Tabela 07. Concentrações de MCP-1 (ng/mL).

Grupo Basal 24 h (∆) Sem. 1 (∆) Sem. 4 (∆) Sem. 8 (∆)

SIR
50 ± 40 -18.6±38.4* -5.90±67.9 -18.47±43.6 0.13±54.6
CONT
47 ± 34 26.3±34.7 25.0±46.2 21.2±53.5 8.1±31.2
REF
108±123

Figura 12. Média da variação (delta) dos níveis de MCP-1 no seguimento de 4 semanas

com o intervalo de confiança de 95% (∆% ± 95% CI). Grupo 1: sirolimus. Grupo 2:

controle.

* Diferença significativa na ANCOVA.

44
 TIMP-1. Resultados na tabela 08 e figura 13. O grupo sirolimus teve concentra-
ções basais significativamente maiores que os grupos controle e sadios. Não houve
variações expressivas no grupo controle, com tendência ao aumento dos níveis no se-
guimento. No grupo sirolimus observou-se queda dos níveis a partir da quarta semana.
Não foi detectada interação tempo-grupo significativa (F(3, 18.5) = 0.57, P = 0.6438).
A ANCOVA também não detectou diferença entre os grupos em nenhum dos tempos
testados.

45
 Tabela 08. Concentrações de TIMP-1 (ng/mL).
Grupo Basal 24 h (∆) Sem. 1 (∆) Sem. 4 (∆) Sem. 8 (∆)
SIR
300±55 7.1±69.5 8.4±145.5 -46.0±53.4 -17.6±52.8
CONT
140±86 18.4±45.9 29.9±74.1 59.5±241.4 59.2±146.7
REF
232±46

Figura 13. Média da variação (delta) dos níveis de TIMP-1 no seguimento de 4 semanas

com o intervalo de confiança de 95% (∆% ± 95% CI). Não foram detectadas diferenças

entre os grupos na análise por medidas repetidas ou ANCOVA. Grupo 1: sirolimus.

Grupo 2: controle.

46
 IL-2sRα. Não observamos diferenças entre os grupos no momento basal. No se-
guimento, não observamos variações significativas em ambos os grupos. As concen-
trações médias foram maiores no grupo sirolimus do que no grupo controle, embora
sem significância estatística. A análise de medidas repetidas não detectou interação
significativa entre os grupos (F(3, 18.9) = 0.55, P = 0.6536). A ANCOVA, entretanto,
mostrou diferença significativa entre os grupos em 24 horas (P = 0.0015), diferença
marginalmente significativa em 1 semana (P = 0.0781), nenhuma diferença em 8 se-
manas e novamente diferença significativa em 8 semanas (P = 0.0004). Tabela 9 e
figura 14.

47
 Tabela 09. Concentrações de IL-2sRα (ng/mL).
Grupo Basal 24 h (∆) Sem. 1 (∆) Sem. 4 (∆) Sem. 8 (∆)
SIR
553±349 134.9±192.4* 82.3±344.4† 122.5±311.1 156.5±253.8*
CONT
369±227 -25.1±139.8 -16.9±167.6 1.3±256.3 -61.1±230.3
REF
600±1295

Figura 14. Média da variação (delta) dos níveis de IL-2sRα no seguimento de 4 semanas

com o intervalo de confiança de 95% (∆% ± 95% CI). Grupo 1: sirolimus. Grupo 2:

controle.

* Diferenças significativas na ANCOVA.

† Diferenças marginalmente significativas na ANCOVA.

