Вы находитесь на странице: 1из 8

Актуальный обзор: АФИ и вспомогательные вещества

«Фармацевтическая отрасль», февраль № 1 (42) 2014

Анализ рисков производства нескольких


препаратов с учетом требований санитарных
норм и научно обоснованных подходов
Доктор Марк Карвер, ностях, это может замедлить или
первый вице-президент по исследо- препятствовать обеспечению
ваниям, разработкам и инновациям, потребностей в некоторых веще- инструментов, способствующих по-
Fujifilm Diosynth Biotechnologies ствах для проведения клиниче- явлению новых препаратов, кото-
ских испытаний. рые необходимы для обеспечения
• На основании таких характери- недостаточно или не полностью
Исходные условия стик, как активность препарата удовлетворенных клинических по-
• Помимо определенных, отдельно и его токсичность, компания требностей. Это происходит благо-
обозначенных препаратов, мно- Fujifilm Diosynth Biotechnologies даря расширению портфолио пре-
гие исследуемые лекарственные разработала рамочную про- паратов – как новых, так и находя-
средства, предназначенные для грамму, позволяющую оценить щихся на стадии разработки.
клинических испытаний (IMP), риски при производстве IMP для В соответствии с существующей
можно производить на мощно- ранних стадий клинических ис- практикой регуляторные органы
стях, используемых также для пытаний даже при отсутствии требуют производить некоторые
выпуска других продуктов, при или недостаточном количестве виды продуктов, такие как антибио-
условии соблюдения жестких данных токсикологических ис- тики определенных классов, гормо-
требований к процессам очист- следований. ны, цитотоксины и высокоактивные
ки перед началом производства • Метод оценки предполагает лекарственные средства, на выде-
следующего препарата. разделение IMP на группы на ленных или изолированных мощно-
• В течение довольно длительного основании имеющихся сведе- стях (ЕМА, 2009). Не включенные в
времени обсуждается вопрос о ний как о безопасности кон- данный перечень препараты можно
необходимости внедрения более кретного продукта, так и данных производить на мощностях, исполь-
строгих, ориентированных на об активности и токсичности зуемых также для выпуска других
конкретные препараты, критери- препаратов с аналогичным ме- продуктов, при условии надлежаще-
ев оценки рисков производства ханизмом действия. го контроля производства.
отдельных IMP на мощностях, • При отсутствии достаточного ко- В последние годы регуляторные
предназначенных также для вы- личества данных о безопасности органы, профессиональные и тор-
пуска других продуктов. такой научный подход может говые организации вели многочис-
• В ближайшие 5 лет на производ- стать обоснованием возможно- ленные дискуссии о необходимости
стве все чаще будет выполнять- сти производства IMP для ран- определения более конкретного
ся анализ рисков с учетом требо- ней стадии клинических испыта- перечня препаратов, которые мож-
ваний санитарных норм. ний на мощностях, используемых но производить на мощностях, вы-
• Европейское агентство по ле- для производства других продук- пускающих несколько разных про-
карственным средствам (ЕМА) тов, вместо того, чтобы автома- дуктов, а также о разработке более
опубликовало проект руковод- тически классифицировать их полной программы обеспечения
ства, на основании которого как препараты, которые необхо- научно обоснованной оценки ри-
предполагается разработка ра- димо производить на выделен- сков (Abromovitz et al., 2000;
мочной программы анализа ри- ных мощностях. LeBlanc et al., 2012).
сков, связанных с производ-
ством отдельных биопрепаратов Введение Проект руководства может
на мощностях, предназначенных В последние 10 – 15 лет производ- препятствовать обеспечению
также для выпуска других про- ство биопрепаратов, которые пред- потребностей в некоторых
дуктов. При этом предполагается назначены для клинических испы- биопрепаратах на ранних
использование научно обосно- таний (исследуемых лекарственных стадиях клинических испытаний
ванных и учитывающих требова- средств, IMP), на мощностях, ис- Не так давно ЕМА опубликовало
ния санитарных норм критериев, пользуемых также для производ- проект «Руководства по установле-
а также участие токсиколога. ства других продуктов, стало обыч- нию основанных на санитарных
• Если IMР, находящиеся на ран- ной практикой как для фармацев- нормах допустимых пределов воз-
ней стадии клинических испыта- тических и биотехнологических действия, которые необходимо ис-
ний, для которых отсутствуют до- предприятий, так и (в большей сте- пользовать при анализе рисков в
статочные для оценки величины пени) для контрактных производ- ходе производства различных ле-
риска количества токсикологи- ственных организаций, число кото- карственных препаратов в условиях
ческих данных, потребуется про- рых неуклонно растет. Такая гиб- одних и тех же мощностей» (ЕМА,
изводить на выделенных мощ- кость является одним из ключевых 2012). Данный документ – значи-

