Universidad Privada César Vallejo

Facultad de Ciencias Médicas

Escuela de Medicina Humana

Migración lecocitaria en una

inflamación

Dcdo/ Ms.C / Mblgo/ BQ

José Luis Santillán Jiménez
MÚSCULO LISO VASCULAR
 Rol de las células musculares lisas en la ateroesclerosis
• Migración y proliferación de células musculares lisas de las arterias.
• Agregación de células espumosas ricas en lípidos:
- Aparecen en la pared (parte más interna) de vasos sanguíneos formando
una veta de grasa ═> inicio de la formación de la placa de ateromas.
- Derivan de macrófagos y células musculares lisas de la pared arterial.
 MÚSCULO LISO VASCULAR
DEFINICIÓN:
• Músculo liso de las paredes de todos los vasos sanguíneos, excepto de los
capilares.
• Tejido muscular involuntario no estriado de los vasos sanguíneos.
• Conjunto de células musculares lisas (miocitos vasculares: MV) dispuestas en
capas helicoidales en la túnica media de arterias y venas.
La célula de músculo liso vascular es el principal tipo de célula que se encuentra en la capa media de
los vasos sanguíneos.
Capas de las arterias (3)
• Interna (íntima): Endotelio + Lámina
basal + Subendotelio + ~↓↓ Miocitos*.
• Media: Mayor N° de miocitos + Fibras
elásticas y de colágeno.
• Externa (Adventicia): Tejido conjuntivo
laxo (fibroblastos, colágeno).
Capas de las venas (3)
• Interna (íntima): Endotelio + Lámina
basal + Subendotelio + ~↓↓ Miocitos*.
• Media: Menor Nº de miocitos + ↓
Fibras elásticas.
• Externa (Adventicia): Fibras de
colágeno + ↓ músculo liso.
Capa de los capilares (1)
Arterias Venas Capilares • Interna: Células endoteliales.
LOCALIZACIÓN:
• En la capa media (túnica media) de arterias y venas.
✓ Arterias grandes (elásticas o de conducción: conducen la sangre desde
el corazón hasta las arterias musculares):
− Túnica media formada por mayor cantidad de fibras elásticas y menos
músculo liso(respecto a las arterias musculares).
❖ Aorta, tronco braquiocefálico, arterias carótidas primitivas, subclavias e iliacas primitivas.
✓ Arterias de mediano calibre o tamaño (arterias musculares o de
distribución: distribuyen la sangre a las distintas partes del cuerpo):
− Túnica media prominente y formada por más músculo liso(respecto a las arterias
elásticas) y menos fibras elásticas.

❖ Axilares, humerales, radiales, intercostales, esplénica, mesentéricas, femorales,

poplíteas y tibiales.
✓ Venas:
− Túnica media más delgada, con menor N° de miocitos vasculares.
− Miocitos tienden a presentar una orientación más desordenada.
• En la capa íntima de las arterias.
− Algunas miocitos residen bajo la monocapa de células endoteliales.
• En la capa adventicia de las venas.
− Algunos miocitos se encuentran junto a las fibras de colágeno.
 (No presente en arteriolas)

Estructura de la pared vascular

de una arteria y una vena

: Poco desarrollada
(mayor grosor) (menor grosor)
FUNCIÓN :
• MV de fenotipo contráctil (“diferenciados”): Determinan el control del
diámetro y tono de los vasos ═> posibilitan la regulación del flujo sanguíneo.
✓ Actúa como el músculo esquelético: cada fibra recibe inervación independiente.
✓ Contracción y relajación (por abundante actina y miosina) de los vasos.
− Control de la presión arterial (a nivel de las arterias musculares) ═> control del flujo
sanguíneo regional y la postcarga en el ventrículo izquierdo.
− Control del tono vasomotor de las venas ═> regulación de la capacitancia del árbol
venoso e influencia en la precarga de los 2 ventrículos.
✓ Están ↑ diferenciados ═> presentan
muy poca o nula capacidad de
proliferación y migración.
✓ Presentan tasa muy baja de síntesis de
proteínas de la matriz extracelular
(colágeno, integrinas, cadherinas, elastina, etc.) ═>
función casi únicamente contráctil.
Expresan un gran repertorio de receptores,
canales iónicos, moléculas señalizadoras y
proteínas reguladoras de Ca2+.

