Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
www.elsevier.es/eimc
Historia del artículo: La aspergilosis invasiva junto con la aspergilosis crónica pulmonar y la aspergilosis broncopulmonar
Recibido el 9 de diciembre de 2011 alérgica, constituyen las formas clínicas de aspergilosis. Aunque el número de especies de Aspergillus
Aceptado el 13 de diciembre de 2011 spp. es muy numeroso, Aspergillus fumigatus-complex es el agente etiológico más frecuente, indepen-
On-line el 16 de febrero de 2012
dientemente de la forma clínica y la afección de base del paciente. El incremento de los diferentes
tratamientos inmunosupresores y el mayor uso de corticoides en pacientes con enfermedad obstruc-
Palabras clave: tiva crónica han condicionado un mayor protagonismo de la aspergilosis en los últimos años. El uso de
Aspergilosis
galactomanano y las pruebas de imagen complementan las limitaciones microbiológicas en el diagnóstico
Formas clínicas
Tratamiento
de estos pacientes. Voriconazol y anfotericina liposomal constituyen la base del tratamiento en todas las
formas de aspergilosis, y posaconazol, itraconazol, caspofungina y otras equinocandinas son alternativas
eficaces. El pronóstico depende de la forma clínica y las características del huésped, pero es sombrío
fundamentalmente en las formas invasivas diseminadas.
© 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
a b s t r a c t
Keywords: Invasive aspergillosis, chronic pulmonary aspergillosis and allergic bronchopulmonary aspergillosis are
Aspergillosis the clinical forms of aspergillosis. Although there is a great number of Aspergillus species, Aspergi-
Clinical forms llus fumigatus-complex is the more frequent aetiological agent, regardless of clinical form or baseline
Therapy
condition. The increase in immunosuppressive agents and the higher use of corticosteroids in chro-
nic obstructive pulmonary disease have led to aspergillosis becoming more prominent in recent years.
Galactomannan detection and radiological diagnostic images complement the limitations of microbiology
cultures in these patients. Voriconazole and liposomal amphotericin B are the gold standard in patients
requiring therapy, and posaconazole, itraconazole, caspofungin and other echinocandins are effective
alternatives. The prognosis depends of clinical forms and characteristics of the host, but it is particularly
poor in the disseminated invasive forms.
© 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
0213-005X/$ – see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.eimc.2011.12.005
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 09/06/2018. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
Formas clínicas
Tabla 1 Tabla 2
Criterios considerados en el diagnóstico de infección fúngica invasiva Criterios diagnósticos de aspergilosis broncopulmonar alérgica
Tabla 4
Niveles séricos de triazoles recomendables para el tratamiento de infección fúngica
Itraconazol Determinar a partir del cuarto-séptimo día y cuando haya > 0,5 g/ml > 1-2 g/ml
ausencia de respuesta, disfunción gastrointestinal o
posibles interacciones medicamentosas
Voriconazol Determinar a partir del cuarto-séptimo día. Se recomienda > 0,5 g/ml > 1-2 g/ml < 5-6 g/ml
especialmente ante la ausencia de respuesta, cuando exista
disfunción gastrointestinal, posibles interacciones, cambio
de vía intravenosa a vía oral, insuficiencia hepática grave
y síntomas o signos neurológicos
Posaconazol Determinar a partir del cuarto-séptimo día. Se recomienda > 0,5 g/ml (0,35 g/ml > 1-1,5 g/ml
especialmente ante la ausencia de respuesta, cuando exista 3-5 h de la dosis en el
disfunción gastrointestinal, posibles interacciones segundo día, 0,7 g/ml
medicamentosas a las 3-5 h de la dosis
del séptimo día)
los principales inmunosupresores (inhibidores de la calcineurina- quirúrgica en los casos sintomáticos, especialmente si existe
inhibidores de la enzima m-TOR; everolimus, sirolimus)47 . El hemoptisis. En estos pacientes puede ser necesario el tratamiento
itraconazol incrementa la concentración sérica de CsA o tacrolimus antifúngico si la cirugía no es posible y existe progresión clínica
entre un 40-83%. En el caso de administrar voriconazol se debe o radiológica. En casos con hemoptisis amenazante e imposi-
disminuir la dosis del inhibidor calcineurínico entre un 50-60%. La bilidad quirúrgica, puede ser apropiada la embolización. No es
coadministración de voriconazol y sirolimus está formalmente con- recomendable el tratamiento (médico ni quirúrgico) de aspergi-
