PAUTAS DE MANEJO NORMOGLICEMIANTES

Evidencia y Recomendaciones
Fernando Rodriguez Bayona
Médico y Cirujano – Universidad de Pamplona
Residente Medicina Interna – Universidad ICESI.
 INTRODUCCION

• 500 millones de personas viven con diabetes.

• Los países de ingresos bajos y medios soportan casi el 80 % de la carga de

diabetes.

• La rápida urbanización, las dietas poco saludables y los estilos de vida cada vez
mas sedentarios han dado lugar a unos índices de obesidad y diabetes inauditos.

“La diabetes no es solo una crisis sanitaria; es

una catástrofe social mundial. Debido a su
naturaleza crónica, la diabetes causa un
sufrimiento personal devastador y conduce a las
familias a la pobreza.”
HISTORIA.

J Fam Pract. 2016 Apr;65(4 Suppl). pii: supp_az_0416

EPIDEMIOLOGIA.

Diabetes Atlas de la FID - 8ª edición. 2018

 Pérdida de efecto incretina
Por disminución de transducción de señales

Disminución de insulin y de la Aumento de lipólisis, Disminución de

masa de células B captación de glucosa, alt. de adipocinas

Aumento de glucagon Aumento de reabsorción

por células alfa. renal de glucosa

Aumento de Disminución de captación

gluconeogénesis hepática tisular de glucosa

Resistencia a insulina en cerebro, por

transducción alt. de señales neuronales

1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4):773-795 Diabetes Spectr. 2014;27(2):100.112. J Fam Pract. 2016 Apr;65(4 Suppl). pii: supp_az_0416.
DIABETES MELLITUS. DIAGNOSTICO.

American Diabetes Association. Diabetes Care 2019 Jan; 42(Supplement 1): S13 S28. https://doi.org/10.2337/dc19-S002
PROPIEDADES IDEALES PARA UN AGENTE ANTIDIABÉTICO

HbA1C Bajo riesgo de

hipoglicemia

Peso Eficacia sostenida

Agente
Optimo
Presión
Bien tolerado
sanguínea

Fácil de iniciar y
Lípidos
mantener

Diabetes Care 2017;36:1384—95 Diabetes Care 2019;35:1364--79; 8

 MECANISMOS -- MEDICAMENTOS

Mecanismos dependientes de insulina Mecanismo independiente de insulina

Acción de insulina Inhibición de SGLT2

• Metformina
• Tiazolidinedionas

Tejido adiposo, musculo e hígado

Liberación de Insulina
• Sulfonilureas
• Agonista de GLP-1R*
• Inhibidores de DPP4*

Reemplazo de Insulina
• Insulina

Utilización de glucosa Excreción de glucosa/pérdida calórica

Washburn WN. J Med Chem 2009;52:1785–94; 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:360–7; 3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:524–31;
Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:139–47; 5. FORXIGA ®. Información para Prescribir Clave 2-2014; 6. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33
SITIOS DE ACCION MEDICAMENTOS

Nat Rev Endocrinol. 2016 Oct;12(10):566-92.

 CARACTERISTICAS DE ANTIGLICEMIANTES ORALES
Eficacia Hipoglic. Peso CV efectos CHF costo Renal /CKD Consideraciones

Metformina Alta NO Neutro Beneficio Neutro Bajo Neutro Efectos gastrointestinales

NO usar TFG <30 Deficiencia Vitamina B12.
Inhibidores SGLT2 Intermedia NO Perdida Beneficio EMPA/CANA Beneficio Alto Ajuste según TFG FDA BLACK BOX: canaglifozina
EMPA/CANA riesgo de amputación/FX
Riesgo DKA
Infecciones urinarias
Hipotensión: Depleción de
volumen
Riesgo Gangrena de Fournier
GLP1 Alta NO Perdida Neutro: Lixisenatide Neutro Alto Beneficio Liraglutide FDA BLACK BOX: Riesgo de
Beneficio Liraglutide> Dosis ajuste para tumor medular tiroides.
Semaglutide > Exenatide / Lixisenatide Efectos gastrointestinales
exenatide Reacción en sitios inyección
Pancreatitis??
Inhibidores DPP4 Intermedio NO Neutro Neutro Riesgo Alto Neutro. NO ajuste de Potencial riesgo pancreatitis
potencial dosis./ Linaliptina Dolor articular.
Saxagliptina Puede producir
/alogliptina retención de fluidos
Tiazolidinedionas Alta NO Gana Beneficio Aumento Bajo Neutro. Retencion fluidos
Pioglitazona Riesgo Beneficio en NASH
Riesgo Fracturas oseas
Cancer de Vejiga ( Pioglitazon)
Aumento LDL (Rosiglitazona)
American Diabetes Association. Diabetes Care 2019 Jan; 42(Supplement 1): S13 S28. https://doi.org/10.2337/dc19-S002
 CARACTERISTICAS DE ANTIGLICEMIANTES ORALES
Eficacia Hipoglic. Peso CV efectos CHF costo Renal /CKD Consideraciones

Sulfonilureas Alta SI Gana Neutro Neutro Bajo Gliburida no FDA WARNING Aumento riesgo
recomendado cardiovascular.

