de receptores μ foram observados em lagartos e crocodilos
(KANUI, 1992; COUTURE, 2017). Serpentes apresentaram antinocicepção em
resposta a altas doses de butorfanol (SLADKY, 2008) e, aparentemente, esses
animais podem apresentar resistência em antinocicepção dependente de opioides
µ (KHARBUSH et al., 2017).

2.5. Neurotransmissores endógenos

Os ligantes naturais para os receptores opioides são peptídeos opioides


endógenos, sendo os mais notáveis a β-endorfina, met-encefalina e leu-encefalina
e dinorfina. Esses peptídeos exercem diversas funções no organismo, mas a mais
óbvia é a inibição de nocicepção (STEVENS, 2009). Foi comprovada a presença,
em altas concentrações, de diversas encefalinas, incluindo leu-encefalina e met-
encefalina, e de dinorfinas no cérebro de répteis (LINDBERG & WHITE, 1986;
GOLDSMITH et al., 1992). Atividades semelhantes à β-endorfina foram
observadas em áreas do hipotálamo, substância cinzenta periaquedutal do
mesencéfalo, entre outras, sugerindo atividade neuromodulatória nos cérebros de
lagartos e de serpentes (VALLARINO, 1986; NG et al., 1990). Foi sugerido que
peptídeos derivados da pró-opiomelanocortina existem em cérebros de diversas
subclasses de répteis por Ng et al. (1990).

Dentre os neurotransmissores excitatórios nos mamíferos, destacam-se a


substância P e o glutamato, que estimulam neurônios de segunda ordem na
medula espinhal (STEVENS, 2004). A substância P, como neurotransmissor
17
relacionado a estímulos nocivos, foi identificado em lagartos, serpentes,
crocodilos e tartarugas (WOLTER et al., 1986; TERASHIMA, 1987; KADOTA et
al., 1988; YUNXIA et al., 1992; YUQI et al., 1999). As vias glutamatérgicas,
receptores de glutamato e a presença de glutamato por si também foi reportada
em répteis (RAHEEM & HANKE, 1980; FOWLER et al., 1999; NAUMANN et al.,
2015).

2.6. Respostas a estímulos dolorosos

Os testes de limiar de dor mecânico, químico ou térmico, com ou sem


fármacos analgésicos, são utilizados para avaliar respostas a estímulos nocivos
em répteis e outros animais. Esses testes, com resultados positivos, demonstram
habilidade de resposta a estímulos dolorosos. O teste de limiar de dor térmico é
amplamente difundido e é um teste quase ideal para essa classe (MOSLEY,
2011). A analgesimetria térmica consiste em mensurar a latência da retirada de
um membro ou cauda como reflexo em resposta a estímulos nocivos causados
por calor sob a superfície do membro. Quando associado com analgésicos, o
tempo para retirada do membro é mensurado sem o fármaco e depois com o
fármaco. A eficácia do medicamento é dada pelo aumento significativo do tempo
de latência (SLADKY, 2007; FLEMING & ROBERTSON, 2012).

Estudos com estímulos térmicos se mostraram vantajosos, pois geram


respostas sem ambiguidade, fáceis de mensurar, não causam inflamação a longo
prazo e são instantâneos, além de serem eficazes para as diferentes espécies de
répteis (KANUI & HOLE, 1992; SLADKY et al., 2007, 2008; FLEMING &
ROBERTSON, 2012; COUTURE et al., 2017; LEAL et al., 2017). Algumas
perguntas são levantadas por Mosley (2011), porém, quanto ao uso do teste
térmico em répteis; como se há diferença do limiar em espécies mais adaptadas a
mudanças climáticas em comparação aos que não são, ou se há diferença de
resposta ao teste em diferentes status térmico.

Outros testes, como avaliações de respostas fisiológica e motora (retirada de


membro e apoio) após injeção de capsaicina ou formalina, também foram
relatados em répteis com resposta positiva aos estímulos dolorosos (KANUI et al.,
1990; WAMBUGU et al., 2010; WILLIAMS et al., 2016). O uso de nocicepção

18
química, que tem via de estimulação nociva por fibras do tipo C, é eticamente
desvantajoso porque o animal não consegue atenuar o estímulo nociceptivo, ao
contrário dos testes termais, que têm sido usados frequentemente em répteis
(MOSLEY, 2011; WILLIAMS et al., 2016).