traindicada aunque algunos autores lo han utilizado reduciendo la lomas asintomáticos, sin progresión radiológica. El pronóstico de
dosis de sirolimus entre un 75 y un 90%48 . La utilización de posaco- la aspergilosis crónica cavitada o fibrosante en ausencia de tra-
nazol obliga a disminuir la dosis de tacrolimus o CsA entre un 60 y tamiento conlleva una mortalidad a tres y 7 años del 25 y 70%,
un 75%. Las equinocandinas tienen pocas interacciones farmacoló- respectivamente. Por tanto, es recomendable su tratamiento con
gicas, siendo la caspofungina la más dependiente, mientras que ani- voriconazol (200 mg/12 h) o itraconazol (200 mg/12 h) y monito-
dulafungina es la que tiene menos interacciones. La administración rización de niveles séricos. También se ha utilizado posaconazol
de caspofungina reduce la concentración de tacrolimus en cerca del con buenos resultados. La duración requerida suele ser de por vida.
20% y la CsA puede incrementar alrededor del 35% la concentración En los pacientes con mayor gravedad se puede iniciar tratamiento
de caspofungina49 . La micafungina es un inhihidor leve del enzima intravenoso con voriconazol o anfotericina. También se ha utilizado
CYP3A, con lo que puede incrementar las concentraciones de siroli- en algunos de estos casos micafungina con resultados similares. En
mus un 20%50 . Los estudios farmacocinéticos de anidulafungina han los pacientes con formas necrotizantes también se recomienda una
demostrado que no necesita ajuste en su dosis cuando se administra actitud terapéutica similar, dado que estas formas clínicas son más
con otros fármacos inmunosupresores. La profilaxis de la infección agresivas.
fúngica invasiva, incluida la AI en el paciente sometido a TOS es
mencionado en otro trabajo de esta monografía. Tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica2
El número de estudios clínicos bien controlados en el trata-
miento de infecciones por hongos filamentosos en pediatría es El tratamiento de ABPA persigue controlar los episodios infla-
reducido. Los niños, especialmente los neonatos, toleran mejor matorios y limitar la progresión del daño pulmonar. Los corticoides
que los adultos la anfotericina B convencional (deoxicolato). Las son la base del tratamiento, pero hay evidencia del beneficio del
formulaciones lipídicas de anfotericina B son preferidas en niños tratamiento combinado con itraconazol o voriconazol. El episodio
más mayores y cuando es previsible un período prolongado de tra- agudo (estadio I) o las exacerbaciones recurrentes (estadio III)
tamiento. La cinética del metabolismo de voriconazol es lineal en son tratados con 0,5 a 1 mg/kg/día de prednisona durante 14 días,
los niños, a diferencia del adulto, precisándose dosis más altas en con reducción paulatina hasta la suspensión en 3-6 meses. El
niños para conseguir niveles terapéuticos, si bien los nive- estadio II (remisión) y estadio V (fibrosis pulmonar) no requieren
les plasmáticos son muy variables. Recientes evidencias corticoides. En el estadio IV (asma dependiente de corticoides), en
sugieren que la biodisponibilidad del voriconazol adminis- casos de altos requerimientos de corticoides o en casos de reci-
trado por vía oral se sitúa entre el 45-81% en pacientes divas frecuentes es recomendable el tratamiento con itraconazol
menores a 12 años, lo cual se aleja mucho del 96% esti- o voriconazol durante 16 semanas. Omalizumab es un anticuerpo
mado en adultos51 . Los datos actuales sobre el uso de monoclonal humanizado frente a IgE. En un estudio con 7 niños con
posaconazol y otros nuevos azoles en niños menores a 13 años fibrosis quística y ABPA pobremente controlados con corticoides,
de edad son limitados, pero parecen indicar que la farmacodinamia la administración de omalizumab (300 a 375 mg subcutáneos cada
y el perfil de toxicidad son bastante similares a los observados en dos semanas, permitió la mejoría clínica y suspensión de corti-
adultos. Aunque no se dispone de ensayos clínicos aleatorizados coides en todos los niños con un seguimiento de 11 semanas a 18
comparando antifúngicos en pediatría para la AI, los estudios meses54 . Otro estudio abierto en 16 adultos con ABPA, sin fibrosis
abiertos prospectivos han mostrado tasas de respuesta con vorico- quística, el uso de omelizumab durante un año también se asoció a
nazol en el tratamiento de casos pediátricos similares a las de los una reducción de exacerbaciones y al uso de corticoides en relación
adultos tratados con voriconazol o anfotericina B liposomal52 . a los episodios del año anterior en ausencia de omelizumab55 .
