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XI.

formulaciones a base de lípidos

Las propiedades fisicoquímicas que predisponen los fármacos poco solubles en agua a la biodisponibilidad oral baja y
variable (es decir, baja solubilidad en agua, alto registro D) son compartidos por muchos lípidos dietéticos, vitaminas
liposolubles y esteroles. Los lípidos dietéticos y los nutrientes lipofílicos, sin embargo, son típicamente bien absorbidos,
incluso después de la ingestión de "dosis" de lípidos, que puede ser tan alta como 100 g por día, como parte de la dieta
occidental de un adulto. La eficiencia de la absorción de lípidos refleja la evolución de las vías altamente especializadas
de procesamiento de lípidos que eluden los problemas de baja solubilidad en agua y conducen a una solubilización
eficiente de los lípidos dietéticos en las especies de micelas endógenas en el tracto gastrointestinal. En el sentido más
simple, la coadministración de fármacos con lípidos en formulaciones lipidbased (LBF) busca aprovechar las ventajas de
las vías de procesamiento de lípidos endógenos para apoyar la absorción de fármacos.

Ha sido reconocido durante muchos años que los lípidos en los alimentos pueden ayudar a la absorción de fármacos con
baja solubilidad en agua. Tal vez el ejemplo más conocido, y sin duda uno de los primeros ejemplos que se benefician de
la coadministración con los alimentos, es griseofulvina (crounse, 1961). Otros — incluyendo danazol (Charman et al.,
1993; Sunesen et al., 2005), halofantrina (Humberstone et al., 1996), atovaquona y troglitazona (Nicolaides et al., 2001;
Schmidt y Dalhoff, 2002) se han reportado posteriormente. Sin embargo, la dependencia clínica de la administración
concomitante con alimentos está plagado de dificultades debido a la variabilidad asociada a las diferencias en los
patrones de ingestión de alimentos (y componentes alimentarios) en función de una variedad de factores, como el
tiempo, la edad, la cultura, y estado de salud. En cambio, la coadministración de fármacos poco solubles en agua con
lípidos formulados proporciona una ruta a las ventajas de la coadministración de lípidos, sin la variabilidad que resulta
del uso de alimentos como fuente de lípidos. El uso de lípidos en los alimentos como un mecanismo de mejora de la
absorción también es poco práctico en muchos modelos preclínicos donde los animales no comerán "al mando."

El potencial de LBF para mejorar la absorción de fármacos poco solubles ha sido reconocido por más de 40 años. Groves
y de Galindez (1976) describieron LBF con el potencial de auto emulsionar dentro del ambiente gástrico en la década de
1970, allanando eficazmente el camino para el desarrollo de las formulaciones encapsuladas auto emulsionantes que se
encuentran más comúnmente en la corriente Uso. De hecho, la mayoría de los LBF contemporáneos no son
simplemente soluciones o suspensiones de fármacos en lípidos, sino que comprenden combinaciones de lípidos
glicéridos, surfactantes lipofílicos o hidrófilos, y cosolventes. Estos materiales generalmente se rellenan en cápsulas
blandas o duras de gelatina y pueden ser líquidos, semisólidos o sólidos a temperatura ambiente. La utilidad de LBF y las
posibles ventajas de las formulaciones autoemulsionantes son quizás mejor ejemplificadas por el examen de las
primeras formulaciones de la ciclosporina inmunomodulador poco soluble en agua. El primero de estos productos,
Sandimmune, se comercializó en 1981. Sandimmune comprendía una solución de ciclosporina en aceite de oliva, Labrafil
M 2125 CS, y etanol relleno en cápsulas de gelatina blanda. La ruptura de la cápsula en el estómago dio lugar a la
formación de una emulsión de aceite en agua polidispersante. La biodisponibilidad oral de la ciclosporina de
Sandimmune fue baja, pero fue capaz de proporcionar una exposición eficaz después de la administración oral y se
comercializó durante muchos años. En 1994, Sandimmune fue reformulado como Sandimmune Neoral, que comprende
glicéridos de aceite de maíz, polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado (Cremophor RH 40), propilenglicol, etanol, y DL-a-
tocoferol. A diferencia de la formulación original de Sandimmune, Neoral fue diseñado de tal manera que emulsionó
espontáneamente en contacto con los fluidos GI para formar una microemulsión con un tamaño medio de partícula
inferior a 100 nm. La formulación de microemulsión Neoral dio lugar a una exposición mejorada y más consistente y a
una reducción de la variabilidad asociada a los alimentos coadministrados (es decir, un efecto alimentario reducido)
(KOVARIK et al., 1994; Mueller et al., 1994a, b, c). El éxito clínico y comercial de Neoral estimuló un aumento posterior
en el interés en el uso de LBF y finalmente condujo al desarrollo de LBF para una gama de fármacos (Strickley, 2004,
2007). El éxito de Sandimmune Neoral también resultó en un interés significativo en LBF que espontáneamente forman
emulsiones con tamaños de partícula en el rango de tamaño nanométrico en la dispersión. Curiosamente, aunque
muchos de estos posteriormente fueron para proporcionar una excelente exposición, un enlace directo al tamaño de
partícula de la dispersión inicial sigue siendo elusivo. De hecho, el procesamiento rápido de la formulación in vivo
(digestión, interacción con componentes biliares) probablemente conduce a un cambio significativo en el tamaño de las
partículas. Los datos más recientes sugieren que un mejor indicador de la utilidad in vivo es la capacidad de mantener la
solubilización de fármacos ya que la formulación se dispersa y digiere en el tracto gastrointestinal, una propiedad
también mostrada por la formulación Neoral.

Aquí proporcionamos una visión general de los mecanismos por los cuales la LBF promueve la absorción de fármacos
mal solubles en agua, describen el rango de formulaciones potenciales que caen bajo el amplio paraguas de "LBF",
discuten el diseño de LBF y los métodos de formulación evaluación, y proporcionar una serie de estudios recientes que
ejemplifican la utilidad potencial de este enfoque. A. mecanismos de mejora de la biodisponibilidad por formulaciones a
base de lípidos LBF se utilizan más comúnmente para promover la biodisponibilidad oral de fármacos poco solubles en
agua a través de mejoras en la solubilización de fármacos y tasa de disolución. Además, LBF puede estimular el
transporte de drogas intestinales linfati (proporcionando así aumentos en la biodisponibilidad a través de una reducción
en el metabolismo de primer paso), y la evidencia emergente sugiere un papel potencial para los componentes de la LBF
(principalmente surfactantes) en la inhibición del efluente intestinal y el metabolismo. Con la excepción de los efectos
directos sobre la funcionalidad del transportador y la enzima, los mecanismos por los cuales el LBF logra estos extremos
están intrínsecamente ligados a su intercalación en, o estimulación de, digestión de lípidos endógena y vías de
absorción. Estos se describen en la siguiente sección.

1. estimulación de la absorción de lípidos intestinales y vías de transporte.

Se han revisado varios aspectos de la absorción de lípidos intestinales, en muchos casos con un enfoque en las
estrategias para reducir la creciente incidencia del síndrome metabólico. Los temas específicos abordados incluyen la
digestión lipídica (Phan y TSO, 2001; MU y hoy, 2004; Lindquist y Hernell, 2010), nanostrucutres formados durante la
digestión lipídica (Boyd, 2012), transporte de membranas (NIOT et al., 2009), tráfico intracelular de lípidos (Mansbach y
Siddiqi, 2010), ensamble de lipoproteínas (Iqbal y Hussain, 2009; Mansbach y Siddiqi, 2010; Warnakula et al., 2011), y el
transporte linfático (Dixon, 2010). El lector interesado se dirige a las referencias enumeradas para obtener más detalles;
sin embargo, los aspectos más críticos para la absorción de fármacos se resumen de la siguiente manera. El lípido
dietético se compone en gran parte de triacilglicéridos o triglicérido (TG). Otros lípidos dietéticos incluyen fosfolípidos
(PL), esteroles, glicolipidos y vitaminas A, D, E y K. Aunque el TG se consume en cantidades de hasta 100 g diarios como
parte de una dieta occidental, se digiere y se absorbe con notable (95%) Eficiencia. El proceso de digestión y absorción
se inicia casi inmediatamente en la ingestión, ya que el TG está parcialmente hidrolizado por lipasa lingual, que se libera
de las glándulas serosas linguales en la lengua, y posteriormente por la lipasa gástrica en el estómago (MU y hoy, 2004).
Aproximadamente el 10 – 30% de la TG dietética se hidrolizada por lipasa gástrica y lingual para formar diglicéridos (DG)
y ácido graso libre (FA) (Hamosh y SCOW, 1973). La producción de productos de digestión lipídica anfifílica, como la DG y
la FA, y la mezcla mecánica que se produce en el estómago (Nordskog et al., 2001) facilita la formación de una emulsión
lipídica gruesa (tamaño de gota, 50 mm) que aumenta la superficie de exposición para una mayor digestión.

La entrada de esta emulsión gruesa (chyme) en el duodeno a través del píloro posteriormente desencadena una serie de
eventos que conducen a la digestión química y solubilización física de los lípidos dietéticos y, en última instancia, a la
absorción de lípidos altamente eficiente, sobre todo del intestino delgado superior (Nordskog et al., 2001; MU y hoy,
2004). Por lo tanto, la presencia de productos de digestión TG en el duodeno estimula la liberación de colecistoquinina,
la contracción de la vesícula biliar y la secreción enzimática de bilis y pancreática en el duodeno (Nordskog et al., 2001;
MU y hoy, 2004). El lípido no digerido en el intestino delgado inferior también puede activar un "freno ileal" que reduce
la motilidad del intestino delgado y por lo tanto aumenta el tiempo disponible para una mayor digestión y absorción. En
el duodeno, la lipasa pancreática se une a la superficie de quimo y continúa la digestión de TG y DG a monoglicéridos
(mg) y FA libre (Lowe, 1997). En presencia de sales biliares, la co-lipasa es necesaria para promover el anclaje de la lipasa
a la interfaz de gota lipídica (Lowe, 1997). Otros lípidos dietéticos también se hidrolizan en el duodeno. Por ejemplo,
fosfatidilcolina es digerida por fosfolipasa pancreático (PLA-2) para producir lisofosfatidilcolina (LPC) y libre de FA
(Borgstrom et al., 1957; van den Bosch et al., 1965; Arnesjo y Grubb, 1971) y éster de colesterol, que representa 10 –
15% del colesterol dietético (con el resto presente como colesterol libre) (Nordskog et al., 2001), es hidrolizado por el
colesterol esterasa. La esterasa de colesterol también tiene actividad adicional hacia TG y PLs (Lombardo et al., 1980). La
solubilización de los lípidos se produce simultáneamente con la digestión química. Los componentes biliares —
incluyendo sales biliares, PL y colesterol — se liberan en el duodeno en forma de micelas después de la contracción de la
vesícula biliar. Los componentes biliares facilitan la emulsificación de qume, lo que lleva a una reducción del tamaño de
las gotas lipídicas y un aumento en la superficie disponible para la hidrólisis mediada por lipasa. Aunque los productos
de la digestión lipídica son algo más solubles en agua que sus precursores glicéridos, sin embargo, tienen una pobre
solubilidad en agua a granel y como tal se acumulan en la superficie de digeridas gotas de lípidos. A medida que se
hidratan en la interfaz aceite-agua, estos aceites polares se hinchan para formar estructuras de cristal líquido que van
desde las estructuras de fase laminar a cúbica y hexagonal. El comportamiento de la fase es complejo y una función de
los tipos y cantidades de lípidos y productos de digestión lipídica presentes y la concentración de sales biliares,
fosfolípidos, y otros componentes dietéticos/formulación (Patton y Carey, 1979; Hernell et al., 1990; Los Staggers et al.,
1990; Kossena et al., 2003; Fatouros et al., 2007a, b). En general, los productos lipoliticos (FA, MG, DG) se separan de la
superficie de las gotas TG como estructuras vesiculares (u otras estructuras cristalinas líquidas dispersas) y finalmente se
solubilizan en estructuras miceladas mixtas que comprenden PL, BS y Colesterol. La formación de una fase micelar mixta
durante la digestión lipídica fue descrita por primera vez por Hofmann y Borgström (Hofmann y Borgström, 1964).
Estudios posteriores han identificado innumerables especies de cristalino líquido que existen en equilibrio con micelas
mixtas intestinales en varias etapas durante la digestión de los alimentos o los lípidos derivados de la formulación
(Patton y Carey, 1979; Patton et al., 1984; Rigler et al., 1986; Hernell et al., 1990; Los Staggers et al., 1990; Fatouros et
al., 2007a, b; Warren et al., 2011). Se cree que la progresión a través de micelas mixtas, con tamaños de partícula
pequeños (; 3,5 Nm) (Cohen y Carey, 1990) y altas proporciones de superficie a masa, facilitan el transporte difusional
efectivo a la membrana absorbente.