60
Актуальный обзор: АФИ и вспомогательные вещества
«Фармацевтическая отрасль», февраль № 1 (42) 2014

тельный шаг на пути к созданию лась недостаточная четкость ин- производстве фармацевтической
полноценной рамочной программы струкций руководства GMP (раздел продукции» (Baseline® Guide: Risk-
для анализа рисков, возможных 6 главы 3, разделы 18, 19 главы 5) в Based Manufacture of Pharmaceutical
при производстве лекарственных отношении случаев, в которых ле- Products (Risk-Based MaPP)
препаратов на мощностях, предна- карственный препарат необходимо (Abromovitz et al., 2010). В данном
значенных для выпуска нескольких производить только на выделенных руководстве предлагался научно
разных продуктов. Стремление к мощностях. При этом предлагалось обоснованный подход к управле-
применению основанных на сани- при разработке любого руковод- нию риском перекрестной контами-
тарных нормах и научно обоснован- ства опираться на принципы и учи- нации на основании ICH Q9, кото-
ных подходов к рассмотрению ри- тывать основные положения доку- рый позволил бы выбирать методы
сков, связанных с переналадкой мента Q9 «Управление рисками для управления риском, пригодные для
производства на выпуск другого качества» Международной конфе- обеспечения безопасности пациен-
продукта в таких условиях, является ренции по гармонизации техниче- та и оператора, а также соблюдения
разумным, целесообразным и важ- ских требований к регистрации ле- качества продукции.
ным шагом, который будет оказы- карственных препаратов для чело- Рамочная программа Risk-
вать значительное влияние на раз- века (ICH). В новом заявлении ЕМА MaPP содержала информацию,
витие отрасли в ближайшие не- говорилось: «Тема выделенных предоставленную большим количе-
сколько лет. мощностей продолжает вызывать ством фармацевтических компа-
Следует заметить, что если руко- оживленные споры, однако рабо- ний, и до публикации ее предвари-
водство будет утверждено в том чая группа инспекторов GMP/GDP тельно изучили сотрудники основ-
виде, в котором оно существует сей- уже заявила о необходимости ис- ных регуляторных органов. Главная
час, это может привести к появле- пользования выделенных произ- рекомендация программы – ис-
нию новых значительных ограниче- водственных мощностей при полу- пользование ряда подходов, осно-
ний в производстве IMP, предназна- чении бета-лактамных антибиоти- ванных на анализе рисков, и при-
ченных для ранней стадии клиниче- ков. Кроме того, создание выделен- нятие основанной на санитарных
ских испытаний, в частности био- ных производств необходимо при нормах концепции определения с
препаратов. Это также может озна- обработке живых патогенных ми- помощью токсикологических мето-
чать необходимость производства кроорганизмов». дов приемлемого суточного воз-
всех без исключения IMP на выде- Еще один важный пункт данного действия (ADE) и предельно допу-
ленных мощностях. Во всем мире документа, на который следует об- стимой концентрации на рабочем
это несомненно отрицательно по- ратить пристальное внимание: «В то месте (OEL) для контроля воздей-
влияет на разработку портфолио но- же время при производстве осталь- ствия продуктов перекрестной кон-
вых и находящихся на стадии раз- ных препаратов на мощностях, ис- таминации на пациентов и опера-
работки препаратов, а именно бу- пользуемых для выпуска несколь- торов соответственно.
дет замедлять или даже препятство- ких продуктов, производители обя- Проект руководства ЕМА, опуб-
вать обеспечению потребностей в заны выполнять анализ всех необ- ликованный в декабре 2012 г., со-
некоторых биопрепаратах, находя- ходимых характеристик продукта и держал рекомендации по использо-
щихся на ранних стадиях клиниче- технологических параметров для ванию таких параметров, как допу-
ских испытаний. подтверждения возможности полу- стимое суточное воздействие (PDE)
В данной статье рассмотрены чения данного препарата в совме- и порог токсикологической угрозы
некоторые из этих вопросов и изло- щенных условиях. В данных такого (ТТС), при рассмотрении возможно-
жены предложения по использова- анализа должно содержаться за- сти производства различных лекар-
нию базирующегося на санитарных ключение токсиколога. Если препа- ственных препаратов на мощностях,
нормах метода, обоснованного с рат обладает известным сенсибили- также предназначенных для выпу-
точки зрения «чистой науки». В даль- зирующим действием, является вы- ска других препаратов.
нейшем этот метод можно будет сокоактивным или токсичным со- Способы определения пределов,
применять для безопасного и эф- единением, то необходима консуль- основанных на санитарных нормах
фективного получения IMP, которые тация контролирующего органа в ADE и PDE, представлены на схе-
предназначены для проведения отношении мероприятий по управ- ме 1. По своей сути они сходны и
ранней стадии клинических испыта- лению рисками производителя». предназначены для расчета значе-
ний, на мощностях, используемых Данное положение касалось лекар- ния максимальной суточной дозы
также для производства других пре- ственных, биологических и исследу- вещества, при воздействии которой
паратов. емых препаратов. Существенным и ежедневно в течение всей жизни
новым требованием, изложенным в человек не подвергается неблаго-
В чем же проблема? заявлении ЕМА, была необходи- приятному воздействию. Значения
В 2009 г. ЕМА опубликовало новый мость привлечения токсиколога к определены на основании результа-
документ под названием «Обнов- разработке мероприятий по анали- тов токсикологических исследова-
ленные данные касательно пере- зу рисков. ний; проводить такие расчеты дол-
смотра глав 3 и 5 Руководства GMP В 2010 г. Международное сооб- жен опытный эксперт-токсиколог.
«Выделенные производства». Авто- щество фармацевтического инжи- Большим преимуществом такого
ры документа ссылаются на опубли- ниринга (ISPE) опубликовало «Базо- подхода является то, что приблизи-
кованную в феврале 2005 г. поясни- вое руководство по подходам, осно- тельного определения «высокоак-
тельную записку, в которой освеща- ванным на анализе рисков, при тивная» или «токсичная» молекула