• MV de fenotipo proliferativo:
✓ Muy poco diferenciadas ═> ↑
capacidad proliferativa y migratoria(a través de la íntima).
✓ RER ═> ↑ tasa de síntesis de
↑ proteínas de la matriz extracelular.
Apenas expresan proteínas contráctiles.
✓ Forman ↑ gap junctions con el endotelio.
 ✓ Una vez activados secretan la mayor parte
de la matriz extracelular vascular.
❖ Elastina sintetizada por los MV mantiene la
estructura arterial normal y la función
hemodinámica de las arterias elásticas de
mayor calibre.

• Generan y responden a estímulos

vasomotores o inflamatorios propios y a
los elaborados por otros tipos de
células, al igual que las células
endoteliales.
✓ (+) por endotoxinas bacterianas u otros
estímulos proinflamatorios ═> elaboran ↑
cantidad de citocinas proinflamatorias y
menores cantidades de muchos otros
mediadores proinflamatorios.
✓ Activación inflamatoria ═> miocitos de las
arterias producen mediadores protrombóticos:
factor tisular (hístico o factor III), la proteína
antifibrinolítica PAI-1 y otras moléculas que
modulan la trombosis y la fibrinólisis.
✓ Elaboración de factores de crecimiento
autocrino ═> amplificación de las respuestas
hiperplásicas a la lesión arterial.
 Factores que regulan la modulación fenotípica de las VSMC
Modulación fenotípica: Inducción de cambios en el fenotipo de las VSMC (Vascular Smooth Muscle Cells) en
respuesta a cambios en el entorno.
ESTRUCTURA DEL MIOCITO VASCULAR:
• Forma de huso.
• Tamaño:
Longitud = 20-100 µm. Ancho en la zona central ≈ 5 µm.
• Disposición del miocito vascular:
A lo largo del eje del vaso, envolviéndolo según un patrón helicoidal.
• Núcleo localizado en la parte central de la célula.
• Citoplasma:
✓ Retículo sarcoplásmico (SR):
- Relativamente poco desarrollado (sobre todo en los vasos de
resistencia*) ═> los depósitos de Ca2+ no son muy grandes.
* En los vasos de resistencia el SR solo ocupa el 2-6% del volumen
celular.
- Se localiza muy próximo a la membrana, en zonas con gran cantidad
de plasmerosomas (canales iónicos y transportadores).
✓ RER, complejo de Golgi y mitocondrias:
Se sitúan fundamentalmente en la región perinuclear.
✓ Filamentos de miosina: Filamento grueso
- Más largos que los del músculo esquelético.
- De 3 a 4 filamentos de miosina por cada cuerpo denso.
✓ Filamentos de actina: Filamento delgado
- Mucho más largos y no organizados en sarcómeros como los miocitos cardíacos
y esqueléticos ═> se sitúan de forma “más desorganizada”: unos paralelos y
otros oblicuos o transversales con respecto al eje longitudinal del miocito.
- Algunos se anclan en su extremo y en el citoplasma a cuerpos densos (=
función que discos Z), y a bandas densas (en la cara interna de la membrana
plasmática).

Membrana Filamentos de Cuerpos

Plasmática Miosina Densos Filamentos de
Actina

Figura: Estructura de las células de músculo liso.

 ✓ Filamentos intermedios:
- Compuestos principalmente por
desmina y vimentina. (Fil. grueso)
(Fil. delgado)
- Unen bandas densas y cuerpos
densos.
• Gap junctions (uniones o enlaces
gap): En algunos vasos, no en todos.
- Formados por 2 conexones (uno
para cada célula contigua).
- Unen células musculares
adyacentes
═> permiten comunicación
eléctrica y química.
Conexones (hemicanales):
- Canales que atraviesan la
membrana plasmática
═> comunican y facilitan el flujo de
iones entre células ═> propagación
de la despolarización.
- Formados por 6 conexinas
(proteínas estructurales Célula de músculo liso vascular (Miocito vascular)
transmembranales).
• Caveolas:
- Pequeñas y numerosas invaginaciones de la superficie de los miocitos
vasculares ═> incrementan el área total de la membrana hasta un 75%.
- Su superficie interna está revestida por la proteína caveolina: se localiza
normalmente muy próxima al RS ═> participación en el transporte de Ca2+ y
en el tráfico de proteínas de membrana entre el interior y la superficie celular.