INSULINAS Alta SI Gana Neutro Neutro Alto Ajuste según TFG Sitios de reacción inyección
Titulacion Lipodistrofia
Riesgo de Hipoglicemias.

Con que iniciamos Tto??...

Individualizar
Conocer medicamentos
Disminuir EA.
American Diabetes Association. Diabetes Care 2019 Jan; 42(Supplement 1): S13 S28. https://doi.org/10.2337/dc19-S002
METFORMINA

PRESENTACION: Tab 500, 850 y 1000 mg

DOSIS: 500-2550 mg día repartidos en varias

tomas con las comidas, puede combinarse
con otros hipoglicemiantes orales.

EA: alt. Gastrointestinal (diarrea, nauseas,

sabor metalico y anorexia). Con uso crónico
hay disminución en absorción de vitamina
B12 y folatos.

Puede inducir ACIDOSIS LACTICA

Endocrine Reviews, April 2012, 33(2):187–215

METFORMINA

CONTRAINDICACIONES:

Insuf. Renal con depuración de creatinina < 60ml/min o Cr sérica

>1,4 mg/dl (aumenta las concentraciones plasmáticas en 2-4 veces),
Alt. TGI (nauseas y diarrea), Acidosis láctica (grave) con o sin
cetoacidosis diabética.

- ERC con TFG <30ml/min/1.73 m2

- Enfermedad hepática avanzada
- Alcohol
- Estados de hipoperfusión
- Hipoxemia (insuf. Cardiaca, IAM reciente, insuficiencia
respiratoria, shock)
- Contraste endovenoso ionizado (angiografía, urografía
endovenosa)

Reduce HB A1C 0,7-1,2 % independiente de la edad, el peso o

duración de la DM2.

Endocrine Reviews, April 2012, 33(2):187–215

SULFONIUREAS

GLIBENCLAMIDA: Tab 5 Dosis 5 mg cada dia (antes del desayuno), se puede

mg aumentar 2,5 mg por día hasta máximo 20 mg en 1-2
(caja x tomas según dosis.
30).
Combinaciones:
BI-EUGLUCON: tab glibenclamida 2,5-5mg + metformina 500 mg.
GLUCOVANCE: tab glibenclamida 2,5-5mg + metformina 500 mg.

GLICAZIDA Tab. 80 Dosis 80-160 mg día, máximo 320 mg/día. La dosis total
mg (caja x se divide en 2 tomas diarias
20).
GLIMEPIRIDA Tab 2 y 4 Dosis de 1 mg a 8 mg en una sola toma diaria, se inicia
mg (caja x con la menor dosis y se ajusta cada 2 a 3 semanas.
15 y 30).

Ind: diabetes mellitus tipo II no insulinodependiente cuando no se

controla con la dieta y ejercicio. Puede combinarse con insulina u otro
antidiabético no B-citotropico

Endocrine Reviews, April 2012, 33(2):187–215

SULFONIUREAS

EFECTOS ADVERSOS

Hipoglicemia marcada: 20-40% ( severa en 1-7%)

Disminución de la visión al comenzar tto, náuseas y vómito, llenura, diarrea, trastorno de

enzimas hepáticas, hepatitis, pancitopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia, urticaria y
reacciones alérgicas graves

Aumento del peso del paciente 1-4kg que se estabiliza en 6 meses. Efecto anabolico de la
insulina y la reducción de la glucosuria.

Reacciones cruzadas con las sulfas (alergias).

- Seguridad cardiovascular: Se mostró que la glibenclamida tiene menos beneficios
cardiovasculares que la metformina en DM2.
- Estudios UKPDS ADVANCE y ACCORD no mostraron aumento en mortalidad y morbilidad
cardiovascular.

CI: hipersensibilidad, embarazo y lactancia, disfunción hepática, renal o tiroidea severa, no

ingerir con bebidas alcoholicas.