61
Актуальный обзор: АФИ и вспомогательные вещества
«Фармацевтическая отрасль», февраль № 1 (42) 2014

Схема 1. Предельные значения, основанные на санитарных нормах

Приемлемое суточное воздействие (ADE) Допустимое ежедневное воздействие (PDE)


Максимальная суточная доза вещества PDE представляет собой определенную для
(выраженная в мг/сут или мкг/сут), при конкретного вещества дозу, при ежедневном
воздействии которой на человека не воздействии которой на человека в течение всей
предполагается никаких негативных последствий, жизни вероятность возникновения
даже если воздействие будет продолжаться всю неблагоприятных последствий для его организма
его жизнь. крайне низкая.

, ,

где: где:
NOAEL – максимальная доза препарата, не F1 – коэффициент (величина от 2 до 12), который
вызывающая обнаруживаемого вредного учитывает экстраполяцию между видами;
воздействия на здоровье человека (мг активного F2 – коэффициент или 10, учитывающий
фармакологического ингредиента на 1 кг массы изменчивость между людьми (в группе);
тела); F3 – коэффициент 10, учитывающий токсичность
BW – масса тела (кг) при повторном изучении в течение короткого
Ufc – сложный коэффициент запаса, определяемый времени (менее 4 нед);
с учетом таких факторов, как между- и F4 – коэффициент (от 1 до 10), который
внутривидовые различия, субхроническая и необходимо применять в случае такой значительно
хроническая экстраполяция, экстраполяция от выраженной токсичности, как негенотоксичная
минимальной до максимальной дозы препарата, канцерогенность, нейротоксичность или
приводившей к развитию наблюдаемых тератогенность;
нежелательных явлений, и полноты имеющихся F5 – переменный коэффициент, который
данных; необходимо использовать в случаях, если
MF – поправочный коэффициент, в котором учтено безопасная доза неизвестна. Если известен только
заключение токсиколога; наименьший наблюдаемый уровень воздействия
PK – фармакокинетические поправки. (LOEL), то можно использовать коэффициент до 10
в зависимости от того, насколько токсично
вещество.