(RS)

Figura: Estructura del miocito vascular. (A partir de imágenes de

microscopía electrónica) (Gabella, 1984).
 REGULACIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO
DEFINICIÓN:
• Control del sistema vascular a nivel del músculo liso vascular.
Concretamente, sobre el músculo liso de las arteriolas (por ser el punto máximo de resistencia).

SISTEMAS
REGU LAD ORES :
• Mecanismo de
control humoral
del flujo
sanguíneo.
• Mecanismo de
control nervioso
del flujo
sanguíneo.
• Mecanismo de
control local del
flujo sanguíneo:
Autorregulación.
MECANISMO DE CONTROL HUMORAL DEL FLUJO SANGUÍNEO:
• Determinado por las hormonas.
• Hormonas se clasifican en 2 tipos, según el efecto causado sobre los
vasos: Vasoconstrictoras y vasodilatadoras.

1. Sustancias vasoconstrictoras:
a) Noradrenalina (Nad): “Norepinefrina”
• Potente vasoconstrictor.
b) Adrenalina (Ad): “Epinefrina”
• Vasoconstrictora en menor grado.
• En algunos casos puede provocar vasodilatación, como en los
vasos coronarios.
c) Angiotensina II:
• Una de las sustancias vasoconstrictoras más potentes.
• Conforma el sistema renina-angiotensina.
Disminución de la PA o menor volumen plasmático ═> riñón libera
renina.
• Acción:
- Fundamentalmente en
las pequeñas arteriolas
(vasos de resistencia
arteriales.
Poco efecto sobre el
corazón y las venas.
- En condiciones
normales: Aumenta la
resistencia periférica
total y la presión arterial
sobre todo el
organismo.
- Estimula al sistema
nervioso central.
- Aferencia
barorreceptora ═>
modifica respuesta del
centro vasomotor
bulbar.
d) Vasopresina o ADH:
• Es la hormona vasoconstrictora máspotente.
• Sólo se secreta en muy pequeñas cantidades.
• Acción:
Eleva la presión sanguínea de una forma muy eficaz.

Acoplamiento de receptores V1 a la fosfolipasa C ═> aumento de:

• La tasa de recambio del IP3.
• Del Ca2+ intracelular.
e) Endotelinas:
• Péptidos con una potente acción vascular.
• Mecanismo de acción:
Actúan de forma autocrina y paracrina.
• Células diana:
De preferencia, las fibras musculares lisas subendoteliales.
2. Sustancias vasodilatadoras:
a) Óxido nítrico (NO):
• Potente vasodilatador. Causa vasodilatación por relajación del
músculo liso.
b) Factor hiperpolarizante endotelial (FHDE o EDHF):
• Se deriva del ácido araquidónico.
• Es sintetizada por la célula endotelial.

c) Bradicinina o sistema
calicreína-cinina:
• Forma parte de las cininas
(una familia de
polipéptidos), obtenidos de
las α-2-globulinas del
plasma.
• Acción: Igual que la
calidina.
- Produce una fuerte
dilatación arteriolar.
- Produce aumento de la
permeabilidad capilar.
d) Histamina:
• Producida y liberada en casi todos los tejidos que sufren una lesión.
• En su mayor parte la circulante procede de los mastocitos y los
basófilos circulantes.
e) Prostaglandinas (PG):
• Prostaglandinas que provocan vasodilatación: PGA1, PGA2, PGE.
* De los 4 tipos de PG (A, B, E y F), los subtipos más investigados y con mayor
acción farmacológica son las PG A1, A2, E1, E2 y F2α.

