Curso de

Farmacologia Geral

MÓDULO III-A

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descritos na Bibliografia Consultada.
 MÓDULO III-A
FARMACOCINÉTICA
Absorção, Distribuição e Eliminação das drogas
™ Absorção
Conceito: a absorção ocorre quando o medicamento atravessa barreiras até atingir
a circulação sangüínea.A absorção pode ser definida, ainda, como o transporte da droga
do local de absorção até a corrente sangüínea. As barreiras as quais as drogas devem
atravessar até alcançar a corrente sangüínea são basicamente constituídas pelas
membranas celulares. Assim, podemos afirmar que a absorção, tal como a distribuição
está diretamente relacionada com a capacidade das drogas de atravessar as membranas.
De acordo com o conceito acima, considera-se que a administração endovenosa não
existe absorção.
Passagem e formas de atravessar as membranas
As membranas biológicas são bioquimicamente compostas por proteínas (45%),
fosfolipídios (27%), colesterol (25%) e uma pequena porção de carboidrato, em alguns
tipos de membrana, associados à superfície externa.A Figura abaixo mostra o modelo do
mosaico fluido para a estrutura das membranas.

Figura 3 : Modelo do mosaico fluido da estrutura da membrana.

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 A membrana consiste de uma camada bimolecular de fosfolipídios com proteínas
firmemente embebidas no conteúdo lipídico (proteínas integrais) e outras associadas ao
folheto interno ou externo (proteínas periféricas).
Importante lembrar:

Membranas biológicas = DE CONSTITUIÇÃO LIPOPROTÉICA

Absorção = A DROGA PRECISA PENETRAR NOS CAPILARES.
As substâncias são transportadas através das membranas de diversas maneiras,
conforme resumido na tabela 2.
As principais formas de transporte envolvidas na translocação dos fármacos dos
locais de absorção para o plasma, e deste para os tecidos são descritos, sucintamente, a
seguir:
a) Difusão simples (Através da bicamada lipídica):
Depende da capacidade da droga de atravessar barreiras não aquosas, ou seja,
as membranas. A taxa de difusão é dependente do coeficiente de difusão. O
coeficiente de difusão é inversamente proporcional à raiz do peso molecular.
CD (Coeficiente de Difusão) = 1/ √ PM;
A maioria das substâncias disponíveis para serem utilizadas como drogas
apresentam peso molecular entre 200 e 1000.

Formas de transporte através das membranas e suas principais características

Tipo de Transporte PT SCS PGC DE FE Exemplo
Difusão Simples N N N N - H20, N2, O2 E CH2
Transporte de Glicose nos
Difusão Facilitada S S N N -
Eritrócitos
ATP e oxidação
Transporte Ativo Primário S S S S Na+/k+ ATPase
de substratos
Transporte Ativo
S S S S Gradiente Iônico Na+/Glicose
Secundário
Canais de Na+ (receptor
Canais Iônicos S N N N -
nicotínico de Ach)
* PT: Proteína Transportadora; SCS: Saturável com o Substrato; PGC: Produz Gradiente Iônico; DE:
Depende de Energia; FE: Fonte de Energia; Ach: Acetilcolina; S: Sim; N: Não. Fonte: Lehninger et. al.
(1995).

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 b) Combinação com molécula transportadora (difusão facilitada ou transporte
passivo):
Várias drogas são transportadas desta forma. Ex: Penicilinas, fluorouracil
(antineoplásico semelhante a um metabólito normal). Isso normalmente ocorre nos
túbulos renais, barreira hematoencefálica e também no trato gastrointestinal;

c) Pinocitose:
É o caso de moléculas grandes que são englobadas e internalizadas, como é o
caso da insulina no sistema nervoso central.

d) Passagem através de canais ou poros aquosos (filtração)

Ocorre principalmente devido à presença de capilares fenestrados. Os capilares
fenestrados ocorrem com maior freqüência nos rins, pâncreas, glândulas salivares
e hipófise, além de estarem presentes em outros tecidos. Essa forma de transporte
é comum para medicamentos hidrossolúveis e de peso molecular relativamente
limitado. O diâmetro dos poros esta na faixa de 20 a 30 A, o que não deixa de ser
um fator limitante.

