Roy2017 en PT

REVER
Microbiota: um orquestrador chave da terapia

do cancro
Soumen Roy e Giorgio Trinchieri
Abstract | A flora microbiana é composto por bactérias comensais e outros microrganismos que vivem sobre as
barreiras epiteliais do hospedeiro. A microbiota comensal é importante para a saúde e sobrevivência do
organismo. Microbiota influencia as funções fisiológicas da manutenção de barreira homeostase localmente para
a regulação do metabolismo, hematopoiese, inflamação, imunidade e outras funções sistemicamente. A
microbiota também está envolvido na iniciação, progressão e disseminação do cancro tanto em barreiras
epiteliais e nos tecidos estéreis. Recentemente, tornou-se evidente que a microbiota, e particularmente a
microbiota intestinal, modula a resposta à terapia do cancro e a susceptibilidade a efeitos secundários tóxicos.
Nesta revisão, discutimos as evidências para a capacidade da microbiota para modular a quimioterapia,
A microbiota humana é o conjunto de bactérias e outros microorganismos células hematopoiéticas de origem do saco vitelino, tais como a microglia
animais livres de germes
Os animais criados em condições estéreis rígidas

(arquebactérias, fungos, protozoários, assim como humanos, de fungos, no sistema nervoso central 14-16. A microbiota intestinal interagindo com
que não possuem micro-organismos que vivem vírus bacterianos e protozoários) que habitam as superfícies de barreira epiteliais e do estroma Intes células TiNAl regula as funções de barreira,
dentro ou sobre eles. epiteliais do nosso corpo 1. A microbiota afecta as funções fisiológicas, da mucosa da homeostase imune 7-9, simbiose hospedeiro-microbiota, a
particularmente metabolismo, funções neurológicas e cognitivas, prevenção de infestação por agentes patogénicos, o controlo do
matopoiesis Hae, inflamação e imunidade 2,3. animais livres de germes são crescimento excessivo de pelos pathobionts, metabolismo de fibra dietética
Comensalismo
Uma relação simbiótica entre duas funcionalmente imaturo em muitos sistemas physiologi cal, incluindo não digerível, a síntese de vitaminas e regulação do metabolismo,
espécies nas quais uma espécie imunidade inata, e eles são altamente susceptíveis à infecção por incluindo a prevenção da obesidade 7-9,17-19. Um epitélio do intestino intacto e
benefícios, sem causar danos aos
agentes patogénicos 4. No entanto, a condição germfree em si não é letal. funcional mantém um corpo saudável, e a homeostase intestinal epitelial é
outros.
roedores Germfree mantidas num ambiente estéril abrigada e mantida por diafonia contínua entre a microbiota intestinal, células do
Pathobionts alimentados com uma dieta controlada contendo factores, tais como sistema imunológico e a barreira mucosa 20.
microrganismos comensais residentes vitaminas que estão normalmente fornecidos por microbiota nal intesti,
que sob certas condições podem podem sobreviver mais tempo do que os animais de forma significativa
adquirir potencial patogênico.
convencionalmente levantadas 4-6. A microbiota local afecta as funções e A composição da microbiota é moldada por genética do hospedeiro, a
regula a imunidade da barreira epitelial no qual ele reside 7-10. Além disso, a colonização no momento do nascimento, tipo de entrega de nascimento, estilo
Mutualismo microbiota também exerce efeitos sistémicos 10,11 ( FIG. 1) de vida do indivíduo, a incidência de doenças e exposição a antibióticos 21-23. composição
Uma relação simbiótica entre duas da microbiota evolui durante os primeiros anos de vida humana antes da
espécies que é benéfico para ambas
maturação em uma microbiota adultlike 22. Depois disso, a composição da
as espécies.
microflora no intestino e outras barreiras epiteliais permanece relativamente
através de mecanismos que são menos conhecidos do que aqueles constante durante toda a vida adulta, embora ainda poderia ser afectada por
mediação dos efeitos locais. dieta, as mudanças no estilo de vida, da doença e do tratamento da doença 24,25.
A microbiota intestinal compreende, aproximadamente, 3 × 10 13
Câncer e Inflamação Programa, Centro
de Pesquisa do Câncer, National células bacterianas que exibem principalmente comensalismo com o anfitrião 12. No
Cancer Institute, National Institutes of entanto, quando a ecologia intestinal é alterada, bactérias comensais que A flora microbiana presente na barreira epitelial e particularmente
Health, Bethesda, Maryland 20892, são referidos como pathobionts no intestino influencia funções metabólicas locais e sistémicas,
EUA. Correspondência para GT
inflamação e imu nidade adaptativo, que modulam a iniciação do
(por exemplo, Clostridium difficile ou resistente à vancomicina Enterococcus)
pode expandir e adquirir características patogênicas 13. A microbiota cancro, progressão e resposta a tratamento anticancro.
trinchig@mail.nih.gov
intestinal também exibe mutualismo com a hospedeira que modula a Hospedar genética e fatores ambientais, incluindo nutrição,
imu nidade, promove a hematopoiese da medula óssea e também modificar a composição da microbiota tanto em humanos como
doi: 10.1038 / nrc.2017.13
Publicado online 17 mar 2017 Corrigido on-line

regula a maturação e função de tissueresident em ratos 26-29. No rato, a pró-carcinógenos
04 de abril de 2017
Nature Reviews | CÂNCER VOLUME 17 | Maio de 2017 | 271
© 2017 Macmillan Publishers Limited, parte da Springer Nature. Todos os direitos reservados.
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Effects locais de Effects sistémicas de microbiota estilo de vida, em parte, pode afectar indirectamente a carcinogénese e
microbiota gastrointestinal gastrintestinal
resposta a terapia do cancro por meio da modificação da composição da
microbiota.
• Translocação de bactérias ou produtos
Devido à sua capacidade para modular o metabolismo de acolhimento,
bacterianos e toxinas
• Metabolitos (por exemplo, ácidos gordos de a inflamação e imunidade, a microbiota está envolvido na iniciação e / ou
pequenas e médias cadeia, derivados de progressão de vários tipos de cancro tanto em barreiras epiteliais e em Tis
colina, os ácidos biliares secundários,
sues estéril 3 ( CAIXA 1). Embora muito progresso tem sido feito na terapia do
vitaminas, hormonas e nutrientes)
câncer - e em particular os recentes avanços na imunoterapia são muito
• migração celular imune inata e promissores - uma proporção significativa de pacientes com câncer ainda
adaptativa
• citocinas não respondem à terapia. Nesta avaliação, discutimos o corpo de dados
• Endócrino (cortisol) e neural caminhos em modelos experimentais e em cada vez mais s parafuso prisioneiro
(vago e sistema nervoso entérico)
clínicos que sugerem que a composição da microbiota regula a eficácia da
terapia anti-cancro e que alcatrão nos preparando a microbiota pode
melhorar a eficácia do fármaco e / ou reduzir os efeitos adversos.
• absorção de nutrientes • Metabolismo

• Síntese de vitaminas • funções neurológicas, cognitivas e comportamentais
• Metabolismo da bile e
fisiológicas
hormônios • funções cardiovasculares e músculo-esqueléticas

• A fermentação de hidratos de carbono • Hematopoiese e funções de células mielóides
Quimioterapia e microbiota
funções
• morfogênese • Ritmo circadiano Após a descoberta dos efeitos citotóxicos de nitro mostardas gen durante a
• fortalecimento barreira • Envelhecimento
Segunda Guerra Mundial, os agentes quimioterapêuticos citotóxicos foram
• imunidade da mucosa • Em inflamação e imunidade
desenvolvidos que ainda hoje permanecem um grampo principal da terapia do
• Na doença intestinal inflamatória • A obesidade, resistência à insulina e diabetes Tipo II cancro 34. Os fármacos citotóxicos são classificados de acordo com os seus
a patologia não
• úlceras gástricas e gastrites • Doenças cardiovasculares

mecanismos de acção, tal como agentes alquilantes, incluindo metais pesados
neoplásico
• Autoimunidade: CNS, dos olhos e das articulações

• esteatohepatite não alcoólica num plati, antimetabolitos, antibióticos citotóxicos e venenos do fuso. A maioria
• Gota das formas de actividade antitu mour visor quimioterapia por direccionamento a
• Câncer de estômago ( Helicobacter pylori) • MALT, ocular e linfoma de pele integridade do DNA e sion divi celular em células cancerosas em divisão. A
• linfoma do timo citotoxicidade pode também ser induzida pelo efeito de medicamentos sobre
• carcinoma colorrectal ( Escherichia coli, • Carcinoma hepatocelular
outros partments COM celular, tais como as mitocôndrias e membranas celulares 35.
Câncer
Fusobacterium spp. e enterotoxigênica Bacteroides

• carcinoma mamário
fragilis) • Câncer de pâncreas
• Câncer de próstata
• carcinoma da vesícula biliar ( Salmonella • Sarcoma
A quimioterapia não é específica e seu uso é sempre asso ciados com
enterica typhi) • cancro do ovário
toxicidade significativa para os tecidos que têm uma alta taxa de substituição
• terapia do cancro da toxicidade gastrintestinal • A quimioterapia do cancro, imunoterapia e
ea divisão celular 36.
terapia do
radioterapia e ffi Cacy