Se requiere la integración de lípidos digeridos en estructuras coloidales para mantener la solubilización y al mismo
tiempo para proporcionar estructuras que son lo suficientemente pequeñas como para difundir rápidamente a través de
la capa de agua sin agitación (UWL) presente en la superficie de absorción enterocitos (Wilson et al., 1971; Nordskog et
al., 2001). El UWL está formado por moléculas de agua atrapadas en una compleja red de glicoproteína que consiste en
moco y glicocalyx y tiene un pH más bajo (ácido) comparado con el líquido a granel en el intestino (Shiau et al., 1985;
Orsenigo et al., 1990). Históricamente, se cree que la absorción de FA se produce a través del paso a través de la UWL
dentro de micelas mixtas y posterior difusión a través de la membrana absortiva después de la liberación de las micelas
mixtas en un proceso estimulado por el microambiente de pH bajo en el UWL (Shiau , 1981). En un artículo seminal de
Chow y Hollander, sin embargo, se demostró que la captación de FA de cadena larga a través de la membrana de
absorción se produce a través del transporte pasivo y por medio del portador, dependiendo de la concentración de FA
(Chow y Hollander, 1979). Posteriormente, se han identificado varios transportadores de lípidos (NIOT et al., 2009) que
interactúan específicamente con lípidos libres (p. ej., FA, colesterol, PL) (Endemann et al., 1993; Febbraio et al., 2001;
Krieger, 2001; Thuahnai et al., 2001; Rajaraman et al., 2005). En algunos casos, también se ha sugerido la captación
endocítica de complejos lipídicos más grandes (Pohl et al., 2002, 2004; Ring et al., 2002). Sin embargo, la evidencia
inequívoca de un papel para la endociditosis en la captación de lípidos coloidales en el intestino sigue siendo elusiva. Los
transportadores de membrana lipídico en el borde del pincel incluyen un racimo de diferenciación 36 (CD36), proteína
de unión de ácidos grasos de membrana plasmática (FABPpm), proteína de transporte fattyacid 4 (FATP4), Niemann-Pick
C1 como 1 (NPC1L1) y miembro de clase B del receptor scavenger 1 (SR-B1). Un antitransportador de colesterol o
proteína de eflujo ABCG5/8 también está presente (Berk y Stump, 1999; NIOT et al., 2009). La importancia cuantitativa
de estos transportadores a la captación de la membrana plasmática de los lípidos es controvertida; sin embargo, hay una
fuerte evidencia de que cada uno afecta el destino metabólico delípidos dentro de los enterocitos (Berk y Stump, 1999;
Nio et al., 2009). La solubilización intracelular y el transporte de productos de digestión lipídica también parecen estar
asistidos por la interacción con un número de familias de proteínas lipidvinculantes [p. ej., proteínas de unión a ácidos
grasos (FABP), proteínas portadoras de acil (ACP), portador de esteroles proteínas (SCP), proteínas de unión de retinol
celular (CRBP)] (Agellon et al., 2002; NIOT y Besnard, 2004; NIOT et al., 2009). Se ha sugerido la interacción con
proteínas lipidvinculantes intracelulares para facilitar el transporte citosólico y también para la entrega directa a
orgánulos intracelulares, incluyendo el núcleo (para permitir la moderación genética de la absorción de lípidos a través
de cambios en el expresión de enzimas y proteínas implicadas en la absorción de lípidos) y el retículo endoplásmico,
donde se produce la reesterificación a TG y el montaje en lipoproteínas intestinales (NIOT et al., 2009; Mansbach y
Siddiqi, 2010).
La absorción y el tráfico intracelular de lípidos están controlados por una red muy específica de proteínas de transporte
y enzimas metabólicas. Simpliísticamente, FA y mg con cadenas de acil de longitud media, que son más polares que sus
equivalentes de cadena larga se difunden a través del enterocito, entran en la lámina propria subyacente, y acceden a la
circulación sistémica a través de los microvasos vasculares intestinales y la vena porta (Mansbach et al., 1991). Por el
contrario, en la mayoría de los casos, la FA y la MG de cadena larga son traficadas al retículo endoplasmático (ER), donde
se resincronizan a TG a través de la vía 2-monoglicéridos (que predomina en el estado de la Fed) (NIOT et al., 2009;
Mansbach y Siddiqi, 2010) o vía glicerol-3-fosfato (que predomina en estado de ayuno) (Johnston y Rao, 1965; TSO et al.,
1995; Lehner y Kuksis, 1996). Sintetizado TG entonces entra en una piscina citosólica (desde donde se puede difundir en
microvasos intestinales subyacentes o ser hidrolizado a MG y FA y volver a entrar en vías sintéticas TG) (Mansbach et al.,
1991) o se transfiere a través de la membrana de ER por microsomal TG proteína de transferencia (MTP) (Jamil et al.,
1995; Hussain et al., 2003, 2008) y/o carnitina palmitoyltransferase la (Washington et al., 2003). MTP también facilita la
lipidación de la apolipoproteína B48 (apoB48) con PL y el colesterol de la membrana de ER áspero para liberar una
"lipoproteína primordial" en el lumen ER áspero (Wu et al., 1996; Hussain et al., 2008). La fusión de la lipoproteína
primordial con la gota TG en la Unión del ER liso y el ER áspero conduce a la formación de una lipoproteína inmadura o
prequilomicra a través de un proceso denominado expansión del núcleo (negro, 2007; Mansbach y Gorelick, 2007; Iqbal
y Hussain, 2009; Mansbach y Siddiqi, 2010). El tamaño último de las lipoproteínas formadas está dictado por el tamaño
de la gota de lípidos del núcleo, que a su vez depende de la cantidad y el tipo de lípidos consumidos (negro, 2007;
Mansbach y Gorelick, 2007; Iqbal y Hussain, 2009; Mansbach y Siddiqi, 2010). Las lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL) se producen preferentemente en estado de ayuno, mientras que tanto el VLDL como los quilomicrones más
grandes y menos densos se forman después de la ingestión de lípidos. Las lipoproteínas inmaduras son posteriormente
traficadas a la Golgi dentro de las vesículas de transporte prechylomicron (PCTVs) (Kumar y Mansbach, 1999; Mansbach
y Siddiqi, 2010), madurados (NIOT et al., 2009) y transferidos a la membrana basolateral dentro de las vesículas que
contienen múltiples lipoproteínas (NIOT et al., 2009; Mansbach y Siddiqi, 2010). Estas vesículas se fusionan con la
membrana basolateral, liberando lipoproteínas en el espacio intercelular entre los enterocitos (Kindel et al., 2010;
Kohan et al., 2010). Después de pasar a través de la membrana del sótano, las lipoproteínas se toman en lacteales y el
sistema linfático en lugar de intestinalmicrovasos. El mecanismo específico de acceso de las lipoproteínas en lacteals es
el tema de un cierto debate y es excelentemente revisado por Dixon (Dixon, 2010). Sin embargo, numerosos estudios
han demostrado la entrada de quilomicron en lacteales, ya sea a través del transporte paracelular a través de brechas
intercelulares abiertas (Palay y Karlin, 1959; Casley-Smith, 1962; Papp et al., 1962; Ladman et al., 1963; Rubin, 1966;
Tytgat et al., 1971) o a través del transporte transcelular en vesículas (Palay y Karlin, 1959; Papp et al., 1962; Dobbins y
Rollins, 1970; Dobbins, 1971; Dixon et al., 2009). Los vasos linfáticos mesentéricos que drenan el intestino delgado
convergen para formar vasos linfáticos más grandes, y en última instancia fluyen hacia el linfático principal (el conducto
linfático torácico), que drena directamente en la circulación sanguínea sistémica a través de una unión con el
vasculatura en el cruce de la yugular interna izquierda y las venas subclavias izquieras. Esto proporciona una vía de
acceso para las lipoproteínas a la circulación sistémica y también proporciona una posible vía alternativa de transporte
para los fármacos lipofílicos poco solubles en agua a la circulación sistémica. Este último proporciona un mecanismo de
transporte de drogas desde el intestino delgado que omite el hígado y por lo tanto tiene el potencial para evitar el
metabolismo hepático de primer paso.

Además de los mecanismos tradicionales de transporte de lípidos a la circulación sistémica descrita anteriormente (es
decir, la difusión directamente en la vasculatura mesentérica, o resíntesis, ensamblaje de lipoproteínas, y la captación en
lacteales mesentéricos), una alternativa vía se ha descrito relativamente recientemente, donde el colesterol y la
vitamina D son secretados del enterocito dentro de apoB libre/ApoAI que contiene lipoproteínas que son esencialmente
idénticas a la lipoproteína de alta densidad (HDL) (Iqbal et al., 2003; Iqbal y Hussain, 2005). El posterior destino de HDL
liberado del intestino, sin embargo, también es controvertido (Iqbal y Hussain, 2009), con algunos autores que proponen
la captación directa en la linfática mesentérica (Bearnot et al., 1982; Forester et al., 1983; Magun et al., 1985), mientras
que otros sugieren que el HDL en la linfa se deriva del plasma (Quintao et al., 1979; Sipahi et al., 1989; Oliveira et al.,
1993; Brunham et al., 2006). Por lo tanto, la absorción de lípidos dietéticos poco solubles en agua y el posterior
transporte a la circulación sistémica se apoya a través de una serie de procesos. Estos incluyen los siguientes:
• Estimulación de la secreción biliar y un aumento de las concentraciones intestinales de solubilizadores de origen biliar

• La combinación de secreciones biliares con productos de digestión lipídica en el lumen intestinal para formar especies
coloidales, incluyendo gotitas de emulsión, vesículas y micelas mixtas que tienen capacidades de solubilización alta para
moléculas poco solubles en agua

• Promoción del transporte masivo a través de la capa de agua sin agitación a través del transporte dentro de micelas
mixtas intestinales

• Absorción a través de la membrana apical (absorptiva) del enterocito a través de mecanismos de transporte pasivo y
activo

• Transporte a través del enterocito a través de interacción con proteínas citosólicas de Unión lipídica

• Montaje en lipoproteínas intestinales dentro del enterocito, captación en la linfa intestinal, y transporte a la
circulación sistémica en una vía de transporte que evita el hígado.

La coadministración de fármacos lipofílicos con lípidos, por lo tanto, tiene el potencial de reclutar un número de vías de
procesamiento de lípidos endógenos para apoyar la absorción de fármacos. Estos pueden agruparse ampliamente en
mecanismos que apoyan la solubilización, aquellos que facilitan la absorción y permeabilidad a través del enterocito, y
los que estimulan el transporte linfático intestinal. Estos mecanismos se representan en la Fig. 63. Además de los lípidos,
el LBF también suele contener otros excipientes (p. ej., tensioactivos y cosolventes) que pueden ayudar aún más en la
solubilización, absorción o transporte linfático de fármacos. Los mecanismos por los cuales la absorción de apoyo LBF se
discuten a continuación, dándose cuenta de que los beneficios se acumulan como una función de la estimulación de las
vías de procesamiento de lípidos endógenos y los beneficios adicionales que los materiales exógenos, derivados de la
formulación proporcionan.

2. disolución mejorada de fármacos y solubilización en el lumen intestinal.

La LBF típicamente comprende lípidos o combinaciones de lípidos, surfactantes y cosolventes que se eligen de tal
manera que la dosis de fármaco puede disolverse completamente en la combinación de excipientes. En la mayoría de los
casos, esta solución lipídica se rellena en cápsulas de gelatina duras o blandas para permitir una administración
conveniente. En la ruptura de la cápsula, LBF por lo tanto presente fármaco al tracto gastrointestinal en solución,
aunque en solución no acuosa, proporcionando un beneficio inmediato en comparación con las formas de dosis sólidas
tradicionales, ya que evita el requisito de humectación y disolución. En su lugar, la disolución del sustituto de LBF para el
requisito de la solubilización continua, ya que la formulación se procesa en el tracto gastrointestinal y la necesidad de
transferencia o partición en gotas coloidales que son lo suficientemente pequeñas para permitir la difusión a través de la
UWL y aproximación a la membrana absorbente. En la membrana absorbente, la comprensión actual sugiere que la
absorción de fármacos se produce a través de la fracción de fármaco que está presente en la solución libre y en
equilibrio con el reservorio solubilizado. La absorción de fármacos agota la concentración libre en solución, y esto se
reabasteció rápidamente por la partición de fármacos fuera del reservorio solubilizado para mantener el equilibrio de
solubilización. En esencia, el paso de disolución de líquido sólido tradicional que se produce con formas de dosis sólidas
(y limitadas por las propiedades de estado sólido de la celosía cristalina) se sustituye por un paso rápido de
particionamiento líquido-líquido entre el depósito solubilizado y el fármaco en solución gratuita. La solubilización
continua es importante, ya que la precipitación del fármaco recrea el fármaco sólido y resulta en una reversión del
proceso de absorción de fármacos a uno que refleje la situación en la administración de una forma de dosis sólida o
suspensión. Como una advertencia a esta suposición general, sin embargo, algunos beneficios pueden ser evidentes si la
precipitación conduce a la generación de pequeñas partículas de drogas o donde la separación de fase de un LBF da
lugar a la precipitación de drogas en el estado amorfo (Sassene et al., 2010; Thomas et al., 2012), ambas situaciones que
se espera que mejoren la tasa de disolución. Las formulaciones de suspensión lipídica también se han utilizado como LBF
(Bloedow y Hayton, 1976; Kaukonen et al., 2004a; Dahan y Hoffman, 2007; Jantratid et al., 2008; Larsen et al., 2008a;
Sachs-Barrable et al., 2008), especialmente cuando las cargas de drogas son lo suficientemente altas como para impedir
la generación de una formulación de solución. En este caso, los beneficios de LBF se limitan a su capacidad para elevar la
capacidad de solubilización de los fluidos GI y deben depender de la disolución para que la dosis de fármaco se solubiliza
in situ. En este caso, los perfiles de exposición pueden ser más variables que las que se logran con las formulaciones de
soluciones lipídicas. Las complejidades de procesamiento y llenado de cápsulas confunden aún más el desarrollo de
formulaciones de suspensión. Por lo tanto, la solubilización de un fármaco lipolipílico, poco soluble en agua en el
contenido de IG es una función de lo siguiente:
• Evitar la precipitación de las drogas como LBF se dispersan inicialmente (generalmente en la ruptura de la cápsula en el
estómago)
• Estimulación de la secreción de lípidos solubilizantes endógenos (sal biliar, fosfolípidos, colesterol) en la bilis
• Suministro de lípidos exógenos (derivados de la formulación), productos de digestión lipídica, surfactantes y
cosolventes
• Generación de especies coloidales mixtas a partir de solubilizadores endógenos y exógenos con capacidad de
solubilización para prevenir la precipitación de fármacos durante el tránsito gastrointestinal
Estos procesos se representan en la Fig. 63.

La probabilidad de precipitación del fármaco durante la dispersión de la formulación se describe con más detalle en la
sección XI. A. 2 y XI. B. 3. se han revisado detalladamente los factores que afectan a la cristalización en las emulsiones de
petróleo en agua (McClements, 2012). Simpliísticamente, la precipitación de las drogas está dictada en gran medida por
la hidrófilicidad de los componentes presentes en la formulación. Por lo tanto, soluciones simples de la droga en los
lípidos (el más lipofílico de LBF) llevan poca amenaza de precipitación de drogas como la formulación se dispersa (Porter
y Charman, 2001a; Abdalla y Mäder, 2009; Mohsin et al., 2009; Day et al., 2010). Por el contrario, la incorporación de
grandes cantidades de tensioactivos miscibles y cosolventes aumenta el riesgo de precipicio a medida que la potencia
solubilizante de estos componentes se pierde durante la dilución. En general, menos fármacos lipofílicos parecen más
favorablemente partición de digeridas formulaciones lipídicas y en las fases de lípidos coloidales formadas por la
incorporación de productos de digestión en especies de micelas endógenas (Kaukonen et al., 2004a; Day et al., 2010).
Por el contrario, más fármacos lipofílicos se acumulan en cualquier aceite no digerido que esté presente, limitando la
transferencia a componentes micellos hasta que todo el lípido restante sea digerido (SEK et al., 2002; Kaukonen et al.,
2004a; Day et al., 2010). Como era de esperar, los fármacos con afinidades más elevadas para la sal biliar y las micelas
mixtas de fosfolípidos se equilibran en la fase de lípidos coloidales con mayor eficacia (Christensen et al., 2004). La
solubilización se ve influenciada aún más por la masa y el tipo de lípidos administrados en la formulación, y, en general,
la administración de una masa de lípidos superior proporciona un mayor apoyo para la solubilización de fármacos. Esto
refleja la capacidad de grandes cantidades de lípidos para maximizar la liberación de sal biliar (Kossena et al., 2007) y
también la capacidad de grandes cantidades de productos de digestión lipídica para hinchar más eficazmente las micelas
de sal biliar endógena, aumentando así capacidad de solubilización. La diferenciación efectiva de la capacidad de los
diferentes lípidos para promover eficazmente la solubilización de fármacos en el tracto gastrointestinal sigue siendo un
objetivo de muchos programas de investigación, incluyendo el nuestro; sin embargo, es evidente que la inclusión de, por
ejemplo, glicéridos a base de cadena media (MC) o de cadena larga (LC) FA conduce a un comportamiento coloidal
bastante diferente y, por lo tanto, diferencias en la solubilización de fármacos. Por ejemplo, Kossena y otros (2003,
2004) examinaron el comportamiento de fase y la solubilización de fármacos en la dilución de MC y LC FA y
monoglicéridos (MG) (reflejando productos de digestión comunes) en fluido intestinal endógeno simulado (SEIF: 4 mM
BS, 1 mM PL y 0,25 mM colesterol). A altas concentraciones de lípidos, reflejo de las condiciones que probablemente
existan en la superficie de una gota de aceite digerido, las fases cristalinas líquidas dominadas con una fase laminar
evidente en los sistemas MC FA y MG y una fase cúbica más viscoso formada en la cadena larga FA y Sistemas MG. La
dilución posterior dio lugar a la producción de grandes vesículas y la coexistencia de micelas mixtas y vesículas
unilamelares en concentraciones que probablemente reflejarían el entorno adyacente a la superficie de absorción del
enterocito. Los sistemas MC eran ricos en vesículas y tenían mayores capacidades de solubilización a altas
concentraciones de FA y MG en comparación con los sistemas LC; sin embargo, la capacidad de solubilización del
sistema MC se perdió rápidamente durante la dilución. Por el contrario, los sistemas LC conservaron la capacidad de
solubilización a través de mayores niveles de dilución, coincidiendo con la persistencia de las especies vesiculares en
mayores diluciones. Por lo tanto, los lípidos LC parecen soportar una solubilización de fármacos más robusta con una
dilución alta.
También es evidente que las propiedades de la formulación de lípidos derivados cambian significativamente en la
digestión. De hecho, las propiedades de solubilización diferencial pueden ser evidentes sólo en la digestión. Por ejemplo,
la solubilidad del fármaco en los lípidos MC es generalmente más alta (en un miligramo por gramo base) que en los
lípidos LC, proporcionando ventajas en la solubilidad de la droga en la formulación y por lo tanto el potencial para la
administración de dosis más altas de drogas en la misma masa de Formulación. En la digestión, sin embargo, los MC SAF
ionizados, como el ácido cátodo y caprílico, son significativamente más polares y mucho menos capaces de hincharse
micelas de sal biliar (y por lo tanto de aumentar la capacidad de solubilización) que los glicéridos equivalentes. Por el
contrario, los productos de digestión de los glicéridos LC, por ejemplo, el ácido oleico, son mucho más capaces de
retener la capacidad de soportar la solubilización de fármacos en la digestión. La utilidad de los lípidos LC se ha
confirmado en varios estudios in vivo, donde el apoyo más eficaz de la absorción de fármacos es evidente en
comparación con los lípidos MC (Palin y Wilson, 1984; Holmberg et al., 1990; Behrens et al., 1996; Christensen et al.,
2004; Porter et al., 2004b; Han et al., 2009). Este no es siempre el caso, sin embargo, y otros han descrito la absorción
similar de los sistemas MC y LC (Grove et al., 2005, 2006) o beneficios asociados con el uso de sistemas MC (gallo-Torres
et al., 1978; Myers y Stella, 1992; Dahan y Hoffman, 2006, 2007; Ahmed et al., 2012). La inclusión de surfactantes y
codisolventes en LBF tiene un profundo impacto en la solubilización de fármacos, tanto en la dispersión de la
formulación como en la digestión. Como se describe, aumento de las cantidades de materiales hidrófilos en LBF
promover la formación de emulsiones con tamaño de partícula más pequeño (a menudo en el rango de tamaño
nanométrico) pero también aumentar el riesgo de precipitación de drogas durante la dispersión debido a una pérdida de
capacidad de solubilización Pouton, 2006; Cuiné et al., 2007; Mohsin et al., 2009). Esto es particularmente cierto para los
codisolventes, cuya capacidad de solubilización disminuye exponencialmente en la dilución [ver sección VI. E y Pouton,
2006; Pole, 2008]. En contraste, LBF que contiene menos surfactantes solubles en agua son menos capaces de generar
emulsiones con tamaño de partícula muy pequeño pero son más resistentes a la precipitación de drogas en la
dispersión.