3. Avaliação da dor em répteis

Estudos clínicos de comportamento para avaliação da dor em répteis são


extremamente difíceis de padronizar, pois a mudança dada frente à dor requer
observações cuidadosas e que levam tempo, muitas vezes gerando mudanças
sutis. (MOSLEY, 2011). Pode-se observar, de modo geral, que estímulos nocivos
agudos em répteis geram respostas semelhantes a mamíferos, como reações
elementares de início rápido, retirada de membro, tentativa de escape, mordida
na fonte de dor e vocalização (rara) (MACHIN, 2001). A alteração alimentar foi
observada como indicativo de dor em Pítons após estímulo nocivo a longo prazo
(JAMES, 2017). Outros sinais clínicos podem ser observados, tais como recuo,
anorexia, letargia, perda de peso, mudança de coloração, cores apagadas, ataxia,
claudicação, diminuição de enrolamento no sítio da dor, aumento de frequência
respiratória, isolação social e mordida em áreas afetadas, porém, tais sinais não
são limitados somente aos supracitados (NOWLAND & LEBOWSKY, 2017).

No questionário de Read (2004), 65,4% dos participantes utilizavam a


avaliação de alterações comportamentais como decisão para o uso de
analgésico, tais como atitude, apetite, postura e vocalização, enquanto 31,6%
consideravam mudanças físicas, como frequências cardíaca e respiratória, como
fator decisivo. Mosley (2011) diz que parâmetros fisiológicos têm sido pobres
indicadores de dor, pois esses podem ser alterados por doenças ou excitação;
além disso, répteis podem ter oscilações dessas variáveis em função da
temperatura, nível de atividade e alimentação.

Outros parâmetros tangendo as alterações para avaliação de dor em répteis,


como comportamentos específicos de cada espécie, estado do paciente,
condições ambientais, entre outros, são exemplificados na figura a seguir,
adaptada de Mosley (2011).

19
Figura 1: Considerações nas mudanças comportamentais de Répteis. Adaptado de Mosley
(2011).

20
4. Terapia analgésica em répteis

A analgesia em répteis se dá pelos mesmos fármacos preconizados em outras


classes, especialmente pelos opioides, sendo melhor alcançada quando há
inibição das diferentes vias fisiológicas (analgesia multimodal), ou quando é
tratada preemptivamente (PERRY & NEVAREZ, 2017). Dessa forma, um bom
plano analgésico deve ser cuidadosamente traçado, incluindo fármacos
específicos, via de administração e suporte para o paciente (MOSLEY, 2011). As
doses descritas a seguir podem ser encontradas resumidas no Quadro 1.

4.1. Opioides

Como citado anteriormente, os répteis possuem receptores opioidérgicos,


sistema de pró-opiomelanocortina e via opioidérgica relacionada. A morfina, um
fármaco agonista total de receptores µ, tem função analgésica em diversas
espécies vertebradas, entretanto, um estudo com teste de limiar de dor químico
em serpentes Python regius (10 mg/kg, via intramuscular) revelou que a morfina
intramuscular não gerou efeito analgésico satisfatório contra estímulo nocivo
químico por capsaicina (WILLIAMS et al., 2016). Em outro experimento realizado
em serpentes Pantherophis guttatus, com utilização de teste de limiar de dor
térmico por estimulação infravermelha, a morfina, via subcutânea, em diversas
doses (1, 5, 10, 20 e 40 mg/kg), não aumentou o tempo de latência de retirada de
cauda após 24 horas (SLADKY et al., 2008).

Em doze dragões barbados (Pogona Vitticeps), em teste por estimulação


térmica infravermelha e por dispositivo de limiar térmico, a morfina (10 e 20 mg/kg
subcutânea e 10 mg/kg intramuscular), oito horas após administração, aumentou
significativamente o tempo de latência de retirada de membro (SLADKY et al.,
2008; COUTURE et al., 2017). Em outro estudo com teiús (Salvator merianae)
em teste de limiar térmico, a morfina se mostrou eficaz no aumento de tempo de
latência de retirada de membro, com doses de 5 e 10 mg/kg (LEAL et al., 2017).