cancro
• toxicidade terapia do cancro

• Doença do enxerto contra hospedeiro metabolismo de drogas. A microbiota intestinal afecta a farmacocinética
Nature
Figura 1 | efeitos locais e sistêmicos da microbiota gastrointestinal. A microbiota Comentários
abundante | Câncer
presente na de drogas anticancro, actividade e toxicidade em vários níveis 3,37. Uma
mucosa gastrointestinal afecta locais da mucosa da homeostase, funções e imunidade 7-9. Muitos dos mecanismos representação esquemática do papel da microbiota sobre o metabolismo
pelos quais várias espécies de bactérias e seus produtos e metabólitos afetam a fisiologia da mucosa e patologia de drogas seguinte entérica (por exemplo, oral) ou parentérica (por
foram descritos 7-10. No entanto, a presença e a composição da flora intestinal também afecta sistemicamente as exemplo, intravenosa) é apresentado em FIG. 2. A taxa de absorção e a
funções da maior parte dos sistemas fisiológicos, a patologia e a resposta a terapia em órgãos distantes 10. Alguns biodisponibilidade de muitos fármacos orais depende da sua exposição
dos mecanismos demonstradas ou propostos pela qual a microbiota gastrointestinais pode conseguir isto são no intestino para enzimas tanto hospedeiras bacterianas e antes de
listados na caixa na parte superior da figura 205. A microbiota e específicos espécies microbianas também afectar
entrar na circulação 38,39.
patologia neoplásica, tanto a nível local no tracto gastrintestinal 145188206207 e sistemicamente em órgãos que não são
normalmente associados com a microbiota intestinal 192-194,208-212. Embora esses mecanismos têm sido estudado
xenobióticos induzir alterações na composição e moldar a expressão de
principalmente para os organismos mais abundantes microbiota intestinal, microorganismos que colonizam
genes e fisiologia da microbiota intestinal 40,41, modulando ainda mais o
outras barreiras epiteliais, por exemplo, a boca e a pele, são também esperados para mediar ambos os efeitos
locais e sistémicos 195.196. Para além da sua associação com o desenvolvimento do cancro, a microbiota também seu efeito sobre o metabolismo do fármaco. biotransformação de fármacos
tem tanto uma um papel sistémico na modulação da eficácia e toxicidade da terapia do cancro local e 3. SNC, mediadas pela microbiota intestinal inclui muitas reacções químicas,
sistema nervoso central; MALT, tecido linfóide associado a mucosa. com redução e hidrólise que afectam o maior número de drogas 42. Outras
reacções incluem a remoção do grupo funcional, N clivagem óxido,
proteólise, desnitrificação, desconjugação, a formação e / ou de
hidrólise de amina, abertura do anel tiazole, isoxazole e acetilação
scis sion 43. microrganismos comensais também diminuem a absorção
de certos fármacos por ligação física e segregação 44. Mais do que 40
fenótipo expresso por alguns ratinhos geneticamente mutadas tem sido mostrado fármacos têm sido mostrados para serem metabolizados pela flora
para ser transferido para ratinhos de tipo selvagem por transferência microbiota 30-32, intestinal 43. No entanto, entre os fármacos anti-cancerígenos, apenas o
e a transferência da microbiota fecal de pacientes que respondem a APY terap nitroreduction do misonidazol sensibilizador à radiação, a hidrólise do
xenobióticos
cancro em ratinhos isentos de germes foi mostrado para dotar os animais com metotrexato antimetabolito e o desconjugação
substâncias químicas estrangeiros, incluindo
uma capacidade de responder de forma eficiente para a APY terap 33. Assim,
medicamentos, que não são produzidas
naturalmente pelo organismo. pode-se especular que a genética do hospedeiro e
272 | Maio de 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc
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da forma liverdetoxified do inibidor da topoisomerase I irinotecan sobre-expressar os genes que codificam xenobioticsensing receptores e
biotransformação
A alteração química de um xenobióticos, (também conhecido como CPT11) (discutido em mais detalhe abaixo) factores de transcrição, tais como o receptor de androstano constitutivo ( Carro; também
tal como um fármaco, no interior do foram claramente mostrado a ser afectado pela microbiota intestinal 43. conhecido como Nr1i3), CARRO gene regulado P450 oxidorredutase ( Por), receptor
corpo.
de carbono arilo hidro ( Ahr), peroxissoma proliferatoractivated receptorα ( PPARa)
Para além do efeito directo do ismos microorgan e enzimas microbianas e o factor eritróide nuclear factor de 2 (2related Nrf2; também conhecido como Nfe2l2)
probiótico
microorganismos vivos que são consumidos
na absorção do fármaco e metabo lismo 39-41, a microbiota intestinal afecta 45-49. Isto alterou os resultados de expressão de genes do metabolismo mais
por seres humanos e animais como indirectamente o metabolismo de ambos os fármacos por via oral e rápido de muitas xenobióticos em ratinhos sem germes, que apoiam o papel da
suplementos alimentares para o seu potencial sistemicamente entregues através da modulação da expressão do gene e a microbiota na regulação do metabolismo do fármaco e ficação Detoxi 45. Curiosamente,
fisiologia da barreira mucosa local e de órgãos distantes, tais como o fígado 45-47.apesar de colonização de ratinhos isentos gérmen com microbiota feita a partir
qualidades de promoção da saúde.
Nos fígados de ratinhos sem germes em comparação com ratinhos de ratinhos convencionalmente levantadas restabelece a expressão do gene
pathogenfree específicos, alguns membros da P450 grande citocromo normal, nização colo de ratinhos isentos de germes com o probiótico preparação
(CYP450) família de genes são aumentadas (por exemplo, as famílias VSL # 3 normaliza apenas uma proporção dos genes alterada em ratinhos
CYP2A, CYP2B e CYP3A envolvidas em xenobióticos lism metabo germfree 48. Assim, a heterogeneidade de resposta a terapia com drogas e a
esteróides) enquanto que outros são diminuídos (por exemplo, a família susceptibilidade a efeitos tóxicos em pacientes podem cer pode ser devido,
CYP4A envolvido em ácido gordo ou do metabolismo do ácido pelo menos em parte, a diferenças na composição da flora intestinal e
araquidónico) 45-49. ratinhos Germfree também consistentemente actividade entre pacientes individuais 50.
Box 1 | efeitos sobre a microbiota iniciação e progressão do cancro Além disso a medicamentos orais, injectado drogas também são, em
parte, em primeiro lugar, metabolizados no fígado, antes da excreção biliar
A saúde do organismo requer manutenção de barreiras epiteliais em que a microbiota reside. As
para o intestino, onde eles são expostos a microbiota intestinal e pode ser
barreiras manter um relacionamento pacífico com microrganismos comensais enquanto protege o
hospedeiro contra agentes patogénicos e pathobionts. Disbiose, que é uma modificação da composição posteriormente metabolizado e reabsorvida ( FIG. 2). O irinotecano é uma
da flora microbiana associada a patologia, rompe a interacção fisiológica entre as células epiteliais e a intravenosa quimio terapêutico da droga usada para o cancro colo-rectal
microbiota, resulta na quebra das barreiras, induz patologias inflamatórias e pode contribuir para a mimo mento 51. O irinotecano é transformada na sua forma activa, SN38,
iniciação e progressão do cancro 182-184. pelo fígado e intestino delgado carboxilo tecido esterase e, em seguida,
desintoxicado no fado por hospedeiras glucuronosiltransferases UDP em
A citocina interleucina-18 (IL-18) medeia a protecção da mucosa intestinal de IL-22 dependente de. Os ratinhos SN38G inactivo antes de ser segregada para o intestino 51. No intestino,
incapazes de produzir, processo ou respondem a IL-18 (por exemplo, ratinhos geneticamente deficientes em genes que
SN38G pode ser reconvertido por βglucuronidases bacterianas em SN38
codificam IL-18, IL-18, receptor (IL-18R), mielóide resposta de diferenciação primária 88 (MyD88), Inflamassoma ou
activo, o que induz toxicidade significativa intestinal e diarreia 52. Em
inflamassoma sinalização moléculas) exibir um dysbiosis que resulta em susceptibilidade aumentada a colite induzido
tumourbearing ratos, terapia quimio irinotecano aumento da abundância de
quimicamente do cólon e carcinogénese 32170185186. Esta susceptibilidade pode ser transferido para ratinhos de tipo selvagem
Clostridium aglomerado XI e Enterobacteriaceae no cólon proximal, indicad
por cohousing ou transferência fecal 32.170. Deficiência para outros genes imunologicamente relevantes, podem também
aumentar a susceptibilidade à carcinogénese do cólon devido a um dysbiosis que pode ser transferido para ratinhos de ing indução de uma composição da microbiota alterado que pode afectar
tipo selvagem 187. Alguns dos mecanismos pelos quais as espécies microbianas, quer em seres humanos ou em animais directamente a inflamação ou alterar a proporcio ção de espécies
experimentais induzem carcinogénese colorectal foram caracterizados 187-189. Por exemplo, bacterianas que expressam βglucuronidase 53.
Fusobacterium nucleatum, associada com cancro colo-rectal humano, expande as populações de células
promotoras de tumor mielóide- 188.189, ativa anfitrião β -catenina-WNT sinalização pela ligação da sua adesina fadA a
No intestino humano, actividade βglucuronidase foi encontrada
E-caderina 188189 e modula a resposta imunitária anti-cancro, desencadeando a imunor receptor de célula T com
principalmente no filo Firmicutes, particularmente dentro
inibidor de imunoglobulina (Ig) e domínios ITIM (TIGIT) em células assassinas naturais e T através da proteína
Clostridium aglomerados XlVa e IV 54,55. mentos tratar antibióticos que
microbiana Fap2 190. No entanto, entre as várias bactérias descritas para ser associada com o cancro humano,
diminuem o número de βglucuronidase espécies bacterianas positivas ou
única Helicobacter pylori tem sido provado ser um carcinógeno humano causando cancro gástrico, tal como a sua
eliminação do hospedeiro previne doenças 187.191. a utilização de um inibidor específico para βglucuronidase bacteriana
tratar eficazmente a inflamação intestinal induzida pela terapia de
irinotecano em animais experimentais 56,57. Uso de probióticos em ensaios
A microbiota intestinal também afeta o câncer em locais distantes. infecção do cólon por cal clini mostrou uma modesta redução da diarreia induzida irinotecano 58. Como
hepaticus Helicobacter não só aumenta a carcinogénese do cólon, mas também favorece a geração de a toxicidade intestinal de Irino Tecan em seres humanos é grave e
mama e carcinoma da próstata no Apc Min / + modelo do rato do cancro colo-rectal 192 e aumenta a carcinogénese limitante da dose, há grande interesse no desenvolvimento de inibidores
do fígado transgénico química e viral 184.193. Num modelo de rato de ataxia telangiectasia, a composição da flora
selectivos βglucuronidase bacteriana a ser utilizada em ensaios clínicos
intestinal observada em diferentes colónias de ratinho ou a perturbação experimental determina incidência
para reduzir a toxicidade 59.
linfoma tímico e sobrevivência 194. Nos seres humanos, ahistory da doença periodontal e anticorpos contra
bactérias orais foram encontrados para ser associada com um risco aumentado de cancro do pâncreas 195. Especificamente,
a presença na microbiota oral de Porphyromonas gingivalis e Aggregatibacter actinomycetemcomitans Observou-se
ser significativamente associados com o aumento do risco de cancro do pâncreas, e a presença do filo Fusobacterium
foi associada com risco diminuído 196. Os efeitos da flora microbiana na carcinogénese em órgãos distantes Resposta à quimioterapia. interacção directa com as bactérias podem
são mediadas, em parte, pela modulação do tom inflamatória sistémica, o stress oxidativo e genotoxicidade afectar a eficácia de fármacos quimioterapêuticos 60. Entre 30 drogas
induzida por inflamação no sentido de leucócitos e de células epiteliais 192-194,197. testadas em vitro na presença de Gram-negativas n patogico Escherichia
coli ou Gram-positivas welshimeri monocytogenes, a actividade de 10
deles foi encontrado para ser inibido por cies um ou ambos os spe ao
passo que a eficácia de outros 6 foi aumentada 60.
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uma metabolismo de drogas Enteral b metabolismo da droga Parenteral