48
5-DISCUSSÃO

49
 O sirolimus, ou rapamicina, é um antibiótico macrolídeo originalmente descoberto
na Ilha da Páscoa na década de 60, produto de um fungo chamado Streptomyces hy-
groscopicus133, 134. De início, foram notadas as propriedades anti-fúngicas da droga, mas
logo depois verificou-se que havia intensa atividade imunossupressora, e por isto ela foi
julgada inadequada para uso como antibiótico133. Posteriormente, estudos experimen-
tais mostraram potente atividade inibidora da proliferação135 e migração122 das células
musculares lisas in vitro. Estes fatos conferiam ao sirolimus um importante potencial
como terapêutica cardiovascular136, o que foi consubstanciado por outros estudos expe-
rimentais mostrando a capacidade de prevenir a hiperplasia de células musculares lisas
que ocorre na angioplastia com balão e na arteriopatia acelerada pós transplante cardí-
aco137, 138. O interesse por estas propriedades, no entanto, foi muito postergado porque
o sirolimus era visto essencialmente como droga imunossupressora. Além disto, ocorria
concomitantemente a emergência de novas terapêuticas anti-restenóticas. A braqui-
terapia, que visa prevenir a reestenose pela irradiação do segmento vascular alvo da
intervenção, foi uma das medidas não farmacológicas bem sucedidas139. Entretanto, os
resultados positivos foram em grande parte ofuscados por efeitos indesejados signifi-
cativos, como a trombose tardia intra-stent140, 141. Recentemente o sirolimus mostrou
ser seguro e eficaz para prevenir a reestenose intra-stent, através da liberação local de
altas doses da droga com o uso dos stents farmacológicos102, 103.
O sirolimus tem propriedades anti-inflamatórias, além das já mencionadas anti-
migratórias e anti-proliferativas. A atividade imunossupressora do sirolimus está ligada
à capacidade de inibir o ciclo celular do linfócito T142, 143, que é um tipo celular impor-
tante na resposta inflamatória que origina a aterosclerose39. As propriedades anti-in-
flamatórias do sirolimus podem ter aplicabilidade no transplante pancreático. Ele reduz
a produção de citocinas e marcadores inflamatórios por células pancreáticas in vitro e
diminui o número de macrófagos infiltrados entre estas células , aumentando a sobre-
vida das mesmas em meio de cultura. O sirolimus reduz a atividade do fator NF-kB em
células musculares lisas neointimais derivadas da aorta de ratos145, 146. Um dos meca-
nismos responsáveis pela ação anti-inflamatória do sirolimus parece ser a capacidade
de diminuir a adesividade das células musculares lisas de artérias coronárias147. Ele
também reduz a expressão de vários genes associados à reação inflamatória nas célu-
las de artérias renais de humanos submetidas à angioplastia com balão148.
Nós especulamos que, se o sirolimus é capaz de modificar a resposta ao trauma
vascular de modo a inibir a reestenose intra-stent, ele poderia também modificar a ex-
pressão dos marcadores associados à resposta àquele procedimento.
Realizamos uma comparação entre duas séries de casos consecutivos. O primeiro
grupo foi submetido a implante de stents e tratamento com sirolimus por via oral com
o objetivo de prevenir e tratar a reestenose intra-stent. O grupo controle foi submetido
a implante de stents mas sem o tratamento com sirolimus oral. Um grupo de voluntá-
50
rios sadios forneceu os valores basais dos marcadores dosados. Nota-se um número
maior de indivíduos hipertensos, diabéticos e renais crônicos no grupo sirolimus, além
de maior número de lesões tratadas na artéria descendente anterior, bem como a pre-
sença de lesões restenóticas, oclusão crônica e lesões muito longas. Estas diferenças
não foram estatisticamente significantes, devido principalmente ao pequeno número da
amostra. Ainda assim, estas características podem conferir um risco maior de eventos
adversos ao grupo tratado com sirolimus.
Dois dos marcadores tiveram exibiram níveis basais significativamente mais altos
no grupo sirolimus do que nos grupos controle e sadios: MMP-9 e TIMP-1. No período
de seguimento, o grupo sirolimus teve maiores concentrações médias dos marcadores
hs-CRP, IL-2sRα e P-selectina em relação ao grupo controle, embora sem significância
estatística. Isto pode ser explicado, ainda que parcialmente, pela maior gravidade da
doença coronariana em pacientes naquele grupo. De fato, marcadores inflamatórios
como a hs-CRP têm sido usados não só como estratificadores de risco mas também
como indicadores de extensão da doença aterosclerótica149, 150.
O monitoramento semanal das concentrações de sirolimus atingiu o seu objeti-
vo. As médias das concentrações sanguíneas do sirolimus no grupo tratado estiveram
dentro do esperado durante todo o seguimento, com variabilidade progressivamente
menor, devido aos ajustes guiados pelas dosagens.
O nosso estudo corrobora a noção de que as intervenções percutâneas aumentam
a expressão sistêmica de marcadores inflamatórios, especialmente quando stents coro-
nários são implantados. Caixeta e cols. demonstraram que a elevação precoce de pro-
teína C reativa e IL-8 após o implante de stents em artérias nativas se correlaciona com
reestenose clínica151. Por outro lado, a magnitude do aumento da proteína C reativa pós