Un aspecto del rendimiento de las formulaciones que contienen surfactantes después de la administración oral que a
menudo se pasa por alto es el potencial para la digestión de surfactantes in vivo. Muchos de los tensioactivos utilizados
en preparaciones farmacéuticas son ésteres de FA de grupos de cabezas hidrófilas etoxiladas (ver sección VII) y como
tales tienen el potencial de hendición enzimática del enlace éster. Surfactantes como polisorbato 80, Cremophor EL, y
Cremophor RH 40 (Cuiné et al., 2008; Christiansen et al., 2010) (aunque Cremophor RH40 puede ser hidrolizado menos
eficazmente que Cremophor EL (Cuiné et al., 2008)), Labrasol y Gelucire (Cuiné et al., 2008; Fernández et al., 2008, 2009)
son digeribles, mientras que el TPGS y el laurato de sacarosa parecen ser estables en presencia de enzimas pancreáticas
(Christiansen et al., 2010). Sin embargo, si la digestión afecta lo suficiente a las propiedades de los surfactantes para
alterar la capacidad de solubilización del sistema, se entiende menos bien. La digestión de los surfactantes conduce a
una pérdida de capacidad de disolvente (Cuiné et al., 2008; Fernández et al., 2008, 2009) durante la lipólisis in vitro, y
este hallazgo también se ha correlacionado con reducciones en la absorción in vivo en al menos un estudio (Cuiné et al.,
2008). Por lo tanto, se ha sugerido el uso de surfactantes no digeribles para proporcionar una vía a la generación de LBF
más robusto (Cuiné et al., 2008). Los surfactantes también pueden inhibir la actividad de la lipasa pancreática, aunque es
incierto lo relevante que es para el procesamiento in vivo de LBF donde los niveles de enzimas son altos y
probablemente en exceso (MacGregor et al., 1997; SEK et al., 2006, Christiansen et al., 2010; Li y McClements, 2011;
Wulff-Pérez et al., 2012). La utilidad de LBF es por lo tanto, por lo menos en parte, una función de la capacidad de
mantener el fármaco en un estado solubilizado durante la dispersión de la formulación, la digestión, y la interacción de
lípidos exógenos y surfactantes con especies solubilizantes endógenas dentro de la GI Fluido. Curiosamente, sin
embargo, estudios recientes han demostrado que la generación de estructuras coloidales con solubilidades de alto
equilibrio puede no ser crítico para la promoción de la absorción. Por ejemplo, cuando la liberación de fármacos de la
LBF se ralentiza (por ejemplo, a través de la formación de fases cristalinas líquidas cúbicas), la absorción puede
mejorarse mediante la liberación de concentraciones bajas constantes de fármaco en el entorno gastrointestinal,
reduciendo así la solubilización requerida capacidad (Nguyen et al., 2010). La dispersión y la digestión del LBF también
pueden conducir a un período en el que el fármaco permanece solubilizado, pero está presente en concentraciones que
están sobresaturadas en comparación con la solubilidad del fármaco de equilibrio en las especies coloidales presentes.
Cuando la supersaturación se retiene durante un período que es suficiente para soportar la absorción, la
biodisponibilidad puede mejorarse a pesar de los cambios moderados en la solubilidad del equilibrio (Porter et al., 2011;
Anby et al., 2012; Li et al., 2012; Thomas et al., 2012). La generación de supersaturación también puede proporcionar
beneficios adicionales con respecto a la absorción mediante el aumento de la actividad termodinámica del fármaco. Se
revisó la supersaturación como una fuerza motriz potencial para la absorción (Brouwers et al., 2009; Augustijns y
Brewster, 2012) y más concretamente en el contexto de LBF por Warren et al. (2010) y Gao y Morozowich (2006).

El período de tiempo para el cual el fármaco debe permanecer solubilizado para promover la absorción de fármacos
eficazmente es específico de la droga y refleja la permeabilidad intestinal. Como tal, la solubilización puede necesitar ser
mantenida sólo brevemente para fármacos altamente permeables, pero retenido por períodos más largos para
compuestos menos permeables donde la absorción es más lenta. El período probable de supersaturación depende en
parte de la relación de masa de fármaco solubilizado en la condición supersaturada a la solubilidad de equilibrio de la
droga en el sistema (es decir, la relación de supersaturación) (Augustijns y Brewster, 2012). En general, la probabilidad
de nucleación de cristales y precipitación se mejora a mayores proporciones de supersaturación (Gao y Morozowich,
2006; Warren et al., 2010; Anby et al., 2012; Augustijns y Brewster, 2012). La relación óptima de supersaturación es, sin
embargo, un equilibrio entre la solubilización mejorada y el potencial de precipitación. Actualmente no está bien
definido en diferentes clases de formulación y tipos de fármacos. No obstante, es probable que la supersaturación
ocurra cuando el LBF pierda la capacidad de solubilización durante el tratamiento con IG [ver sección XI. B. 3] como, por
ejemplo, durante la dilución y dispersión de formulaciones con concentraciones más elevadas de surfactante o
cosolvente (Mohsin et al., 2009; Do et al., 2011) o durante la digestión de formulaciones que contengan glicéridos
(Kaukonen et al., 2004b; Anby et al., 2012; Williams et al., 2012B). La supersaturación también podría esperarse que
ocurra más fácilmente en MC LBF (que pierden la capacidad de solubilización más rápidamente durante la dispersión y la
digestión) en comparación con los sistemas LC. Como tal, las proporciones de supersaturación pueden ser
particularmente altas para los fármacos altamente lipofílicos después de la digestión de los sistemas MC (Kaukonen et
al., 2004b; Porter et al., 2004a; Williams et al., 2012B). El reto en este caso es la estabilización de la supersaturación y la
prevención de la precipitación. Por lo tanto, se buscan ampliamente estrategias para ayudar en la estabilización de la
supersaturación. En general, las mismas tecnologías que las utilizadas para estabilizar la supersaturación resultantes de
la disolución de sales, formas de cristales de alta energía, o dispersiones sólidas se utilizan típicamente. Por lo tanto, la
adición de inhibidores de precipitación poliméricas se ha utilizado para un buen efecto con LBF, aunque la base de datos
disponible es relativamente pequeña (Gao y Morozowich, 2006; Brouwers et al., 2009; Warren et al., 2010; Anby et al.,
2012; Li et al., 2012). Los sistemas SEDDS que contienen polímeros se denominan "supersaturables" SEDDS (Erlich et al.,
1999; Gao et al., 2004; Gao y Morozowich, 2006; Gao et al., 2009, 2011A). Se ha explorado una gama de polímeros para
su efecto sobre la estabilización de la supersaturación; sin embargo, a este punto, los polímeros a base de celulosa
parecen ser más efectivos (Warren et al., 2010). Los polímeros probablemente prevengan la precipitación interfiriendo
con la nucleación o el crecimiento del cristal (Gao y Morozowich, 2006; Brouwers et al., 2009; Warren et al., 2010).
Incluso en el caso de la precipitación, los polímeros también pueden retener algún beneficio mediante el fomento de la
precipitación de medicamentos en la forma amorfa en lugar de la cristalina, proporcionando la posibilidad de una mayor
resolubilización (Gao et al., 2009).

3. Permeabilidad intestinal mejorada e inhibicióndel flujo intestinal y del metabolismo de primer paso.

La alta lipofilia y la limitada polaridad de los pobres.Las drogas solubles en agua dictan que la mayoría tienen
intrínsecamentebuena permeabilidad pasiva de la membrana (es decir,comportarse como los típicos compuestos BCS de
clase II). Sin embargo,este no es siempre el caso, y varios ejemplos deCompuestos de baja solubilidad y baja
permeabilidad son evidentes.(Clase IV BCS). Poco soluble en agua, muy lipófilo.Los medicamentos también son
comúnmente sustratos para el flujo intestinal.transportadores como la P-glicoproteína (P-gp), multirresistenteProteínas
(MRP) y resistencia al cáncer de mama.proteína (BCRP) y tienen una mayor responsabilidad haciaMetabolismo de primer
paso. Los retos aportados por la baja La solubilidad en agua, por lo tanto, a menudo ocurre en tándem conCuestiones de
permeabilidad, especialmente de eflujo celular ometabolismo. En estas circunstancias, la formulación.Componentes que
ayudan a la solubilidad y al mismo tiempo.mejorar la permeabilidad o reducir el metabolismo de primer pasoson
beneficiososMuchos componentes presentes dentro de LBF, incluyendoproductos de digestión de triglicéridos (FA y
MG), surfactantes,cosolventes y componentes biliares (sales biliares,lisofosfolípidos, colesterol) potencian la paracelular
pasivay la difusión de la membrana transcelular (Aungst,2000; Seelig y Gerebtzoff, 2006; Heerklotz, 2008;Goole et al.,
2010). Por ejemplo, MC FAs (sodiocaprate) y glicéridos (C8-C10) (Sekine et al., 1985; Unowsky et al., 1988; Yeh et al.,
1994) son bien conocidos.Para mejorar la difusión paracelular abriendo firmementeuniones (Anderberg et al., 1992;
Tomita et al., 1992;Lohikangas et al., 1994; Lindmark et al., 1998) yTambién puede permeabilizar la membrana y
mejorarLa permeación transcelular (Tomita et al., 1992). Cadena más largaLas FA y las MG también mejoran la
permeabilidad pasiva,aunque menos estudios han examinado laefectos de los LC en comparación con los MC FA (Lundin
et al.,1997; Aungst, 2000). Surfactantes y cosurfactantes.También mejorar la difusión paracelular abriendo
apretadouniones (Rama Prasad et al., 2003; Chang yShojaei, 2004; Rama Prasad et al., 2004; Sha et al.2005) o difusión
transcelular por permeabilización oSolubilización de la membrana (Rege et al., 2002; Prasadet al., 2003; Rama Prasad et
al., 2003).El potencial de un surfactante para aumentar transcelularDifusión a través de un aumento de la permeabilidad
de la membrana. Está relacionado con la estructura y fisicoquímica propiedades (Seelig y Gerebtzoff, 2006; revisado
enHeerklotz, 2008) y está determinado por las diferencias en tanto la captación en la membrana como la perturbación
de estructura de la membrana. Captación en la membrana externa el prospecto suele ser rápido; sin embargo, flip-flop
hacia el interior puede producirse lentamente un prospecto de membrana para algunos surfactantes, en particular
aquellos con voluminosos, iónicos, o altamente Grupos de cabeza hidrófilos. La captación de membrana está gobernada
por el coeficiente de partición de la relación molar

𝑛𝑠𝑏
𝐾= 𝐵 𝑠
𝑛𝐿 − 𝑛𝑎𝑞

donde NBS y NBL son los números topo de surfactante y lípidos en la membrana bicapa, respectivamente, y C AQ es
concentración de surfactante acuoso (Heerklotz, 2008). En general, KR es proporcional al registro P del surfactante y se
aproxima a 1/CMC. Por lo tanto, más tensioactivos lipofílicos tienen CMCs más bajos y partición más fácilmente en las
membranas. Sin embargo, las desviaciones de esta relación son posibles, por ejemplo, cuando el surfactante se carga y
forma interacciones electrostáticas con la membrana o donde el surfactante induce bicapa o deformación de la
curvatura monomera en la membrana.