• Algunas PG provocan vasoconstricción: PGF (PGF2α, en determinadas

especies animales), PG2 (vasoconstricción o vasodilatación: depende
de su activación, tipo de receptores y células musculares lisas donde
actúan).
• Se cree que su función es muy local.
f) Péptido auricular natriurético (PAN o ANP), factor natriurético
atrial (ANF), hormona natriurética atrial (ANH), o atriopeptina:
• Potente vasodilatador.
• Secretado por la aurícula, cerebro.
• Está estrechamente relacionado con la homeostasis del agua corporal,
Na+, K+ y tejido adiposo.
❖ Contracción del músculo liso ═>:
disminución del radio arteriolar (vasoconstricción).
❖ Relajación del músculo liso ═>:
aumento del radio arteriolar (vasodilatación).
MECANISMO DE CONTROL NERVIOSO DEL FLUJO SANGUÍNEO
1. Regulación central a corto plazo: Reflejos de mantenimiento de la
tensión arterial.
¿ En qué consiste?
• Básicamente, en mecanismos nerviosos de retroalimentación negativa.
• Actúa de forma muy rápida (comienza su acción en segundos).
• Respuestas de fuerte intensidad, pero se debilita en poco tiempo
Centros del SNC que participan en este sistema de regulación :
a) Centros vasomotores bulbares:
• Localización:
Se sitúa en la formación reticular del 1/3 inferior de la protuberancia y los
2/3 superiores del bulbo raquídeo.
Sus fibras se proyectan a la médula y a los vasos sanguíneos.
• Componentes: Está formado por tres zonas diferenciadas:
✓ Zona vasoconstrictora (Presora) o C-1.
✓ Zona vasodilatadora (Depresora) o A-1.
✓ Zona sensorial.
b) Centros superiores nerviosos controladores del centro vasomotor:
• Localización:
- Se sitúa en el resto de la formación reticular de la protuberancia,
mesencéfalo y diencéfalo.
• Función: Estimulan o inhiben la actividad del centro vasomotor;
- Hipotálamo ejerce una acción muy potente sobre el centro vasomotor,
tanto en condiciones basales como de estimulación intensa.
- Estimulación de la corteza cerebral (motora, ...) ═> excitación del centro
vasomotor en una vía mediada a través del hipotálamo.
Mecanismos : Se inician por la activacion de diferentes receptores sensoriales,
• Mecanismo de control de los barorreceptores:
- En las paredes vasculares de las grandes arterias de la circulación mayor.
• Mecanismo de control de los quimiorreceptores:
- Sensibles a la disminución de O2, al aumento de CO2 y de H+.
- Se encuentran situados en los cuerpos carotídeos y aórticos.
• Mecanismo de los receptores de estiramiento (volorreceptores):
- En las aurículas, en arterias pulmonares, en venas cavas y en ventrículos.
• Mecanismo de control por el propio centro vasomotor:
- Respuesta isquémica del sistema nervioso central ante una carencia
nutricional (una isquemia).
2. Regulación por el sistema nervioso autónomo:
En el sistema vascular todas las acciones están mediadas por el sistema
nervioso autónomo simpático.
• Los nervios simpáticos tienen muchas fibras vasoconstrictoras y pocas
vasodilatadores.
• La (+) simpática aumenta la presión 2 veces en 5-15 segundos.
• La (–) de la estimulación simpática la disminuye hasta la mitad en 40 s.
↑ presión ═> distensión ═> estiramiento de miocitos
═> despolarización ═> ↑ [Ca2+] ═> contracción

Fig.: Resumen de los factores que determinan la

regulación extrínseca e intrínseca del tono vascular.
Modelo del papel de los canales iónicos en el
control del tono vascular y el diámetro arterial
 MECANISMO DE CONTRACCIÓN Y RELAJACIÓN
DEL MÚSCULO LISO VASCULAR
• El músculo liso no tiene troponina, presenta ↑ [calmodulina, CM] ═>
mecanismo ≠ al del miocito cardiaco (a pesar que calmodulina ≈ troponina).
(1) Activación del receptor y aumento del Ca2+ intracelular: Por (+) nerviosa u
hormonal, por distensión de la fibra, por cambios en el entorno químico.
(2) Ca2+ + CM → Ca2+–CM.
(3) CM–Ca2+ + Miocina cinasa o miosina cadena ligera cinasa (MLCK:
enzima fosforiladora) ═> MLCK activada.
(4) Fosforilación de
la cabeza
reguladora de la
miosina por la
MLCK. (1)
Si no está
fosforilada no se (2) (3)
produce el ciclo de
unión-separación
de la cabeza de (4)
miosina al filamento
de actina.
(5) Disminución crítica de
Ca2+ ═> inversión
automática de los
procesos, excepto la
fosforilación de la
cabeza reguladora de la
miosina.
(6)
(6) Escisión del fosfato de (5)
la cabeza reguladora
por la miosina La M no puede interactuar
fosfatasa (localizada con la A, salvo que la MLC
esté fosforilada y el
en el citosol) ═> caldesmón y/o calponina
interrupción del ciclo y no estén inhibiendo la
fin de la contracción. interacción A-M .
M se carga
de energía