stent se correlaciona com o grau subseqüente de hiperplasia intimal, e esta correlação
não se verifica com os níveis basais152.
Os dois grupos tratados exibiram aumento da proteína C reativa, com o pico após
24 horas e retorno a níveis próximos aos basais na primeira semana após o implante
de stents. A ANCOVA mostrou que as variações nos dois grupos foram se tornando di-
ferentes ao longo do tratamento, atingindo diferença estatística com quatro semanas
de tratamento, e perdendo a significância após 1 mês sem o tratamento. Isto sugere
um efeito atenuante do sirolimus sistêmica na resposta inflamatória após o implante de
stents. Atenuação do aumento da proteína C reativa pós angioplastia tem sido relatada
com estatinas153, clopidogrel154, testosterona155, inibidores de enzima conversora156 e
abcximab157. Existem relatos de diminuição da resposta inflamatória com a administra-
ção sistêmica everolimus, uma molécula modificada do sirolimus, após o tratamento de
lesões restenóticas intra-stent158. Num modelo de lesão vascular em camundongos, o
everolimus suprimiu a expressão do EMAP-II pelas células musculares lisas coronárias
e células monocíticas, o que inibiu o recrutamento de células inflamatórias. O EMAP-
51
II é um mediador pró-inflamatório envolvido no recrutamento quimiotático de células
inflamatórias159. A administração local de sirolimus em altas doses através de stents
farmacológicos é capaz de atenuar o aumento de proteína c reativa e interleucina 6 .
O IL-2sRα, ou fase solúvel do receptor da interleucina 2, é um marcador que re-
sulta da clivagem da ligação das duas sub-unidades daquele receptor na superfície da
membrana celular dos linfócitos T com posterior liberação da sub-unidade alfa para a
circulação161. Isto ocorre após a ativação destas células, e portanto ele pode ser consi-
derado um marcador da ativação de linfócitos T161, e é encontrado elevado nos quadros
de angina estável162 e instável163. Também se eleva mais em pacientes que desenvol-
vem reestenose após angioplastia164. O sirolimus reduz os eventos intracelulares resul-
tantes da sinalização do receptor da IL-2165, 166, e por isto seria biologicamente plausível
que ele suprimisse a elevação do fragmento que marca a ativação daquele receptor.
As concentrações maiores no grupo sirolimus, ainda que sem significância estatística,
são provavelmente devido ao risco mais alto daquele grupo. A ANCOVA mostrou dife-
renças significativas entre os grupos em 24 horas e na oitava semana, ou seja, na fase
mais precoce do tratamento e sem o tratamento, respectivamente. O grupo sirolimus
apresentou maior tendência para o aumento que o controle, e a ausência de diferenças
significativas nos tempos onde o tratamento é mais efetivo – primeira e quarta sema-
nas - pode sugerir uma atenuação do aumento da IL-2sRα pelo sirolimus.
O ICAM-1 é uma molécula de adesão que se liga a receptores da família das inte-
grinas, e encontra-se elevado tanto na doença coronariana estável quanto em síndro-
mes coronarianas agudas167, bem como após infarto agudo do miocárdio e implante de
stents coronários168. Também está relacionado à aterosclerose de vasos periféricos de
maneira independente da doença coronariana169. O ICAM-1 tem importância na reeste-
nose intra-stent. Seus níveis elevados pós angioplastia se correlacionam com reeste-
nose170, e anticorpos monoclonais contra o ICAM-1 diminuem a hiperplasia intimal pós
angioplastia com balão171. O ICAM-1 apresentou variações predominantemente negati-
vas em ambos os grupos no seguimento. Na primeira e quarta semana houve diferen-
ças significativas pela ANCOVA, sugerindo uma contribuição do sirolimus oral na maior
negativação das variações daquele grupo em relação ao grupo controle. Alem disso,
os níveis de ICAM-1 foram sempre maiores no grupo controle que no grupo sirolimus
tanto antes como depois do procedimento. Isto foi contrario às nossas expectativas,
uma vez que se esperava do grupo sirolimus, com o perfil de risco maior, concentrações
mais altas. Assim, estes dados sugerem que o sirolimus sistêmico pode ter atenuado a
expressão do ICAM-1. O sirolimus é capaz de inibir a expressão de ICAM-1 induzida por
TNF-α em culturas de células musculares lisas e células endoteliais coronárias humanas
, e de forma dose dependente.
A p-selectina é uma proteína rapidamente expressa na superfície de plaquetas e
células endoteliais após a ativação da mesmas. Ela medeia ligação de baixa afinidade
52
do endotélio com linfócitos T, neutrófilos e monócitos, passo essencial da fase inicial da
resposta inflamatória, e tem a função de regular a migração de leucócitos para vários
tecidos173. A p-selectina está elevada nas síndromes coronarianas agudas174. Sua ele-
vação pós angioplastia se correlaciona com o risco de reestenose175, e sua inibição por
anticorpos monoclonais reduz a hiperplasia neointimal e reestenose em ratos subme-
tidos a angioplastia com balão176. Não observamos diferença entre os grupos sirolimus
e controle no momento basal. No seguimento, não houve no grupo controle mudanças
significativas. No grupo sirolimus, entretanto, houve uma importante elevação isolada