При проведении расчетов максимально допустимого переноса (МАСО) продукта А в продукт В


в качестве предельно допустимых норм переноса используют ADE или PDE.

недостаточно для того, чтобы требо- использованы основанные на сани- ство преимуществ перед описанны-
вать проведения конкретных меро- тарных нормах критерии качества ми выше методами. Кроме того, при
приятий по контролю качества. Та- очистки при переналадке на выпуск рассмотрении рисков, связанных с
кая необходимость может быть обо- другого препарата. переналадкой производства на вы-
снована только рассчитанными зна- Традиционно использовали два пуск другого продукта, наша компа-
чениями ADE или PDE и соответству- подхода: ния в течение нескольких лет в сво-
ющими им данными о переносе 1. Очистка до установленных на ей практической деятельности при-
остаточного продукта, например, производстве пределов (напри- меняла метод оценки, который ос-
величиной максимально допустимо- мер, визуально чистое или содер- нован на определении ADE.
го переноса (МАСО). Эти подходы жание общего органического угле-
применимы при производстве но- рода менее 20 мкг (ТОС) / 25 см2, Почему же метод определения
вых препаратов и IMP, находящихся 1 мг / дм3 ТОС) (предел обнаруже- пределов, основанный
на поздней стадии клинических ис- ния или предел количественного на соблюдении санитарных
пытаний, когда уже доступны дан- определения) и т.д. норм, вызывает сложности
ные токсикологических исследова- 2. Очистка до величины перено- в применении при производстве
ний для расчета ADE или PDE и из- са продукта А в продукт В менее некоторых IMP?
вестны вероятные дозы воздей- 0,001 дозы или 10 мг / дм3. В проекте руководства ЕМА (ЕМА,
ствия на человека. Предлагаемый для анализа ри- 2012) указано: «В случаях, если не
Изначально сложилось так, что сков метод, основанный на сани- имеется научно обоснованных
на стадии рассмотрения возможно- тарных нормах определения пре- данных о предельных значениях
сти выпуска биопрепаратов на со- дельно допустимых значений воз- безопасности (например, аллер-
вмещенном производстве не были действия, имеет большое количе- генный потенциал веществ с высо-