3. Balajee SA, Marr KA. Phenotypic and genotypic identification of human patho- 29. Alcazar-Fuoli L, Mellado E, Alastruey-Izquierdo A, Cuenca-Estrella M,
genic aspergilli. Future Microbiol. 2006;1:435–45. Rodríguez-Tudela JL. Aspergillus section Fumigati: antifungal susceptibility
4. O’Gorman CM, Fuller HT, Dyer PS. Discovery of a sexual cycle in the opportunistic patterns and sequence-based identification. Antimicrob Agents Chemother.
fungal pathogen Aspergillus fumigatus. Nature. 2009;457:471–4. 2008;52:1244–51.
5. Van Assen S, Bootsma GP, Verweij PE, Donnelly JP, Raemakers JM. Aspergillus 30. Verweij PE, Mellado E, Melchers WJ. Multiple-triazole-resistant aspergillosis. N
tracheobronchitis after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Engl J Med. 2007;356:1481–3.
Transplant. 2000;26:1131–2. 31. Snelders E, Huis In‘t Veld RA, Rijs AJ, Kema GH, Melchers WJ, Verweij PE. Possible
6. Sivak-Callcott JA, Livesley N, Nugent RA, Rasmussen SL, Saeed P, Rootman J. Loca- environmental origin of resistance of Aspergillus fumigatus to medical triazoles.
lised invasive sino-orbital aspergillosis: characteristic features. Br J Ophthalmol. Appl Environ Microbiol. 2009;75:4053–7.
2004;88:681–7. 32. Arendrup MC, Mavridou E, Mortensen KL, Snelders E, Frimodt M, Ller N, et al.
7. El-Hamamsy I, Dürrrleman N, Stevens LM, Perrault LP, Carrier M. Aspergillus Development of azole resistance in Aspergillus fumigatus during azole therapy
endocarditis after cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2005;80:359–64. associated with change in virulence. PLoS One. 2010;5:e10080.
8. González-Vicent M, Díaz MA, Colmenero I, Sevilla J, Madero L. Primary gas- 33. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA, et al.
trointestinal aspergillosis after autologous peripheral blood progenitor cell Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases
transplantation: an unusual presentation of invasive aspergillosis. Transpl Infect Society of America. Clin Infect Dis. 2008;46:327–60.
Dis. 2008;10:193–6. 34. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW,
9. Fortún J, Carratalá J, Gavaldá J, Lizasoain M, Salavert M, de la Cámara R, et al., et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive asper-
Grupo de Estudio de Micología Médica de la SEIMC (GEMICOMED). Guidelines gillosis. N Engl J Med. 2002;347:408–15.
for the treatment of invasive fungal disease by Aspergillus spp. and other fungi 35. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, Ebrahimi R, Ullmann AJ, Bouza E, et al. Liposo-
issued by the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology mal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized
(SEIMC) Update]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29:435–54. trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad
10. García-Vidal C, Upton A, Kirby KA, Marr KA. Epidemiology of invasive mold trial). Clin Infect Dis. 2007;44:1289–97.
infections in allogeneic stem-cell transplant recipients: biological risk fac- 36. Viscoli C, Herbrecht R, Akan H, Baila L, Sonet A, Gallamini A, et al. An EORTC
tors for infection according to time after transplantation. Clin Infect Dis. Phase II study of caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in
2008;47:1041–50. haematological patients. J Antimicrob Chemother. 2009;64:1274–81.