da p-selectina na oitava semana, 1 mês após o término do uso de sirolimus sistêmico,
que mostrou diferença significativa em relação ao grupo controle na ANCOVA e ten-
dência à significância nas medidas repetidas. Os dois grupos tratados usaram clopido-
grel por 30 dias, e o clopidogrel reduz a elevação de p-selectina e outros marcadores
inflamatórios177. Entretanto, é improvável que a suspensão do clopidogrel tenha sido a
causa da elevação da p-selectina no grupo sirolimus, porque isto não ocorreu no grupo
controle. Além disto, existem relatos de que o sirolimus reduz a expressão de várias
moléculas de adesão, entra elas a p-selectina e os ICAMs, em culturas de células endo-
teliais178. Isto reforça a possibilidade de termos observado a supressão da p-selectina
pelo sirolimus no nosso estudo.
As metaloproteinases são enzimas que desempenham importante papel nos pro-
cessos biológicos onde ocorre reabsorção ou reparo da matriz, e isto inclui tanto o re-
modelamento vascular fisiológico quanto a patogênese da aterosclerose e a reestenose
após a angioplastia179. Elas contribuem para a hiperplasia intimal ou para ruptura da
placa aterosclerótica, caso haja predomínio de deposição ou de destruição da matriz,
respectivamente180. A degradação da lâmina elástica interna, com a migração das cé-
lulas musculares lisas da média para a íntima parece ser o mecanismo predominante
da contribuição das metaloproteinases para a hiperplasia intimal181. Além das citocinas
e mediadores inflamatórios, as forças de cisalhamento do fluxo sanguíneo também são
um importante fator regulatório da sua atividade, que é mais alta em regiões das ar-
térias onde estas forças são menores182. As metaloproteinases se elevam em pacientes
com síndromes coronarianas agudas 183, 25. A MMP-9 é um fator de risco independente
para a reestenose intra-stent, e pacientes com múltiplos locais de reestenose intra-
stent tem maiores níveis de MMP-9 do que aqueles com apenas um ou nenhum local
de reestenose184.
Em nosso estudo, notamos diferentes comportamentos das duas metaloprotei-
nases estudadas. A MMP-2 não apresentou mudanças significativas no grupo contro-
le, embora as variações tivessem predominância negativa. No grupo sirolimus houve
elevação gradual com o pico na quarta semana, quando houve diferença significativa
em relação ao grupo controle. A MMP-9, por sua vez mostrou uma consistente redução
das suas concentrações ao longo de tratamento com sirolimus até registrar a maior
53
variação negativa na quarta semana, voltando a níveis próximos aos basais 1 mês apos
a suspensão do sirolimus oral. O grupo controle comportou-se de maneira oposta, re-
gistrando elevação contínua dos seus níveis até o final do seguimento. A redução na
quarta semana no grupo sirolimus mostrou significativa diferença m relação ao grupo
controle nos dois modelos estatísticos empregados. A MMP-9 foi, então, o marcador
que mostrou de forma mais evidente que sofreu alterações com o tratamento com si-
rolimus oral. Este é o primeiro relato, até este momento, de tal ação do sirolimus em
pacientes submetidos a implante de stents. Nossa observação está de acordo com Ge
e cols., que mostraram que níveis séricos de MMP-9, mas não de MMP-2, se correla-
cionam com a perda luminal tardia 6 meses após o implante de stents185. Ainda, o im-
plante de stents em artérias de coelhos induz a uma maior e mais rápida elevação de
MMP-9 do que a angioplastia por balão, enquanto MMP-2 apresenta pouca ou nenhuma
diferença entre os dois modelos186. Uma vez que a matriz extracelular compõe a maior
parte do volume da reestenose intra-stent e as metaloproteinases estão intimamente
envolvidas na reabsorção e reparo da matriz, podemos sugerir que o sirolimus oral, ao
reduzir a hiperplasia intimal e a conseqüente síntese da matriz, tenha levado a uma
menor expressão da MMP-9. O corolário deste raciocínio é pensar na MMP-9 como um
marcador da ação restenótica da droga, e desta forma utilizá-la para monitorar outras
drogas de uso sistêmico eventualmente usadas para prevenir e tratar a reestenose
intra-stent. Entretanto, não devemos descartar a possibilidade de que tenha havido
uma supressão da expressão da enzima de maneira independente da ação reestenóti-
ca, pois a MMP-2 é expressa constitutivamente também nas artérias não lesadas, e a
MMP-9 não186. a MMP-9 é secretada por tipos celulares não diretamente envolvidos na
reestenose intra-stent, como queratinócitos187, osteoclastos188, condrócitos189 e células
satélites do músculo esquelético190. Por outro lado, a inibição da atividade da MMP-9 po-
deria ser também um componente importante da ação anti-reestenótica do sirolimus,
uma vez que a MMP-9 está associada à migração das células musculares lisas para a
íntima após a angioplastia com balão191. Esta parecer ser a hipótese menos provável,
pois os resultados da inibição da MMP-9 na proliferação intimal são conflitantes após a
angioplastia de carótidas de ratos por balão191, 192, e não produziram efeitos em modelos
experimentais de implante de stents193. Além disto, não há investigações específicas
sobre tal ação do sirolimus, experimentais ou clínicas.