La cepa de curvatura bicapa se produce cuando un surfactante se inserta rápidamente en la monocapa externa, pero no
se transforma relativamente lentamente al prospecto interior o a las chancletas, lo que resulta en una asimetría bicapa y
una deformación unitaria. El FlipFlop requiere que el grupo de cabeza polar del tensioactivo atraviese el núcleo
hidrófobo de la membrana y se alinee con los grupos de cabeza polares del interior en lugar del prospecto de la
membrana externa. Como tal, los tensioactivos con grupos de cabeza grandes, cargados o muy hidrófilos son más
propensos a voltear-flop lentamente y a generar una cepa de curvatura bicapa. Si la bicapa es incapaz de asumir la
curvatura espontánea requerida para acomodar la asimetría, la deformación se produce como resultado de la
compresión molecular. Cuando el grupo de cabeza de surfactante es grande y la cola del surfactante hidrófobo es lo
suficientemente pequeña que no puede llenar completamente el vacío entre los lípidos de membrana adyacentes, la
cepa de curvatura monocapa también conduce a un desordenamiento de las cadenas hidrófobas en la membrana y una
membrana más delgada, más flexible y permeable con una densidad de empaque lateral reducida. Los detergentes
fuertes son más capaces de mejorar la permeabilidad pasiva y se consideran aquellos que se dividen fácilmente en las
membranas (generalmente aquellos con mayor registro P) y que tienen grandes grupos de cabeza o pequeños grupos
hidrófobos y por lo tanto inducen monocapa o cepa de curvatura bicapa. A concentraciones de surfactantes más altas, la
cepa de curvatura bicapa o monolera puede dar lugar a una falla mecánica de la membrana, fuga de membrana y
aumento del paso de solutos a través de la membrana. Los surfactantes también mejoran la difusión pasiva de fármacos
mediante solubilización por membrana. La solubilización de la membrana resulta cuando los surfactantes causan la
deformación de la curvatura hasta tal punto que los lípidos son expulsados de la membrana en forma de micelas
surfactantes saturadas de lípidos. Es más probable que la solubilización ocurra con detergentes fuertes que inducen la
deformación de la curvatura a concentraciones relativamente bajas y que puedan inducir perturbaciones significativas
en la membrana sin ser expulsando de la membrana por la curvatura inducida (típicamente surfactantes que están
anclados en la membrana por más de una sola cadena de alquilo). Las sales biliares son solubilizadores de membrana
particularmente fuertes y por lo tanto son potenciadores de permeabilidad muy efectivos in vitro (Scott Swenson y
CURATOLO, 1992; Aungst, 2000; Heerklotz, 2008). Sin embargo, si las concentraciones de lípidos o sales biliares que
probablemente estén presentes en el tracto gastrointestinal durante la digestión de LBF son suficientes para generar
una mejora de la permeabilidad in vivo es menos clara. El ensamblaje de sales biliares y lípidos en micelas mixtas de sal
biliar, fosfolípidos, colesterol y lípidos exógenos también reduce significativamente la actividad termodinámica de las
sales biliares y reduce la probabilidad de mejora de la permeabilidad.
Los surfactantes pueden por tanto mejorar la difusión pasiva a través de membranas mediante permeabilización de
membrana y solubilización. Sin embargo, cierto grado de membrana solubilización (Aungst, 2000) parece ser necesario
para mejorar la permeabilidad, y puede haber poca diferencia en las concentraciones requeridas para la permeabilidad
mejora frente a las que resultan en citotoxicidad (Seelig y Gerebtzoff, 2006).
Más recientemente, un número creciente de estudios ha describió la capacidad de los componentes de LBF para mejorar
permeabilidad del fármaco a través de la inhibición del intestino mayor transportadores de eflujo P-GP, BCRP y MRP
(consulte Cuadro 27). Varios comentarios recientes también han abordado inhibición del transportador a base de
excipiente (Seelig y Gerebtzoff, 2006; Constantinides y Wasan, 2007; Werle, 2008; Li-Blatter et al., 2009; Goole et al.,
2010).
Los mecanismos propuestos por los que los excipientes lipídicos influencia de la actividad de eflujo incluyen la
interacción directa con el transportador (Friche et al., 1990a; Spoelstra et al., 1991; ZORDAN-nudo et al., 1993; Orlowski
et al., 1998), cambios en la fluidez de la membrana o en el microentorno de los dominios lipídicos de membrana (que
conducen a efectos indirectos sobre la actividad del transportador mediante desestabilización de proteínas) (Woodcock
et al., 1992; Loe y Sharom, 1993; Regev et al., 1999), o cambios en la expresión del transportador de eflujo (Risovic et al.,
2003, 2004; Sachs-Barrable et al., 2007; Barta et al., 2008).
Seelig y compañeros de trabajo sugieren que los surfactantes que son capaces de anclar en la membrana más
eficazmente (a través de la presencia de una cola hidrófoba) y que también
Mostrar los motivos de encuadernación P-GP, por ejemplo, 1, 2, dicaprylin, tricaprylin (MIGLYOL 808; Sasol, Hamburgo,
Alemania), Oleato de PEG, Cremophor EL, Solutol HS-15, vitamina E,
acetato de vitamina E, la vitamina E TPGS, Tween 80, octylb- glucósido, y Triton X-100, son más capaces de mejorar la
permeabilidad de los fármacos in vivo. En cambio, los mismos autores sugieren que los excipientes de alto peso
molecular, como el polietileno glicoles y el polioxietilenepolioxipropileno Copolímeros de bloque (poloxamers), pueden
ser menos propensos a inhibir la P-GP in vivo (a pesar de in vitro pruebas en contrario) debido a dificultades en
incorporación a la membrana intestinal, ya que la membrana intestinal tiene un mayor empaque lateral densidad que la
mayoría de las líneas celulares in vitro (Seelig y Gerebtzoff, 2006). También sugieren que otros datos son necesarios para
apoyar si la fluidización de la membrana es relevante para el mecanismo in vivo de P-GP inhibición para la mayoría de los
tensioactivos. Por ejemplo, Rege et al. (2002) concluyó que la fluidización de la membrana es un mecanismo improbable
de mejora de la permeabilidad como las bicapas de lípidos Tween 80 y Cremophor el fluidizar, mientras que la vitamina
E TPGS rigidiza en lugar de fluidizar bicapas de lípidos, sin embargo, todos inhiben múltiples eflujos transportadores con
fluidez. a. correlación de efectos in vitro de lípidos basados en Formulación excipientes en permeabilidad con cambios a
la exposición in vivo? Aunque varios estudios han demostrado un efecto de excipientes lipídicos sobre la permeabilidad
en vitro, informes de los efectos sobre la permeabilidad de mal los fármacos solubles en agua in vivo son más limitados.
En parte, Esto refleja la dificultad de delinar la permeabilidad mejora de la solubilización ya que la mayoría de los
anfiphiles que afectan a la permeabilidad también influyen en Solubilización. Para fármacos poco solubles en agua
donde biodisponibilidad de límite de permeabilidad y solubilidad, atribuyendo un aumento de la biodisponibilidad a los
efectos de formulación tanto en la permeabilidad como en la solubilidad es compleja. Estudios que utilizan sondas
donde la solubilidad es menos probable que limitar la biodisponibilidad (p. ej., BCS clase 3) facilita interpretación de los
datos y puede permitir efectos del mismo surfactante que se infiere en estudios con fármacos donde solubilidad es un
problema confuso.
Efectos surfactantes sobre la permeabilidad son propensos a dependen de altas concentraciones localizadas de
surfactante, independientemente de si el cambio a la permeabilidad refleja
inhibición de un transportador de eflujo o efectos sobre transporte pasivo. Sin embargo, in vivo puede ser difícil de
lograr desde la dilución de la formulación en los fluidos GI, la gran área superficial del tracto gastrointestinal, diferencias
en la tasa de disolución de la droga y el excipiente, cambios en el pH intestinal y la motilidad, y la variabilidad
intermateria e intrasujeto conspirará para limitar la acumulación de excipientes en el lugar de la droga Absorción. Los
aumentos en la permeabilidad también pueden ser difícil de lograr in vivo como la absorción de fármacos y efectos de
excipiente sobre la permeabilidad intestinal son a menudo
dependiente del sitio. Por ejemplo, los fármacos se absorben comúnmente del intestino delgado proximal, mientras que
algunos potenciadores de la permeación son más efectivos en promover la difusión pasiva en el intestino distal
(Yamamoto et al., 1994; Yeh et al., 1994; Sekine et al., 1985; Aungst, 2000). Finalmente, las propiedades de la membrana
y la expresión y la actividad de los transportadores de eflujo difieren en modelos in vitro e in vivo. Por ejemplo, el
intestino membrana es aparentemente más resistente a las mejoras en la difusión pasiva que los modelos in vitro,
posiblemente como resultado de diferencias en los tipos de lípidos en la membrana y el mayor empaque lateral
densidad de la membrana intestinal en comparación con muchas líneas celulares cultivadas (Aungst, 2000; Seelig y
Gerebtzoff, 2006). La membrana intestinal también es cubierta en una gruesa capa de moco que está ausente en la
mayoría líneas celulares, y muchas líneas celulares in vitro, particularmente líneas celulares inmortalizadas,
sobreexpresan un número de la proteína de transporte comunes. La membrana intestinal, por lo tanto, se puede
acceder menos fácilmente o penetrados por surfactantes que de otra manera podrían permeabilizar/solubilizar las
membranas celulares o inhibir efluente transportador in vitro. No obstante, los estudios in vitro proporcionan una
herramienta útil para generar relaciones de orden de clasificación para efectos de mejora de la permeabilidad (Quan et
al., 1998; Aungst, 2000) y permitir una mayor comprensión de los mecanismos de mejora de la permeación. A pesar de
las complejidades de la correlación in vitro-in vivo de los datos de permeabilidad, varios estudios in vivo han demostrado
una mayor absorción de hidrofílico o fármacos macromoleculares después de la coadministración con excipientes
lipídicos, incluyendo FA (Burcham et al., 1995; Constantinides et al., 1996), monoglicéridos (Beskid et al., 1988;
Constantinides et al., 1994; Hastewell et al., 1994; Lundin et al., 1997) y surfactantes (Prasad et al., 2003; Rama Prasad
et al., 2003), sugiriendo que excipientes lipídicos pueden mejorar la absorción de mal moléculas permeables (pero
solubles en agua) a través de aumentos en la permeabilidad pasiva.
Estudios in vivo en los que los excipientes lipídicos han sido propuso mejorar la absorción oral mediante la inhibición de
eflujo intestinal incluyen estudios con tanto hidrófilo y mal solubles en agua, los fármacos lipofílicos. Estos incluyen
talinolol (Bogman et al., 2005), saquinavir(Martin-Facklam et al., 2002a), amprenavir (Brouwers et al., 2006), digoxina
(Tayrouz et al., 2003), ciclosporina A (Sokol et al., 1991; Chang et al., 1996; Pan et al., 1996), y paclitaxel (Varma y
Panchagnula, 2005; Constantinides y Wasan, 2007) (todos los cuales son sustratos para P-GP efflux) y topotecán (un
sustrato para el BCRP) (Yamagata et al., 2007a). Este último (Yamagata et al., 2007a), proporciona un excelente ejemplo
de un diseño de estudio que ha permitido la diferenciación de efectos sobre la permeabilidad versus solubilidad para
un malfármaco soluble en agua. En este trabajo, los autores mostraron aumentos de la exposición tras la administración
concomitante de topotecán con Tween 85 y pluronic p85 a los ratones, pero pasó a no muestran efectos después de la
administración intravenosa (descartar efectos tensioactivos en la disposición sistémica) o después de oral
Administración a ratones nocaut BCRP (descartar efectos sobre la solubilización). La administración con comitante de
lípidos dietéticos y componentes LBF también pueden afectar el metabolismo presystémico. Ejemplos de aumentos en
la exposición al fármaco como resultado de cambios en el metabolismo presystémico estimulados por lípidos (Patel y
Brocks, 2009) u otros solubilizantes excipientes (Buggins et al., 2007) han sido revisados Recientemente. El potencial de
los lípidos para influir en el fármaco exposición a través de efectos sobre el metabolismo está bien ilustrado por estudios
que muestran ya sea aumentado (Gupta et al., 1990; Gupta y Benet, 1990) o disminución del metabolismo
(Liedholm y Melander, 1986; Milton et al., 1989; Humberstone et al., 1996; Humberstone et al., 1998;
Meng et al., 2001) después de la administración de drogas a los seres humanos (Liedholm y Melander, 1986; Milton et
al., 1989; Gupta et al., 1990; Gupta y Benet, 1990; Meng et al., 2001) o perros Beagle (Humberstone et al., 1996, 1998)
con una comida alta en grasas. Efectos similares han sido descritos en ratas después de la administración con
relativamente grandes dosis de lípidos (en base a miligramos por kilogramo). Por ejemplo, la administración
concomitante con 2 ml/kg de aceite de maní que contiene 1% de colesterol disminuyó el metabolismo de halofantrina y
amiodarona (Brocks y Wasan, 2002; Shayeganpour et al., 2005) y 50 – 200 mg/kg ácido docosahexaenoico pareció
reducir el metabolismo de ciclosporina, saquinavir y midazolam reduciendo intestinal pero no hepaticmetabolismo
(Hirunpanich et al., 2006, 2008; Hirunpanich y Sato, 2006). Metabolismo de amiodarona también se redujo después dela
incubación con segmentos intestinales aislados de ratas preadministrado 2 ml/kg de aceite de cacahuete con 1% de
colesterol Comparado con ratas de control (Shayeganpour et al., 2008). El metabolismo de la halofantrina por el
intestino aislado segmentos se redujo de manera similar en presencia de lípidos (Patel et al., 2010), y una tendencia
hacia la baja sistémica metabolito a las proporciones parentales fue evidente después de la administración de Anethol
tritionato a ratas con formulaciones lipídicas (Yu et al., 2011B). Estos estudios demuestran que los glicéridos y la FA
presentes en el LBF pueden influir metabolismo de los fármacos. Sin embargo, se requieren más estudios para confirmar
que este es el caso después de la administración in vivo de las cantidades más pequeñas de lípidos típicamente
contenidas en LBF.
El mecanismo por el cual los lípidos son capaces de perturbar el metabolismo presystémico son fármacos y formulación
dependientes e incluyen el potencial para el Direct efectos sobre la actividad enzimática y los efectos indirectos
mediante cambios en los niveles de expresión enzimática (Patel y Brocks, 2009). por ejemplo, en microsomas hepáticos,
los FAs directamente inhiben las isoenzimas CYP, y la eficiencia de inhibición disminuye en el siguiente orden:
poliinsaturados FA. FA insaturada. FA saturada (Hirunpanich et al., 2007). En cambio, la expresión niveles de isoenzimas
CYP se incrementan o disminuyó en la incubación in vitro con LC FA en ratas hepatocitos (Li et al., 2006, 2007) y después
de largo plazo ingestión de ciertos aceites dietéticos en ratas (Yoo et al., 1991; Li et al., 1992; Brunner y Bai, 2000).
Lípido la coadministración también puede influir en el metabolismo sistémico alterando los niveles de lipoproteínas
sistémicas y por lo tanto la naturaleza de la Unión de drogas en la sangre. Se ha demostrado que la asociación con las
lipoproteínas a reducir y mejorar la captación de drogas en las células metabólicas y así aumentar o disminuir el
metabolismo sistémico (Wasan et al., 2008; Patel y Brocks, 2009). Disminuye en concentraciones libres de halofantrina
resultantes de mayor unión a las lipoproteínas plasmáticas también han se ha sugerido para reducir el aclaramiento
sistémico y el volumen de distribución (Humberstone et al., 1998). En contraste, el aumento de la Unión a lipoproteínas
ha sido reportado para aumentar, disminuir, o no cambiar el área bajo la concentración plasmática frente al perfil de
tiempo de ciclosporina, dependiendo del modelo de hiperlipidemia utilizado (Wasan et al., 2008). Parece improbable,
sin embargo, que las pequeñas dosis de lípidos contenidas en LBF dará lugar a cambios en las concentraciones de
lipoproteínas sistémicas que son suficientes para influir en el metabolismo de las drogas a través de un efecto en el
enlace. Además de los lípidos, los excipientes, incluidos los tensioactivos y cosolventes, también influyen en el
metabolismo de las drogas en vitro y in situ. Tween 20, Tween 80, vitamina E TPGS, Cremophor EL, Cremophor RH40,
Brij 35, Solutol HS-15, y otros tensioactivos no iónicos inhiben Cyp3A4 y Cyp2C9 dependientes de la concentración
manera en microsomas hepáticos o hepatocitos aislados en concentraciones por debajo de la CMC (Bravo González et
al., 2004; Randall et al., 2011; Rao et al., 2010; Christiansen et al., 2011). PEG400 y pluronic 85 inhiben verapamilo
metabolismo en segmentos intestinales aislados de rata, Considerando que, en el mismo modelo, el TPGS sólo mostraba
marginal efectos (Johnson et al., 2002). En una rata in situ modelo de perfusión PEG-400, pero no Cremophor EL, TPGS, o
Tween 80 redujo el metabolismo de verapamilo (Mudra y Borchardt, 2010). Mountfield et al (2000) informó además que
un número de componentes potenciales de LBF, incluyendo aceites, cosolventes y surfactantes, fueron capaces de
inhibir la Cyp3A4 a concentraciones relativamente altas, pero concluyeron que sólo los anfifílicos los excipientes (Tween
80 y ácido oleico) probablemente se capaz de inhibición enzimática significativa en las concentraciones uno esperaría
encontrar in vivo.
Menos estudios han intentado examinar el potencial de tensioactivos o cosolventes para inhibir la CYP-450-mediada
metabolismo in vivo. Ren et al. (2009) demostraron inhibición del metabolismo del midazolam in vitro y algunos cambios
en el metabolismo in vivo del midazolam después de Administración con polisorbato 20, Cremophor EL, Myrj 52, y
pluronic F68. Inhibición del metabolismo, en adición a los efectos sobre transportadores intestinales, también ha sido
sugerido como el mecanismo por el cual las formulaciones que contengan TPGS y Cremophor el mejoran la absorción de
ciclosporina (Chang et al., 1996) y saquinavir (Martin-Facklam et al., 2002a), respectivamente. Cómo los surfactantes y
cosolventes inhiben el metabolismo y si son capaces de proporcionar aumentos útiles en la exposición inhibiendo el
metabolismo de los fármacos in vivo permanecen poco claros. Los mecanismos de inhibición propuestos incluyen
efectos indirectos sobre la actividad enzimática metabólica a través de la fluidización de membrana o agotamiento de
ATP (como se ha descrito para el eflujo mediado por la glicoproteína P (Christiansen et al., 2011) o efectos directos sobre
la enzima función o expresión (Rao et al., 2010; Christiansen et al., 2011). Varios surfactantes también son digeribles in
vivo (Fernández et al., 2007, 2008; Cuiné et al., 2008; Christiansen et al., 2010). La digestión es probabilidades de alterar
significativamente las propiedades fisicoquímicas de surfactantes y, por lo tanto, la posibilidad de inhibición de los
procesos metabólicos o de eflujo. Este punto, sin embargo, no se ha abordado directamente. En muchos casos, la
digestión de los surfactantes también liberará FA y el FA liberada también podría esperarse que afecte a la enzima
actividad, aunque la cantidad de FA producida mediante la digestión de los surfactantes será limitada. Además de
digestión, el potencial de degradación de los surfactantes en las condiciones ácidas en el estómago, dilución en el GI
fluidos y una mala absorción en los enterocitos complicar la probabilidad de una actividad in vivo útil y correlación in
vitro-in vivo. El impacto de los excipientes en el efluente y el metabolismo es potencialmente vinculados por la
propuesta "Alianza metabólica" entre transportadores de eflujo y enzimas metabólicas en el tracto gastrointestinal (p.
ej., P-glicoproteína y Cyp3A4) (Benety Cummins, 2001; Benet et al., 2004). En este modelo, eflujo se cree para mejorar el
tiempo disponible para metabolismo presystémico basado en el enterocyte. Como tal, se podría esperar que la
inhibición del eflujo tenga el beneficio de proporcionar protección contra la enterocitebase metabolismo reduciendo el
tiempo disponible para Metabolismo.