El ciclo de los enlaces o

puentes cruzados en el
músculo liso
• Regulación por los filamentos
gruesos, específicamente por la
fosforilación de las MLC.
• La cinética de este ciclo es
mucho más lenta que la del ME.
 Figura: Esquema
representativo de los
principales componentes
implicados en el ciclo de
los puentes cruzados

Miosina fosforilada adquiere afinidad por la actina

═> se inicia el ciclo de los puentes cruzados
Hidrólisis del ATP brinda la energía para que este
proceso se lleve a cabo ═> se acorta el músculo y
se desarrolla la tensión

• Los filamentos de actina situados a cada lado de un filamento de miosina se

desplazan en direcciones opuestas durante el ciclo de los puentes cruzados
(“lateropolares”) de la miosina ═> acercamiento de los cuerpos densos, ═>
acortamiento y engrosamiento del citoesqueleto y por lo tanto de la célula ═>
contracción hasta 80% de longitud del miocito.
• Las bandas densas están unidas a la matriz extracelular mediante integrinas
═> permite distribuir la fuerza contráctil a través de toda la pared vascular.
 Figura 3: Modelo integrado de la dinámica funcional del citoesqueleto
en la contracción del músculo liso.
La contracción estimula la asociación de complejos macro-moleculares en la membrana celular y
determina la formación de una red de actina subcortical que refuerza las conexiones actina-integrinas.
 Figura: Entrada capacitativa de Ca2+ (ECC). Regulación de la entrada de Ca2+ por Stim1 y Orai1.

• Un agonista activa los receptores de la membrana plasmática, acoplados a proteínas G (GPCR) o

con actividad tirosina quinasa (TYR) ═> activación de la fosfolipasa C (PLC) ═> generación de IP3
y activación de su receptor IP3R ═> vaciamiento de Ca2+ del RE.
• Disociación del Ca2+ (unido reversiblemente al motivo mano-EF de Stim-1) ═> redistribución y
oligomerización de Stim1 dentro del RE hacia áreas cercanas de los canales Orai-1 de la MP.
• Interacción de Stim1 y Orai1 activa a los canales de Ca2+ ═> (+) la entrada de Ca2+ al interior celular
y por consiguiente el relleno de los depósitos (Imagen modif. de Fernanda R. C. Giachini et al. 2001).
 Agonistas

(+)
(+)

(+) (+)
(–)
(+)
(+) (+) (–)
MLCP RhoK

Fosforilación de la cadena ligera de la miosina

• El acoplamiento excitación contracción es un proceso Ca2+- dependiente.
• Sin embargo: Activación por agonistas de los receptores acoplados a proteínas G
(GPCRs) ═> activación de forma paralela de Rho quinasas (RhoK) ═> cambio en
la sensibilidad a Ca2+ de la maquinaria contráctil de forma independiente de Ca2+
mediante la inactivación (-) de la miosina cadena ligera fosfatasa (MLCP).
La contracción de las VSMC de la túnica media de los vasos está
mediada por procesos que determinan la fosforilación de la cadena
ligera de la miosina y el remodelado del citoesqueleto de actina.
 Remodelado del citoesqueleto de actina
• Participación de la polimerización de actina en la fase aguda de la contracción
• La actina monomérica (G-actina) se incorpora en los filamentos de actina (F-
actina) para reforzar el citoesqueleto.
• Este proceso involucra a un gran Nº de proteínas, algunas de ellas con
actividad cinasa, y aunque no es necesario para la contracción muscular,
participa de forma importante en el desarrollo de la respuesta miogénica y su
bloqueo impide la generación de una tensión máxima.