E5 P2
E1
Aproximadamente 10% do fármaco entra Pouco tempo após a administração
administração entérica na circulação através das veias hepáticas, > 90% do fármaco está disponível
de drogas na circulação para o tumor alvo
e alcança os tumores e outros tecidos alvo
E2
100% do fármaco atinge o tracto GI e são

absorvidos para o fígado através da P3
circulação portal
A toxicidade sistémica
Heart,
metabolismo de primeira passagem Lung
P4
no fígado
E3 hepática
fase I Cada minutos, 29% do
Hepática da veia
a expressão do gene sangue em circulação e
alterada (enzimas do Gall P1 drogas chegam ao fígado via
CYP450)
bexiga duto a circulação esplânenico
Portal veia Bile
administração
Ativação Detoxi parentérica de drogas
grosso
fi cação Estômago Intestino
Intestino delgado
Fase II
desconjugação
E4
~ 90% dos metabolitos de drogas do microbiota intestinal microbiota intestinal

fígado são excretados com biliar para o • Biotransformação de xenobióticos uma absorção ff Reactivação de fígado Detoxi fi xenobióticos ed
tracto intestinal, onde eles são ecting e biodisponibilidade
excretados nas fezes ou reabsorvidos • Reactivação de fígado Detoxi-xenobióticos fi cados
através da circulação portal
eliminação da droga por excreção renal e eliminação da droga por excreção renal e
através do tracto biliar através do tracto biliar
Nature Comentários | Câncer

Figura 2 | As principais vias do metabolismo do fármaco e o papel da microbiota seguintes (por exemplo, oral) ou parentérica (por exemplo, intravenosa)
de administração entérica. uma | metabolismo de drogas enteral. fármacos administrados por via oral (E1) sentar-se no estômago durante 30-45 minutos antes de
atingir o intestino e ser absorvido no fígado pela circulação portal (E2). No intestino, o hospedeiro e enzimas microbianas induzir alterações metabólicas para o
fármaco que, em conjunto com a ligação directa a produtos bacterianos e absorção intestinal de controlo segregação 43. No fígado, no seguimento de fase I e fase II
de processamento (primeira passagem do metabolismo; E3), aproximadamente 90% do fármaco é metabolizado e destruída ou eliminada através da secreção biliar
(E4). As drogas segregadas para o intestino através do ducto biliar podem ser reabsorvidos através da circulação da porta hepática ou excretado nas fezes. Como
consequência, apenas 10% do fármaco por via oral entra na circulação através das veias hepáticas e está disponível para alcançar os tumores e outros tecidos alvo
(E5). Fase I e de processamento de fase II também são afectadas pela flora intestinal através da regulação do nível de enzimas hospedeiras envolvidas no
processamento da droga. b | metabolismo de drogas parenteral. Após a administração intravenosa (P1) perto de 100% do fármaco entra na circulação e está
disponível para alcançar os tumores alvo (P2); no entanto, a droga é também distribuída sistemicamente, induzir reacções tóxicas adversas (P3). Qualquer fármaco
que permanece não retido nos tecidos podem ser rapidamente excretado pelo rim. Cada minutos 29% do fármaco em circulação é transportado através da
circulação esplânenico (hepática, mesentérica e artérias esplénicas) para o fígado (P4), em que a droga é processada de forma semelhante para drogas
administradas por via entérica. As drogas desintoxicados que são segregadas a partir do fígado para o intestino através da via excreção biliar pode ser reactivada
por enzimas bacterianas, induzir toxicidade intestinal. CYP450, citocromo P450; GI, gastrointestinal.
cromatografia de alto desempenho líquida (HPLC) e análise de Platinumbased medicamentos antineoplásicos, tais como células
espectrometria de massa mostrou que o contacto com as bactérias tumorais de oxaliplatina e cisplatina mortes causadas pela inibição da
resultou na biotransformação de drogas. A capacidade das bactérias replicação de ADN e por segmentação membranas celulares e
para inibir o efeito anti-tumoral de gemcitabina e para aumentar a do mitocôndrias 63. Eles formam intracadeia aductos de ADN platina que
CB1954 pró-fármaco foi confirmada na Vivo em ratinhos por intratumour conduzem a quebras de ADN doublestrand (LAP). Além de matar células
mento de inocu E. coli 60. Na Vivo, doxorrubicina mantém a sua eficácia de tumor, num Plati drogas causam grave toxicidade intestinal, nefro
contra tumores subcutâneos em ratos microbiota esgotado; No entanto, toxicidade, ruptura da integridade da barreira sangue-cérebro, oto
num estudo, o crescimento excessivo de Parabacteroides distasonis em toxicidade levando a perda e pathy neuro periférica auditiva 64-69. Tal como
ratinhos tratados com antibióticos de largo espectro foi observada para outros agentes quimioterapêuticos, os compostos de platina genotóxicos
ab-rogar o seu efeito antitumoral 61. Assim, os resultados em animais são tóxicos para as células da mucosa intestinal rápida regeneração,
experimen Tal sugere uma interacção complexa e variável entre vários conduzindo ao rompimento das funções de barreira 70,71. ing barreira
agentes quimioterapêuticos e micro biota. No entanto, estudos sobre os violação permite microrganismos comensais e gens Patho para acessar
mecanismos detalhados na Vivo os gânglios linfáticos mesentéricos e também a circulação sanguínea,
levando a septicemia e inflamação sistêmica 70.
Foram relatados apenas para os compostos de platina e

ciclofosfamida (CTX) 61,62.
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O efeito antitumoral da oxaliplatina ou tratamento com cisplatina em receptor imune inata, receptor do peptídeo formilo 1 (FPR1) em células
tumores transplantáveis subcutâneos é drasticamente diminuída em dendríticas, não por produtos microbianos, mas através da interacção com
ratinhos sem germes ou em ratinhos nos quais comensais intestino o ligando endógeno anexina A1 a partir de células de cancro morrem, o
foram esgotadas por antibióticos de largo espectro 62 ( FIG. 3). Em ratinhos que promove os contactos estáveis entre as células cancerosas que
microbiota empobrecido, oxaliplatina induz um nível mais baixo de morrem e as células dendríticas 79 ( FIG. 4). Ao contrário de oxaliplatina,
expressão do gene em tumores inflamatória do que a observada em cisplatina não induz a morte celular e imunogénico em modelos de tumor
ratinhos convencionalmente levantadas 62. A cia pres de microbiota de rato medeia um efeito eficaz e rápida inicial antitumoral com destruição
intestinal não é necessário para o medicamento a penetrar o tumor e quase completa dos tumores; No entanto, este efeito é de curta duração e
para formar aductos ADN-platina. No entanto, os danos do ADN os tumores crescem de volta dentro de cerca de uma semana, matando a
oxaliplatininduced nas células tumorais é diminuída em ratinhos maioria dos animais 62. Em ratinhos microbiotadepleted, os efeitos
microbiotadepleted 62. componentes conhecidos dos efeitos citotóxicos de genotóxicos e citotóxicos início de ambas as libras de platina com, bem
drogas de platina que medeiam o ADN e outros danos Cellu lar são como a sobrevivência a longo prazo oxaliplatininduced são diminuídos 62. Estas
espécies reactivas de oxigénio (ROS) 72,73. A fonte de ROS, necessária descobertas sugerem que a composição da microbiota modula tanto o
para a indução de dano de ADN e apoptose em células tumorais e efeito citotóxico precoce e a resposta imune adaptativa, possivelmente por
tecidos foi o esperado para ser-se as células cancerosas em cima de mecanismos independentes.
acção, inter com a droga 73. No entanto, ficou demonstrado que a
ausência de microbiota intestinal em ratos, para evitar a produção de
ROS parácrina por tumourinfiltrating células mielóides via de
NADPH-oxidase 2 (NOX2) 62. Consistentemente, oxalip Latina não é eficaz Da mesma forma a oxaliplatina, o agente de alquilação CTX também
em ratos que são geneticamente ciente para defi CYBB ( que codifica a induz a morte celular imunológica 80. A actividade antitumoral de CTX em
cadeia de gp91phox NOX2) ou em ratinhos em que as células mielóides ratinhos tumourbearing induz a alteração da mucosa intestinal dentro de
são esgotados por tratamento com anticorpo 62. Da mesma forma, a 1-2 dias, com o aumento da permeabilidade da mucosa e transloca ção de
reassociação de ratinhos antibiotictreated com as espécies bac terial bactérias do intestino para os gânglios linfáticos mesentéricos 61.
probiótico Lactobacillus acidophilus restaura o efeito antitumoral da
cisplatina e recupera algum da expressão do gene inflamatória Além disso, o tratamento com CTX altera a composição de comensais no
cisplatininduced que é observada em ratinhos convencionalmente intestino delgado de ratinhos tumourbearing dentro de uma semana,
levantadas 74. O mecanismo pelo qual a microbiota intestinal ou intacto semelhante ao que foi observado em pacientes com cancro 61,81. Mais
especificamente, este agente terapêutico quimioterapia reduz selectivamente
a abundância de vários filos bacteriana na mucosa do intestino delgado ao
mesmo tempo que aumenta a que a das bactérias Gram-positivas, tais como Enterococcus
hirae, que se translocam para os nódulos linfáticos mesentéricos 61,82. Seguindo
CTXinduced imuno gênica morte de células tumorais, estas bactérias
L. acidophilus células intratumour mielóides principais para a produção de translocados aumentar o intratumoral de células T CD8 + / T reguladoras (t reg) proporção
ROS em resposta a drogas de platina é dependente da sinalização através de células e activate patogénico T auxiliar 17 células
mielóide diferenciação ção resposta primária 88 (MyD88) associado
receptores imunes inatos (também conhecidos como receptores de
reconhecimento de padrões (SRRS)), embora os receptores precisos (pT H 17 células) e T de memória H 1 respostas imunes celulares, resultando
envolvidos continuam a ser determinado 62 ( FIG. 4). na indução de uma resposta imunitária antitumoral adaptativo que pode
ser detectada no baço dos animais tratados 61,82,83. o pT H 17 respostas de
Oxaliplatina induz a morte de células de cancro imunogica, uma culas e o efeito antitumoral de tratamento CTX são reduzidos em ratinhos
modalidade de morte celular que é precedido por autofagia e que sem germes e em ratos depletados de bactérias Gram-positivas, por
expõe célula surfaceassociated e sinais estimuladores imunitios soleis, tratamento com antibióticos 61. Além disso, o efeito antitumoral de CTX
estimulando assim uma resposta imunitária anti-tumoral através da pode ser restaurada em ratos depletados microbiota por transferência
activação de células apresentadoras de antigénio 75. O adaptativo T adoptiva de pT H 17 células 61. Além disso, outras espécies bacterianas, o
cellmediated resposta citotóxica contra tumores oxaliplatintreated gramnegative
resultados na regressão do tumor duradouro e cura na maior parte dos
modelos de tumor de murganho 62,75,76. A activação de células T após a intestinihominis Barnesiella se acumula no cólon e promove a
morte de células imunogénica é dependente de uma resposta infiltração de interferonγ (IFNy) produzindo γδ células T em lesões
inflamatória envolvendo a indução de interleukin1β (IL-1). Este é cancerosas de ratinhos CTXtreated 82. O sensor nucleotidebinding oli
mediada pela vação acti dupla da imunológica inata recep Tolllike gomerization imune domaincontaining 2 (NOD2) limita a capacidade
receptor tor 4 (RST4) por proteína nuclear B1 grupo de alta mobilidade desses microorganismos para translocar e para modular a actividade
(HMGB1), um padrão molecular damageassociated (DAMP) libertada anti-cancro CTX. É digno de nota que a presença de E. hirae e B.
Patogênico T helper 17 células pelas células a morrer, e do receptor NODlike, pirina domínio contendo intestinihominis T específica H 1 células correlacionaram-se com um
(pT H 17 células). Um subconjunto de células T
3 (NLRP3) Inflam masome 77. Damps reagir com PRRs germlineencoded prognóstico mais favorável em pacientes com pulmão avançado ou do
CD4 + que exprime simultaneamente
marcadores de t H 1 células (T-bet factor de