Endocrine Reviews, April 2012, 33(2):187–215

 ANALOGOS DE GLP-1

Bydureon: exenatide
• Mimetizan la acción del GLP-1 y activan su receptor.
• Mejora liberación de insulina dependiente de glucosa.
• Suprime la secreción inadecuada de glucagón.
• Disminuyen velocidad de vaciamiento gástrico, PA y peso.
• Resistentes a DPP4.
• Contribuyen al a reducción rápida de glicemia en plasma y

Victoza: liraglutide
la postprandial. Saxenda: liraglutide

Trilicity: Dulaglutide Tanzeum: Albiglutide

Nat Rev Endocrinol. 2016 Oct;12(10):566-92. Revista Colombiana de Cardiología, 20(5), 287-299. (2013).
 ANALOGOS DE GLP-1

Agonistas GLP-1 de acción larga Control de Control

(VM 7 días) peso glucémico

Agonistas GLP-1 de acción corta Exenatide liberación

prolongada
Riesgo
Exenatide cardiovascular
Liraglutide

Lixisenatide Albiglutide

Dulaglutide

Reducen la HbA1c en 0,7 a 0,9%, e induce baja de 2,8-3,1 kg de peso

corporal
Am J Cardiol 2011;108[suppl]:33B–41B) Revista Colombiana de Cardiología, 20(5), 287-299. (2013).
ACCIONES INTRACELULARES DE GLP-1

INtestinal seCRETion of INsulin

Sustancias derivadas de los

intestinos, que se liberan tras
la ingestión oral de nutrientes
y aumentan la liberación de
insulina

MONOTERAPIA: reduce HB
A1C en 1-1,5%

Endocrine Reviews, April 2012, 33(2):187–215

 EFECTO INCRETINA

• GLP-1 (glucacon-like peptide 1)

• Secreción de insulina
dependiente de glucosa.
• Enlentece vaciamiento gástrico.
• Inhibe secreción de glucagon
postprandial.
• Saciedad: reduce ingesta.
• Vm 1-2 minutos.
• Degradación por DPP4
(dipeptidil-peptidase 4).

• DM 2: pérdida de la liberación
de insulina por GLP-1

López-Jaramillo, P., Velandia, C., Castillo, G., Sánchez, T., & Álvarez, J. Análogos de incretina e inhibidores de la DPP-4:¿ qué papel desempeñan en la prevención primaria de las enfermedades
cardiovasculares?. Revista Colombiana de Cardiología, 20(5), 287-299. (2013).
 ACCIONES INTRACELULARES DE GLP-1

La glucosa estimula la secreción de insulina

Ca2+

Canal de Canal de Ca2+

K/ATP voltaje-
dependiente

↑ATP/ADP

Liberación de
Transportador de insulina
glucosa Gránulos de
insulina

Receptor
de GLP-1

Célula β Pancreática

Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. Nat Rev Endocrinol. 2016 Oct;12(10):566-92.
 ACCIONES INTRACELULARES DE GLP-1

Se libera una cantidad limitada de insulina en respuesta a la

estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausencia de
glucosa

Canal de Canal de
K/ATP Ca2+ voltaje-
dependiente

Ca2+

Transportador de Liberación de
glucosa insulina
cAMP
Gránulos de
insulina
Receptor
de GLP-1
ATP
Célula β Pancreática

Nat Rev Endocrinol. 2016 Oct;12(10):566-92.

 ACCIONES INTRACELULARES DE GLP-1

Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son glucodependientes

Ca2+

Canal de Ca2+
Canal de
voltaje-
K/ATP
dependiente

↑ATP/ADP
Ca2+

Transportador de Liberación de
glucosa insulina
cAMP Gránulos de
insulina
Receptor
de GLP-1 ATP
Célula β Pancreática

Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Nat Rev Endocrinol. 2016 Oct;12(10):566-92.
ANALOGOS DE GLP-1 y RIESGO CARDIOVASCULAR

Am J Cardiol 2011;108[suppl]:33B–41B) Endocrine Reviews, April 2012, 33(2):187–215

 ANALOGOS DE GLP-1

EFECTOS ADVERSOS
• HIPOGLUCEMIA (leve) – dep. dosis.
• TGI: NAUSEAS, VOMITO, DIARREA. CONTRAINDICACIONES
• Hipersensibilidad.
• Nerviosismo, mareos, cefalea, dispepsia. • No sustituto de insulina y no debe
• En casos raros: pancreatitis. usarse en DM1 o CAD.
• No recomendado en ERC terminal
• Renal: Liraglutide y albiglutide los mas seguros • Embarazo - Categoría C.
• Cardioprotectores?? – ICC, isquemia miocárdica • Historia personas o familiar de Ca
(Función miocárdica del VI). Beneficio en: medular de tiroides o pacientes
pérdida de peso, PA, función endotelial, con Síndrome de NEM tipo 2.
inflamación, LDL, activador del plasminógeno.