11. Ferwerda B, Ferwerda G, Plantinga TS, Willment JA, van Spriel AB, Venselaar H, 37. Herbrecht R, Maertens J, Baila L, Aoun M, Heinz W, Martino R, et al. Caspofungin
et al. Human dectin-1 deficiency and mucocutaneous fungal infections. N Engl J first-line therapy for invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem cell
Med. 2009;361:1760–7. transplant patients: an European Organisation for Research and Treatment of
12. Bochud PY, Chien JW, Marr KA, Leisenring WM, Upton A, Janer M, et al. Toll-like Cancer study. Bone Marrow Transplant. 2010;45:1227–33.
receptor 4 polymorphisms and aspergillosis in stem-cell transplantation. New 38. Maertens J, Raad I, Petrikkos G, Boogaerts M, Selleslag D, Petrsen FB, et al. Effi-
Engl J Med. 2008;359:1766–77. cacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients
13. Pappas PG, Alexander BD, Andes DR, Hadley S, Kauffman CA, Freifeld A, et al. refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis.
Invasive fungal infections among organ transplant recipients: results of the 2004;39:1563–71.
Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Clin Infect 39. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF, Chandrasekar P, Donowitz GR, Graybill R, et al.
Dis. 2010;50:1101–11. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are
14. Gavalda J, Len O, San Juan R, Aguado JM, Fortun J, Lumbreras C, et al. Risk fac- refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial.
tors for invasive aspergillosis in solid-organ transplant recipients: a case-control Clin Infect Dis. 2007;44:2–12.
study. Clin Infect Dis. 2005;41:52–9. 40. Kontoyiannis DP, Ratanatharathorn V, Young JA, Raymond J, Laverdiere M,
15. Fortun J, Martín-Dávila P, Moreno S, Barcena R, de Vicente E, Honrubia A, et al. Denning DW, et al. Micafungin alone or in combination with other systemic anti-
Risk factors for invasive aspergillosis in liver transplant recipients. Liver Transpl. fungal therapies in hematopoietic stem cell transplant recipients with invasive
2002;8:1065–70. aspergillosis. Transpl Infect Dis. 2009;11:89–93.
16. Gavaldà J, Román A. Infection in lung transplantation. Enferm Infecc Microbiol 41. Marr KA, Boeckh M, Carter RA, Kim HW, Corey L. Combination antifungal therapy
Clin. 2007;25:639–49. for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2004;39:797–802.
17. Garnacho-Montero J, Amaya-Villar R, Ortiz-Leyba C, León C, Álvarez-Lerma F, 42. Singh N, Limaye AP, Forrest G, Safdar N, Muñoz P, Pursell K, et al. Combination
Nolla-Salas J, et al. Isolation of Aspergillus spp. from the respiratory tract in of voriconazole and caspofungin as primary therapy for invasive aspergillosis
critically ill patients: risk factors, clinical presentation and outcome. Crit Care. in solid organ transplant recipients: a prospective, multicenter, observational
2005;9:R191–9. study. Transplantation. 2006;81:320–6.
18. Vandewoude KH, Blot SI, Depuydt P, Benoit D, Temmerman W, Colardyn F, 43. Caillot D, Thiebaut TA, Herbrecht R, Botton S, Pigneux A, Bernard F, et al. Liposo-
et al. Clinical relevance of Aspergillus isolation from respiratory tract samples mal amphotericin B in combination with caspofungin for invasive aspergillosis
in critically ill patients. Crit Care. 2006;10:R31. in patients with hematologic malignancies: a randomized pilot study (COMBIS-
19. Bulpa P, Dive A, Sibille Y. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with TRAT trial). Cancer. 2007;110:2740–6.
chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2007;30:782–800. 44. Ostrosky-Zeichner L. Combination antifungal therapy: a critical review of the
20. Lambourne J, Agranoff D, Herbrecht R, Troke PF, Buchbinder A, Willis F, et al. evidence. Clin Microbiol Infect. 2008;14:65–70.