e ativar a inflamação, resistência inata e tiva imunidade adap 78 ( FIG. 4). A cancro do ovário tratado com quimioimunoterapia 82.
transcrição, interferão -γ ( IFN -γ) e receptor de capacidade de um outro agente terapêutico quimio, antraciclina, para
quimiocina CXC 3 (CXCR3)) e de t H 17 células induzir imunidade de células T anti-tumor requer a activação de outra
(ROR γ factor de transcrição T,
induzida por drogas toxicidade. Há pouca informação cur almente disponíveis
receptor de interleucina-17 (IL-17) e de sobre a capacidade de probióticos para pré ventilação platinumcompound
quimioquinas CC 6 (CCR6)). toxicidade. O tratamento oral com um
REVER
L. acidophilus bactérias L. johnsonii A. shahii burkholderiales B. breve

gram-negativas E. hirae B. thetaiotaomicron B. longum
B. intestinihominis B. fragilis B. adolescentis
comensais
epitélio
intestinal
MyD88
Mecanismo de
terapia CTLA-4
anticancro
ROS
PD1 ou
PDL1
danos no DNA TNF
morte de células T
• aduto-ADN Pt Promoção de Licenciamento de morte
tumores morte tumoral mediada mediada pelo seguinte necrose
• Genotoxicidade e imunidade mediada por células T
por células T morte celular hemorrágica
morte celular antitumoral
imunogénica
Cisplatina ou TCE e transferência de

tratamentos não tratada Ciclofosfamida CpG-ODN e Anti-CTLA-4 Anti-PDL1
oxaliplatina células T adotiva anti-IL-10R
Células
celular por apoptose Bactérias Veias de sangue CTL Fibroblasto
dendríticas
macrófagos monócitos neutrófilos pT H 17 ou T H uma célula As células tumorais TLR4 TLR9
combinação de probióticos de viver liofilizado L. acidophilus a produção de ROS pelas células mielóides dos tecidos 85. Assim, a
e Bifidobacterium bifidum foi mostrado para impedir Intes toxicidade TiNAl microbiota intestinal podem regular tanto o efeito antitumoral e a
toxicidade dos compostos de platina por semelhante modulando a
em pacientes com cancro tratados com a terapia de rádio e cisplatina 84. Combinado
com os dados experimentais que L. acidophilus suporta o efeito produção de tecido e tumor ROS 62,85.
anticancerígeno de cisplatina, estes dados clínicos sugerem a possibilidade A quimiotoxicidade intestinal de metotrexato é medi ated em parte por
que as espécies bacterianas probióticas, tais como L. acidophilus pode activação de TLR4, quer por produtos microbianos ou amortece
favorecer o efeito anti-tumor, evitando alguns dos efeitos colaterais tóxicos endógenos 86,87 ( FIG. 4). A activação de TLR2 protege a mucosa contra
do medicamento 74,84. A inibição de proteínas de NOX por acetovanillone danos metotrexato induzida por aumento da expressão do
protege ratinhos da nefrotoxicidade da cisplatina, bloqueando a produção transportador de proteína multidroga ABC resistência 1 (MDR1; também
cedo ROS nas células tubulares proximais drugdamaged e subsequente conhecido como glicoproteína-p e ABCB1), que regula o efluxo de
xenobióticos a partir de células epiteliais intestinais 86-88.
REVER
◀ Figura 3 | A microbiota intestinal regula terapias anticâncer. Em condições fisiológicas, os comensais farmacocinética nestes pacientes 103,104. Embora o mecanismo subjacente a
no lúmen intestinal são impedidos de translocar através da mucosa intestinal, por uma barreira epitelial caquexia nestas condições permanece pouco compreendido, a estreita
intacta coberto por uma camada de muco que é fracamente permeável aos microorganismos. O relação entre a microbiota intestinal e no metabolismo de energia aumenta a
tratamento com platina drogas (PT), de irradiação total do corpo (TBI), ciclofosfamida (CTX) e anti-T
lidade pos que a composição da microbiota poderia ser envolvido na
citotóxicos lymphocyteassociated antigio 4 (CTLA-4) todas as causas de danos na camada de muco, o
patogénese desta condição e existe evidência, podem ser alvo de terapia 98.105.106.
que perturba a integridade da barreira e permite que as bactérias para penetrar a lâmina própria , que se
Uso de probióticos sozinhos ou em conjunto com uma dieta nutricional
encontra abaixo do epitélio. bactérias translocados ativar as células imunes inatas e iniciar a inflamação
supplementenriched foi mostrado para melhorar o peso corporal em doentes
local e sistêmica. Os mecanismos de toxicidade associado ao intestino e clearance do tumor variam
dependendo do tipo de tratamento, e as espécies microbianas que tenham sido demonstrados a afectar e ratinhos com caquexia cancerassociated 107,108. s parafuso prisioneiro
esses mecanismos são listadas na parte superior da figura. Gut comensais, 62,74. TBI usada para recentes em ratos mostraram que a colonização do intestino pela E. coli estirpe
condicionar os pacientes antes de receberem terapia adoptiva de células T induz lesão da mucosa e a O21: H + previne a perda de massa muscular induzida por infecção ou lesão
translocação de comensais, que através do receptor de tipo Toll 4 (RST4) de sinalização activar culas intestinal, envolvendo o CARTÃO família NLR domaincontaining proteína
dendricas para sustentar a proliferação e citotóxicos funções das células T transferidas 153. inflamassoma 4 (NLRC4) e o fac tor de crescimento semelhante à insulina 1
(IGF-1) via de sinalização 109. Estudos mecanicistas adicionais e rigorosos
testes clínicos são necessários para estabe ês se modulação da microbiota
intestinal homeo estase poderia tornar-se uma abordagem clínica eficaz para
o tratamento de co-morbidades cancerosas tais como a anorexia e caquexia,
bem como eventos adversos da terapia do cancro.
CTX induz a morte celular imunológica de células de tumor, que induz a geração de anti-tumoral patogénico
T auxiliar 17 (pT H 17), células T H 1 células e linfócitos T citotóxicos (CTLs); CTX também induz lesão da
mucosa e a translocação de bactérias comensais que activam as células dendriticas apresentadoras de
antigénios tumorais, aumentar a resposta imunitária anti-tumoral 61,82. Durante CpG-oligodesoxinucleido (ODN)
-anti-interleucina-10 receptor de terapia (IL-10R), a flora intestinal, por meio de sinalização TLR4, prepara
células mielóides para responder ao agonista de TLR9 CpG-ODN, a produção de factor de necrose de
tumor-infiltrantes do tumor ( TNF) e outras citoquinas inflamatórias que induz a necrose hemorrágica do Radioterapia e microbiota
tumor e uma resposta imunitária anti-tumoral 62. imunoterapia anti-CTLA-4 promove tanto antitumoral e
Muitos doentes com cancro recebem radiação ionizante terapia (RTX) que é
imunidade anti-comensal; a imunidade anti-comensais contra géneros específicos, tais como burkholderiales
genotóxica para células tumorais e pode ser Cura tiva para cancros
e Bacteroidales ( Bacteroides thetaiotaomicron e
localizados. O paradigma clássico em biologia ção radi assumido que o
núcleo celular foi o único alvo de danos causados pela radiação e de ADN
Bacteroides fragilis), resulta em lesão da mucosa e a translocação bacteriana, mas também serve como um foi induzida por deposição directa de energia ou produção de ROS por meio
adjuvante para a resposta anti-tumoral 33. A eficácia da proteína de morte celular antiprogrammed um ligando 1 de dissociação de radiationinduced ecules mol de água intracelular. No
(PDL1) terapia na geração de imunidade antitumoral, impedindo programado proteína de morte de célula de 1 entanto, a radiação ionizante induz efeitos também não segmentados em
(PD1) interacção com PDL1 é reforçada pela presença na microbiota intestinal de Bifidobacterium spp. ( Bifidobacterium
células não irradiadas, tal como o
breve, Bifidobacterium longum e Bifidobacteri-hum adolescentis) 152.
efeito espectador em células vizinhas; radioadaptive respostas sistémicas