O TIMP-1 é o inibidor natural da MMP-9. A razão dos níveis de MMP-9/TIMP-1 é
um preditor independente de severidade da doença aterosclerótica e da estabilidade da
placa em síndromes coronarianas agudas. Assim como a MMP-2, ele está aumentado
na circulação coronariana após a angioplastia194. As células musculares lisas presentes
na neo-íntima de veias safenas humanas tem expressão aumentada de TIMP-1195. A
inibição do TIMP-1 por terapia gênica com adenovírus reduz a hiperplasia intimal em
veias safena humanas e carótidas de ratos submetidas a angioplastia com balão197, e
54
seus níveis se correlacionam com reestenose em humanos198. Não observamos mudan-
ças significativas no comportamento do TIMP-1, exceto por uma leve a queda na quarta
semana no grupo sirolimus, sem significância estatística. As concentrações médias do
grupo sirolimus também foram maiores, embora sem significância estatística, que no
grupo controle antes da angioplastia e em todo o seguimento. Isto pode ser devido ao
maior risco daquele grupo, pois o TIMP-1 se correlaciona com placas de maior risco em
pacientes com angina estável199 e está aumentado em paciente com síndromes corona-
rianas agudas183. É possível que a queda do TIMP-1 tenha acompanhado a supressão
da MMP-9, pois o menor nível dos dois marcadores se deu ao mesmo tempo, na quarta
semana. Em carótidas de ratos dilatadas com balão, o sirolimus sistêmico demonstrou
redução da expressão da MMP-9 e TIMP-1 simultaneamente, bem como redução do
espessamento intimal200. Já o tacrolimus e a ciclosporina não tiveram efeito na íntima,
embora também tenham inibido estes dois marcadores.
A MCP-1 pertence à família das quimiocinas, e promove a transmigração de mo-
nócitos para os tecidos201. Seus níveis se elevam nas síndromes coronarianas agudas202
e também no infarto agudo do miocárdio203, e ela é um preditor independente de rees-
tenose após a angioplastia 204, 205 . O grupo sirolimus teve variações predominantemen-
te negativas, o oposto do que ocorreu com o grupo controle, sendo que em 24 horas
a ANCOVA registrou diferença significativa entre os grupos. De fato, o implante de
stents eluídos com sirolimus tende a baixar a MCP-1 em 24 horas após o procedimento
de maneira mais intensa que os stents convencionais206, e ao mesmo tempo atenua a
expressão do seu receptor, o CCR2207. Portanto, a supressão da MCP-1 pode ser um
componente importante do mecanismo antireestenótico do sirolimus oral. A alteração
da MCP-1 observada no nosso estudo, entretanto, é discreta e estudos maiores e com
população mais homogênea ainda são necessários para confirmar esta ação do siroli-
mus.
Do ponto de vista de sinalização intracelular, o mecanismo de ação do sirolimus
é a inibição de uma proteína quinase chamada “mammalian target of rapamycin”, ou
mTOR. Ela está envolvida na integração de informações da bioenergética celular e do
estado nutricional da célula com a estimulação de fatores de crescimento208. A mTOR
faz parte de dois complexos, o mTORC1 e mTORC2, sendo que o sirolimus é o primeiro
inibidor do mTORC1 descoberto e aprovado para uso clínico. Assim, o sirolimus inibe a
replicação clonal dos linfócitos T, resultando em imunossupressão. O linfócito T é im-
portante na imunidade adaptativa, mas evidências recentes mostram que o sirolimus
modula também a imunidade inata209. Ele altera a resposta de macrófagos e células
dendríticas à sinalização do receptores “toll-like”de maneira a estimular a resposta in-
flamatória precoce, o que pode proteger de infecções bacterianas enquanto causa imu-
nossupressão. Com efeito, observamos que de maneira geral o sirolimus produziu al-
terações pontuais dos marcadores da resposta inflamatória após o implante de stents.
55
Houve modificação da resposta da proteína C reativa em um dos modelos estatísticos.
A alteração na expressão da MMP-9 foi marcante, mas a do seu inibidor TIMP-1 não
teve significância. A alteração MMP-2 não teve correlação com o tratamento. O siroli-
mus pode exercer sua ação inibindo a expressão de moléculas de adesão importantes
na reestenose, como sugerido pelas alterações na expressão de ICAM-1 e P-selectina.
Apesar da eficácia verificada nos estudos clínicos, o tratamento com sirolimus sistêmico
produz concentrações sanguíneas da droga que são muito inferiores às concentrações
locais atingidas com os stents farmacológicos. Está em desenvolvimento uma segunda
geração de inibidores do mTOR que atuam nos complexos mTORC1 e mTORC2, e por
isto tem ação antiproliferativa mais intensa que o sirolimus em estudos experimen-
tais210. Se hoje a imunossupressão sistêmica com sirolimus aparenta ser custo-efetiva
em comparação com os stents farmacológicos211, a perspectiva de maior eficácia te-
rapêutica com concentrações menores e possivelmente menores efeitos indesejados
coloca as drogas sistêmicas para tratamento da reestenose como opção viável para o
futuro, tanto isoladamente como em conjunto com os stents farmacológicos. Os mar-
cadores de expressão sistêmica que refletem a resposta vascular às intervenções per-
cutâneas podem se tornar uma importante ferramenta para monitorar a eficácia e os
mecanismos de ação das drogas sistêmicas neste contexto.