Características da droga que influenciam na absorção

- Tamanho da molécula do fármaco;

Quanto ao tamanho da molécula podemos fazer a seguinte generalização:
• Molécula grande e hidrossolúvel (Polar) → Difícil absorção.
• Molécula pequena e hidrossolúvel (Polar) → Fácil absorção.
• Molécula grande e lipossolúvel (Apolar) → Fácil absorção.
• Molécula pequena e lipossolúvel (Apolar) → Fácil absorção.

Diante do exposto, podemos imaginar que a polaridade da molécula ou sua

lipossolubidade está mais correlacionada com a sua capacidade de atravessar as
barreiras do que simplesmente o tamanho ou a massa molecular;

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 - Formato da molécula;
O formato da molécula também pode interferir na sua absorção principalmente no
processo de filtração onde esta deve transportar os poros dos capilares. Neste caso, as
moléculas de formato mais globular se sobressaem em relação às outras;

- Lipossolubilidade e Hidrossolubilidade ou Polaridade:

A polaridade da molécula depende primeiramente da composição elementar da
mesma, ou seja, dos elementos químicos que a compõem.

As moléculas que apresentam em suas composições uma maior proporção de

átomos de carbono e hidrogênio tendem a ser mais apolares, ao passo que aquelas que
apresentam quantidades maiores de oxigênio e nitrogênio tendem a ser mais polar.
Outro fator, o qual interfere na capacidade de se solubilizar em meio aquoso, é o
grau de ionização da substância, que por sua vez se relaciona com o número de grupos
ionizáveis presentes na molécula. As substâncias normalmente utilizadas como
medicamentos, em sua maioria, são ácidos orgânicos ou bases orgânicas fracas, ou seja,
eletrólitos fracos. Os grupos ionizáveis presentes, em número variável, são os grupos
carboxílicos (-COOH) e as aminas (-NH2).
Deve-se ressaltar que a molécula da água é um dipolo e tende a interagir com
substâncias polares.
A lipossolubilidade é importante, mas quando excessiva pode restringir o
medicamento a determinados locais, como no tecido adiposo, por exemplo.

Aspectos Gerais
Com relação à absorção podemos destacar alguns fatores importantes.
Difusão: processo de transporte muito importante, que se relaciona diretamente
com a lipossolubilidade da substância que se difunde.

DIFUSÃO ⇔ LIPOSSOLUBILIDADE

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 As drogas na maioria são eletrólitos fracos (ácidos ou bases) e a capacidade de se
ionizar é que define o grau de ionização.

Ex: Eritromicina = Droga básica (PK = 9,0)

Penicilina = Droga ácida (PK = 3,0)
Sulfas = Droga ácida (PK= 6,0)

Grau de ionização → Depende do pH do meio ou do local onde esteja a droga, que

influenciando o grau de ionização faz com que a molécula da mesma esteja mais ou
menos lipossolúvel.

Fatores determinantes da velocidade e absorção

Propriedades físico-químicas: as propriedades físico-químicas da droga podem

afetar todas as suas características farmacocinéticas. Dentre estas propriedades,
podemos citar a solubilidade (lipo ou hidro) e o grau de ionização, já discutidos acima
além do coeficiente de participação óleo/água.

COEFICIENTE DE PARTICIPAÇÃO ÓLEO/ÁGUA = Determina a solubilidade

relativa nas frações lipídica e aquosa. Esse coeficiente pode ser determinado
quimicamente para cada substância específica e em última análise pode-se dizer que
quanto maior o coeficiente de participação óleo/água de uma substância maior é a sua
lipossolubilidade.
Fluxo sangüíneo na área de absorção: Quanto maior for o fluxo sangüíneo no local
de absorção maior e mais rápida será a absorção;
Área de superfície absorvente: Quanto maior a superfície de contato da droga com
a superfície capilar, maior será a sua capacidade de absorção;
Número de barreiras a serem transpostas: O número de barreiras a serem
transpostas pela droga até alcançar o leito capilar é inversamente proporcional à
quantidade absorvida e à velocidade de absorção.