Em crocodilianos, informações quanto ao uso de morfina são limitadas,


entretanto, há um relato de Kanui e Hole (1992) que revelou aumento de tempo
de latência para teste térmico com hot plate, após injeção intraperitoneal nas
doses de 0,5 e 1 mg/kg em Crocodylus niloticus. Tartarugas (Trachemys scripta)
21
demonstraram analgesia em resposta à morfina subcutânea nas doses de 1,5 e
6,5 mg/kg, porém com prolongada e acentuada depressão respiratória (SLADKY
et al., 2007). Por via intratecal intercoccígea (0,1-0,2 mg/kg), a morfina resultou
em antinocicepção térmica, causada por estímulo infravermelho, de até 48 horas
em Trachemys scripta (MANS et al., 2011).

A petidina administrada por via intraperitoneal em crocodilos jovens


(Crocodylus niloticus) provocou aumento de tempo de latência em teste térmica,
nas doses de 2 mg/kg (KANUI & HOLE, 1992). O mesmo fármaco intracelomático
gerou diminuição significativa do tempo de retirada de membro em tartarugas da
espécie Kinixys spekii, nas doses de 20 e 50 mg/kg (WAMBUGU et al., 2010).

O butorfanol, considerado o opioides mais utilizado em répteis, não resultou


em efeito analgésico em teste de limiar químico em serpentes Python regius (10
mg/kg), mas produziu uma sedação prolongada (READ, 2014; WILLIAMS et al.,
2016). Em teste de limiar térmico, o butorfanol (20 mg/kg) aumentou o tempo de
latência de retirada de cauda em serpentes Pantherophis guttatus após oito horas
de administração, contudo, em doses de 2 mg/kg não demonstrou efeito. Em
lagartos Pogona vitticeps e Salvator merianae, o butorfanol por via subcutânea e
intramuscular não alterou o tempo de latência em doses de 2, 5, 10 e 20 mg/kg
(SLADKY et al., 2008; LEAL et al., 2017). Segundo Sladky et al. (2007), o
butorfanol subcutâneo também não teve efeito sobre o limiar térmico nas 24 horas
subsequentes à aplicação nas doses de 2,8 e 28 mg/kg em tartarugas da espécie
Trachemys scripta.

A buprenorfina, opioide agonista parcial de receptores µ, agonista parcial ou


total de receptores δ e antagonista de receptores κ, é um analgésico muito
empregado em mamíferos pela sua longa duração (SLADKY & MANS, 2012).
Entretanto, o fármaco não apresentou efeitos antinociceptivos em tartarugas
(Trachemys scripta) nas doses de 0,2 mg/kg pela via subcutânea (MANS et al.,
2012). A buprenorfina também não causou resposta diminuída a estímulos
nocivos elétricos em iguanas (Iguana iguana) (GREENACRE et al., 2006 apud
SLADKY & MANS, 2012).

22
Na pesquisa de Greenacre et al. (2008), citado por Souza e Cox (2011), o uso
de tramadol resultou em analgesia após administração oral de 11 mg/kg para
estímulo elétrico nocivo em dragões barbados (Pogona vitticeps). O mesmo
fármaco aplicado em tartarugas (Trachemys scripta) pela via oral, nas doses de
10 e 25 mg/kg, conferiu analgesia térmica em resposta a estímulos térmicos
infravermelhos de 6 a 96 horas, respectivamente (BAKER et al., 2011). O
tramadol, em doses de 5 e 10 mg/kg via oral, em tartarugas Caretta caretta
apresentou meia vida de 20 e 22 horas, respectivamente. O metabólito M1 (O-
desmetiltramadol) teve meia vida de 10 e 11 horas nas doses supracitadas,
respectivamente (NORTON et al., 2015).

4.2. Agonistas de receptores α2-adrenérgicos

Poucos trabalhos sobre eficácia analgésica estão disponíveis quanto aos


fármacos agonistas de receptores α2-adrenérgicos, apesar do seu uso como
sedativo ser amplamente difundido. Um estudo de Makau et al. (2016) avaliou o
resultado do efeito analgésico dose-dependente da clonidina intratecal em
tartarugas (Kinixys spekii), nas doses de 10, 20 ou 40 µg/kg, em resposta ao teste
de formalina. Outro trabalho dos mesmos autores, também em tartarugas, mas
em espécie diferente (Pelomedusa subrufa), avaliou o efeito da clonidina
intratecal em resposta à injeção de formalina, com doses eficazes entre 37,5 e 65
µg/kg (MAKAU et al., 2014).