Polimerización de actina
G-actina

Vimentina
CONTRACCIÓN
F-actina

Integrinas
ENDOTELIO
 ENDOTELIO VASCULAR

DEFINICIÓN:
• Epitelio de revestimiento que aisla la
sangre circulante dentro de la luz
vascular.
• Tejido que recubre la zona interna de
todos los vasos sanguíneos.
• Es la mayor glándula de secreción interna
del organismo.
• Órgano dinámico autocrino y paracrino
que regula acciones en la pared vascular.
Endotelio vascular
CARACTERÍSTICAS DEL ENDOTELIO:
• Tamaño en un adulto de 70 Kg: En promedio, 50 μm (largo) x 10 μm (ancho).
• Activo metabolismo celular ═> consumo de gran cantidad de energía.
• Superficie está recubierta de receptores ═> realización de múltiples funciones.
• Origen: Deriva de la capa mesodérmica esplácnica del embrión.
Células progenitoras: Hemangioblastos.
• Disfunción endotelial ═> numerosas enfermedades: Arteriosclerosis, Hipertensión
arterial, Sepsis, Trombosis, Vasculitis, Hemorragias, etc.
FUNCIONES DEL ENDOTELIO :
• Barrera que contiene al plasma y a las células de la sangre ═> permite el
intercambio de nutrientes y desechos.
• Secretor de óxido nítrico (NO, potente vasodilatador).
Disfunciones endoteliales ═> disminución del NO, lo cual significa un factor de riesgo
coronario para la circulación junto a las dislipidemias (infarto de miocardio).
Acción antiagregante plaquetaría relacionada con el efecto del NO.
• Se involucra en la vasoconstricción y vasodilatación ═> control de la presión
arterial.
Mantiene el tono vascular dilatado en la proporción exacta ═> conserva la presión arterial
en valores normales y permite la perfusión tisular.
• Produce prostaciclinas antiagregantes, y una acción fibrinolítica relacionada con
la síntesis y secreción del activador del plasminógeno tisular.
• Proporciona una superficie no trombogénica:
Contiene sulfato de heparán: actúa como cofactor para la activación de la antitrombina
(proteasa que inactiva varios factores en la cascada de coagulación).
• Ayuda en la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).
• Contribuye de manera crítica a los procesos inflamatorios que intervienen en las
defensas del hospedador normal y en los estados patológicos.
• Está mejorada en: disminución de colesterol, uso de antioxidantes, no uso de
tabaco, ejercicio, pérdida de obesidad.
• Está alterada en:
Ancianos, varones, historia familiar de EC, tabaquismo, aumento de colesterol,
disminución de HDL, hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad,
síndrome metabólico, incremento en ingesta de grasas, hiperhomocisteinemia
(enfermedades metabólicas poco frecuentes: nivel ↑ del AA homocisteína en sangre; en
estrecha relación con aterosclerosis prematura, etc.).
ESTRUCTURA DEL ENDOTELIO:
Está conformado por;
1. Epitelio plano simple (una sola capa de células): Células
endoteliales.
• Recubren la luz de los vasos sanguíneos, proporcionando una
superficie lisa.
• En los capilares, constituye por sí solo la pared de estos vasos.
• Descansan en una lámina basal.
• Secretan colágenas tipos II, IV y V, laminina, endotelina, óxido
nítrico y factor de von Willeb.
• Poseen enzimas unidas a la membrana como enzima
convertidora de angiotensina (ACE), que segmenta la
angiotensina I para generar angiotensina II.
2. Orificios.
3. Vesículas pinocíticas y endocíticas.
 MIGRACIÓN LEUCOCITARIA (RECLUTAMIENTO)
DEFINICIÓN
:• Movimiento constante y altamente
regulado de los GB de la sangre a los
tejidos, y viceversa.
FUN CIONES : Distribución de GB ═>
protección.
1) Distribución de neutrófilos y monocitos:
Neutrófilos y monocitos, desde su sitio de
maduración (MOR) → hacia tejidos con
lesión o infección ═> eliminación de agentes
infecciosos y tejido muerto, reparación del
daño. MOR o Timo

2) Distribución de linfocitos:
a) Linfocitos, desde sus sitios de
maduración (MOR o timo) → hacia
órganos linfoides 2º (aquí se encuentran
con Ag) ═> diferenciación en linfocitos
efectores.
b) Linfocitos efectores, desde los órganos
linfoides 2º → hacia tejidos con
infección.
PRINCIPIOS GENERALES:
1) Activación de leucocitos:
GB no activados (en estado de reposo) están normalmente en circulación y en órganos
linfoides → Activación por estímulos ═> Reclutamiento rápido a donde se les necesite.
Estímulos: Pueden ser;
- Bacterias y células
muertas, durante la
respuesta inmune innata.
- Antígenos, en la respuesta
inmune adaptativa.
2) Activación de células endoteliales en
sitios de infección y lesión tisular:
Infección y lesión tisular → Activación de
células endoteliales (más en respuesta a
citocinas secretadas por macrófagos y
otras células) ═> Aumento en la
adhesividad hacia GB circulantes.
3) Inflamación:
Reclutamiento/distribución de GB y
proteínas plasmáticas de la sangre a
sitios de infección y lesión tisular →
Activación de GB por reconocimiento de
microbios, tejidos muertos y Ag ═> Reclutamiento de GB depende en principio de la adhesión de
GB al endotelio de las vénulas poscapilar y su extravasación
Eliminación de agentes lesivos. transendotelial (movimiento a través de endotelio y la
membrana basal subyacente hacia el tejido extravascular).
También es responsable de causar daño tisular y
 MIGRACIÓN LEUCOCITARIA EN UNA INFLAMACIÓN
DEFINICIÓN
:• Movimiento o migración de leucocitos a sitios inflamados.
Depende de una cascada de eventos, mediados en parte, por quimiocinas y sus
receptores (ligandos) y regulados por una variedad de señales.
Lesión en un órgano ═> Liberación de citocinas inflamatorias (p.ej. TNF-α, IL-1β) que activan el
endotelio ═> Aumento de expresión de moléculas de adhesión y de quimiocinas que atraen
leucocitos al foco de inflamación ═> Inicio del proceso de extravasación leucocitaria
o diapédesis.

