O stress psicológico e a resposta de anticorpos à imunização

Introdução

Existem evidências substanciais de que o stress psicológico altera o estado imunológico

no ser humano.

No entanto, os estudos feitos neste contexto são geralmente estudos in vitro. Estudos
in vivo, que seriam muito mais viáveis, onde os investigadores avaliam a influência do stress na resposta
imunitária de anticorpos que ocorre naturalmente no organismo, são muito menos frequentes. Apesar
disso, estes estudos in vivo têm crescido imenso nos últimos anos e têm ganho importância,
especialmente aqueles que relacionam o stress com a resposta a vacinas.

Nesta apresentação iremos:

 Abordar resposta imunitária contra várias substâncias estranhas (antigénios), que

estimulam o sistema imunológico a produzir anticorpos (incluindo as vacinas contra agentes
infeciosos);
 Descrever brevemente os processos imunes evolvidos na resposta de anticorpos e como o
stress poderá estar associado aos mesmos;
 Discutir questões metodológicas e estatísticas que estiveram envolvidas nesta pesquisa;
 No caso das vacinas, iremos abordar se existem diferenças clínicas na proteção contra a
doença em indivíduos que apresentam níveis de stress mais elevados.

O que é o stress psicológico?

O stress psicológico ocorre geralmente quando estamos sob pressão ou temos

dificuldade em lidar com determinada situação ou estimulo. Ou seja, é uma resposta emocional a
eventos stressantes.

As medidas de stress psicológico variam com o tempo que a pessoa passou por uma
situação de stress. Por exemplo:

 Medidas de autorrelato de stress avaliam um estado de relativamente curta duração;

 Casos de stress crónico, são medidas para experiências de stress mais longas;
 Por fim, medidas que usam o traço de negatividade afetiva (tom emocional negativo usual)
são utilizadas para fornecer uma estimativa do tom afetivo negativo por períodos longos
de tempo (anos ou décadas).

Apesar do afeto positivo não ser geralmente considerado uma medida de stress, será
considerado neste caso.

O que é uma resposta de anticorpos?

Consiste na resposta do sistema imunitário à presença de microorganismos invasores.

Ao serem detetados antigénios estranhos, o organismo responde com a produção de anticorpos.
 Nos estudos que foram revistos para este artigo, os indivíduos são injetados com um
antigénio, e a quantidade de anticorpo específico produzido é medida: quanto mais anticorpo é
produzido, mais competente o sistema imune humoral do individuo é.

Existem 2 tipos de repostas imunes: a resposta primária e a resposta secundária, cujos

conceitos irão ser aprofundados já de seguida.

Tipos de anticorpos

Os anticorpos podem ser medidos no soro, IgG e IgM ou então nas secreções mucosas,
IgA. As classes IgG e IgA são aquelas que podem conferir proteção a longo prazo, que é a meta principal
das vacinas.

Como é que é produzido um anticorpo?

 Resposta Primária de Anticorpos

A resposta primária de anticorpos é a resposta que ocorre quando o sistema imunitário encontra um
antigénio pela primeira vez.

 Resposta Secundária de Anticorpos

Da resposta primária formam-se os chamados linfócitos de memória, que podem persistir durante
anos. Quando expostos ao antigénio que inicialmente induziu a sua ativação, eles irão funcionar mais
rapidamente.

Como é que o stress poderá influenciar a produção de anticorpos?

O stress psicológico pode alterar a produção de anticorpos, quer por processos

comportamentais quer por processos neurológicos. Por exemplo, o stress pode alterar a produção de
anticorpos através dos seus efeitos sobre práticas de saúde que são conhecidas por modular a
imunidade, tais como o tabagismo, o consumo de álcool, o sono e a dieta. Por outro lá, é provável que
as hormonas associadas ao stress, como os glucocorticoides (incluindo o cortisol), bem como as
catecolaminas (incluindo a epinefrina e norepinefrina), tenham efeito sobre a resposta imune, uma vez
que cada um dos tipos de células envolvidas na resposta primária e secundária tem recetores para estas
moléculas.