López-Jaramillo, P., Velandia, C., Castillo, G., Sánchez, T., & Álvarez, J. Análogos de incretina e inhibidores de la DPP-4:¿ qué papel desempeñan en la prevención primaria de las enfermedades
cardiovasculares?. Revista Colombiana de Cardiología, 20(5), 287-299. (2013).
 LEADER TRIAL

Ensayo multicentrico,
aleatorizado ¿Entre pacientes con DM 2 con riesgo incrementadio de
N: 9340 –liraglutide/Placebo. eventos CV, liraglutide diariamente reduce mortalidad
2010-2012 CV, IAM no fatal, o ACV no fatal comparado con placebo?
Analisis: Intencion a tratar

Endpoint primario: primera ocurrencia de resultado CV compuesto (muerte CV, IAM no fatal o ECV no fatal.)

The New England Journal of Medicine. 2016. 375(4):311-322.

 LEADER TRIAL (Criterios)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
• DM tipo 2 y HBA1C >=7%
• DM 1.
• Si >=50 años con >=1:
• Uso de ag. GLP-1, inh. DPP-4 o pramlintine, insulina
• Enf. CV, ACV, o enf. Arterial periférica.
- excepto agentes de larga acción- < 3 meses.
• ERC con TFG <60 ml/min/1,73 m2, pero
• Intensificación de TTO para prevenir complicaciones
no HD.
agudas de DM <3 meses.
• FC con NYHA Clase II-III con síntomas.
• SCA o ECV <14 días.
• FC NYHA clase IV sintomática.
• Si >=60 años + algún factor:
• Previo trasplante de órgano anticipado.
• Microalbuminuria/Proteinuria
• Historia familiar de NEM-2 o tumor medular de
• HTA con HVI
tiroides
• Disfunción del VI diastólica o sistólica
• Neoplasia maligna < 5 años.
• ITB <0,9.

>70% tenían Enf. CV

Duración ½ diabetes: 12,8 años
HBA1C media: 8,7%

The New England Journal of Medicine. 2016. 375(4):311-322.

 LEADER TRIAL (Intervención)

3,8 años

CUIDADO ESTÁNDAR
• Intensificación para metas HBA1C<=7.0%
cuando era apropiado.
• Se adicionaron medicaciones: TZD, SU,
• No se adiciono Inh. DPP4 o otros
análogos de GLP1.
• Modificaciones en estilo de vida.
• Meta PA 130/80 mmHg (IECAS, ARA II).
• Meta LDL <100 mg/dl (Estatinas).
• ASA para pacientes con ECV previo.

The New England Journal of Medicine. 2016. 375(4):311-322.

 LEADER TRIAL (Endpoint primario y secundario)

NNT=53 NNT=77

Mortalidad CV, IAM no fatal, ECV no fatal. Muerte por causas cardiovasculares.

The New England Journal of Medicine. 2016. 375(4):311-322.

 LEADER TRIAL – ANALISIS POST-HOC

EVENTOS MICROVASCULARES
7.6% vs. 8.9% (HR 0.84; 95% CI 0.73-0.97; P=0.02; NNT=77)
Retinopatía: 2.3% vs. 2.0% (HR 1.15; 95% CI 0.87-1.52; P=0.33)
Nefropatía: 5.7% vs. 7.2% (HR 0.78; 95% CI 0.67-0.92; P=0.003; NNT=67)

The New England Journal of Medicine. 2016. 375(4):311-322.

LEADER TRIAL – EVENTOS ADVERSOS

Hipoglicemia: 2.4% vs. 3.3% (NNH 111)

Colelitasis: 1.5% vs. 1.1% (P=0.09)
Colecistitis aguda: 0.8% vs. 0.4% (NNH 250)
Reacción local: 0.7% vs. 0.3% (NNH 250)

Neoplasias:
Benigna: 3.6% vs. 3.1% (P=0.18)
Maligna: 6.3% vs. 6.0% (P=0.46)
Pancreática: 0.3% vs. 0.1% (P=0.06)
Medular de tiroides: 0% vs. <0.1% (P=0.32)

CRITICAS
• No habían pacientes con HBA1C ≤7.0%.
• El uso de SU incrementa los descenlaces CV en UKPDS y
la mayoría de los participantes en el LEADER en el brazo
placebo fueron tratados con SU, incrementan resultados CV.
• No usaron los inhibidores de DPP-4 + metformina.