стр. 65
62
Актуальный обзор: АФИ и вспомогательные вещества
«Фармацевтическая отрасль», февраль № 1 (42) 2014
со стр. 62
косенсибилизирующей способно- для IMP, предназначенных для про- ратов обусловлена их третичной
стью) или если риском невозмож- ведения ранних стадий клинических структурой, которая легко разруша-
но адекватно управлять посред- испытаний, иногда вызывает за- ется под воздействием химических
ством оперативных либо техниче- труднения из-за отсутствия необхо- моющих средств, используемых в
ских мероприятий, требуется ис- димых данных. Рассчитать МАСО промышленности. Молекулы био-
пользование выделенных произ- также не представляется возмож- препаратов, как правило, оказыва-
водственных мощностей для выпу- ным, так как неизвестны дозы про- ют избирательное воздействие и в
ска подобного рода лекарствен- дуктов А и В. Означает ли это, что большинстве случаев имеют низ-
ных препаратов с высоким уров- новый IMP следует выпускать на кую токсичность. Но некоторые
нем риска…» (строки 45 – 470). выделенных производствах? Если биопрепараты высокотоксичны,
Использование метода, осно- да, то многие экспериментальные что связано с биологической функ-
ванного на определении ADE/PDE, препараты, необходимые для про- цией, которую они выполняют (на-
вызывает затруднения при произ- ведения клинических испытаний, пример, ботулотоксин), но такие
водстве некоторых IMP, предназна- никто не будет производить. случаи единичны.
ченных для проведения ранней ста- Метод определения пределов,
дии клинических испытаний (в част- Пути решения: активность, основанный на санитарных нор-
ности биопрепаратов), так как за- токсичность и бэндинг мах, не разграничивает понятия
частую на момент принятия реше- Существует общепринятое мнение, «токсичность» и «активность»; при-
ния о начале производства продук- что биопрепараты, будучи в боль- знание того факта, что белки, не-
та еще неизвестен целый ряд пара- шинстве своем по структуре белка- смотря на свою высокую актив-
метров. Наиболее важные из них: ми, не оказывают токсическое дей- ность, не всегда обладают токсиче-
1. Для некоторых IMP, находящихся ствие. Это утверждение подкрепле- скими свойствами, может привести
на ранней стадии клинических но результатами клинических иссле- к изменению представлений о том,
испытаний, может не хватать дований безопасности, демонстри- в каких условиях такого рода пре-
данных токсикологических ис- рующими значительно более низ- параты необходимо производить и
следований для расчета ADE. кую частоту отказов в получении обрабатывать.
Компании, разрабатывающие разрешений для использования Биопрепараты как класс моле-
такого рода соединения, заказы- биологических препаратов в клини- кул представляют собой ряд соеди-
вают производителям изготов- ческой практике по сравнению с нений, обладающих разной степе-
ление первых партий препара- синтетическими (DiMasi et al., 2010). нью активности, и многие из них
тов в соответствии со стандарта- Как правило, биопрепараты – это являются высокоактивными. Диа-
ми GMP еще до окончания токси- водорастворимые белки с молеку- пазон активности (описанный зна-
кологических исследований, так лярной массой ~ 5 – 100 кДа. Био- чениями ADE) биопрепаратов пред-
как зачастую именно эти партии логическая активность таких препа- ставлен на схеме 2.
используют для проведения дан-
ных исследований и на ранних
стадиях клинических испытаний.
2. На момент производства многих Схема 2. Активность биопрепаратов (рекомбинантные белки)
IMP, находящихся на ранней ста-
дии клинических испытаний,
предполагаемые дозы одного
(продукт А) и последующего про-
дукта (продукта В) могут быть не-
известны, что делает невозмож-
ным полноценный расчет МАСО.
3. Решение о запуске производ-
ства IMP часто принимают до
получения сведений о том, какие
продукты планируется впослед-
ствии выпускать на данных про-
изводственных мощностях.
4. Высокочувствительные специ-
фические для конкретного пре-
парата методы количественного
анализа (более чувствительные,
чем методы, основанные на ТОС)
часто невозможно использовать
на ранних стадиях разработки
препарата, а на практике они не-
доступны вплоть до последней
стадии клинических испытаний.
Учитывая вышеперечисленные
обстоятельства, расчет ADE или PDE

65
Актуальный обзор: АФИ и вспомогательные вещества
«Фармацевтическая отрасль», февраль № 1 (42) 2014