56
6-CONCLUSÕES

57
 Os resultados deste estudo permitem concluir que:

6.1-A intervenção coronária percutânea com implante de stents cursa com alte-
ração dos níveis séricos de marcadores inflamatórios, com e sem o tratamento com
sirolimus oral.

6.2- O sirolimus oral parece atenuar a elevação da PCR e da IL-2sRα. Existiu um

importante efeito supressor sobre a MMP-9, que não foi observado com seu inibidor,
o TIMP-1, tampouco com a MMP-2. A P-selectina e o ICAM-1 também parecem sofrer
ação supressora do tratamento com sirolimus oral. Portanto, o tratamento com siro-
limus por via oral provavelmente modifica a resposta vascular ao implante de stents
coronários.

58
7-ANEXOS

59
 São Paulo, 10 de maio de 2002
CEP 0318/02
IImo(a). Sr(a).
Pesquisador(a) WERTHER CALY MONICO ROSA
Disciplina/Departamento: Cardiologia/Medicina da Universidade Federal de São Paulo/Hospital São Paulo

Ref: Projeto de pesquisa intitulado: “Avaliação da resposta inflamatória sistêmica após o implante de stents
coronários sob imunossupressão sistêmica com rapamicina por via oral”.

Prezado(a) Pesquisador(a),

O Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo/Hospital São Paulo ANALISOU e APROVOU o projeto
de pesquisa acima referenciado.
Conforme resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde são deveres do pesquisador:
1. Comunicar toda e qualquer alteração do projeto e do termo de consentimento. Nestas circunstâncias a inclusão
de pacientes deve ser temporariamente interrompida até a resposta do Comitê, após análise das mudanças
propostas.
2. Comunicar imediatamente ao Comitê qualquer evento adverso ocorrido durante o desenvolvimento do estudo.
3. Os dados individuais de todas as etapas da pesquisa devem ser mantidos em local seguro por 5 anos para
possível auditoria dos órgãos competentes.
4. Apresentar primeiro relatório parcial em 10/maio/2003.
5. Apresentar segundo relatório parcial em 09/maio/2004.