Association of mannose-binding lectin deficiency with acute invasive aspergi- 45. Schwartz S, Ruhnke M, Ribaud P, Corey L, Driscoll T, Cornely OA, et al. Improved
llosis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis. 2009;49:1486–91. outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment.
21. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, Bennett JE, Bille J, Crokaert F, et al. Defining oppor- Blood. 2005;106:2641–5.
tunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer 46. Bandera A, Trabattoni D, Ferrario G, Cesari M, Franzetti F, Clerici M, et al.
and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Interferon-gamma and granulocyte-macrophage colony stimulating factor
Dis. 2002;34:7–14. therapy in three patients with pulmonary aspergillosis. Infection. 2008;36:
22. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, et al. 368–73.
Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization 47. Saad AH, DePestel DD, Carver PL. Factors influencing the magnitude and clinical
for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative significance of drug interactions between azole antifungals and select immuno-
Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Myco- suppressants. Pharmacotherapy. 2006;26:1730–44.
ses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46: 48. Mathis AS, Shah NK, Friedman GS. Combined use of sirolimus and voricona-
1813–21. zole in renal transplantation: a report of two cases. Transplant Proc. 2004;36:
23. Pfeiffer CD, Fine JP, Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galacto- 2708–9.
mannan assay: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2006;42:1417–27. 49. Sable CA, Nguyen BY, Chodakewitz JA, DiNubile MJ. Safety and tolerability of
24. Fortun J, Martín-Dávila P, Alvarez ME, Sánchez-Sousa A, Quereda C, Navas E, caspofungin acetate in the treatment of fungal infections. Transpl Infect Dis.
et al., Ramon y Cajal Hospital’s Liver Transplant Group. Aspergillus antigenemia 2002;4:25–30.
sandwich-enzyme immunoassay test as a serodiagnostic method for invasive 50. Chandrasekar PH, Sobel JD. Micafungin: a new echinocandin. Clin Infect Dis.
aspergillosis in liver transplant recipients. Transplantation. 2001;71:145–9. 2006;42:1171–8.
25. Aubry A, Porcher R, Bottero J, Touratier S, Leblanc T, Brethon B, et al. Occurrence 51. Karlsson MO, Lutsar I, Milligan PA. Population pharmacokinetic analysis of vori-
and kinetics of false-positive Aspergillus galactomannan test results following conazole plasma concentration data from pediatric studies. Antimicrob Agents
treatment with beta-lactam antibiotics in patients with hematological disor- Chemother. 2009;53:935–44.
ders. J Clin Microbiol. 2006;44:389–94. 52. Walsh TJ, Lutsar I, Driscoll T, Dupont B, Roden M, Ghahramani P, et al. Voricona-
26. Fortún J, Martín-Dávila P, Álvarez ME, Norman F, Sánchez-Sousa A, Gajate L, zole in the treatment of aspergillosis, scedosporiosis and other invasive fungal
et al. False-positive results of Aspergillus galactomannan antigenemia in liver infections in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:240–8.
transplant recipients. Transplantation. 2009;87:256–60. 53. Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, Sambatakou H. Chronic cavitary and
27. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, Knutsen AP, Greenberger P, Judson MA, et al. fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomen-
Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis-state of the art: Cys- clature change, and review. Clin Infect Dis. 2003;37:S265–80.
tic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis. 2003;37 Suppl 54. Lebecque P, Leonard A, Pilette C. Omalizumab for treatment of ABPA exacerba-
3:S225–64. tions in CF patients. Pediatr Pulmonol. 2009;44:516.
28. Park SY, Lee SO, Choi SH, Jeong JY, Sung H, Kim MN, et al. Serum and bron- 55. Tillie-Leblond I, Germaud P, Leroyer C, Tetu L, Girard F, Devouassoux G,
choalveolar lavage fluid galactomannan assays in patients with pulmonary et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and omalizumab. Allergy.
aspergilloma. Clin Infect Dis. 2011;52:e149–52. 2011;66:1254–6.