Questões Metodológicas

Modelos transversais, prospetivos e experimentais

Nesse caso os estudos são correlacionais, ou seja, têm como objetivo investigar
condições de stress que ocorrem naturalmente. Consequentemente, existe a possibilidade de haver
influência de fatores terceiros. Fatores como a idade, sexo e raça podem ser eliminados caso sejam
bem medidos.
 Nos estudos transversais as avaliações psicológicas e avaliações de anticorpos são feitas
aproximadamente ao mesmo tempo; portanto, os dados não fornecem informação suficiente para
determinar a direção da causalidade.

Estudos longitudinais envolvem a recolha de dados em mais do que um ponto no tempo.

Por fim, um estudo que usa um modelo experimental no qual os indivíduos são
designados aleatoriamente para um grupo de intervenção para reduzir o stress e um outro grupo de
controlo (placebo). Modelos experimentais permitem fazer inferências causais (por exemplo, reduzir o
stress resultou na produção de mais anticorpos).

O que constitui uma alteração ao nível dos anticorpos?

A medição dos anticorpos pode ser feita de duas formas: por títulos ou por ODs
(densidade ótica).

Estudos que avaliaram a inibição da hemaglutinação (HI) expressam as concentrações

de anticorpos como um título. O ensaio de HI baseia-se no facto dos vírus possuírem uma proteína na
sua superfície com capacidade de aglutinar os eritrócitos. Título: é fornecido pela maior diluição do soro
do indivíduo que gera uma reação colorimétrica positiva.

Estudos que usaram o ensaio ELISA expressaram o nível de anticorpos em unidades de

DO. DO: Medição da intensidade de cor decorrente, neste caso, de uma reação enzimática. A
intensidade de cor é proporcional à concentração.

Vários estudos abordam a resposta primária de anticorpos usando a seroconversão. A

seroconversão refere-se à capacidade de deteção de anticorpos em pacientes que não tinham
anticorpos detetáveis antes de serem imunizados.

Uma vez que o ensaio ELISA pode detetar menor concentração de anticorpos do que a
técnica de HI, o ensaio ELISA é mais eficaz e preferível.

Avaliações iniciais

Uma grande preocupação nestes estudos é a avaliação dos níveis de anticorpos antes
da imunização. Há duas razões pelo qual isto é importante. Em primeiro lugar, as avaliações iniciais
ajudam o investigador a distinguir indivíduos que receberam uma imunização primária (ou seja, não
tinham anticorpos detetáveis antes do estudo) daqueles que receberam uma imunização secundária.
Em segundo lugar, é possível que o stress esteja associado a níveis basais de anticorpos. Por exemplo,
pessoas com stress podem não receber a sua vacina da gripe anual. Consequentemente, quando
integram um estudo, estas pessoas poderão começar com níveis mais baixos de anticorpos contra
viroses comuns, tanto a inoculações passadas como à imunização em teste no estudo. Se este for o
caso, as diferenças entre os dois grupos após a inoculação podem não ser atribuíveis a respostas
diferenciais à imunização em teste.
 Pesquisas relevantes sobre:

Hepatite B

A inoculação que imuniza contra o vírus da hepatite B contém um antigénio recombinante a

partir da superfície do vírus. O anticorpo que é produzido em resposta a este antigénio impede que o
vírus infecte células do fígado. As imunizações são dadas 3 vezes.

De vários estudos, só alguns é que conseguiram fazer associações entre a intervenção e a

resposta de anticorpos. Descobriram que neuroticismo, instabilidade emocional, eventos negativos
foram associados com níveis mais baixos de anticorpo. Por outro lado, há um estudo que descobriu que
niveis mais altos de stress (eventos de vida, irascibilidade, depressão e ansiedade) administrada no dia
da terceira imunização foram associados a uma maior produção de anticorpo, conforme avaliada 3
meses mais tarde. Sendo assim, os resultados da resposta secundária ao virus são inconclusivos e
inconsistentes.