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 ™ DISTRIBUIÇÃO

Para que a droga alcance seu sítio de ação é necessário que ela se distribua pelos
tecidos, a partir do momento que ela alcançou a corrente sangüínea, conforme
esquematizado abaixo.

ADMINISTRAÇÃO ⇒ ABSORÇÃO ⇒ DISTRIBUIÇÃO ⇒ LOCAL DE AÇÃO/

TECIDO ALVO

Para se discutir a distribuição dos fármacos através dos tecidos devemos discorrer
sobre os compartimentos que encerram os líquidos corporais. A água corporal total
representa cerca de 60% do peso corporal. O líquido intracelular (LIC) (40%) compreende
a soma do conteúdo de todas as células do corpo. O líquido extracelular (LEC)
compreende o líquido intersticial (16%), plasma sangüíneo (4%) e linfa (1%). Líquido
transcelular (2,5%) inclui os líquidos cefalorraquidiano, intra-ocular, peritonial, pleural,
sinovial e as secreções digestivas.
O feto pode ser considerado como um tipo especial de compartimento extracelular.
Para alcançar os fluídos transcelulares os fármacos devem atravessar uma barreira
epitelial. Isso é particularmente importante quando se trata da barreira hematoencefálica e
se necessita que determinadas drogas alcancem concentrações terapêuticas no sistema
nervoso central. A integridade desta barreira, como a presença de inflamação, neste caso
uma meningite, pode influenciar as concentrações da droga no líquor. Em cada um dos
compartimentos, fisicamente definidos, a droga pode estar em sua forma livre em solução
ou na forma ligada, além disso, como as drogas normalmente são eletrólitos, elas podem
estar associadas ou dissociadas dependendo do valor de PH dentro do compartimento
específico.
O equilíbrio na distribuição entre os diferentes compartimentos depende de alguns
fatores, sendo eles:
- Capacidade de atravessar as barreiras teciduais;
- Ligação no interior dos compartimentos;

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 - Influência do pH do meio ou partição do pH;
- Partição adiposa/ aquosa que está diretamente relacionada com o coeficiente de
partição óleo/água.

Em termos práticos consideramos os principais compartimentos como sendo o

plasma (4-5% do peso corporal), líquido intersticial (16%), líquido intracelular (35-40%),
líquido transcelular (2%) e tecido adiposo (20%).

Os fármacos mais hidrossolúveis encontram-se em grande parte no plasma e no

líquido intersticial e aqueles mais lipossolúveis chegam a todos os compartimentos
podendo acumular-se no tecido adiposo.

Esquema fundamental da distribuição

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 Fatores que influenciam a distribuição

Irrigação dos tecidos

Maior vascularização, maior distribuição. Os tecidos que recebem uma
porcentagem maior do débito cardíaco tendem a receber concentrações maiores de um
fármaco que se encontra dissolvido no sangue.

Distribuição aproximada do débito cardíaco para os principais tecidos corporais

ÓRGÃO PORCENTAGEM DO DÉBITO CARDÍACO (DC)
Fígado 24%
Rins 24%
Cérebro 15%
Músculo esquelético (repouso) 15%
Tecido Adiposo 2%

Lipossolubilidade
É interessante um certo grau de lipossolubilidade para que a substância seja bem
absorvida e bem distribuída, porém a lipossolubilidade quando excessiva pode prejudicar
a distribuição fazendo com que a droga se restrinja a determinados locais como o tecido
adiposo.
Um bom exemplo disso é o caso dos anestésicos gerais da classe dos barbitúricos.
O Pentobarbital é um oxibarbitúrico e apresenta boa lipossolubilidade sendo um
anestésico de ação curta, já o Tiopental, que apresenta um átomo de enxofre no lugar de
um oxigênio, é um tiobarbitúrico muito lipossolúvel, de ação ultracurta e tende a se
acumular no tecido adiposo.