PASOS/ETAPAS:
Se distinguen 4 pasos
fundamentales para el proceso
de extravasación de leucocitos
• Rodamiento de leucocitos
sobre el endotelio.
• Activación de los leucocitos.
• Adhesión firme al endotelio.
• Extravasación y migración
transendotelial paracelular a
tejidos: Diapédesis
propiamente dicha.
1. Rodamiento de leucocito s sobre el endotelio :
• Interacción inicial de los leucocitos con el endotelio: Contacto.
• Activación de las células endoteliales (CE) por moléculas proinflamatorias
(LPS, TNF, e IL-1) ═> Expresión de moléculas de adhesión (CAM): p.ej.
selectinas.
Selectinas + Moléculas de tipo mucinas ═> Rodamiento de los leucocitos
sobre el endotelio vascular.

* LPS:
lipopolisacárido.
* Citocinas: TNF
(factor de necrosis
tumoral), IL-1
(interleucina-1).
* Las moléculas de
tipo mucinas se
expresan sobre los
leucocitos.
* Células endoteliales
expresan
selectinas–E y
selectinas–P; los
leucocitos
selectinas-L.
2. Activación:
Quimiocinas + Sus receptores (sobre la superficie de los leucocitos) ═>
Activación de las integrinas.
* Las quimiocinas son factores quimioatractivos (por su capacidad que tienen para inducir
quimiotaxis) son secretadas por las células endoteliales.
3. Adhesión firme al endotelio:
Integrinas activadas ═> Adhesión firme entre leucocitos y células endoteliales.
* Las inmunoglobulinas se expresan sobre el endotelio vascular.
4. Extra va sació n y migraci ón transend oteli al a tejid os
(Diapédesis propiamente di cha) :
Integrinas + Inmunoglobulinas → Interacción Leucocitos―PECAM-1 ═>
Migración de leucocitos a través de las células endoteliales.
* Las inmunoglobulinas se expresan sobre el endotelio vascular.
* PECAM-1 (platelet endothelial-cell adhesion molecule (CD31)) se expresa tanto sobre
los leucocitos como sobre las membranas intercelulares de las células endoteliales.
* Los leucocitos migran siguiendo un gradiente de quimiocinas.
Injuria (inflamación) en el tejido ═> Liberación de quimiocinas por células
endoteliales y macrófagos ═> Generación de gradiente de quimiocinas ═> Migración
selectiva de leucocitos al lugar de inflamación (dependiendo del tipo de quimiocina
secretado).