На основании данных, представ- сков, связанных с производством ствия (ABPI, 1995). В эти же годы
ленных на схеме 2, можно сделать продуктов, используемых в фазе I Комитет по вопросам здравоохра-
вывод, что определенные подклас- клинических испытаний, для кото- нения и безопасности (HSE) Вели-
сы молекул биопрепаратов (напри- рых необходимые данные токсико- кобритании разрабатывал простую
мер, моноклональные антитела и логических исследований, как пра- в использовании классификацион-
цитокины) расположены в различ- вило, отсутствуют, мы предлагаем ную схему «Основы контроля ве-
ных частях спектра активности. А бэндинг-подход. Данный подход ществ, опасных для здоровья»
большинство интерферонов имеют аналогичен тому, который описан в (COSHH Essentials) (Gardener and
близкие по значению ADE, значи- методиках по охране труда и без- Oldershaw, 1991; Brooke, 1998;
тельно отличающиеся от значений опасности окружающей среды для Maidman, 1998; HSE, 1999). Меж-
ADE для моноклональных антител. расчета диапазона концентраций в дународная организация труда так-
Данная классификация имеет важ- воздухе рабочей зоны (ОЕВ). же поддерживает использование
ное значение, так как может слу- Важность деления химических во всем мире метода бэндинг-кон-
жить основанием для оценки опыт- соединений на группы (диапазоны троля, особенно в менее развитых
ными токсикологами и учеными OEB) на основании степени их вред- странах.
предполагаемой активности моле- ного воздействия подтверждена ре- Компания Fujifilm Diosynth
кул даже при отсутствии достаточно- зультатами многолетних научных ис- Biothechnologies рекомендует при-
го количества данных, необходимых следований. Системы, разработан- менение этой методики в том чис-
для расчета ADE или PDE. ные целым рядом ведущих фарма- ле для токсикологической оценки
Компания Fujifilm Diosynth цевтических компаний в конце 80-х активных фармацевтических ин-
Biotechnologies разработала рамоч- годов XX века, представляют собой гредиентов, находящихся на ран-
ную программу, в которой предста- классификацию соединений по сте- ней стадии клинических испыта-
вила обоснование использования пени их вредного воздействия. Пе- ний. В случаях, когда данные, не-
метода анализа рисков, основанно- речень мер, необходимых для обходимые для анализа методом,
го на санитарных нормах, для IMP, уменьшения воздействия до прием- изложенным в руководстве ЕМА,
предназначенных для ранней ста- лемого уровня, изложен в статье невозможно получить в полном
дии клинических испытаний, при от- Американской ассоциации про- объеме, мы рекомендуем при-
сутствии или недостаточном количе- мышленной гигиены (AIHA) влечь квалифицированного / сер-
стве необходимой для проведения (Naumann et al., 1996). тифицированного токсиколога для
расчетов информации. Мы предла- Примерно в тот же период целе- определения с помощью бэндинг-
гаем следующее: метод оценки ри- сообразность деления веществ на метода уровня безопасности про-
сков, описанный в проекте руковод- диапазоны обсуждали в США, а дукта и/или продуктов с аналогич-
ства ЕМА, следует применять при Британская ассоциация фармацев- ным механизмом действия. При
наличии количества данных, доста- тической промышленности (ABPI) этом в ходе распределения ве-
точного для проведения расчетов опубликовала похожую классифи- ществ по полосам должен быть уч-
PDE или ADE, МАСО и других подоб- кацию соединений в зависимости тен уровень неопределенности; те
ных им расчетов. При оценке ри- от степени их вредного воздей- вещества, в оценке которых про-
слеживается высокий уровень не-
определенности, по умолчанию
располагают в области самого вы-
Схема 3. Активность биопрепаратов – примерная сокого риска.
бэндинг-схема Рекомендован спектр из 4 – 5
полос, каждая из которых будет
находиться в рассчитанном ADE-
или PDE-диапазоне. Нижнюю гра-
ницу каждой полосы (т.е. худший
случай) используют для расчета
допустимых пределов переноса
остаточных веществ посредством
оборудования. В зависимости от
размещения внутри определенной
полосы также будут планироваться
мероприятия для профилактики
риска. Например, будет изучена
необходимость использования вы-
деленных мощностей, применения
оборудования одноразового ис-
пользования вместо повторно ис-
пользуемого и/или проведения
всего технологического процесса
в условиях закрытой технологиче-
ской линии. Размещение в опреде-
ленной полосе может автоматиче-

66
Актуальный обзор: АФИ и вспомогательные вещества
«Фармацевтическая отрасль», февраль № 1 (42) 2014