4.3. Antagonistas de receptores NMDA

A sedação dada pelos antagonistas de receptores NMDA, principalmente a


cetamina, já foi descrita em diversos animais da classe dos répteis, inclusive em
associação com fármacos agonistas de receptores α2-adrenérgico e
benzodiazepínicos (FONT & SCHWARTZ, 1989; BIENZLE & BOYD, 1992;
HEATON-JONES et al., 2002; VON DEGERFELD, 2004). Em virtude das
associações com essa classe causarem analgesia em mamíferos, o mesmo é
especulado em répteis por conta da falta de dados na literatura (SLADKY &
MANS, 2012; PERRY & NEVAREZ, 2017). Dentre medicamentos de outras
classes diferentes dos dissociativos, houve um relato de caso com o uso de
metadona, um opioide agonista total de receptores µ e com ação antagonista em

23
receptores NMDA, que promoveu analgesia adequada para um procedimento de
celiotomia em serpentes Epicrates cenchria, na dose de 1 mg/kg via intramuscular
(NIELLA et al., 2017).

4.4. Anestésicos locais

Os anestésicos locais possuem a vantagem de produzir analgesia com o


mínimo efeito sistêmico em doses apropriadas e ajudar no retorno prolongado de
répteis da anestesia, já que fármacos sistêmicos têm doses reduzidas com seu
uso associado (WILLEHAN et al., 2006). Há relatos de bloqueio sensitivo com
lidocaína 2% em serpentes Crotalus viridis, na área da câmara de peçonha, mas
sem dose específica (CHISZAR et al., 1986). Em teiús (Salvator merianae), a
lidocaína a 2% sem vasoconstritor, na dose de 5 mg/kg, foi eficiente para o
bloqueio circular em cirurgia de osteossíntese; entretanto, houve associação de
0,02 mg/kg de morfina como medicação pré-anestésica (GUIRRO et al., 2010). O
mesmo fármaco foi utilizado em quelônios (Geochelone carbonaria) para
anestesia epidural intercoccígea nas doses de 5 mg/kg (OLIVEIRA et al., 2015) e
4 mg/kg intratecal para bloqueio motor em Trachemys scripta, com duração em
torno de 1 hora (MANS et al., 2011). Em outro estudo, 1 mg/kg de lidocaína
infiltrada no tecido subcutâneo de tartarugas Cuora flavomarginata para acesso
celomático se mostrou inadequada para acesso à celioscopia (HERNANDEZ-
DIVERS et al., 2009).

Em serpentes (Crotalus durissus terrificus), há relato do uso de lidocaína 1%


pela via subcutânea, na dose de 15 mg/kg, para coleta de sêmen (ZACARIOTTI
et al., 2007). Outro estudo, mas sem dose específica, utilizou 20µL de tetracaína
1% em serpentes (Thamnophis sirtalis parietalis) na região cloacal para avaliação
de efeito no comportamento reprodutivo, tendo esse sido alterado (MENDONÇA &
CREWS, 2001).

A bupivacaína foi usada pela via intratecal intercoccígea em tartarugas


(Trachemys scripta), na dose de 1 mg/kg, e se mostrou eficaz para bloqueio motor
de 2 a quase 3 horas (MANS et al., 2011). Em outro estudo, também em
tartarugas (Podocnemis expansa), mas com injeção intratecal sacrococcígeo, a
bupivacaína causou relaxamento muscular máximo e analgesia de 1 hora a 1

24
hora e meia, nas doses de 1,15 mg/kg (NASCIMENTO et al., 2013). Em crocodilos
(Alligator mississippiensis, Caiman yacare, Osteolaemus tetraspis), há relato do
uso de mepivacaína 2%, sem dose específica, para bloqueio de nervo mandibular
(WELLEHAN et al., 2006).