En resumen:
Selectinas + Moléculas de tipo mucinas ═> rodamiento de los leucocitos
sobre el endotelio vascular → Quimiocinas + Sus receptores (sobre la
superficie de los leucocitos) ═> activación de las integrinas → Integrinas
activadas ═> adhesión firme entre leucocitos y células endoteliales →
Integrinas + Inmunoglobulina s─Interacción Leucocitos–PECAM-1 ═>
Migración de leucocitos a través de las células endoteliales.
 Mecanismo de migración leucocitaria
1) Rodamiento; 2) Activación; 3) Adhesión celular; 4) Extravasación transdotelial.
 Mecanismo de migración leucocitaria
1) Rodamiento; 2) Activación y Adhesión celular firme; 3)
Extravasación transdotelial: Diapédesis; 4) Migración.
Figura: Puntos de actuación de fármacos de uso clínico (estatinas y fibratos) sobre estas dianas
antiateroscleróticas tempranas. Dianas terapéuticas en fases iniciales del desarrollo de la
aterosclerosis.
• Activación de células endoteliales ═> incremento de la expresión de CAM en estas mismas células (E- y P-
selectinas) y de sus ligandos en la superficie de los monocitos (L-selectina y ligando de la P-selectina
glucoproteína-1).
• Interacción entre selectinas y sus ligandos ═> los monocitos se deslizan rodando lentamente por la
superficie del endotelio (rodamiento o adhesión rodante) ═> interacción entre las integrinas del monocito
(very late-activation antigen [VLA] y heterodímeros CD11/CD18), y las proteínas de la familia de las
inmunoglobulinas expresadas en las células endoteliales (como la molécula de adhesión intercelular 1
[ICAM-1] y la molécula de adhesión celular vascular 1 [VCAM-1]), que median la adhesión firme.
• Migración de los monocitos hacia la íntima en un proceso estimulado por quimiocinas (como la proteína
quimioatrayente de monocitos [MCP-1], CXCL8 y CX3CL1, que interactúan con sus respectivos
receptores CCR2, CXCR2 y CX3CR.
• Inhibición de la expresión de CAM quimiocinas o sus receptores ═> menor infiltración de monocitos ═>
reducción del desarrollo de lesiones (teniendo en cuenta el papel de los monocitos en la aterosclerosis).
MOL ÉCULAS QUE INT ERVI ENEN : Moléculas de adhesión y mediadores solubles.
1) Moléculas de adhesión celular (MAC o CAM):
a) MACs independientes de calcio:
• Tipo inmunoglobulina.
• Tipo integrina.
b) MACs dependientes de calcio:
• Tipo cadherina: VE-cadherina (cadherina del endotelio vascular).
• Tipo selectina.
c) Tipo receptor homing de linfocitos.
2) Otras:
Citocinas, quimiocinas, moléculas señalizadoras, tirosin quinasas, proteínas
G, PI3K, proteínas G de bajo peso molecular.
3) Ligandos de las moléculas de adhesión celular (MAC):
a) Grupos complejos de carbohidratos sialinizados emparentados con las
familias Lewis X o Lewis A:
• Tetrasacárido sialil-Lewis X (sLeX).
• Ligando de glicoproteína P-selectina 1 (PSGL-1).
• Adresinas del nódulo periférico (PNAd).
b) Moléculas de adhesión intercelular: ICAM-1 = CD54; ICAM-3, etc.
 Principales moléculas de adhesión y mediadores solubles que participan en las
fases de rodamiento, activación, adhesión, diapédesis y migración subendotelial.
 Tipo de molécula Nombre Función Ligandos Expresión
Patrullamiento,
Integrina LFA-1 (CD11a, CD18) locomoción y ICAM-1,-2 Monocitos
reclutamiento
Reclutamiento,
Integrina Mac-1 (CD11b, CD18) locomoción, Múltiples Monocitos
transmigración,
activación
Adhesión y
Integrina VLA-4 (CD59d, CD29) transmigración VCAM-1 Monocitos
Adhesión y
Inmunoglobulina ICAM-1, -2 transmigración LFA-1 Células endoteliales
Inmunoglobulina VCAM-1 Reclutamiento PECAM-1 Células endoteliales
Inmunoglobulina JAM-A Transmigración LFA-1, JAM-A, JAM-B Células endoteliales
Inmunoglobulina JAM-B Transmigración VLA-4 Células endoteliales
Bloqueo
Inmunoglobulina JAM-C CAR Células endoteliales
transmigración reversa
Selectina E-Selectina Rodamiento PSGL-1,ESL-1 Células endoteliales
Reclutamiento,
Selectina P-Selectina rodamiento PSGL-1 Células endoteliales

Selectina L-Selectina Rodamiento, PSGL-1 Monocitos

señalización
Receptores de
quimiocinas CCR1 Reclutamiento CCL5 Monocitos

Receptores de CCR5 Reclutamiento, CCL5 Monocitos

quimiocinas transmigración
Receptores de Adhesión,
quimiocinas CCR2 transmigración CCL2,-7,-12 Monocitos
Otras moléculas VE-cadherina Transmigración Células endoteliales
GRACIAS POR SU
ATENCIÓN