A. shahii, Alistipes shahii; B. intestinihominis, intestinihominis Barnesiella; E. hirae, Enterococcus hirae; L.
incluindo dade inflamatória e imune Reactiv; e a instabilidade genómica 110,111. Espectadoras
acidophilus, Lactobacillus acidophilus; L. johnsonii, Lactobacillus johnsonii.
e sistémicas efeitos são secundários a danos no ADN e são mediados pela
ruptura de proteínas de junções de hiato envolvidos em interacções
célula-célula 112 e pela libertação de mediadores extracelulares, incluindo ROS,
Doxorrubicina induz efeitos secundários severos, tais como miopatia o óxido nítrico (NO), citocinas e os exossomas 78,113-116. Assim, a radiação, de
cardio e mucosite intestinal associada a grandes alterações em ambas modo semelhante ao danos nos tecidos associados com a infecção por
as vias oral e a microbiota intestinal 89-91. Embora estes resultados agentes patogénicos, induzem a liberação de sinais de stress húmido.
sugerem que as alterações na composição da microbiota contribuir para
toxi cidade, os receptores da imunidade inata responsáveis pela
toxicidade microbiotainduced não ter sido terizada totalmente caractere 89-91.
No entanto, a estimulação por NOD2 dipéptido muramilo bacteriana tem Resposta a RTX. Relativamente pouco se sabe sobre se e como a
um efeito protector e evita danos na mucosa por doxorrubicina 92 ( FIG. 4). microbiota regula a resposta a RTX. irradiação local pode induzir a
caquexia
Uma sdrome debilitante com atrofia
morte de células de tumor imunogico e promover a inflamação
muscular e perda de peso e no tecido sistémica e imunidade 80.117. No entanto, os efeitos da radiação são
adiposo, frequentemente associada com A microbiota intestinal regula a massa das células beta do pâncreas, a complexas, activando respostas tanto imunoestimulantes e
o cancro e terapia do cancro.
inflamação do tecido adiposo e a absorção de lípidos. É ulti madamente promove imunossupressores e pode ser insuficiente para activar uma
obesidade dietinduced através do receptor farnesde X receptor nuclear dos ácidos resposta imunitária protectora anti-cancro 80.117.
Efeito espectador biliares (FXR) forma caminho 93,94. O metabolismo da gordura e tecido adiposo são
Em radiobiology, danos colaterais exibida por afectadas em muitos pacientes com tumores, bem como na platina drugtreated A radiação ionizante exerce respostas antitumorais fora do campo de
células não irradiadas em resposta a sinais indivíduos, resultando em caquexia 95-98. Não só pode terapia do câncer agravar os radiação - conhecido como o efeito abscopal
recebidos a partir de células irradiadas nas
efeitos devastadores da caquexia cancerassociated 99,100, mas também muitos - que são imunes mediadas e requerem a ção activa de
proximidades.
agentes terapêuticos de quimioterapia, incluindo cisplatina, pode induzir antigenpresenting células dendríticas e as células T imunitárias 118. À
directamente a falha de múltiplos órgãos e perda de massa muscular que se medida que a flora intestinal tem sido demonstrado que afecta a
efeito Abscopal assemelha as propriedades de caquexia do cancro 100-102. Além disso, a sobre toda a resposta imune induzida por morte celular imunogénica em ambos
Em radioterapia, uma
toxicidade do tratamento do cancro é aumentada em pacientes com caquexia em quimioterapia e imunoterapia (des cussed abaixo) 61,62,119, Pode-se supor
fenómeno pelo qual radioterapia local
parte, como uma consequência do fármaco alterada que a microbiota intestinal também cumpre um papel nos efeitos
induz a regressão de tumores em locais
distantes do local irradiado. imunoestimulador de RTX.
REVER
TLR4 TLR4 TLR2 TLR1 ou FPR1 ou

? ? TLR6 FPR2
NLRP3
ELÉCTRICO MAL +
MyD88 Gα
TRIF
GβGγ
Oxaliplatina ou metotrexato Oxaliplatina ou CTX Radiação mucosa homeostase

cisplatina • hiperexpressão • A indução de IL-1 β • A migração de células estaminais mesenquimais
Escorva de tumour- em fi • lesão da mucosa exacerbada • morte celular COX2 + para a base cripta Ligando: bacterianas e formilo
ltrating células mielóides imunogênica • proteção da mucosa celular péptidos e outros
para a produção de Ligando: LPS bacteriano • produção de ROS-dependente Nox1 induzir Damps
ROS-dependente NOX2 o sistema NRF2
Ligando: HMGB1
CpG-ODN celular antraciclina
Escorva de tumor em fi ltrating células mielóides Ligando: mAmps de L. rhamnosus
A indução de imunidade de
Ligando: MAMP de L. para a produção de TNF
células T
acidophilus
Ligando: LPS ( A. shaii) metotrexato Ligando: endógeno anexina
Aumento Detoxi fi cação por MDR1 A1-expressos em células
TCE e transferência de células T adotiva cancerosas morrendo
translocação bacteriana da mucosa Ligando: mAmps de L. reuteri
intestinal
Ligando: LPS NOD2

Radiação
A indução de caspase-1 mediada
endosome por morte celular intestinal e
hematopoiética
Oxaliplatina ou
quebras no ADN de doxorrubicina
TLR3 TLR3 Radiação
cadeia dupla • Proteção contra danos
A indução de
intestinal
morte celular • translocação bacteriana
massiva de fuga AIM2
de ARN celular Ligando: bacteriana