Atenciosamente,

Prof. Dr. José Osmar Medina Pestana

Coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo/ Hospital São Paulo

REFAZER O TERMO DE CONSENTIMENTO ARRUMANDO O ENDEREÇO DO CEP, AUMENTAR O TAMANHO

DA FONTE E SE POSSÍVEL NÃO DEIXAR A PÁGINA DE ASSINATURAS NA 1A. PÁGINA (COMO ACONSELHA
A CONEP.

“Ressaltamos que é de essencial importância que seja verificado, antes da divulgação dos processos e/ou resultados obtidos
nesta pesquisa, se os mesmos são potencialmente patenteáveis ou passíveis de outras formas de proteção intelectual/
industrial. A proteção por meio do depósito de patente, ou de outras formas de proteção da propriedade intelectual, evita a
ação indevida de terceiros e confere maior segurança quando da publicação dos resultados da pesquisa.”

60
 Anexo I:
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Avaliação da Resposta Inflamatória Sistêmica Após o

Implante de Stents Coronários em Pacientes em
Uso de Rapamicina Por Via Oral

Essas informações estão sendo fornecidas para sua participação voluntária neste estudo,
realizado pelo setor de Hemodinâmica da Escola Paulista de Medicina - Hospital São Paulo
e da Fundação Oswaldo Ramos - Hospital do Rim e Hipertensão, que visa esclarecer se a
rapamicina, que é uma droga usada para prevenir a rejeição de transplantes renais interfe-
re na reação que os stents provocam no corpo quando colocados no coração, chamada de
reação inflamatória. O senhor (a) não precisará tomar este remédio, pois os pacientes que
deveriam tomá-lo já o fizeram.
Seu papel neste estudo será participar do grupo controle. Isto significa que o seu trata-
mento em nada mudará com a sua participação nesta pesquisa. Entretanto, o senhor será
acompanhado em visitas médicas semanais por 1 mês após fazer a angioplastia, e necessi-
tará coletar amostras de sangue 1 vez por semana por mais 1 mês, desta vez sem a con-
sulta médica regulamentar, embora os médicos responsáveis pelo estudo possam ser con-
tactados a qualquer momento para esclarecimento de dúvidas.O senhor (a) terá amostras
de sangue coletadas antes da angioplastia, 1 dia depois da angioplastia e depois 1 vez por
semana durante dois meses. Cada coleta será de aproximadamente 15 ml de sangue.
Aproximadamente no quinto mês do estudo, o senhor precisará fazer um exame para veri-
ficar o estado do coração após a angioplastia. São exames que não envolvem colocação de
cateteres, anestesias ou internações hospitalares, a menos que seja necessário.
Em qualquer etapa do estudo você terá acesso aos profissionais responsáveis pela pesqui-
sa para esclarecimento de eventuais dúvidas. O investigador principal é o Dr. Werther Clay
Mônico Rosa. Ele poderá ser encontrado no endereço: Napoleão de Barros, 715. Térreo.
Serviço de Cardiologia Invasiva, ou nos seguintes telefones: (11) 576-4014, (11) 576-
4127, (11) 572-4328.
Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da pesquisa, entre em contato
com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Rua Botucatu 572, cj-14, Vila Clementino, CEP
04023-061, Telefones – 5576-4564, 5571-1062, FAX: 5539-7162.
É garantido o direito de ser mantido atualizado sobre os resultados parciais das pesquisas,
quando em estudos abertos, ou de resultados que sejam do conhecimento dos pesquisado-
res.
Não há despesas pessoais para o participante em qualquer fase do estudo, incluindo exa-
mes e consultas. Também não há compensação financeira relacionada à sua participação.
Se existir qualquer despesa adicional, ela será absorvida pelo orçamento da pesquisa.
Em caso de dano pessoal, diretamente causado pelos procedimentos ou tratamentos pro-
postos neste estudo (nexo causal comprovado), o participante tem direito a tratamento
médico na Instituição, bem como às indenizações legalmente estabelecidas. Também é es-
tabelecido compromisso do pesquisador de utilizar os dados e o material coletado somente
para esta pesquisa.
Por fim, acredito ter sido suficientemente esclarecido a respeito das informações que li e
ouvi descrevendo o estudo “Avaliação da Resposta Inflamatória Sistêmica Após o Implante
de Stents Coronários em Pacientes em Uso de Rapamicina Por Via Oral”.