Ao contrário dos estudos anteriores, numa outra análise, pediram a 40 estudantes para
escrever sobre um evento altamente traumático ou um assunto trivial, pouco antes da primeira
imunização. Aqueles que escreveram sobre eventos traumáticos tiveram um maior aumento da
produção de anticorpos do que o grupo que escreveu sobre tópicos triviais, 3 meses depois da segunda
imunização e 2 meses após a terceira imunização. Este estudo fornece evidencias para o argumento de
que o stress influencia respostas secundárias.

KLH. KLH é uma proteína responsável por transportar oxigênio no sangue de um caracol marinho. Não é
patogénica, e as pessoas não estão expostos a ele naturalmente. Por isso, pode ser utilizado para
avaliar a resposta primário dos anticorpos.

Procurou-se relação entre fatores de stress (problemas diários que afetassem negativa ou
positivamente) mas não se encontrou mudanças na resposta dos anticorpos associada. No entanto,
reportando menos efeitos positivos no dia da inoculação foi associado com a produção de menos
anticorpos no exame de acompanhamento de 8 semanas.

Virus Influenza. Para estudar a resposta dos anticorpos contra o vírus da gripe foram usados adultos
mais velhos (idade, 53-89 anos) porque nestas idade, é razoável assumir que a maioria, se não todos,os
individuos são seropositivos. Ou seja, há alta probabilidade deles terem sido expostos aos vírus
presentes na vacina ou terem sido imunizados em anos anteriores. Por isso, é assumido que as
associações são atribuíveis a diferenças na resposta secundária.

Foi feito um estudo em cuidadores de idosos em que cônjuges tinham uma demência
progressiva (daí os cuidadores estarem sob stress crónico) e foram compardos com o grupo controlo.
Como esperado, os cuidadores relataram níveis mais elevados de sintomas depressivos do que os
indivíduos do grupo controlo. O anticorpo foi avaliado no dia da imunização e 1, 2, e 4 semanas após a
imunização. Ao longo do estudo, os cuidadores eram menos prováveis do que os indivíduos de controlo
para mostrar um aumento de anticorpos em resposta a qualquer uma das três componentes da vacina.

Os resultados dos estudos de vacinas de gripe, em geral, sugerem que idosos com um stress
duradouro e grave desenvolvem anticorpos para as vacinas influenza numa taxa mais lenta do que
indivíduos do grupo controlo (não stressados). Uma vez que a probabilidade de ser infectado por um
vírus da gripe em geral diminui com o aumento de níveis de anticorpos no soro, estes dados sugerem
que stress no dia da imunização está associado a uma protecção diminuida contra virus (até 6 semanas
após a imunização).

Albumina de coelho- é uma proteína não patogénica que é respondido pelo sistema imunológico com a
produção de anticorpo S-IgA .

No primeiro estudo (34), 30 estudantes ingeriram um comprimido contendo albumina de

coelho diariamente durante 10 semanas consecutivas. Os indivíduos escreviam num diário que incluíam
listas de verificação de humor positivos e negativos. Também recolheram amostras de saliva nesses
mesmos dias para análise de S-IgA de anticorpo para albumina de coelho. Os sujeitos tinham menos
níveis antígeno-específica S-IgA nos dias que relataram humores mais negativos e nos dias que eles
relataram menos humores positivos do que o habitual.

Noutro estudo os indivíduos do mesmo estilo, só que tomando a albumina por 12 semanas
consecutivas. Neste caso, o resultado deste estudo demonstrou que ter menos eventos positivos era
mais importante do que os negativos. Os eventos positivos num dia levariam a uma resposta de
anticorpos mais elevada sobre os 2 dias seguintes.

A imunização pneumocócica. Há uma único estudo do papel do stress na resposta de

crianças à vacinação pneumocócica, no entanto não houve associação entre os mesmos.