dipéptido muramilo
Núcleo
Figura 4 | -Microbiota desencadeada receptores da imunidade inata. Os produtos radiação 86-88,130-132. Radiação activa de TLR3 e a inflamassoma ausente no melanoma 2 (AIM2)
microbianos (padrões associada a microorganismos moleculares; mAmps) e ligandos através da indução de vazamento de quebras de ADN de ARN celular e de cadeia dupla,
endógenos, frequentemente libertados após lesão do tecido (padrões moleculares associados respectivamente, resultando em morte celular massiva e danos nos tecidos 127-129. O domínio
a danos; amortece) interagir com a ligada à membrana e citoplasmáticos de receptores citoplasmático contendo oligomerização de ligação a nucleótidos do receptor 2 (NOD2)
imunes inatos que regula a nutrição, o metabolismo, a homeostase dos tecidos, inflamação, reconhecendo dipéptidos de muramilo bacterianas participa na regulação da homeostase da
inato e imunidade adaptativa e, em menor extensão, a morfogénese 213-217. A microbiota mucosa intestinal e protege contra a lesão da mucosa induzida pela quimioterapia e a
intestinal promove a terapia do cancro platina por sinalização através de diferenciação translocação bacteriana 82,92. o N- receptores de péptidos formilo (FPRs) reconhecem peptídeos
mielóide resposta primária 88 (MyD88), um adaptador para tanto o receptor de tipo Toll (TLR) bacterianos, bem como ligantes endógenos 218. FPR2 expressos em membranas apicais e
e o receptor de interleucina-1 (IL-1R) famílias 61,62. ? indica que a identidade dos receptores estão laterais da cripta do cólon tem um papel crucial na regulação da homeostase intestinal e
ainda a ser determinado. A activação de TLR4 por mAmps primos células mielóides tumorais inflamação 219. A capacidade de antraciclina para induzir imunidade de células T anti-tumor
para responder ao TLR9 agonista CpG-oligodesoxinucleido (ODN), induz a translocação requer a interacção de FPR1 em células dendríticas com o ligando endógeno anexina A1,
bacteriana da mucosa a seguir à irradiação total do corpo (TBI), que favorece a actividade que promove os contactos estáveis entre moribundos células cancerosas e células
anti-cancro óptima de transferência de células T adoptiva e medeia a toxicidade da mucosa dendríticas 79. A. shahii, Alistipes shahii;
por metotrexato 62,86,87. Em resposta a morte celular mediada por imunogénica oxaliplatina ou
ciclofosfamida (CTX), activação de TLR4 por Damps em combinação com receptor de
NOD-like, pirina contendo o domínio de 3 (NLRP3) activação inflamassoma induz a activação COX2, ciclo-oxigenase 2; HMGB1, alta mobilidade proteína grupo B1;
das células T anti-tumoral 77. A activação de TLR2 por mAmps protege contra a lesão da L. acidophilus, Lactobacillus acidophilus; L. reuteri, o Lactobacillus reuteri;
mucosa induzida por quimioterapia ou L. rhamnosus, Lactobacillus rhamnosus; LPS, lipopolissacido; MDR1, proteína de resistência a
múltiplas drogas 1; NOX, da NADPH-oxidase; NRF2, fator eritróide nuclear 2 relacionadas com o
fator 2; ROS, espies reactivas de oxigio; TNF, factor de necrose tumoral.
toxicidade RTX. As maiores limitações para a eficácia e segurança de RTX na exposição à radiação 122. As alterações observadas na composição de
terapia do cancro continuam a geneidade hetero na sensibilidade à radiação de micro biota a superfícies epiteliais em doentes e ratinhos tratados
diferentes tipos de cancro, bem como de toxicidade e de stress respostas locais com RTX têm sido propostos para ute Contr para a patogénese de
e sistémicas que causam morbidez significativa e podem também prejudicar a mucosite oral,, diarreia, enterite, colite e insuficiência de medula
imunidade anti tumoral 120,121. RTX está associada a danos em tecidos saudáveis óssea 123-125. RTX induz apoptose nas criptas intestinais, ruptura da
e, em particular, proliferando activamente Tis sues, tais como a medula óssea e barreira intestinal e alterações na composição da microbiota 122. Estas
epitios (por exemplo, a pele e a mucosa do tracto digestivo) são altamente alterações permitem pathobionts para ter acesso ao sistema
afectados pela imunológico intestinal, levando
REVER
a inflamação no intestino, bem como as alterações ao controle contendo L. acidophilus, B. bifidum, Lactobacillus casei
homeostático microbiotamediated de mucosa e a imunidade inata e em particular a formulação VSL # 3 contêm ing Bifidobacterium,
e adaptativa sistémica 11123126 Lactobacillus e estreptococo
(FIGURA 1). spp. foram encontrados para proteger contra pélvica toxicidade
A gravidade da mucosite oral e RTXinduced enteropatia pode intestinal radiationinduced, reduzindo significativamente a incidência
impor uma limitação sobre a conclusão da terapia. O TLR3 para ARN de diarreia grave e retardar a necessidade de tratamento de resgate
cadeia dupla (ARNcd) regula a toxicidade intestinal irradiationmediated. TLR3
com loperamida 123.133.
-/- ratinhos são sensíveis a apoptose p53dependent radiationinduced Administração de Lactobacillus brevis pastilhas CD2 durante a
mas são protegidos contra a morte celular em massa TLR3dependent radiação e quimioterapia tratamento de pacientes com cancro da
seguinte radiação vazamento induzida de ARN celular 127.128. TLR3 - / - ratos cabeça e pescoço também diminuiu a incidência de mucosite
sobrevivem mais tempo quando expostas à radiação ionizante e therapyinduced e aumentou a taxa de conclusão do tratamento 134.
mostram menos toxicidade intestinal de ratinhos de tipo selvagem, o
que sugere que o bloqueio da sinalização de TLR3 pode reduzir os irradiação total do corpo (TBI) faz parte do regime preparatório para a
danos gastrointestinais radiationmediated 127128 ( FIG. 4). célula hematopoiética da haste (ou da medula óssea) transplante ( CAIXA 2) e para
adotiva imunoterapia transferência de células T. Embora as taxas de tratamento
Amelio probiicas da toxicidade local RTXinduced, ratinhos sem germes
Radiationinduced DSB de ADN também activar o sensor de DNA ausente em sobreviver mais tempo do que ratinhos convencionalmente levantadas após TBI
pacientes com melanoma 2 (AIM2) inflamassoma, resultando em morte celular e requerem uma maior dose de radiação para induzir a enteropatia e 50% de
e danos nos tecidos 129 ( FIG. 4). mortalidade 135. Após a irradiação, os ratinhos sem germes tem menos células
Em contraste, TLR2activating microrganismos, tais como o probiótico Lactobacillus
endoteliais apopticas na mucosa intestinal e menos infiltração de linfócitos de
rhamnosus GG ter sido demonstrada em ratinhos para proteger a mucosa ratinhos cionalmente levantadas conven 135. A resistência de ratinhos isentos de
intestinal contra a quimioterapia ou a toxicidade radiotherapyinduced por germes para a toxicidade do TCE entérico poderia ser devido à ausência de
deslocalização da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) que expressam as células comensais intestino e pathobionts que em animais conven cionalmente
de vilosidades para a base das criptas intestinais 130 levantadas pode contribuir para a inflamação da mucosa e danos que se
seguem a insulto inicial mediada por RTX. No entanto, um dos principais ismos
e induzindo ROS, que ativam o sistema NRF2 citoprotetora 131132 ( FIG. mechan responsáveis pela resistência de ratinhos isentos de germes ao TCE é
4). Com efeito, os probióticos foram provados em alguns estudos a produção de angiopoietinlike 4 (ANGPTL4; também conhecido como FIAF),
clínicos para ser benéfica na pré ventilação radiationinduced um inibidor de proteína de lipoproteína lipase que é suprimida pela presença da
enteropatia. preparativos microbiota em convencionalmente ratinhos levantadas 135. ANGPTL4 tem efeitos
pleiotrópicos no metabolismo lipídico, angiogênese e reparação de tecidos 136. De
modo semelhante aos ratinhos convencionalmente levantadas,
Box 2 | Papel da microbiota intestinal em transplante de células estaminais hematopoiéticas
Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (alo-transplante) e o transplante de medula óssea são
procedimentos de rotina para o tratamento de neoplasias hematopoiicas 198. Antes da infusão células hematopoiéticas,
um regime de condicionamento utilizando radioquimioterapia em altas doses de quimioterapia ou por si só é
administrado a doentes com cancro, a fim de eliminar as células malignas, seguido por enxerto para restaurar a Angptl4 geneticamente deficientes em ratinhos sem germes são tible suscep
hematopoiese. Embora alo-transplante representa um procedimento curativa para alguns pacientes, complicações de dano intestinal. A transcrição de Angptl4 é regulada pela família de PPAR
frequentes podem surgir, tais como enxerto-versus-hospedeiro (GVHD), infecções sistémicas e bacteriemia (a em resposta a bactérias que induzem a produção de ácidos gordos de
presença de bactérias no sangue) 199. cadeia de hidratos de carbono não digeríveis pequenas 137-139. Por outro lado,
os ria bactericida que induzem Angptl4 expressão incluem aqueles, tais
Seguindo alo-transplante, as alterações na composição da flora intestinal e diversidade reduzida foram
como o Bifidobacterium, Lactobacillus e estreptococo spp. que medeiam
observados em ambos os ratinhos e pacientes 199-202, que são, provavelmente, devido a danos associados a terapia
protecção contra RTXinduced mucosi tis e colite em doentes,
da mucosa, inflamação e resposta imune contra as bactérias comensais, bem como o uso de antibióticos.
proporcionando uma explicação para a observação paradoxal que ambos os
Dependendo do tipo de antibiótico usado durante o tratamento, o risco de domínio no intestino de
ratos sem germes e ratinhos tratados com bactérias probióticas são
Enterococcus, estreptococo e vários proteobactérias pode aumentar ao longo do tempo após a alo-transplante 203. domínio resistentes à toxicidade radioterapia.
de Enterococcus pode evoluir para resistente a vancomicina
Enterococcus bacteriemia enquanto domínio de proteobactérias poderia evoluir para bacteremia Gram-negativo 203. A
mortalidade é significativamente mais elevada em pacientes com menor diversidade na microbiota intestinal após o Os ratinhos são mais sensíveis à toxicidade de irradiação durante o
transplante e a diversidade da microbiota no enxerto é um preditor independente da mortalidade em alo-transplante 200. Além dia do que no nocturnas 140-142. O ritmo circadiano afecta apoptose
disso, a perda do gênero Blautia como uma consequência da utilização de antibióticos com especificidade para as
radiationinduced e activa ção de genes p53responsive no intestino,
bactérias anaeróbias foi associado com o aumento da GVHD e sobrevivência reduzida 204.
linha mar óssea e sangue periférico 140-142. Como o ritmo circadiano está
associado tanto com a variação diurna de composição intestino
Assim, a utilização de antibióticos, embora necessária para prevenir as infecções durante a fase de enxerto, pode
microbiana e produção de ácido gordo de cadeia curta, e com
afectar as toxicidades relacionadas com o tratamento e favorecer o domínio por agentes patogénicos e pathobionts.
Foi proposto que a reconstituição da microbiota perdido durante alo-transplante através de transplante de enxerto após expressão cíclico no intestino de microbiotadetect ing receptores
hematopoiética com preparações fecais autólogas recolhidas e armazenadas antes da iniciação de condicionamento, imunes inatos, resultando em oscilação no número de células
ou restauração de bactérias específicas, pode melhorar o resultado clínico 200. Dados do rato que mostram que a inflamatórias circulantes que podem modu tarde sensibilidade à
administração de Lactobacillus spp. reduz a gravidade de GVHD 201 sugerem que a recuperação de espécies bacterianas radiação 143-147, é possível levantar a hipótese de que as alterações
específicas através do uso clínico de preparações probióticas poderia ser eficaz na melhoria da toxicidade relacionada observadas na sensibilidade à radiação pode ser ligada à variação
com o transplante. circadiana na composição da microbiota.
REVER
Os dados atualmente disponíveis sugerem que a composição biota CpG-oligodesoxinucleótido intratumour terapia.
micro modula a resposta e reparação fol mugido danos irradiationinduced. tratamento intratumoral com a TLR9 agonista CpGoligodeoxynucleotide
No entanto, a capacidade da microbiota obter uma licença para a (CpGODN) induz um efeito antitumoral que é potenciado quando o
genotoxicidade de agentes terapêuticos quimio por iniciação para a efeito imuno supressivo da citocina IL-10, produzida por T
produção de ROS e respostas inflamatórias 62 sugere que a flora microbiana tumourinfiltrating reg células e células mielóides, é evitada através da
pode também controlar o efeito nuclear directa de radiação ionizante e / ou o utilização do receptor de IL-10 (IL10R) Antibod ies 155-157. CpGODNs
seu efeito espectador. Recentemente, foi relatado que os ratinhos actuam por indução da secreção a partir de células mielóides de
convencionalmente levantadas expostas aos protões de alta energia são citocinas pró-inflamatórias, tais como o factor de necrose tumoral (TNF)
mais susceptíveis do que os ratinhos com uma microbiota intestinal restrito a e IL-12 que provocam uma necrose hemorrágica rápida e reorientar se
singlestrand e per sistente danos dsDNA em leucócitos do sangue periférico 148. infiltram no tumor macrófagos e células dendríticas a partir de um
anti-inflamatório para um estado pró-inflamatório. Neste microambiente
pró-inflamatório, um antigénio específico adaptativa imunidade
Uma melhor compreensão do mecanismo de radiação efeitos anti-tumoral de células T que é induzida pode limpar tumores em
não-alvo e a sua regulação por microbiota commen sal ou a sua ratinhos mais convencionalmente levantadas 155. Em contraste, em
manipulação terapêutica vai ser inestimáveis para aumentar a ratinhos sem germes ou ratinhos tratados por via oral com um cocktail
eficácia terapêutica, redu cing toxicidade colateral de radioterapia de antibióticos não absorvíveis (Vanco micina, neomicina e imipenem),
e gerir os efeitos da exposição acidental à radiação. o tratamento de tumores cutâneos sub com CpGODNs e antiIL10R é
ineficaz e com o progresso tumores 62. Em ratinhos microbiota
empobrecido, tumourinfiltrating células mielóides não conseguem
Imunoterapia e microbiota produzir citocinas pró-inflamatórias em resposta a CpGODNs e nem o
Na maioria dos pacientes tratados com Apies utras cancro tradicionais, os TNFdependent haemor necrose hemorrágica nem a imunidade
tumores tornam-se resistentes à terapia e a probabilidade de recorrência adaptativa antitumoral são eficientemente induzida pelo tratamento 62.
do tumor são de alta 149. Recentemente, abordagens de imunoterapia
demonstraram potencial no tratamento de cancros hematopoiéticos e
sólidos 150 e tem pela primeira vez alcançado longlasting respostas
completas em uma proporção de pacientes com melanoma metastático e
cancro do pulmão que não respondiam a terapias convencionais. No Em tumores de ratinhos microbiotadepleted, o número total de
entanto, a eficácia da imunoterapia é ainda limitada pela variabilidade da infiltração de monócitos inflamatórias antes do tratamento é inalterado,
resposta imune em pacientes diferentes e a susceptibilidade diferente de enquanto o número de monócitos derivado Ly6C + complexo principal de
tipos de tumores 151. O conhecimento emergente da dade abil da microbiota histocompatibilidade (MHC) de classe II + células é reduzida 62. Estes
intestinal para modular a resposta a terapia imuno oferece novas dados sugerem auditivos diferenciação de osso marrowderived monócitos
possibilidades para melhorar a sua eficácia por direccionamento a infiltrados inflamatórios em células com as carac terísticas e funções de
microbiota 33,62,152. macrófagos e células dendríticas, o microambiente do tumor de ratinhos
microbiota empobrecido. No entanto, só depois de tratamento CpGODN
grandes diferenças na expressão de genes, particularmente em genes
que codificam produtos e marcadores inflamatórios, por exemplo, TNF e
A transferência adoptiva de células T. O primeiro relatório da IL-12, observada em tumourinfiltrating subconjuntos de células mielóides
capacidade da microbiota intestinal para sustentar o efeito anti-cancro da entre ratinhos microbiotadepleted e convencionalmente levantadas. Uma
terapia imune foi a observação de que a eficácia da transferência adoptiva redução parcial na resposta da célula mielóide à CpGODNs também é
de células T citotóxicas tumourspecific seguintes TCE foi reduzida em observada nos ratinhos TLR4deficient, e adminis ção oral dos agonistas
ratinhos tratados com anti bióticos 153. A proliferação das células T de TLR4 LPS a ratos microbiotadepleted reconstitui a capacidade de
transferidas no tumor e a sua actividade anti-tumor citotóxico é reforçada resposta das células mielóides 62 ( FIG. 4). Estes resultados sugerem que o
pela translocação TBIinduced da microbiota intestinal nos nódulos biota intestino micro, em parte por meio de sinalização TLR4,
linfáticos mesentéricos 153. Este efeito da microbiota translocado requer sistemicamente primos células mielóides, incluindo células
sinalização TLR4, como ratinhos TLR4deficient respondem mal ao tumourinfiltrating, para capacidade de resposta a TLR9, um fenómeno
tratamento enquanto que a administração de um ligando TLR4, que resem Bles o 'treinado' resistência inata descrito com vários tipos de
lipopolissacarídeo (LPS), pode potenciar a resposta anti-tumoral induzida células efectoras inatas 158.
pela transferência adoptiva de células T em ratinhos lymphodepleted não
irradiadas 153 ( FIG. 4). Estas observações podem ajudar a explicar por que os
pacientes com melanoma metastático tratados com terapia celular
adoptiva utilizando linfócitos tumourinfiltrating responder melhor se um
regime de condicionamento, incluindo mielo radioterapia ablativa é usada 154. a produção de TNF em resposta a lates CpGODNs Corre tanto
Da mesma forma, a morbidade e a sur vência após transplante de células positiva como negativamente com a frequência de vários géneros
estaminais hematopoiéticas precedido por um regime de condicionamento bacterianos na microbiota fecais de murganhos no momento do
que utilizam o TCE e / ou quimioterapia têm sido mostrados para ser tratamento ( FIG. 3). Por exemplo, as frequências da gramnegative Alistipes
modulada pela composição da microbiota intestinal do paciente após a e Gram-positivas Ruminococcus géneros são positivamente CR
terapia ( TABELA 2). relacionado com produção de TNF enquanto que as frequências da Lactobacillus
gênero, incluindo murinum Lactobacillus, intestinalis Lactobacillus e Lactobacillus
fermentum
são negativamente correlacionados 59. Após os ratinhos foram expostos a
REVER
antibióticos, recolonização do intestino com a sua microbiota Em pacientes tratados com antiCTLA4, foi simi larmente observou-se
Alistipes shahii restaurou a capacidade das células mielóides para produzir o que um aumento da frequência do filo Bacteroides correlacionada
TNF, enquanto que a administração oral de L. fer mento para ratinhos com a resistência a colite enquanto que a sub-representação de cias
deficientes produção de TNF convencionalmente levantada 62. Estes resultados spe bacterianas que expressam vias genéticos envolvidos no
indicam que, embora o esgotamento completo dos resultados microbiota transporte de poliamina e vitamina B biossíntese foi associada a um
intestinal em abo lition da 'formação' de células mielóides em resposta a risco aumentado de colite 164. antibióticos individuais modificar a
CpGODNs, diferentes espécies bacterianas podem ter efeitos local OPPO. composição da flora intestinal, que afecte a resposta antiCTLA4; por
Assim, as alterações na composição da microbiota intestinal ou alteração na exemplo, Vanco micina aumenta a eficácia do bloqueio CTLA-4 em
frequência de espécies individuais que podem ser obtidos por métodos ratinhos através da diminuição da abundância de bactérias
terapêuticos, tais como a utilização de antibióticos, prebióticos ou probióticos, Gram-positivas, preservando a gramnegative Bacteroidales e
poderiam ser utilizados para modular a resposta a imunoterapia. burkholderiales 33.
Em ambos os ratinhos e os pacientes, antiCTLA4 induz uma t H Uma