4. promoción del transporte de fármacos linfáticos.


En Además de los posibles efectos sobre la solubilización de fármacos, permeabilidad, y el metabolismo, para un
pequeño subconjunto de fármacos altamente lipofílicos, la coadministración con lípidos puede afectar la ruta del
narcotráfico a la circulación a través de la promoción del transporte de drogas mediante el sistema linfático intestinal. El
transporte de fármacos linfáticos se ha descrito para muchos fármacos altamente lipofílicos y ha sido objeto de varios
comentarios (Porter y Charman, 2001b; O'Driscoll, 2002; Porter et al., 2007; Trevaskis et al., 2008; Yanez et al., 2011).
El proceso de transporte de fármacos linfáticos se resume en la Fig. 64. Después de la administración oral, el fármaco
absorción generalmente implica la captación y el paso a través de los enterocitos en la lámina propria subyacente,
donde están presentes tanto los capilares sanguíneos como los linfáticos. La sangre drena de los capilares mesentéricos
en la vena porta y posteriormente fluye a través del hígado para la circulación sistémica. El flujo sanguíneo del intestino
a través de la vena porta es 500 veces más rápido que la linfa fluyen a través de los conductos linfáticos mesentéricos y
torácicos; como tal, la ruta predominante de absorción de drogas para la mayoría de las moléculas de drogas es a través
de la sangre. Como se describe en la sección XI. A. 1, ingestión de grasa dietética promueve el ensamblaje de
lipoproteínas ricas en triglicérido(TRL), incluyendo quilomicrones y VLDL en el enterocito, y el posterior transporte de
estas lipoproteínas del intestino a la circulación sistémica se produce a través la linfa intestinal (Kindel et al., 2010;
Mansbach y Siddiqi, 2010). Para algunos fármacos altamente lipofílicos, Asociación con este ensamble y transporte de
lipoproteínas vías conduce al transporte de fármacos al circulación a través de la linfa en lugar de a través de la sangre, y
en algunas circunstancias, especialmente después de postprandial Administración (donde la absorción de lípidos y
síntesis de lipoproteínas son altas), el transporte linfático puede ser el medio dominante del transporte de drogas
(Khooet al., 2001; Trevaskis et al., 2008). Ya que los drenajes linfáticos de los capilares linfáticos hacia el mesentérico y
los conductos linfáticos torácicos antes de vaciarla directamente en el circulación sistémica, el transporte de fármacos
linfáticos intestinales evita el metabolismo hepático de primer paso. Además de los lípidos dietéticos, derivados de la
formulación los lípidos también estimulan el ensamble TRL y transporte de drogas. En general, de cadena larga y
monoinsaturada glicéridos estimulan la formación de lipoproteínas más eficazmente que las glicéridos de cadena media
y saturada y promover más eficazmente la droga linfática transporte (Charman y Stella, 1986; Califa et al., 2000; Khoo et
al., 2003). La producción de TRL y el transporte de drogas se incrementa predeciblemente por la administración de
cargas lipídicas más elevadas (Charman y Stella, 1986; Khoo et al., 2003; White et al., 2009). Históricamente, las
propiedades fisicoquímicas que se han atribuido a medicamentos que son susceptibles de transporte linfático
significativo son un log P. 5 (o log Dpara compuestos ionizables) y solubilidad en cadena larga triglicéridos. 50 mg/g
(Charman y Stella, 1986; Porter y Charman, 2001b; O'Driscoll, 2002; Porter et al., 2007; Trevaskis et al., 2008). Estas
propiedades reflejan la necesidad de una partición de fármacos ávido en TRL para conducir el transporte de drogas a
través de la linfática. La mayoría linfáticamente los fármacos transportados se ajustan a estas características; sin
embargo, estudios más recientes también han sugirió que en algunos casos, los fármacos con lípidos más bajos
solubilidad, pero una afinidad específica para las lipoproteínas más allá simple comportamiento de particionamiento (p.
ej., afinidad por el interfaz de lipoproteínas) también pueden ser transportados significativamente a través de la linfa
(Gershkovich y Hoffman, 2005; Trevaskis et al., 2010A; Gershkovich et al., 2009). Sin embargo, todos estos compuestos
siguen siendo altamente lipofílico según lo definido por el log P. Para casi todas las drogas transportadas linfáticamente,
la coadministración con lípidos conduce a aumentos en biodisponibilidad y aumentos en el transporte linfático. Esto ha
llevado a la sugerencia de que la estimulación de el transporte de fármacos linfáticos es capaz de aumentar el fármaco
Absorción. Evidencia definitiva para apoyar esta contención, sin embargo, falta desde la delineación de lípidos efectos
sobre la solubilización frente al transporte linfático es Difícil. No obstante, la promoción del fármaco linfático transporte
puede aumentar la biodisponibilidad oral de los fármacos que están sujetos a un importante metabolismo de primer
paso (Khoo et al., 2001; Shackleford et al., 2003; Trevaskis et al., 2009; White et al., 2009). Por ejemplo, la comida ha un
efecto positivo sustancial en la biodisponibilidad oral de un agonista del receptor cannabinoide lipofílico CRA13 en
humanos (Fig. 65A). Para investigar el mecanismo por que la biodisponibilidad se ve reforzada por los alimentos, la
magnitud de absorción y biodisponibilidad de CRA13 se comparó en los Beagles en ayunas administrados radiomarcado
CRA13 y en perros galgos cannulatos administrados CRA13 no etiquetados después de una comida (Trevaskis et
al.,2009).Consistente con los datos en humanos, la biodisponibilidad absoluta de CRA13 fue bajo en perros ayunados (8
– 20%). Sin embargo, esto no fue debido a la mala absorción como Fig. 65. (A) perfiles de tiempo de concentración
plasmática sistémica después de Administración de 15 mg de CRA13 como formulación micelar solidificada para
voluntarios humanos alimentados y ayunados. Los valores se expresan como medios (ayunados; n 5 12, alimentado; n 5
6) 6 SEM. (B) grado de absorción (barra blanca) y biodisponibilidad (barra gris) de CRA13 en perros no cannulados en
ayunas (n 5 2) y postprandial (alimentados) linfa-cannulados perros (n 5 3) y el acumulado transporte de CRA13 en linfa
sobre 10 h (barra negra) en postprandial (alimentado) perros (n 5 3), todos expresados como porcentaje de la dosis
administrada.
C Porcentaje acumulado de la dosis de CRA13 transportada a la linfa sobre tiempo en perros linfa-cannulados
postprandial.
Los valores se expresan como significa (n 5 3) 6 SD. adaptado de Trevaskis et al. (2009). 460 Williams et al. el 72 – 75%
de los CRA13 radiomarcados se recuperó en el circulación sistémica (Fig. 65B), sugiriendo una importante metabolismo
de primer paso. La biodisponibilidad se incrementó a 47,5% en los perros después de la administración postprandial (Fig.
65B), y la mayor parte de la dosis (43,7%) fue transportado a la circulación sistémica a través del linfático (Fig. 65C). La
extensión total de la absorción de CRA13 en los perros de la linfa de la Fed-cannulated se estimó en 63,2% (de la adición
de la extensión de linfáticamente drogas transportadas y la disponibilidad sistémica de drogas en la sangre, suponiendo
un 80% de metabolismo de primer paso) (Fig. 65B). como CRA-13 se absorbió bien en ayunas y perros alimentados, el
efecto positivo de los alimentos en la biodisponibilidad de CRA13 pareció reflejar la estimulación de transporte linfático,
resultando en reducción de la primera pasada Metabolismo.

Para fármacos con muy alto metabolismo de primer paso, el transporte linfático puede ser responsable de la entrega de
la mayor parte del fármaco biodisponible a la circulación sistémica, incluso cuando la extensión general del transporte
linfático es relativamente baja. Por ejemplo, la biodisponibilidad oral de la testosterona y metilnortestosterona es
esencialmente cero debido a muy alto metabolismo de primer paso. La síntesis de prodrogas lipofílicas de ambos
compuestos, sin embargo, aumenta la proporción de la dosis que se divide en el desarrollo de lipoproteínas linfáticos y
por lo tanto facilita el transporte de fármacos linfáticos y la entrega directa de fármacos biodisponibles a la circulación
sistémica. Aunque estos profármacos son relativamente ineficaces, el grado de exposición es suficiente para apoyar un
producto de la droga de la testosterona oral (Andriol, Merck) (Shackleford et al., 2003; White et al., 2009). La evidencia
reciente sugiere que el transporte linfático puede proporcionar cierta protección contra el metabolismo basado en el
enterocito mediante el secuestro de fármacos para el desarrollo de lipoproteínas (Trevaskis et al., 2006). B. diseño y
formulación de formulaciones a base de lípidos LBF comprenden un diverso grupo de materiales — incluyendo
soluciones lipídicas, emulsiones, microemulsiones, nanoemulsiones, soluciones micelas, liposomas, nanopartículas
lipídicas y preconcentrados de emulsión ( formulaciones anhidro que emulsionan espontáneamente al contacto con
medios acuosos y se conocen comúnmente como sistemas de administración de fármacos autoemulsificantes o SEDDS).
La LBF puede ser líquida, semisólida o sólida a temperatura ambiente y destinada a la administración oral o parenteral.
1. Fomulaciones basadas en lípidos para la administración parenteral. Un número de diferentes tipos de formulaciones
que contienen lípidos — incluyendo soluciones de lípidos, emulsiones, microemulsiones, soluciones micelar, liposomas,
y nanopartículas de lípidos sólidos [incluyendo variaciones tales como portadores de lípidos nanoestructurados (NLCs)
(ver Sección XII. B) y las nanopartículas conjugada de lípidos (PMA)] — se han utilizado para facilitar la administración
eficaz de fármacos hidrosolubles (Constantinides et al., 2008), por vía intravenosa, s.c., i.m. o local (p. ej., intraarticular).
En general, la LBF parenteral se ha utilizado para dos propósitos primarios. En primer lugar, se han utilizado asa significa
permitir la entrega de fármacos lipofílicos, mal solubles en agua en un vehículo diseñado para ser análogo a una
formulación cosolvente o solución de Ciclodextrina (es decir, uno que tiene poco o ningún efecto sobre la
farmacocinética sistémica parámetros). Por el contrario, muchos de los LBF parenterales más complejos, como los
liposomas, las nanopartículas de lípidos sólidos, ciertas soluciones micelas y varias fases cristalinas líquidas, se han
utilizado para influir intencionalmente en los perfiles farmacocinéticos y de biodistribución y para orientar la
administración de fármacos a regiones anatómicas o patológicas específicas (p. ej., tumores) (Shi y Li, 2005;
Constantinides et al., 2008). Por ejemplo, las formulaciones liposómicas de anfotericina (Janknegt et al., 1992) y
doxorubicina (Lasic, 1996) han mejorado significativamente la terapia del paciente modificando la farmacocinética para
mejorar la actividad y los perfiles de seguridad. La formulación de formulaciones parenterales lipidbased como sistemas
dirigidos de administración de fármacos para optimizar los patrones de distribución de fármacos a los sitios de actividad
versus toxicidad está fuera del alcance de la revisión actual. El lector interesado se dirige a las siguientes excelentes
críticas para obtener más información sobre los liposomas: Lian y Ho (2001), Constantinides et al. (2008), y Puri et al
(2009); y se recomiendan las siguientes revisiones para nanopartículas de lípidos sólidos: Müller et al. (2000), Mehnert y
Mader (2001), Wissing et al. (2004), Joshi y Muller (2009), Puri et al. (2009) y Bunjes (2010). En contraste, soluciones de
lípidos parenterales o suspensiones (Chien, 1981; Zuidema et al., 1994; Murdam y Florencia, 2000; Larsen et al., 2009;
Weng Larsen y Larsen, 2009) son simples de formular y se comercializan comúnmente para i.m., s.c.
(predominantemente para uso veterinario), y la administración intraarticular (Larsen et al., 2008b) de fármacos
lipofílicos. Por ejemplo, las soluciones lipídicas de profármacos lipofílicos se han utilizado con éxito en el tratamiento de
la esquizofrenia y la terapia de reemplazo hormonal durante más de 30 años (Davis et al., 1994; Weng Larsen y Larsen,
2009; Leucht et al., 2011). El objetivo de estas formulaciones es sostener la liberación del fármaco proporcionando un
"depósito" en el sitio de administración. La liberación de fármacos lipofílicos del depósito lipídico se ralentiza al dividir el
comportamiento que favorece la Asociación de fármacos con el vehículo en lugar del fluido intersticial circundante. Por
lo tanto, la validación de la reproducibilidad de la liberación del fármaco es un aspecto de diseño crítico para asegurar
contra el dumping de dosis (Larsen et al., 2009; Weng Larsen y Larsen, 2009).