Discussão
 Há uma associação entre o stress psicológico e a resposta imune humoral (anticorpos) para a
imunização. Esta associação é convincente no caso da resposta imune secundária, mas fraca
para a resposta primária. Pode dever-se ao facto de existir muito poucos estudos sobre o papel
do stress na resposta primária de anticorpos.
 Não esta claro que o stress psicológico altere a resposta de anticorpos a um desafio antigênico
primário. Esta falta de associação consistente entre o stress e supressão da resposta do
anticorpo primário contrasta com os resultados da pesquisa em animais. Estes estudos
experimentais proporcionam um forte impulso para continuar a analisar a associação entre
stress e resposta primária em seres humanos.
 Em contraste com a relativa falta de evidência de uma resposta primária, foram encontradas
evidências promissoras de uma associação entre stress e resposta secundária. Em geral, os
quatro estudos nesta literatura sugerem que os adultos mais velhos confrontados com uma
tensão duradoura e grave (eg: cuidar de um cônjuge com doença crónica) desenvolvem
 anticorpos para a imunização da gripe num ritmo mais lento do que indivíduos controlo não
stressados.
 Nestes estudos verificou-se que o stress e a produção de anticorpos suprimidos foi maior em
resposta a antigénios virais que não tinham sido utilizados em vacinas trivalentes em anos
anteriores. Devido, provavelmente, a uma maior variabilidade na resposta de anticorpos a um
novo antigénio viral.
 Estudos de antigénios orais forneceram uma perspectiva um pouco diferente na relação entre
o stress e a resposta secundária. A avaliação diária fornece um empate temporal entre os
níveis de stress agudo e os níveis de anticorpos.
 Concluio-se que o stress está associado a menor resposta sob certas condições:
 idade (sendo 50 anos de idade ou mais)
 uma medida de stress relativamente crónica ou persistente
 É possível que o desafio com antigénio específico também seja importante mas as provas são
insuficientes para sugerirem diferenças entre antigénios. Claramente seria bem-vindo a
continuação dos trabalhos para testar explicitamente o papel desses fatores.

Conceituais / Questões Metodológicas

 A literatura suporta a eficácia do uso de medidas de exposição prolongada. No entanto

é necessário considerar o curso da resposta de anticorpos e gerar hipóteses sobre a duração
e calendário de stressores que influenciam esse processo.
 Poder estatístico é outra questão que merece consideração mais cuidadosa nesta
literatura pois alguns dos estudos que analisamos não têm uma amostra suficientemente
grande.

Mediação

 Embora não haja evidências de uma relação entre o stress psicológico e produção de anticorpos
secundários, os mecanismos responsáveis por essa relação ainda não são compreendidos. o
stress pode influenciar os processos imunitários envolvidos na produção de anticorpos através
dos seus efeitos sobre os comportamentos que modulam a imunidade ou através dos seus
efeitos sobre as hormonas que modulam o sistema imunológico.
 A contribuição de uma série de comportamentos potencialmente importantes, tais como o
consumo de álcool, tabagismo, nutrição, sono, exercícios e ganho de peso foi avaliada em
apenas alguns estudos e, portanto, não é conclusivo.
 Dois estudos avaliaram o papel potencial do stress como provocador de elevações no cortisol.
Descobriram que os níveis de cortisol da população com tensão prolongada eram maiores do
que os de indivíduos controle. os estudos de avaliação aqui sugerem a potencial importância do
cortisol como uma via através da qual o stress psicológico altera a produção de anticorpos em
resposta a uma vacina.
  Outras hormonas podem desempenhar um papel na mediação entre o stress e a resposta de
anticorpo secundário, como a epinefrina e norepinefrina, prolactina e a hormona de
crescimento.

CONCLUSÕES
 a evidência que analisamos sugere uma relação entre o stress psicológico e a resposta imune
secundária.
 estas associações podem ser amplificadas entre as populações de idosos e, possivelmente,
outros com sistemas imunitários vulneráveis.
 Infelizmente, existem apenas sugestões a respeito de possíveis vias que ligam o stress e a
produção de anticorpos.
 O trabalho que presta mais atenção ao curso temporal do stress (por exemplo, agudo ou
crónico) em relação à cinética da resposta de anticorpos poderia ajudar a fornecer uma
conclusão mais definitiva.
 estudos com períodos de seguimento mais longos forneceriam evidências sobre se associações
com o stress envolvem apenas a taxa de produção de anticorpos ou envolvem o nível mais alto
de protecção alcançado em resposta à imunização.