Eu discuti com o Dr. Werther Clay Mônico Rosa sobre a minha decisão em participar nes-
se estudo. Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos
a serem realizados, seus desconfortos, as garantias de confidencialidade e de esclareci-
mentos permanentes. Ficou claro também que minha participação é gratuita, isenta de
despesas e que tenho garantia do acesso às informações e tratamento hospitalar quando
necessário. Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu
consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou pre-
juízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido nesta instituição.

61
-------------------------------------------------
Assinatura do paciente Data / /

-------------------------------------------------------------------------
Assinatura da testemunha Data / /

Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido deste
paciente ou representante legal para a participação neste estudo.

-------------------------------------------------------------------------
Assinatura do responsável pelo estudo Data / /

62
 Anexo II:
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Avaliação da Resposta Inflamatória Sistêmica Após o

Implante de Stents Coronários em Pacientes em
Uso de Rapamicina Por Via Oral
Essas informações estão sendo fornecidas para sua participação voluntária neste estudo,
realizado pelo setor de Hemodinâmica da Escola Paulista de Medicina - Hospital São Paulo
e da Fundação Oswaldo Ramos - Hospital do Rim e Hipertensão, que visa esclarecer se a
rapamicina, que é uma droga usada para prevenir a rejeição de transplantes renais interfe-
re na reação que os stents provocam no corpo quando colocados no coração, chamada de
reação inflamatória. O senhor (a) não precisará tomar este remédio, pois os pacientes que
deveriam tomá-lo já o fizeram.
Seu papel neste estudo será participar do grupo de pacientes considerados normais, e por-
tanto a sua participação não implica em nenhum tratamento médico para qualquer doença
da qual não haja evidência. Para a sua participação basta o fornecimento de uma amostra
de sangue, que será coletada uma única vez. Cada coleta será de aproximadamente 15
ml de sangue. Este sangue será comparado com o de pacientes que são presumivelmente
doentes e que foram submetidos a angioplastia, que é um procedimento que visa desentu-
pir as artérias coronárias, localizadas no coração. O resultado dos exames feitos com a sua
amostra de sangue poderão ser do seu conhecimento, bastando para isso contactar os pes-
quisadores responsáveis. Estes resultados serão usados apenas para fins desta pesquisa.
Em qualquer etapa do estudo você terá acesso aos profissionais responsáveis pela pes-
quisa para esclarecimento de eventuais dúvidas. O investigador principal é o Dr. Werther
Clay Mônico Rosa. Ele poderá ser encontrado no endereço: Rua Napoleão de Barros, 715.
Térreo. Serviço de Cardiologia Invasiva, ou nos seguintes telefones: (11) 576-4014, (11)
576-4127, (11) 572-4328.
Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da pesquisa, entre em contato
com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Rua Botucatu 572, cj-14, Vila Clementino, CEP
04023-061, telefones – 5576-4564, 5571-1062, FAX: 5539-7162.
É garantido o direito de ser mantido atualizado sobre os resultados parciais das pesquisas,
quando em estudos abertos, ou de resultados que sejam do conhecimento dos pesquisado-
res.
Não há despesas pessoais para o participante em qualquer fase do estudo, incluindo exa-
mes e consultas. Também não há compensação financeira relacionada à sua participação.
Se existir qualquer despesa adicional, ela será absorvida pelo orçamento da pesquisa.
Em caso de dano pessoal, diretamente causado pelos procedimentos ou tratamentos pro-
postos neste estudo (nexo causal comprovado), o participante tem direito a tratamento
médico na Instituição, bem como às indenizações legalmente estabelecidas. Também é es-
tabelecido compromisso do pesquisador de utilizar os dados e o material coletado somente
para esta pesquisa.
Por fim, acredito ter sido suficientemente esclarecido a respeito das informações que li e
ouvi descrevendo o estudo “Avaliação da Resposta Inflamatória Sistêmica Após o Implante
de Stents Coronários em Pacientes em Uso de Rapamicina Por Via Oral”.

Eu discuti com o Dr. Werther Clay Mônico Rosa sobre a minha decisão em participar nes-
se estudo. Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos
a serem realizados, seus desconfortos, as garantias de confidencialidade e de esclareci-
mentos permanentes. Ficou claro também que minha participação é gratuita, isenta de
despesas e que tenho garantia do acesso às informações e tratamento hospitalar quando
necessário. Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu
consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou pre-
juízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido nesta instituição.

-------------------------------------------------
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-------------------------------------------------
Assinatura do paciente Data / /

-------------------------------------------------------------------------
Assinatura da testemunha Data / /

Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido deste
paciente ou representante legal para a participação neste estudo.

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Assinatura do responsável pelo estudo Data / /

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