Doses efetivas de fármacos analgésicos em répteis


Classe Fármaco Espécie Dose Via de Referência
Farmacológica administração
Opioides Butorfanol Pantherophis 20 Intramuscular WILLIAMS et al.,
guttatus (cobra mg/kg 2016
do milho)
Metadona Epicrates 20 Intramuscular NIELLA et al., 2017
cenchria (jiboia mg/kg
vermelha)
Morfina Pogona vitticeps 10 e Intramuscular, SLADKY et al.,
(dragão 20 Subcutâneo 2008; COUTURE et
barbudo) mg/kg al., 2017
Morfina Salvator 5 e 10 Intramuscular LEAL et al., 2017
merianae (Teiú) mg/kg
Morfina Crocodylus 0,5 e Intraperitoneal KANUI & HOLE,
niloticus 1 1992
(crocodilo do mg/kg
nilo)
Morfina Trachemys 1,5 e Subcutâneo SLADKY et al., 2007
scripta 6,5
(tartaruga de mg/kg
orelha
vermelha)
Morfina Trachemys 0,1 e Intratecal MANS et al., 2011
scripta 0,2 intercoccígea
(tartaruga de mg/kg
orelha
vermelha)
Petidina Crocodylus 2 Intraperitoneal KANUI & HOLE,
niloticus mg/kg 1992
(crocodilo do
Nilo)
Petidina Kinixys spekii 20 e Intracelomático WAMBUGU et al.,
(Speke’s hinge- 50 2010
back tortoise) mg/kg
Tramadol Pogona vitticeps 11 Oral GREENACRE et al.,
(dragão mg/kg 2008
barbudo)
Tramadol Trachemys 10 e Oral BAKER et al., 2011
scripta 25
(tartaruga de mg/kg
orelha
vermelha)
Tramadol Caretta caretta 5 e 10 Oral NORTON et al.,
(tartaruga mg/kg 2015
cabeçuda)

25
Agonista de Clonidina Kinixys spekii 10, 20 Intratecal MAKAU et al., 2016
receptors α2- (Speke’s hinge- e 40 atlanto-
adrenérgicos back tortoise) µg/kg occipital
Clonidina Pelomedusa 37,5 e Intratecal MAKAU et al., 2014
subrufa 65 atlanto-
(tartaruga µg/kg occipital
africana de
capacete)
Anestésicos Locais Bupivacaína Trachemys 1 Intratecal MANS et al., 2011
scripta mg/kg intercoccígea
(tartaruga de
orelha
vermelha)
Bupivacaína Podocnemis 1,15 Intratecal NASCIMENTO et
expansa mg/kg sacrococcígea al., 2013
(tartaruga da
Amazônia)
Lidocaína Salvator 5 Infiltrativo GUIRRO et al.,
merianae (Teiú) mg/kg circular 2010
Lidocaína Geochelone 5 Epidural OLIVEIRA et al.,
carbonaria mg/kg intercoccígea 2015
(jabuti-piranga)
Lidocaína Trachemys 4 Intratecal MANS et al., 2011
scripta mg/kg intercoccígea
(tartaruga de
orelha
vermelha)
Lidocaína Crotalus viridis - Tópico em CHISZAR et al.,
(cascavel) mucosa 1986
Lidocaína Crotalus 15 Subcutâneo ZACARIOTTI et al.,
durissus mg/kg 2007
terrificus
(cascavel)
Mepivacaína Alligator - Perineural em WELLEHAN et al.,
mississippiensis, nervo 2006
Caiman yacare, mandibular
Osteolaemus
tetraspis (jacaré
americano,
jacaré do
pantanal,
crocodilo anão)
Tetracaína e Tramnophis - Infiltrativo MENDONÇA &
Lidocaína sirtalis parietalis (região CREWS, 2001
(Red-sided cloacal)
garter snake)
Quadro 1: Doses efetivas descritas em répteis de diferentes espécies.

26
5. Considerações Finais

Não se pode afirmar com certeza de que há dor em répteis devido a outros
fatores, além das fases de nocicepção, que são envolvidos e estão
correlacionados, como os emocionais e sociais, entretanto, o processo
nociceptivo comprovadamente ocorre nesses animais. Diversos fármacos foram
testados e possuem indicativo de produzir analgesia em répteis para diferentes
situações, inclusive cirúrgicas.

Indubitavelmente, há necessidade de mais estudos com essa classe de


animais para melhor elucidar a analgesia, vias nociceptivas, nociceptores,
receptores opioidérgicos, entre outros. Entretanto, o número crescente de estudos
na área proporciona uma visão otimista no que diz respeito ao melhor
entendimento de diversos tópicos desse domínio.

27
6. Referências Bibliográficas

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