inibidores de checkpoint imunológico. Em muitos pacientes com cancro, a resposta específica para ambos B. thetaiotaomicron ou
imunidade anti-tumoral é dormente ou suprimidas, mas pode ser reactivada através B. fragilis 33. A resposta a antiCTLA4 em ratinhos microbiota empobrecido pode
da libertação dos travões imunológicas que os tumores usar para escapar ser restaurada por transferência adoptiva de
imunidade antitumoral 150,159-161. B. fragilis células T específicas 33. Estes resultados são uma reminiscência do
Em particular, os inibidores de checkpoint imune (anti corpos contra T microbiotaspecific vida longa T H Uma resposta de células que é gerado em
citotóxicas anti lymphocyteassociated gen 4 CTLA-4) expresso em células infecções intestinais agudas e que prepara para uma rápida T H Uma
activadas T efectoras e T reg células e proteína de morte celular resposta imune polarizada para os agentes patogénicos durante infecções
programada 1 (PD1), ou o seu ligando PD1 ligando 1 (PDL1)) subsequentes no mesmo local anatómico 165. Como o microbiotaspecific T H 1
demonstraram actividade antitumoral forte em modelos animais células induzidas por antiCTLA4 pode atingir microambientes distantes do
experimentais e eficácia clínica substancial e duradouro em pacientes tumor e ajudar a montar uma resposta imune tumourspecific são questões
com cancro (melanoma, cancro de células renais, cancro do pulmão e intrigantes.
outros a ser testado em ensaios clínicos em curso) 162.
Análise da microbiota fecal de pacientes com melanoma, antes
variabilidade na resposta terapêutica e o fracasso de certos tipos de e após o tratamento com antiCTLA4 mostrou uma alteração das
tumor para responder permanecem de grande preocupação 154. Além proporções relativas dos três dominante enterotypes observado
disso, os inibidores de pontos de verificação do sistema imunológico nesses pacientes 33.
pode induzir efeitos adversos immunerelated, particularmente colite e Enterotype A foi dominado por Prevotella spp. Considerando enterotypes B e
inflamação da glândula pitu itary em resposta a anticorpos de CTLA4, C foram conduzidas por diferentes Bacteroides
e a tua disfunção roid e pneumonite, após o bloqueio da interacção spp. O número de pacientes com enterotype C aumentou após o
PD1-PDL1 163. Recentemente, dois estudos relataram a associação da tratamento à custa de pacientes com o tipo entero B. Transferência
microbiota intestinal em regular a eficácia da terapia do cancro e da microbiota fecal de pacientes com cada um dos três enterotypes
antiCTLA4 antiPDL1 33.152. humanos em tumourbearing, ratinhos germfree mostrou que apenas
a transferência de enterotype C resultou na colonização com
tumores subcutâneos respondem fracamente a antiCTLA4 em B. thetaiotaomicron ou B. fragilis e reforçada siveness respon para
ratinhos antibiotictreated ou sem germes 33. antiCTLA4. Esta observação indica que antiCTLA4 pode, em alguns
CTLA-4 T induz antagonismo cellmediated danos na mucosa do pacientes alterar a ção composi da microbiota intestinal em uma direção
íleo e do cólon que está associada a uma alteração na que favorece a sua actividade anti-tumoral 33.
composição da microbiota intestinal e fecal 33. Em geral, a
frequência relativa em tumourbearing ratinhos de ambos Ao contrário antiCTLA4, o bloqueio PDL1 não induz danos
Bacteroidales e burkholderiales (por exemplo, Bacteroides intestinais e não parecem ter uma exigência absoluta para a
thetaiotao micron, Bacteroides uniformis e Burkholderia cepa cia) diminui,
presença da microbiota intestinal 152.166.
ao passo que de Clostridiales aumenta, mediante tratamento No entanto, quando o crescimento B16.SIY melanoma subcutâneo foi
antiCTLA4. No entanto, a frequência da imunorregulatório Bacteroidescomparado entre os ratinhos C57BL / 6, obtidos a partir de dois fornecedores
fragilis permanece constante 33. A alimentação oral de quer B. diferentes, Jackson (JAX) e Taconic, observou-se que os tumores cresceram
prebióticos
thetaiotaomicron ou mais rapidamente em ratinhos Taconic do que em ratinhos JAX 152. Este
ingredientes alimentares n digereis,
frequentemente contendo fibra, que correlacionado com a capacidade dos ratos para induzir uma resposta imune
promovem o crescimento de microrganismos B. fragilis a ratinhos microbiotadepleted restaura a resposta apeutic contra o tumor como demonstrado pelo aumento da infiltração de células T
benéficos nos intestinos. terap para antiCTLA4 por indução ção matura de células dendríticas CD8 + no tumor de ratinhos JAX em comparação com ratinhos Taconic 152. Embora
intratumorais e uma T H Uma resposta detectado nos nódulos linfáticos antiPDL1 teve um efeito anti-tumoral em ambos os ratinhos Taconic e JAX, o
Enterotypes
tumourdraining 33. A alimentação de ratos com combinadas B. fragilis e B. tumor de ratinhos slowergrowing JAX foi mais profundamente afectadas, com
A classificação de indivíduos com base na cepacia paragem quase completa da progressão do tumor 152.
composição do seu ecossistema bacteriano também restaura a resposta terapêutica para antiCTLA4, mas ao
intestinal, cada enterotype tendo grupos
contrário de uma administração única quer com B. iotaomicron theta ou B.
diferentes de organismos com espécies
fragilis, o tratamento combinado também diminui significativamente a ratinhos Taconic cohoused com camundongos JAX adquirido a mesma taxa de
bacterianas predominantes característicos.
extensão do dano intestinal e colite associada com a resposta crescimento do tumor, resistência e capacidade de resposta anti-tumoral para
anti-tumoral 33. antiPDL1 como observado em camundongos JAX 152.
REVER
A resposta a antiPDL1 em ratinhos C57BL / 6 trans plantados Um desequilíbrio da microbiota que, em ratos geneticamente modificados
com os tumores B16.SIY está significativamente associado com a influencia o seu fenótipo não está limitado a bactérias, mas pode envolver
frequência relativa da microbiota intestinal do Bifidobacterium gênero,fungos, protozoários, vírus e ção reactiva de retrovírus endógenos 171-176. Assim,
incluindo ING Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum preclini cal ana lise dos medicamentos contra o cancro em ratinhos pode ser
profundamente influenciada pela composição da microbiota em diferentes
e adolescentis Bifidobacterium 152. adminis tração oral a ratos de um populações de animais ent, necessitando de grande cuidado na interpretação
cocktail probiótico disponível comercialmente de Bifidobacterium spp. dos resultados e na sua tradução para a clínica.
(Incluindo B. breve e
B. longum), sozinho ou com antiPDL1, aumentado T CD8 +
cellinduced actividade antitumoral 152. Além disso, o efeito de Bifidobacterium
Identificação da composição da microbiota mais favorável em situações
foi abolida em T CD8 + celldepleted ratinhos, indicando que Bifidobacterium
clínicas exigirá uma extensa base de dados humana com uma análise
cuidadosa da correlação de diferentes espécies bacterianas com resposta
acção é dependente da actividade de células T citotóxicas 152. Estes cal Clini. É possível confirmar os resultados de correlação de estudos em
resultados indicam que o mecanismo pelo qual o tratamento antiPDL1 seres humanos através do transplante de comunidades microbianas fecais
aumenta a resposta imune anti-tumor não requer inflamação humanas em ratinhos germfree 177. Estes ratinhos humanizados são de forma
microbiotaspecific e activação imunitária, ao contrário do que a estável e hereditariamente colonizado e, pelo menos, em parte, reproduzir a
induzida por antiCTLA4. No entanto, a eficácia terapêutica do diversidade bacteriana da microbiota doador 177.178. Eles são susceptíveis de
tratamento antiPDL1 pode ser facilitado em tumourbearing animais per turbations, tais como alterações na dieta, que são conhecidos por
com uma resposta anti-tumoral preexistente imune quando modificar a microbiota humana 177. Além disso, mesmo se os ratos são
colonizados com a microbiota humana, as suas respostas fisiológicas e
Bifidobacterium spp. estão bem representados na microbiota intestinal. imunológicas são semelhantes, mas não idênticos aos dos seres humanos 4. Por
exemplo, o género
Observações finais
A microbiota intestinal abundante regula carcinogénese e resposta à Bifidobacterium, o qual tem sido demonstrado induzir uma resposta
terapia anti-tumoral, tanto no tracto Intes TiNAl e nos tecidos imune contra tumores e facilitar a eficácia terapêutica de antiPDL1 em
extra-intestinais, embora o papel da microbiota em outras barreiras ratinhos 152, pode acti vate células do sistema imunológico, utilizando dois
epiteliais permanece pouco compreendido 11. Muitos dos mecanismos receptores imunes inatos, TLR2, que é principalmente
pelos quais a microbiota intestinal afecta a inflamação, a imunidade, imunossupressora, e TLR9, que é fortemente imunoestimulantes, no
carcinogénese e resposta a terapia ao nível local foram rato 179.
caracterizados 7-10. No entanto, muito pouco se sabe sobre os efeitos No entanto, a expressão celular de TLR9 em seres humanos é muito
distantes através da qual a microbiota nas barreiras epiteliais regula diferente da sua expressão no rato. TLR9 rato é expresso em todos
não só a imunidade e carcinogénese, mas também muitas das mielóides e células dendríticas em seres humanos enquanto que a sua
funções fisiológicas do organismo 11. expressão está restringida às células dendríticas e células B
plasmocitoides 180. Assim, não é ainda possível concluir que a activação de
TLR9 em seres humanos pela Bifidobacterium spp. tem o mesmo imuno
A maioria dos estudos no campo científico 3yearold investigar a estimulante actividade como observado no rato, e os dados clínicos
modulação da terapia do cancro por microbiota têm sido em ratos, e a detalhados são necessários para determinar se
tradução destes resultados experimentais para a clínica continua a ser um
desafio. modelos de tumor de murganho experimentais utilizando linhas de Bifidobacterium contendo probióticos iria estimular a actividade antitumoral
células transplantáveis, carcinogénese química ou ratinhos geneticamente também em pacientes.
modificados têm sido fundamentais para grandes avanços na terapia do Uma vez que a composição da microbiota mais favorável para cada
cancro imune e na análise detalhada dos mecanismos moleculares condição clínica tenha sido identificado, o próximo desafio será como
envolvidos na carcinogénese e terapia do cancro, ainda que eles não modificar micro biota do paciente. A resiliência ea estabilidade da
conseguem reproduzir-se completamente as características de tumores microbiota intestinal e sua capacidade de resposta às alterações
humanos espontâneos 167. Além disso, a composição da flora intestinal varia fisiológicas, patológicas e ambientais são características que nos
entre murganhos, mesmo em ratinhos com antecedentes genéticos permitem usar a composição da microbiota como um biomarcador, uma
idênticos e alojados em condições ILAR sim. estirpes idênticas de ratinho ferramenta de diagnóstico e, possivelmente, um alvo terapêutico 24. Embora
obtidos a partir de diferentes fornecedores podem também têm diferenças o campo da intervenção terapêutica por meio visando a microbiota ainda é
na composição biota micro que afectam profundamente a sua ology physi 152.168.primitivo, algumas abordagens já são possíveis. Por exemplo, a ção valida
O fenótipo de ratinhos geneticamente modificados nem sempre é devido a da microbiota como um alvo terapêutico é proporcionada por estudos que
um efeito directo do gene mutado, mas em alguns casos é mediada pela demonstram que os doentes podem ser recolonized com uma microbiota
presença nas estirpes mutadas de ratinho de uma posição alterada com resiliente e estável modificados para combater patogénios
microbiota; a microbiota alterado é responsável pelo fenótipo observado e antibioticresistant 181. O objectivo final é o de descobrir uma espécie
pode ser transmitido por cohousing ou transplante fecal para ratinhos de bacteriana ou uma combinação de espécies que tanto reduz a toxicidade
tipo selvagem, que adquirem o mesmo fenótipo que os ratinhos sistémica e promove a terapia anti cancro. Assim, visando a microbiota
geneticamente modificados 169,170. em câncer e outras doenças é provável que se torne uma das próximas
fronteiras de precisão e medicina personalizada.
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745-757 (2011). Os autores declaram não interesses concorrentes.
REVER
nota de correção
Neste artigo, a frase 'no entanto, num estudo, foi observado crescimento excessivo de distasonis Parabacteroides
em ratinhos tratados com antibióticos de largo espectro para abro portão seu efeito antitumoral' foi referenciado de
forma incorrecta. A referência correta para esta frase é de 61.
Maio de 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