ски означать необходимость ис- тенденция к использованию осно- будет недостаточно для выполне-
пользования полностью выделен- ванных на санитарных нормах на- ния полных расчетов PDE, МАСО и
ных мощностей в производстве учно обоснованных подходов для др., в большинстве случаев будет
препарата. На схеме 3 в качестве оценки рисков, связанных с про- использована информация для
иллюстрации описанного метода изводством отдельных IMP на со- осуществления полноценной, ос-
представлена примерная бэндинг- вмещенных производствах. нованной на санитарных нормах
схема. В то же время в случае, если научно обоснованной оценки ри-
Fujifilm Diosynth Biotechnologies недавно предложенный проект ру- сков. Это возможно при условии,
рекомендует каждой компании ководства ЕМА будет принят в его что будут утверждены рамочные
разрабатывать собственную бэн- нынешнем виде, то его внедрение программы, подобные предлагае-
динг-схему и в соответствии с ней может тормозить или препятство- мому нами бэндинг-подходу. В на-
выбирать необходимые средства и вать производству некоторых био- стоящее время всем заинтересо-
системы контроля на основании препаратов для использования в ванным сторонам необходимо
оценки технических средств и ри- ранних клинических испытаниях. тщательно рассмотреть и изучить
сков по аналогии со схемой, при- Причиной этого может стать при- данный вопрос.
нятой в системе гигиены труда и нуждение производителей выпу- Хочу выразить благодарность
техники безопасности. Риск, обу- скать такие биопрепараты на вы- своим коллегам, особенно Ann
словленный невозможностью оце- деленных мощностях на основа- Alves, Colin Gall и Kit Erlebach за
нить допустимый уровень перено- нии отсутствия достаточного коли- их вклад в исследования, резуль-
са во время производства препа- чества данных токсикологических таты которых стали основой этой
рата из-за отсутствия информации исследований. статьи.
о свойствах, размерах серии и/ Даже при наличии только части
или дозах препарата, производ- данных об экспериментальных По материалам
ство которого будет впоследствии препаратах в предполагаемых для «Годового отраслевого отчета»
начато на этих же мощностях, мож- их применения дозах, предназна- (Annual Industry Report), подготов-
но снизить. Для этого при внедре- ченных для проведения ранних ленного CPhI Pharma Evolution,
нии каждого нового препарата клинических испытаний, которых www.pharmaevolution.com
следует проводить расчеты МАСО
для подтверждения того, что уста-
новленный после очистки уровень Ссылки:
переноса остаточных веществ не
1. ABPI. Association of the British Pharmaceutical Industry: Guidance on
превышает допустимый уровень
setting in-house occupational exposure limits for airborne therapeutic
переноса.
substances and their intermediates. London. England (1995).
В тех случаях, когда уровень пе-
реноса остаточных веществ не пре- 2. Abromovitz WM, et al: ISPE Baseline® Guide: Risk-Based Manufacture of
вышает допустимые пределы, на тех Pharmaceutical Products (RiskMaPP) (2010).
же мощностях можно производить 3. Brooke IM: A UK scheme to help small firms. Control risks to health from
другой препарат. Эти рекомендации exposure to chemicals: toxicological considerations. Ann. Occup. Hyg. 42:
были внедрены в производство мо- 377–390 (1998).
лекул синтетического происхожде- 4. DiMasi JA, Feldman L, Seckler A and Wilson A: Trends in Risks Associated
ния, обладающих высокой активно- with New Drug Development: Success Rates for Investigational Drugs.
стью (директива ЕС 89/931 ЕЭС). Clinical Pharmacology and Therapeutics 87: 272-277 (2010).
Резюме 5. EMA. European Medicines Agency: Update on Revision of Chapters 3 an A 5
Исследуемые препараты (за ис- of the GMP Guide: Dedicated Facilities (2009).
ключением некоторых, точно опре- 6. EMA. European Medicines Agency: Draft Guideline on setting health based
деленных биологических IMP, кото- exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different
рые необходимо производить с medicinal products in shared facilities (2012).
использованием выделенных или 7. Gardener RJ and Oldershaw PJ: Development of pragmatic exposure control
изолированных мощностей) мож- concentrations based on packaging regulation risk phrases. Ann. Occup.
но выпускать на совмещенных Hyg. 35: 51-59 (1991).
производствах при условии про- 8. HSE. Health and Safety Executive: COSHH Essentials: Easy steps to control
ведения валидированных проце- chemicals. London: UK Health and Safety Executive: (1999). 200.
дур очистки для сведения к мини-
муму рисков, связанных с перено- 9. LeBlank DA, et al: PDA Task Force on Technical Report no. 29. Points to
сом, как для пациентов, так и для Consider for Cleaning Validation (2012).
персонала. Дебаты и дискуссии, 10. Maidment, SK: Occupational hygiene considerations in the development of a
которые ведут сотрудники регуля- structured approach to select chemical control strategies. Ann. Occup. Hyg.
торных органов и производители, 42: 391-400 (1998).
в ближайшие 5 лет повлекут за 11. Naumann BD, Sargent EV, Starkman BS, Fraser WJ, Becker JT and Kirk DL:
собой изменения в области про- Performance-based exposure control limits for pharmaceutical active
ведения анализа и оценки рисков. ingredients. Am. Ind. Hyg Assoc. J. 57: 33-42 (1996).
На данном этапе прослеживается

67