Las soluciones de lípidos parenterales de acción prolongada consisten típicamente en un fármaco lipofílico (o derivado
de profármaco lipofílico) disuelto en aceite vegetal (p. ej., aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de cártamo, miglyols,
aceite de ricino, aceite de semilla de algodón) (strickley, 2004). En algunos casos, un agente solubilizante Estrategias
para baja solubilidad en drogas 461 (p. ej., benzoato de bencílico) o antioxidante (p. ej., tocoferol) se puede añadir.
Emulsiones de aceite en agua convencionales y nanoemulsiones también se utilizan ampliamente para la entrega
parenteral de fármacos poco solubles en agua durante el preclínico (Li y Zhao, 2007; Shah y Agnihotri, 2011) y clínicas
evaluación (Floyd, 1999; Driscoll, 2006b; Hippalgaonkar et al., 2010). Las emulsiones lipídicas intravenosas se han
utilizado como parte de los programas de nutrición parenteral para más de 50 años: intralipid (10% o 20% aceite de soja,
se introdujo un 1,2% de fosfuros de huevo y un 2,5% de glicerol) en 1961 y sigue en uso hoy en día (Floyd, 1999; Driscoll,
2006a; Hippalgaonkar et al., 2010).
Emulsiones Lipídicas se han utilizado posteriormente para facilitar la entrega de fármacos lipofílicos a través de varios
rutas de administración parenteral, incluyendo i.v., s.c., i.m., y la administración intra-articular. De hecho, varios
productos comercializados utilizan emulsiones lipídicas para facilitar la i.v. Administración — incluyendo clevidipino,
diazepam, propofol, etomidato, perfluorodecalina, perfluorotripropilamina, alprostadil, palmitato de dexametasona,
flurbiprofeno axetil, y las vitaminas A, D2, E y K1 (Strickley, 2004; Hippalgaonkar et al., 2010). La composición de
productos actuales y consideraciones en el desarrollo, fabricación y aprobación (incluida la seguridad problemas) de
emulsiones lipídicas se han revisado en otros lugares (Floyd, 1999; Strickley, 2004; Cannon et al., 2008; Driscoll, 2006a;
Fecha y Nagarsenker, 2008; Bunjes, 2010; Hippalgaonkar et al., 2010; Mirtallo et al., 2010) y se abordan brevemente en
los siguientes Sección.
Emulsiones Lipídicas se utilizan más a menudo para fármacos con muy baja solubilidad en agua, donde más tradicional
Opciones de formulación parenteral (p. ej., cosolventes, pH control) no son posibles, y donde la solubilidad lipídica de la
molécula de fármaco es alta. Otras ventajas incluyen el potencial para reducir el dolor y la irritación locales, estabilidad
de fármacos mejorada, y la disponibilidad de amplia métodos de producción como la homogeneización. Las desventajas
incluyen la termodinámica inherente inestabilidad de las emulsiones lipídicas, el número limitado delípidos y
emulsionantes que han sido aprobados para uso parenteral, y la posibilidad de baja carga de drogas (Mirtallo et al.,
2010). Administración parenteral en una emulsión lipídica también puede alterar el aclaramiento y la biodistribución
perfiles (Hippalgaonkar et al., 2010; Califa et al., 2012), y estos efectos requieren consideración en tanto el entorno
clínico como el preclínico.
Emulsiones de lípidos parenterales generalmente consisten en 10 – 30% de triglicérido (cadena larga y/o cadena media),
emulsionantes y una fase acuosa. Los triglicéridos LC aprobados para uso clínico incluyen triolein, aceite de soja, aceite
de cártamo, aceite de sésamo y aceite de ricino, mientras que MC triglicéridos incluyen el aceite de ricino fraccionado,
MIGLYOL 810 y 812, Neobee M5 (Stepan Company, Deerfield, IL), y Captex 300. Solubilidad del fármaco (mg/ml) en MC
los triglicéridos son generalmente más alto que en los triglicéridos LC, y los triglicéridos MC típicamente exhiben mayor
oxidativo estabilidad que los triglicéridos LC (como resultado de la presencia de menos cadenas de ácidos grasos
insaturados). La elección de emulsionante es impulsado por la toxicidad, la necesidad de todos los componentes en
formulaciones parenterales para ser metabolizado o excretado, el potencial de una estabilización de la emulsión, y la
necesidad de estabilidad durante la esterilización. Lecitina natural, de cualquiera origen animal (yema de huevo) o
vegetal (soja), tiene sido utilizado como un emulsionante en casi todos comercializados Productos. Emulsiones
estabilizadas con lecitina requieren alta presión fresado coloide para facilitar la emulsificación, pero las dispersiones de
aceite en agua resultantes son notablemente estables debido a la fuerte adsorción de la lecitina en el interfaz aceite-
agua. La fase acuosa de parenterales emulsiones contiene agentes iónicos o osmóticos, antioxidantes, buffers y
conservantes (Floyd, 1999; Hippalgaonkar et al., 2010). Los aceites no ejercen efectos osmóticos, por lo que el isotónico
ajuste (a 280 – 300 mOsm/kg) se logra típicamente a través de la adición de glicerol, sorbitol, o xilitol al comercial
Preparaciones. Los agentes almacenadores en búfer generalmente no utilizados, ya que pueden catalizar la hidrólisis de
TG y PL y reducir la estabilidad de la emulsión. Una pequeña cantidad de sodio hidróxido a menudo se añade para
ajustarse a un poco alcalino pH (; 8,0) como el pH de la emulsión disminuye en la esterilización y almacenamiento
debido a las pequeñas cantidades de hidrólisis de TG y PL para liberar FA. Las emulsiones parenterales son típicamente
formuladas por fármaco de disolución en la fase de aceite antes de la emulsificación con la fase acuosa (es decir,
formación de emulsión de novo) o a través de la adición de droga a prepreparado emulsiones parenterales comerciales.
Este último enfoque es una forma relativamente simple de prepararse mal soluble en agua medicamentos para la
administración intravenosa en preclínicos Estudios. En este caso, el fármaco se predisuelve en un cosolvente y se añadió
lentamente a una emulsión lipídica comercial en condiciones de agitación (p. ej., ultrasonicación o homogeneización). El
método de Novo es más utiliza comúnmente para formulaciones clínicas, pero el fármaco también se pueden incorporar
en emulsiones intravenosas prepreparadas con la ayuda de un cosolvente, mediante la incorporación directa de
fármacos, que son líquidos a temperatura ambiente (p. ej., propofol), o a través de la incorporación directa de
nanomillado polvos de drogas o nanocristales seguidos por Homogeneización. La preparación de Novo se logra
mediante primera disolución (normalmente con calefacción) todo soluble en agua y los ingredientes solubles en aceite
en el acuoso o lipídico fase, respectivamente. Los emulsionantes se añaden a ya sea la fase acuosa o aceite. La fase
lipídica es mezclada con la fase acuosa bajo condiciones controladas (temperatura, agitación, tasa de adición) para
formar una emulsión gruesa (tamaño de gota, 20 mm). El tamaño de gota de la emulsión gruesa se reduce
posteriormente (para un tamaño medio máximo de gota, 500 nm) a través de la homogeneización o la micro
fluidización. La emulsión es en última instancia filtra para eliminar partículas grandes.
La esterilización se logra mediante la preparación aséptica o la esterilización o filtración de calor terminal. Vidrio
recipientes se prefiere como fármacos solubles en agua mal y los componentes lipofílicos pueden adsorbida a plástico y
porque los plásticos son más permeables al oxígeno y susceptibles a la lixiviación de plastificantes solubles en aceite. La
caracterización de la emulsión resultante implica el examen de la apariencia visual (creaming, coalescencia, separación
de aceite, cambio de color), análisis químico (medicamento y excipiente y contenido de producto degradado, p. ej., FA),
distribución del tamaño de las gotas y potencial zeta, viscosidad, pH, pruebas conservadoras, esterilidad y pirógeno
pruebas (Driscoll, 2006b). Para los estudios preclínicos, la preparación en la medida de lo posible a condiciones asépticas
seguido por la filtración antes de la administración es generalmente suficiente, junto con la verificación del contenido de
drogas después de preparación y filtración. El tamaño medio de las gotas es un indicador importante de la estabilidad de
la emulsión, y la presencia de gotas más grandes (. 5 mm) es probable que conduzca a la embolia grasa y toxicidad. La
farmacopea de Estados Unidos límites para emulsiones de lípidos inyectables incluyen pH entre 6,0 y 9,0, tamaño medio
de gota #500 nm, volumen proporción de glóbulos grasos más grandes (. 5 mm) # 0,05%, y ácidos grasos libres #0 .07
mEq/g (Driscoll, 2006b).

2. formulaciones a base de lípidos para la administración oral.


Para la administración oral, la LBF puede ser líquida, formulaciones semisólidos o sólidos a temperatura ambiente
y comprenden soluciones lipídicas, emulsiones, microemulsiones, soluciones micelar, preconcentrados de emulsión,
liposomas y nanopartículas lipídicas. Formulaciones líquidas son útiles en el entorno preclínico ya que son relativamente
rápido de desarrollar y puede ser gavaged en una gama de dosis (Li y Zhao, 2007; Shah y Agnihotri, 2011). También
pueden ser de beneficio en grupos de pacientes selectos (pediatría o con dificultades para tragar), y un número limitado
de líquido LBF se han comercializado (Strickley, 2004, 2007). Sin embargo, en la mayoría de las aplicaciones clínicas, la
dosis sólida se prefiere los formularios. Para facilitar esto, LBF líquido como soluciones lipídicas y administración de
fármacos autoemulsionantes (SEDDS) se rellenan en gelatina dura o blanda Cápsulas. Los SEDDS forman emulsiones con
tamaños de partícula en el rango de tamaño del nanómetro al micrómetro, y el terminología que se ha utilizado para
describir estos sistemas es complejo. Inicialmente, la segunda generación de SEDDS, que se dispersaron para formar
emulsiones ópticamente claras con bajo tamaño de partícula (tipificado por la ciclosporina Neoral formulación), se
clasificaron como automicroemulsionantes sistemas de administración de fármacos (SMEDDS) con la comprensión que
lo que se produjo fue una microemulsión. Sin embargo, la definición de una microemulsión es termodinámica (es decir,
las microemulsiones son termodinámicamente estable, a diferencia de todas las demás emulsiones) y no se relaciona al
tamaño de partícula. De hecho, la mayoría farmacéuticamente relevante las microemulsiones tienen tamaños de
partícula en el nanómetro rango de tamaño. Esto ha conducido al uso de SNEDDS como un descriptor basado en el
tamaño de partícula en lugar de estabilidad termodinámica (que es inherentemente difícil a medir). Tal vez la definición
más flexible sea utilizar la descripción genérica de las formulaciones SEDDS y posteriormente para citar un tamaño de
partícula para definir más con precisión la dispersión obtenida. Independientemente de la definición, la viabilidad de
formas de dosificación sólidas que contengan líquido LBF es evidente en la disponibilidad de varios productos
comercializados (Strickley, 2007). También se están desarrollando LBF sólidos y semisólidos con mayor frecuencia
(Vasanthavada y Serajuddin, 2007; Cole et al., 2008; Jannin et al., 2008; Tang et al., 2008; Shah y Serajuddin, 2012; Tan
et al., 2012), y un número de excipientes de formulación de lípidos son sólidos o semisólidos a temperatura ambiente.
Los ejemplos incluyen aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos saturados y glicéridos y glicéridos semisintético-
basados en aceites vegetales hidrogenados (p. ej., Gelucires). Un más lista exhaustiva de punto de fusión de excipiente y
datos de estado están disponibles en Gibson (2007). Sólido y materiales de relleno lipídico semisólido minimizan la
posibilidad de fugas en la cápsula e incompatibilidades en el almacenamiento (Cole et al., 2008) y puede prever cierto
grado de liberación sostenida (Vasanthavada y Serajuddin, 2007; Jannin et al., 2008; Tang et al., 2008). Sin embargo,
fármacos se incorporan típicamente en sólidos o semisólidos los vehículos lipídicos mezclando bajo temperatura elevada
antes del llenado de la cápsula, y el fármaco o lípidos pueden phase separate y cristaliza cuando el vehículo se solidifica.
Se han descrito sistemas más estables en los que los SEDDS sólidos se preparan disolviendo el fármaco en un fundido
contiene excipientes de SEDDS y de alto molecular peso PEG o poloxámero (para promover la solidificación) seguido por
llenado en caliente en cápsulas y enfriamiento (Li et al., 2009b; Shah y Serajuddin, 2012). Una gama de técnicas de
formulación novedosas también se ha utilizado para transformar formulaciones líquidas o semisólidos en sólidos
partículas (polvos, gránulos o pellets) que se pueden rellenar en cápsulas o sobres o se comprime en Tabletas. Estas
técnicas se han revisado detalladamente (Vasanthavada y Serajuddin, 2007; Jannin et al., 2008; Tang et al., 2008) y se
puede utilizar para mejorar la solubilidad del fármaco y promover la absorción o controlar liberación de drogas. Las
técnicas comúnmente utilizadas incluyen spray enfriamiento, secado por atomización, adsorción sobre soportes sólidos,
granulación fundida, extrusión de fundido, homogeneización a alta presión (para producir nanopartículas de lípidos
sólidos o portadores de lípidos nanoestructurados), y una gama de supercríticos métodos basados en fluidos. En la
refrigeración por pulverización, se rocía una masa fundida en una cámara refrigerada en el que las gotas themolten
congelan y recristalizar en partículas sólidas esféricas. Poliyoxylglycerides, particularmente estearoyl poliyoxylglycerides
(Gelucire 50/13) (Cavallari et al., 2005; Passerini et al., 2006), con frecuencia son utilizados para productos refrigerados
por pulverización. Por el contrario, el secado por atomización implica pulverizar una solución líquida en una cámara
calentada en lugar de refrigerada para evaporar el disolvente (disolvente orgánico o agua), produciendo sólidos
Micropartículas. De este modo, los excipientes lbf (p. ej., lauroil Estrategias para baja solubilidad en drogas 463 o
estearoil poliyoxylglycerides) ya sea solo o en combinación con un portador sólido puede ser solubilizado en orgánico
disolvente y secado por pulverización para extraer el disolvente (Chauhan et al., 2005). Alternativamente, las emulsiones
de aceite en agua pueden ser secado por pulverización para preparar emulsiones secas. De cadena media los
triglicéridos y los poliyoxilglicéridos de oleílico se han utiliza como la fase lipofílica en emulsiones secas de este tipo
(Christensen et al., 2001; Dollo et al., 2003; Hansen et al., 2004; Jang et al., 2006; Yi et al., 2008; Oh et al., 2011; Kang et
al., 2012). Para generar adsorbida LBF sólido, formulaciones de lípidos líquidos tales como Los SEDDS simplemente se
adsorbe a un portador (p. ej., calcio silicato, magnesio aluminometasilicato, dióxido de silicio, o nanotubos de carbono)
bajo mezcla para formar un freefando polvo (ITO et al., 2005; Patil y Paradkar, 2006; Abdalla et al., 2008; Agarwal et al.,
2009; Tan et al., 2009; Dixit y Nagarsenker, 2010; Wang et al., 2010C Tan et al., 2011; Van Speybroeck et al., 2012).
Lípidos sólidos o semisólidos (p. ej., polioxilglicéridos, lecitina, glicéridos parciales, polisorbatos) (SEO et al., 2003; Shimpi
et al., 2005; Vilhelmsen et al., 2005) han también se han utilizado para crear SEDDS sólidos a través de la tradicional la
granulación fundida, formando eficazmente una emulsionable dispersión sólida (ver sección X). La granulación fundida
puede utilizarse aún más para adsorbe semisólido autoemulsionante sistemas en soportes sólidos (Gupta et al., 2001,
2002). Por el contrario, las técnicas de extrusión de fundido fuerzan el fundido formulaciones a base de lípidos a través
de un troquel bajo control condiciones para producir un producto que posteriormente se solidifica para formar
extruidos de uniforme forma y densidad. Excipientes basados en lípidos, como Monopalmitato de sacarosa (Surfhope D-
1616; Halim Biotech, Singapur), lauroil poliyoxylglycerides (Gelucire 44/14) y el polisorbato 80 (Tween 80) han también
se incluyeron como aditivos en la fusión tradicional formulaciones de extrusión (p. ej., las que contienen microcristalino
celulosa) para mejorar la disolución de mal fármacos solubles en agua (Hulsmann et al., 2000; Serratoni et al., 2007). Las
técnicas de extrusión más complejas tienen describió la introducción específica de excipientes lipídicos (como Gelucire
44/14) en el núcleo del sostenido matrices de formulación de liberación (Mehuys et al., 2004, 2005; Windbergs et al.,
2010). Nanopartículas de lípidos sólidos (sln, que poseen un sólido núcleo) o portadores de lípidos nanoestructurados
(NLCs, que poseer un núcleo líquido) puede ser producida por la alta presión homogeneización (Müller et al., 2000;
Mehnert y Mader, 2001; Hu et al., 2004c; Puri et al., 2009; Bunjes, 2010). Los SLNs consisten típicamente en una matriz
sólida de lípidos de alta fusión como el dibehenato de glicerilo (Compritol 888 ATO; Gattefossé) y surfactantes tales
como poloxámero 188 (pluronic F68) o Tween 80. Nlcs generalmente contienen un excipiente lipídico líquido como MC
triglicéridos además de los componentes de los sln. Los métodos supercríticos basados en fluidos también se han
utilizado para generar sln donde el fármaco y los excipientes lipídicos se disuelven en un fluido supercrítico, seguido por
una disminución gradual de la temperatura y la presión para promover la separación de fases y la generación de
lipidcoated partículas de fármaco o dispersiones sólidas que contengan Lípidos. Excipientes lipídicos que se han utilizado
durante la producción de SLNs basados en fluidos supercríticos incluyen trimyriestado de glicerilo (Dynasan 114; Sasol),
estearoyl polioxilglicéridos (Gelucire 50/13), vitamina E TPGS, y lauroil poliyoxylglycerides (gelucire 44/14) (Sethia y
Squillante, 2002; Ribeiro dos Santos et al., 2003; Thies et al., 2003). Técnicas para formular sólidos las dispersiones que
contienen lípidos y SLN/NLC se describen más detalladamente en las secciones X y XII. B Respectivamente.