Grau de ionização
O grau de ionização pode limitar a distribuição das drogas. Se a droga permanece
em uma grande proporção de formas ionizadas ela pode se confinar a locais como o
plasma ou o líquido intersticial, assim como acontece com drogas que são moléculas
grandes como a heparina e outras que se ligam muito fortemente à albumina como o
corante azul de Evans.

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 Presença de barreiras (entre sangue e tecidos):
• Barreira hematoencefálica: Presença de capilares não fenestrados;
• Barreira placentária: Por ela passam somente drogas lipossolúveis;
• Barreira hematotesticular: Por ela só passam substâncias pouco polares.

Proteínas Plasmáticas

A capacidade das drogas em se associar às proteínas plasmáticas influi de

maneira significativa nas suas características farmacocinéticas. Essa influência se
manifesta da seguinte maneira:

• Alta ligação a proteínas → Baixa eliminação → Maior duração do efeito;

• Baixa ligação a proteínas → Alta eliminação → Menor duração do efeito;
• Principais proteínas transportadoras de drogas: albumina, β-globulina e
glicoproteína ácida (proteína de fase aguda).
A albumina possui dois sítios de ligação e se associa preferencialmente a drogas
de caráter ácido e as drogas básicas se associam preferencialmente as glicoproteínas
ácidas.
Fatores que interferem na ligação fármaco-proteínas plasmáticas:
• Concentração do fármaco livre no plasma;
• Afinidade pelos locais de ligação nas proteínas;
• Concentração de proteínas no plasma.

Reservatórios e Volume de Distribuição

As drogas podem ficar temporariamente armazenadas em alguns compartimentos

e à medida que vão sendo liberadas vão se distribuindo para os demais tecidos assim
como vão sendo eliminadas do organismo. Esses compartimentos são:
• Proteínas plasmáticas: Ocorre com drogas que interagem fortemente com as
proteínas plasmáticas;
• Tecido adiposo: Ocorre com medicamentos de alta lipossolubilidade.

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 Ex: Pesticidas organoclorados (BHC, DDT e etc.);
• Ossos: Drogas que apresentam alta afinidade pelo cálcio.
Ex: Tetraciclinas;
• Núcleo dos hepatócitos: Drogas que tem afinidade pelos ácidos nucléicos.
Ex: Mepacrina (droga antimalárica).

O volume de distribuição pode ser definido como o volume em que se deve

dissolver toda a droga contida no corpo para que ela apresente na concentração que se
apresenta no plasma, ou ainda, o volume de líquido necessário para conter a quantidade
total do fármaco no corpo na mesma concentração presente no plasma.
Fármacos que se ligam fortemente a proteínas plasmáticas permanecem
principalmente no compartimento plasmáticos apresentando um volume de distribuição
pequeno, já para fármacos que se acumulam fora do compartimento plasmático, no tecido
adiposo ou em outro tecido, o volume de distribuição pode ultrapassar o volume corporal
total.
A medida experimental do volume de distribuição é complicada, porque a
quantidade do fármaco presente no corpo, não permanece constante durante o período
necessário para sua distribuição entre os diversos compartimentos corporais, que
contribuem para o volume de distribuição global. Isso, devido ao metabolismo e à
excreção. Ele tem, portanto, que ser calculado indiretamente com base em uma série de
medidas da concentração plasmática em função do tempo.
O volume real de distribuição leva em conta a capacidade do fármaco de se
dissolver em toda água corporal. A água corporal total representa cerca de 60% do peso
do adulto normal.
Para efeitos práticos consideraremos o Volume aparente de Distribuição (VAD) ou
simplesmente Volume de Distribuição (VD):
VAD ou VD (litros/kg) = Q (mg/KG – i.v.)/Co (mg/l).

Onde:
Q: Quantidade (dose) intravenosa (i.v) em miligramas/kilograma
Co ou Cp: Concentração plasmática em miligramas/litro.

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 A capacidade de distribuição de uma droga é diretamente proporcional ao seu
volume de distribuição, ou seja, quanto maior o volume de distribuição mais amplamente
à droga se distribui pelo organismo.

------ FIM MÓDULO III - A -----

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