Roy2017 en PT

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Microbiota: um orquestrador chave da terapia

Os animais criados em condições estéreis rígidas

Publicado online 17 mar 2017 Corrigido on-line

Nature Reviews | CÂNCER VOLUME 17 | Maio de 2017 | 271

• absorção de nutrientes • Metabolismo

hormônios • funções cardiovasculares e músculo-esqueléticas

• úlceras gástricas e gastrites • Doenças cardiovasculares

• Autoimunidade: CNS, dos olhos e das articulações

Fusobacterium spp. e enterotoxigênica Bacteroides

radioterapia e ffi Cacy

• toxicidade terapia do cancro

naturalmente pelo organismo. pode-se especular que a genética do hospedeiro e

272 | Maio de 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

Nature Reviews | CÂNCER VOLUME 17 | Maio de 2017 | 273

uma metabolismo de drogas Enteral b metabolismo da droga Parenteral

100% do fármaco atinge o tracto GI e são

~ 90% dos metabolitos de drogas do microbiota intestinal microbiota intestinal

Nature Comentários | Câncer

Foram relatados apenas para os compostos de platina e

274 | Maio de 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

marcadores de t H 1 células (T-bet factor de

induzida por drogas toxicidade. Há pouca informação cur almente disponíveis

Nature Reviews | CÂNCER VOLUME 17 | Maio de 2017 | 275

L. acidophilus bactérias L. johnsonii A. shahii burkholderiales B. breve

Cisplatina ou TCE e transferência de

macrófagos monócitos neutrófilos pT H 17 ou T H uma célula As células tumorais TLR4 TLR9

Nature Comentários | Câncer

276 | Maio de 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

efeito espectador em células vizinhas; radioadaptive respostas sistémicas

Nature Reviews | CÂNCER VOLUME 17 | Maio de 2017 | 277

TLR4 TLR4 TLR2 TLR1 ou FPR1 ou

Oxaliplatina ou metotrexato Oxaliplatina ou CTX Radiação mucosa homeostase

Ligando: LPS NOD2

de ARN celular Ligando: bacteriana

278 | Maio de 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

Nature Reviews | CÂNCER VOLUME 17 | Maio de 2017 | 279

são negativamente correlacionados 59. Após os ratinhos foram expostos a

280 | Maio de 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

Em ambos os ratinhos e os pacientes, antiCTLA4 induz uma t H Uma

anti-tumoral 33. antiPDL1 como observado em camundongos JAX 152.

Nature Reviews | CÂNCER VOLUME 17 | Maio de 2017 | 281

282 | Maio de 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

Nature Reviews | CÂNCER VOLUME 17 | Maio de 2017 | 283

284 | Maio de 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

Nature Reviews | CÂNCER VOLUME 17 | Maio de 2017 | 285

Maio de 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nrc

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