3. el sistema de clasificación de formulación lipídica. Pouton (2000) introdujo la formulación lipídica Sistema de
clasificación (LFCS) en 2000 para describir y clasificar LBF según su composición y comportamiento en la dispersión y la
digestión. La LFCS fue actualiza posteriormente en 2006 para incluir una adicional clasificación (Pouton, 2006).
Actualmente hay cuatro clases de LBF enumeradas en la LFCS. La ventaja de la LFCS reside en su sencillez; sin embargo,
también hay limitaciones al intentar clasificar todas las combinaciones posibles de excipiente en cuatro categorías y más
clasificaciones inclusivas, aunque más complejas, se pueden previstos (Müllertz et al., 2010). La composición lipídica de
las clasificaciones actuales de LFCS y una comparación de su comportamiento en la dispersión y la digestión se
enumeran en Cuadro 28. El lbf tipo I comprende fármacos disueltos en un digerible aceite y puede contener triglicéridos,
diglicéridos, monoglicéridos, o mezclas de los mismos. Las formulaciones de tipo I son por lo tanto, más apropiado para
fármacos con alta solubilidad en lípidos glicéridos simples. Las formulaciones de tipo I tienen la ventaja de la simplicidad
y son resistentes a precipitación en la rotura de la cápsula. La mayor complejidad de las formulaciones de tipo I es el
requisito para la digestión para promover la dispersión de la formulación y el limitado capacidad de disolvente para
muchos fármacos. Las formulaciones tipo II son mezclas isotrópicas de lípidos y tensioactivos lipofílicos (HLB, 12) que se
autoemulsionar para formar emulsiones de tamaño de partícula de 200 Nm – 1 mm en contacto con medios acuosos (es
decir, comportamiento típico de SEDDS). Selfemulsification ocurre cuando la concentración de surfactantes excede el
25% p/p, y la concentración óptima es a menudo 30 – 40%. Las fases cristalinas del líquido viscoso pueden se producen
en formulaciones con concentraciones más altas de surfactantes (es decir, 50%). Los sistemas tipo II tienen la ventaja de
bajo contenido de hidrófilo (y por lo tanto una reducción probabilidad de precipitación de la droga en la dispersión),
acoplado con una autoemulsificación efectiva. Aunque algunos de los primeras publicaciones para describir las
formulaciones de SEDDS centrado alrededor de los sistemas tipo II (Charman et al., 1992), más recientemente la
popularidad de tipo III y tipo IV LBF y el número limitado de los tensioactivos que apoyan la autoemulsificación han
limitado la aplicación de los sistemas de tipo II.
Las formulaciones de tipo III incluyen lípidos, surfactantes hidrófilos (HLB. 12), y cosolventes y autoemulsionar muy
eficazmente para formar emulsiones con partículas pequeñas tamaños (por lo general, 250 nm). Por lo tanto, el tipo III
LBF sido descrita como administración de fármacos automicroemulsionantes (SMEDDS) (basados en las expectativas
termodinámicas de la dispersión) o el fármaco autonanoemulsionante sistemas de entrega (SNEDDS) (basado en el
tamaño de partícula). Las formulaciones de tipo III contienen una cadena larga o media glicéridos, tensioactivos de alto
HLB (p. ej., Cremophor EL, Cremophor RH40, Tween 80, Gelucire) y cosolventes. Hay una división algo arbitraria entre el
tipo Formulaciones IIIA y IIIB para distinguir aquellas que contener mayores cantidades de componentes hidrófilos (tipo
IIIB). Consideraciones clave para el diseño de formulación incluyen protección contra las precipitaciones de drogas en la
dispersión y la digestión de la formulación. In vitro pruebas de la posibilidad de precipitación en la dispersión y la
digestión es, por tanto, crucial para el desarrollo y evaluación (véanse las secciones XI. C. 1 y XI. C. 2). la mayoría
Actualmente comercializados LBF son formulaciones de tipo III.Las formulaciones de tipo IV se añadieron más
recientemente a la LFCS (Pouton, 2006) y comprenden mezclas de surfactantes y cosolvente en ausencia de lípidos
tradicionales. La atracción de las formulaciones de tipo IV es la alta capacidad solvente de cosolventes y surfactantes
comparados con lípidos, que generalmente permite una mayor carga de fármacos en las formulaciones de tipo IV en
comparación con los tipos I, II y III. la desventaja de las formulaciones de tipo IV es que la gran cantidad de excipientes
miscibles en agua los hace altamente susceptibles a la precipitación de la droga en la dispersión. Las combinaciones de
cosolventes y surfactantes se utilizan en un intento de reducir la extensión de la precipitación en dilución de soluciones
de cosolvente puro y aumentar la dispersión de soluciones de surfactantes puros (que a menudo gel en contacto con
fluidos acuosos). La falta de la tradicional lípido en las formulaciones de tipo IV restringe el impacto de digestión en el
rendimiento de la formulación; sin embargo, surfactante digestión es probable y en algunos casos puede alterar
propiedades de formulación. Evaluación del comportamiento bajo la dispersión simulada y las condiciones de digestión
es Recomienda. 4. selección de excipientes de formulación basada en lípidos. Muchos de los excipientes lipídicos que se
utilizan comúnmente en LBF se han tabulado detalladamente en otros lugares (Strickley, 2004; Gibson, 2007; Strickley y
Oliyai, 2007). la FDA mantiene una lista de excipientes que tienen sido previamente aprobada e incorporada en
productos (la guía de ingredientes inactivos o IIG).La IIG proporciona una base de datos útil de excipientes aprobadosy
los niveles de uso actuales máximos por ruta de Administración (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/IIG/index.
cfm). En el cuadro 29 se presenta un breve resumen de los excipientes más comunes empleados en LBF. Un diagrama de
flujo que proporciona una guía general para selección de excipiente en el montaje de LBF se proporciona en el esquema
4. En general, el desarrollo de LBF se inicia a través de una pantalla de solubilidad para identificar excipientes capaces de
disolver la dosis requerida, seguida de la dispersión y pruebas de digestión para identificar combinaciones que prevenir
más fácilmente la precipitación de drogas durante GI Tratamiento. Factores adicionales a tener en cuenta al seleccionar
excipientes para LBF y en la selección del tipo de glicéridos se resumen en las tablas 30 y 31 y en las secciones siguientes.
Las consideraciones que rodean encapsulación (Cole et al., 2008), estabilidad (Cannon, 2008), el escalado (Sirois, 2007) y
la aprobación reglamentaria (Chen, 2008) de LBF han sido revisados y no son aborda aquí.
a. capacidad de disolvente. Con la excepción de las altamente moléculas de drogas lipofílicas, los triglicéridos son
relativamente disolventes pobres para fármacos poco solubles en agua; como tal, la mayoría de los LBF también
contienen más aceites polares, surfactantes o cosolventes. Sin embargo, es necesario tener cuidado para equilibrar la
inclusión de excipientes hidrófilos para aumentar la capacidad solvente con la propensión a que los fármacos precipiten
sobre la dispersión de formulaciones que contengan grandes cantidades de tensioactivos y cosolventes. Para facilitar
medición más eficaz de la solubilidad en lipídico vehículos, los métodos de cribado de solubilidad in vitro han sido
descritos rápidamente; barato Mínimamente laborioso; susceptibles a la automatización de alto rendimiento,
procesamiento paralelo y miniaturización; Y requieren sólo pequeñas cantidades de medicamento (miligramo o
submiligramo) (DAI et al., 2008b).

b. miscibilidad mutua. La miscibilidad del excipiente en LBF


es necesario para garantizar la estabilidad y el contenido de drogas Homogeneidad. Los diagramas de fase ternaria o
pseudoternaria se utilizan habitualmente para identificar las regiones en las que excipientes son miscibles. Estos
diagramas de fase permiten fácil representación del comportamiento de fase y la miscibilidad como una función de la
concentración de excipientes en LBF trazada en tres lados de un diagrama de fase triangular. La inmiscibilidad puede no
ser aparente inmediatamente, y por lo tanto, la estabilidad física debe evaluarse hora. Se debe tener especial cuidado
cuando la cerosa excipientes se calientan antes o durante la mezcla desde Esto puede conducir a la supersaturación en
el enfriamiento a la habitación Temperatura. En general, escriba I y tipo IV LFCSformulaciones son más fácilmente
miscibles, mientras que el tipo III sistemas que contienen aceites LC y tensioactivos hidrófilos o cosolventes presentan la
mayoría de los problemas con respecto a Miscibilidad. Los sistemas de tipo III suelen requerir la presencia de aceites
polares, como los glicéridos mixtos, para promover la miscibilidad mutua. Un beneficio adicional de la adición de
glicéridos mixtos es el potencial para estos más aceites polares para promover la dispersión de la formulación. En
contraste con los sistemas de tipo III, los sistemas de tipo II son fácilmente miscible ya que tanto el triglicérido MC como
el triglicéridos LC son miscible con tensioactivos lipofílicos. Los glicéridos mixtos por lo tanto no son un requisito en los
sistemas de tipo II, sino se pueden agregar para optimizar el rendimiento. c. toxicidad/Irritancia. En general, los
glicéridos son considerados como no tóxicos, ya que son una dieta común Componente. La administración intravenosa
de grandes cantidades (. 2,5 g/kg/día) de lípidos, sin embargo, puede conducir a carga excesiva de lípidos (Mirtallo et al.,
2010). Después de oral , es más probable que la administración, la toxicidad y la irritación ser problemas con los
surfactantes que pueden penetrar, fluidizar, o solubilizar las membranas biológicas. Como tal, la inclusión de
surfactantes debe considerarse cuidadosamente, especialmente cuando se espera que los productos se utilicen Crónico.
Las tendencias notables en la toxicidad de surfactantes incluyen toxicidad de los tensioactivos iónicos típicamente. no
iónicos surfactantes Catiónico. tensioactivos aniónicos; singlechain . surfactantes voluminosos (p. ej., polisorbatos o
polietioxilados aceites vegetales) y éteres. ésteres (que son digeribles). Los tensioactivos no iónicos son por lo general
más incluidos en los productos para uso oral. Después de la parenteral Administración, la toxicidad es más probable
debido a la Introducción en la circulación sistémica. Para este razón, emulsionantes a base de lípidos dietéticos como
lecitina se utilizan en la mayoría de los productos parenterales (ver Sección XI. B. 1). d. pureza y complejidad química.
Peróxidos y aldehídos están presentes en cantidades traza en muchos LBF excipientes y tienen el potencial de impactar
negativamente sobre la estabilidad del producto. Excipientes con bajos niveles de trazas por lo tanto, se prefiere
contaminantes y la consistencia en trazas de perfiles de contaminantes entre lotes debe confirmarse. Además, muchos
surfactantes se obtienen vía hidrólisis y esterificación de glicéridos con PEG o óxido de etileno. Esto conduce a la
generación de una serie de productos de esterificación y la falta de explícita Caracterización molecular del producto.
Potencial variación de lote a lote en las propiedades del surfactante es, por tanto, particularmente evidente para los
surfactantes de este tipo donde las variaciones en las cantidades de cada producto son probablemente como una
función del lote. e. compatibilidad de la cápsula. Compatibilidad de LBF con cápsulas duras y blandas de gelatina fue
revisado en detalle, de Cole et al (2008). En general, bajo-molecularweight moléculas polares como los cosolventes (p.
ej., propileno glicol), los tensioactivos y el agua tienen más probabilidades de interactúan con las conchas de las
cápsulas, aunque las diferencias son evidentes entre cápsulas de gelatina duras y blandas. Nuevosmateriales de la
cápsula como hidroxipropil metilcelulosa cápsulas duras de gelatina y polisacáridos vegetalescápsulas blandas de gel
proporcionan opciones adicionales con respecto a la compatibilidad de las cápsulas y puede proporcionar ventaja en
algunos casos. Los fabricantes de cápsulas son una excelente fuente de información sobre el excipiente compatibilidad y
debe ponerse en contacto para obtener más Información. f. polímeros. Los inhibidores de precipitación poliméricas
(PPIs) se pueden incluir en formulaciones para reducir los fármacos precipitación durante la dispersión de la formulación
y la digestión en el tracto gastrointestinal (ver sección XI. A. 2) (Erlich et al., 1999; Gao et al., 2004; Gao y Morozowich,
2006; Warren et al., 2010; Gao et al., 2011A). El objetivo de PPIs para mantener la droga en un supersaturado,
termodinámicamente estado inestable (metaestable) (donde el fármaco es solubilizado a concentraciones por encima
de la solubilidad de equilibrio) durante un período suficiente para facilitar Absorción. La solubilización a concentraciones
supersaturadas también puede proporcionar beneficios adicionales a través de un aumento de la actividad
termodinámica. Los polímeros que son comúnmente utilizados en LBF se enumeran en la tabla 29.

C. evaluación de formulaciones basadas en lípidos


1. pruebas de dispersión in vitro. La prueba de dispersión es realiza para identificar formulaciones que se dispersan
lentamente o aquellos que conducen a la precipitación de drogas durante el proceso de dispersión. Muchos métodos
diferentes han sido descrito, pero una prueba de dispersión típica implica simple dilución (1:50, 1:100, o 1:250) de la
formulación en medios biorelevantes (Jantratid y Dressman, 2009; D Maio y Carrier, 2011) y posterior evaluación de la
extensión de la precipitación. La elección de los medios depende sobre si el comportamiento bajo gástrico o intestinal
condiciones o bajo condiciones de ayuno o postprandial es Obligatorio. La formulación se puede añadir gota a gota
como un líquido o, preferiblemente, donde una forma de dosificación sólida es previsto, como una cápsula colocada en
los medios de comunicación bajo condiciones apropiadas de temperatura y agitación. Las pruebas de dispersión pueden
realizarse en disolución estándar aparato y utilizando, por ejemplo, FaSSGF FaSSIF, o FeSSIF media (Dressman et al.,
1998; Dressman et al., 2007). La diferencia entre la dispersión pruebas de LBF y una prueba de disolución estándar es
por lo tanto el énfasis en el mantenimiento de la solubilización de fármacos y la detección de la precipitación de
medicamentos no deseados en lugar de la transferencia de drogas del estado sólido en solución. La precipitación
medicamentosas puede evaluarse mediante muestreo como una función del tiempo, la separación de solubilizados y
precipitado a través de centrifugación, y análisis de contenido de fármacos en la fase precipitada o solubilizada.
Formulaciones que se dispersan lentamente o forman emulsiones gruesas por lo general se pueden identificar mediante
inspección visual, Aunque el tamaño de partícula se puede cuantificar más específicamente con los sizadores de
difracción Fraunhofer y el Foon Espectrómetros de correlación. Aunque la dispersión completa para formar sistemas
coloidales monodispersantes proporciona para un procesamiento rápido in vivo, el tamaño de partícula proporciona un
indicador deficiente del rendimiento absoluto en vivo desde la propiedades de la mayoría de las formulaciones se
cambian drásticamente por dilución y digestión antes de la absorción de fármacos. Por ejemplo, los sistemas que
contienen altas proporciones de surfactante o cosolvente comúnmente producen emulsiones con tamaños de partícula
muy pequeños, pero puede perder rápidamente el disolvente capacidad para una mayor dilución o digestión que
conduce a las precipitaciones de drogas (Porter et al., 2004a; Sek et al., 2006; Cuiné et al., 2007; Mohsin et al., 2009;
Prajapati et al., 2012). Evaluación de la solubilización comportamiento es, por tanto, más crítico que el tamaño de
partícula Caracterización.

2. modelos de digestión in vitro.


La digestión in vitro prueba se utiliza para examinar el potencial de precipitación de drogas de LBF durante la digestión
in vivo. Además Cuando se combina con métodos biofísicos (p. ej., mediciones de viscosidad y conductividad
dieléctricas, técnicas de dispersión como la dispersión de luz dinámica (DLS), dispersión de neutrones de ángulo
pequeño (SANS) o pequeños ángulos Dispersión de rayos X (SAXS) (Fatouros et al., 2007b), EL NMR, la espectroscopía
Raman y la microscopía electrónica (Fatouros et al., 2007a), resonancia paramagnética electrolítica EPR (Abdalla y
Mäder, 2009), múltiplex microespectroscopía de dispersión de Raman con antistomía coherente
COCHES (Day et al., 2010) microscopía de fuerza atómica y Cryo-TEM (Müllertz et al., 2012), el in vitroTABLA 30Los
factores que afectan la elección de excipientes para formulaciones a base de lípidosCapacidad de disolvente
Miscibilidad Cuestiones normativas: irritación, toxicidad, conocimiento y experiencia Morfología a temperatura
ambiente (es decir, temperatura de fusión) La autodispersabilidad y el papel en la promoción de la auto-dispersión de la
Formulación La digestibilidad, y el destino de los productos digeridos Compatibilidad con cápsulas Pureza, estabilidad
química El costo de los bienes TABLA 31Las propiedades comparativas de los lípidos glicéridos en lipidbased oral
Formulaciones Los triglicéridos frente a los monoglicéridos, los diglicéridos o los glicéridos mixtos Los glicéridos parciales
son a menudo mejores solventes que los triglicéridos (a menos que el fármaco es altamente lipofílico), y su mayor la
anfilicidad normalmente resulta en una mejor propiedades emulsificación. Adición de glicéridos mixtos a combinaciones
de triglicérido y los surfactantes suelen mejorar la miscibilidad. Los lípidos glicéridos comprenden ácidos grasos de
cadena larga contra de cadena media Los glicéridos LC suelen tener una menor capacidad de disolvente y emulsionar
menos fácilmente que los glicéridos MC. LBF basado en glicéridos LC son a menudo más eficaces en mantener la
capacidad de solubilización en la dispersión y la digestión. El glicéridos LC promueve más eficazmente el transporte
linfático de alta fármacos lipofílicos en comparación con los glicéridos MC.Los lípidos LC son típicamente menos estables
a la oxidación. Glicéridos insaturados frente a glicéridos saturados Los glicéridos que comprenden ácidos grasos
insaturados suelen exhibir mayor capacidad de disolvente. Los lípidos insaturados son menos estables a la oxidación. Los
glicéridos insaturados promueven más eficazmente el transporte de fármacos altamente lipofílicos en comparación con
los saturados Lípidos. Los glicéridos saturados tienen puntos de fusión más altos y son comúnmente sólido a
temperatura ambiente. 468 Williams et al. modelo de digestión también puede ser útil para determinar la naturaleza de
las fases coloidales formadas, así como el destino de un fármaco (en particular, cristallinidad/carácter amorfo) (Sassene
et al., 2010), durante o después de la digestión de LBF diferente. Varias variaciones de la digestión in vitro modelo se
han descrito y las diferencias en las condiciones experimentales se detallan en otros lugares (Porteret al., 2007, 2008;
Dahan et al., 2008; Fatouros y Mullertz, 2008; Larsen et al., 2011). Sin embargo, los esfuerzos para desarrollar pruebas in
vitro estandarizadas para LBF han llevado a el sistema de clasificación de formulación lipídica (LFCS) Consorcio, que es un
consorcio académico de la industria que tiene por objeto identificar in vitro consistente y apropiado condiciones de
digestión (Williams et al., 2012A, b). Las condiciones típicas de digestión in vitro se describen en Fig. 66. La realización de
una prueba de digestión in vitro generalmente implica la dispersión de un LBF en temperaturecontrol (37 ° c) medios
consistentes en tampón, sal biliar, y fosfolípidos, seguidos por el inicio de la digestión a través de la adición de una
fuente de enzimas pancreáticas. Las muestras del compendio se toman a lo largo de la experimento y se centrifugó para
separar un fase de aceite, una fase acuosa que contiene micelas mixtas y vesículas, y una fase de pellet. El fármaco que
precipúa durante la digestión se encuentra dentro de la fase de pellet y se cree que representa la droga que está mal
disponible para su absorción ya que se requiere una redisolución y la disolución de fármacos poco solubles en agua de
sólidos cristalinos es deficiente. Por el contrario, el fármaco que permanece solubilizado dentro de la fase acuosa se
espera estar en equilibrio rápido con la droga en la solución libre y para proporcionar una reserva de droga que es
altamente disponible para su absorción. El uso de variaciones de este Protocolo, varios grupos han demostrado el orden
de clasificacióncorrelaciones entre la solubilización medicamentoso en el fase de la digestión in vitro y la
biodisponibilidad de fármacos en animales (Porter et al., 2004a, b; Dahan y Hoffman, 2006, 2007; Cuiné et al., 2007,
2008; Fatouros et al., 2008; Larsen et al., 2008a; Han et al., 2009; Tan et al.,2011; Ahmed et al., 2012). Las pruebas de
digestión in vitro hantambién se ha informado que proporciona una indicación de in vivo comportamiento de
formulación en humanos (Taillardat et al.2007).Por ejemplo, la Fig. 67 muestra los datos obtenidos después en Vitro
dispersión y digestión de MC SEDDS y LC SEDDS que contiene danazol y el correspondiente en vivo obtenidos tras la
administración en ayunas del mismas formulaciones a perros Beagle. También se muestran perfiles de exposición
obtenidos después de la administración ayunada de una solución de triglicérido LC de danazol y ayunado y
Administración postprandial de un polvo micronizado formulación de danazol a los Beagles. Tanto el MC como Las
formulaciones de LC SEDDS soportan la solubilización de danazol después de la dispersión in vitro bajo no digerido
condiciones, con, 12% de la droga presente en el pellet fase (Fig. 67A). Sin embargo, después de la digestión, hubo
precipitación significativa de danazol de la MC SEDDS, mientras que el danazol permaneció predominantemente (. 95%)
solubilizado en la fase acuosa después de 30 min de la digestión in vitro de la LC SEDDS (Fig. 67B). Estos resultados se
reflejaban en el rendimiento in vivo del SEDDS donde la exposición a danazol fue significativamente mayor después de la
administración de la LC SEDDS Comparado con el MC SEDDS (Fig. 67C). en efecto exposición después de la
administración del SEDDS fue similar a la que se ve después de la administración postprandial de una formulación de
polvo micronizado tradicional y fue significativamente mayor que la vista después de Administración de la formulación
de polvo micronizado de danazol para ayunan Beagles. Estos resultados demuestran la utilidad de la LBF en el apoyo a la
exposición de fármacos poco solubles en agua, el potencial de LBF para superar los efectos alimentarios y los beneficios
potenciales de la modelo de digestión in vitro en la identificación de formulaciones que probablemente tengan un
rendimiento deficiente in vivo.

3. estudios in vivo. Evaluación in vivo del rendimiento de LBF se realiza de manera similar a que se utiliza para la mayoría
de las otras formulaciones. A diferencia de muchos enfoques tradicionales de formulación, sin embargo, la cantidad de
formulación administrada (en mililitros por kilogramo) es probable que desempeñe un papel importante en
solubilización del fármaco en curso y por lo tanto debe ser Controlado. Las formulaciones pueden administrarse por vía
oral gavaje (ya sea directamente o después de la dispersión en un pequeño volumen de agua) o después de la
encapsulación. Las cápsulas pueden llenarse a mano para animales grandes, y los minicapsules pueden utilizarse para la
administración a animales pequeños (Li y Zhao, 2007; Shah y Agnihotri, 2011). Intravenosas formulaciones pueden
administrarse vía i.v. bolo o infusión en un catéter o cánula. La importancia de la digestión de la formulación por y las
enzimas pancreáticas en el rendimiento del LBF y el papel potencial de la solubilización de la sal biliar en la prevención
de la precipitación de drogas dicta que las diferencias en fisiología asociada con la liberación de sal biliar y el perfil de
digestión pueden afectar el rendimiento del producto. Las diferencias notables son evidentes, por ejemplo, en patrones
de secretorios biliares en ratas (donde el flujo de bilis es continuo) y en perros o en humanos, donde la bilis es almacena
en la vesícula biliar y se libera como un bolo en respuesta a la detección de lípidos en el tracto gastrointestinal. Un
consenso ver si estas diferencias conducen a una mayor absorción en perros o ratas, sin embargo, aún no ha surgido,
Aunque la evidencia apócrifos sugiere que para fármacos no solubles en agua, la absorción puede ser mayor en perros
que en ratas. Una segunda variable significativa en la evaluación in vivo de la absorción de drogas de LBF es el potencial
para transporte de fármacos linfáticos intestinales. Para fármacos, la evaluación del grado de transporte puede ser
importante, ya que pequeños cambios en componentes de formulación y la presencia de alimentos pueden cambiar el
alcance del transporte linfático y al hacer por lo que afectan la exposición, actividad y toxicidad del fármaco a través
cambios en el despacho y la distribución de drogas (Porter y Charman, 2001c, d; O'Driscoll, 2002; Porter et al., 2007;
Trevaskis et al., 2008; Califa et al., 2012). A este punto, el transporte de fármacos linfáticos intestinales no ha sido mide
directamente en humanos como la canulación quirúrgica del conducto linfático mesentérico es altamente invasivo (y
típicamente no reversible). Sin embargo, varios animales se han descrito modelos para la evaluación de transporte de
fármacos linfáticos después de la administración oral. Estos modelos implican la recolección de la linfa que fluye desde
el intestino a través de la inserción de una cánula en cualquiera el conducto linfático mesentérico o torácico y posterior
evaluación de la captación de drogas en la linfa después de la administración oral o intestinal a consciencia o animales
anestesiados. Se han realizado estudios en ratas (Edwards et al., 2001), perros (Khoo et al., 2001, 2003; Lespine et al.,
2006), cerdos (blanco et al., 1991), ovejas (Onizuka et al., 1997; Segrave et al., 2004), y conejos (Bocci et al., 1986). Las
ventajas y desventajas y variaciones en la conducta linfática estudios de transporte de drogas en animales se resumen
por (2001) y han sido discutidos previamente (Porter y Charman, 2001B, c; O'Driscoll 2002; Porter et al., 2007; Trevaskis
et al., 2008). Además de la evaluación en la linfa cannulada modelos animales, el interés ha aumentado en alternativas
(y menos quirúrgicamente complejos) modelos animales y en Vitro modelos predictivos. Estos incluyen la
biodisponibilidad estudios en animales en los que el quilomicrón intestinal formación y el transporte linfático se
bloquean mediante preadministración de pequeños inhibidores moleculares de conjunto de quilomicron (Dahan y
Hoffman, 2005), evaluación de la secreción de drogas dentro de las lipoproteínas en incubación con células Caco-2
(Seeballuck et al., 2003, 2004; Karpf et al., 2006), in vitro evaluación de drogas afinidad por las lipoproteínas ricas en
triglicéridos intestinales recolectadas (Gershkovich y Hoffman, 2005; Trevaskis et al., 2010b), y en sílico modelos que se
basan en simples descriptores moleculares como log P, TG de cadena larga solubilidad y peso molecular (Holm y Hoest,
2004).

D. Resumen
Los lípidos pueden ser formulados en un rango de entrega sistemas de administración oral o parenteral (soluciones,
suspensiones, emulsiones, microemulsiones, nanoemulsiones, soluciones micelas, liposomas, lípidos nanopartículas y
preconcentrados de emulsión). LBf proporcionan un medio relativamente fácil de generar líquido formulaciones que
pueden ser dosicidas a dosis variables durante el desarrollo preclínico y que proporcionan aumentos significativos de la
exposición para muchos fármacos no solubles en agua. Además, el LBF tiene la ventaja de que esencialmente el mismo
material de relleno puede rellenarse posteriormente en cápsulas blandas o duras de gelatina para facilitar el desarrollo
clínico. LBF también se puede transformar en formas de dosificación sólidas directamente a través del uso de lípidos o
polímeros de alto punto de fusión o mediante adsorción sobre las portadoras de superficie alta.
LBF oral comúnmente incluyen combinaciones de lípidos glicoide, tensioactivos lipofílico o hidrófilo, y cosolventes,
resultando en formulaciones que emulsionan espontáneamente en contacto con fluidos GI (llamados sistemas de
administración de fármacos selfemulsifying, o SEDDS). En la realización preferida de la tecnología, el fármaco está
presente en forma disuelta dentro de una solución no acuosa en el material de relleno. En estas circunstancias, la
disolución tradicional se elude y la absorción de fármacos procede de la dispersión de la forma de la dosis en el
contenido de IG y la integración en las vías de procesamiento y digestión lipídica endógena. Alternativamente, cuando
los requisitos de dosis de fármaco superan el límite de solubilidad en la formulación, se pueden utilizar suspensiones de
lípidos, aunque esto proporciona una complejidad adicional con respecto a la uniformidad del contenido y reinstala la
necesidad de superar la celosía cristalina limitaciones energéticas a la solubilidad. LBF tiene el potencial para apoyar la
biodisponibilidad oral a través de varios mecanismos, incluyendo mejoras en la disolución de fármacos y solubilidad (a
través de la estimulación de la liberación de sal biliar y la incorporación de fármacos y productos de digestión lipídica en
micelas mixtas intestinales con una capacidad de solubilización mejorada), la promoción del transporte de fármacos
linfáticos intestinales (y los aumentos de atención en la biodisponibilidad oral a través de disminuciones en el
metabolismo de primer paso), y la inhibición directa del efluente o metabolismo del fármaco intestinal. Los datos
recientes sugieren además el potencial de LBF para generar y sostener la supersaturación en el tracto gastrointestinal
que conduce a la disminución de la precipición, aumento de la actividad termodinámica, y aumento de la absorción (Gao
et al., 2004; Anby et al., 2012; Williams et al., 2012B). LBF también se utilizan para facilitar la administración parenteral
de fármacos altamente lipofílicos donde las opciones de formulación tradicionales (por ejemplo, la manipulación de pH,
cosolventes, ciclodextrinas) son incapaces de proporcionar suficiente solubilización. En el entorno preclínico, esto se
logra generalmente mediante la incorporación de fármaco en emulsiones de lípidos parenteral comerciales
(preformadas). Para las aplicaciones clínicas, el fármaco se disuelve en los componentes lipídicos que comprenden la
fase dispersa de la formulación y las emulsiones se generan posteriormente de novo. Las emulsiones de lípidos
parenterales pueden, sin embargo, afectar el aclaramiento de fármacos y los perfiles de biodistribución, y esto requiere
una cuidadosa consideración al realizar estudios farmacocinéticos fundamentales. La utilidad clínica y comercial de LBF
se evidencia por la disponibilidad de varios productos comercializados. El aumento de la aplicación en la absorción
preclínica, la disposición, el metabolismo y los estudios de eliminación también es aparente, para apoyar una mejor
exposición de los compuestos poco solubles en agua, independientemente de si se contempla un LBF como producto
final. El aumento de la experiencia en los ensayos preclínicos probablemente conduzca a una mayor confianza en la
aplicación de formulaciones de este tipo, especialmente durante las pruebas de toxicidad, donde generalmente se
requiere una exposición muy alta. La realización de que LBF están altamente integrados en las vías de
digestión/absorción de lípidos después de la administración oral también ha dado lugar a un cambio en los criterios de
diseño de formulación tal que la atención ahora se centra más en las propiedades de formulación (en particular,
capacidad de solubilización) después de la digestión y la interacción con las micelas de sal biliar más que las propiedades
intrínsecas de la formulación en el Banco (que puede perderse en el procesamiento in vivo). Los refinamientos para la
dispersión in vitro y los protocolos de pruebas de digestión han ayudado enormemente a este esfuerzo al proporcionar
herramientas relativamente sencillas con las que evaluar los cambios probables en el rendimiento in vivo.

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