The New England Journal of Medicine. 2016. 375(4):311-322.

 SEMAGLUTIDE

Ensayo multicentrico, doble ciego, grupos

paralelos, ensayo controlado con placebo.
• N: 3297 semaglutide 0.5 mg (n=826)
¿En paciente con DM tipo 2 con alto riesgo CV, es semaglutide
• semaglutide 1 mg (n=822)
no inferior al placebo en términos de seguridad CV?
• placebo 0.5 mg (n=824)
• placebo 1 mg (n=825)
ANALISIS: no inferioridad.

Endpoint primario: primera ocurrencia de resultado CV compuesto (muerte CV, IAM no fatal o ECV no fatal.)

N=815 en cada brazo de tratamiento. N= 815 en cada brazo placebo.

Semaglutide S.C. 0,5 mg o 1 mg o placebo. Incluyo 104 semanas de tratamiento y 5 ss de seguimiento
The New England Journal of Medicine. 2016. 375(18):1834-1844.
 SEMAGLUTIDE

CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

• DM tipo 2: incluso si no habían recibido anti- • Si recibieron inh. DDP-4 <=30 días o agonistas GLP-1 o
hiperglicemicos, o TTO con <=2 antidiabéticos con o sin insulina (excepto basal o premezclada) <=90 días.
insulina (basal o premezclada). • ECV o SCA <=90 días.
• HBA1C >=7% • Revascularización coronaria, carotidea o art. Periférica.
• Edad >=50 años con >= 1: • Dialisis largo término.
• Enf. CV establecida (ACV, o EAP) • DM tipo 1.
• FC NYHA II-III. • Pancreatitis crónica o aguda idiopática.
• ERC estadío >=3 • Enf. Hepática estadio final.
• Edad >=60 años con >=1: • Trasplante de órgano sólido (previo o planeada)
• Microalbuminuria o proteinuria • Malignidad DX en <5 años.
• HVI (EKG o imagen). • Historia personal de NEM Tipo 2, Ca tiroideo medular.
• Disfunción sistólica o diastólica (imagen) • NYHA Clase IV, FC aguda descompensada <=90 días.
• ITB <0,9.

The New England Journal of Medicine. 2016. 375(18):1834-1844.

 SEMAGLUTIDE

Semaglutide 0.5 mg vs. placebo: descenso 0.7%. Semaglutide 0.5 mg vs. placebo: descenso 2.9 kg.
Semaglutide 1 mg vs. placebo: descenso 1%. Semaglutide 1 mg vs. placebo: descenso 4.3 kg.

Presión sistólica FC diferencial

Semaglutide 0.5 mg vs. placebo: 1.3 mm Hg Semaglutide 0.5 mg vs. placebo: 2 bpm
Semaglutide 1 mg vs. placebo: 2.6 mm Hg Semaglutide 1 mg vs. placebo: 2.5 bpm

The New England Journal of Medicine. 2016. 375(18):1834-1844.

 SEMAGLUTIDE

Muerte de causa
cardiovascular,
IAM no fatal o ECV
no faltal.

Retinopatía
3% vs. 1.8% (HR 1.76; 95% CI 1.11-2.78; P=0.02)
Nefropatía nueva o empeoramiento
3.8% vs. 6.1% (HR 0.64; 95% CI 0.46-0.88; P=0.005)

The New England Journal of Medicine. 2016. 375(18):1834-1844.

CONCLUSIONES ANALOGOS GLP-1

Diabetes Obes Metab. 2013

 CONCLUSIONES ANALOGOS GLP-1

✓Todos son efectivos en cuanto a glicemia

✓Todos tienen efecto sobre el peso
✓Si se busca un beneficio cardiovascular : pos infarto o stroke: Liraglutide
es la elección
✓Seguridad con hipoglicemia :Albiglutide
✓Si se busca asociación a insulina basal: Albiglutide es una buena opción
✓Si se busca asociación a insulina prandial: Dulaglutide es una buena
opción

Diabetes Obes Metab. 2013

 INHIBIDORES DE SGLT-2

TRANSPORTADOR PRINCIPAL SITIO DE ACCIÓN FUNCIÓN

SGLT1 Intestino delgado, corazón, Cotransportadores de sodio, glucosa y galactosa a través

tráquea y riñón del borde en cepillo del intestino y del tubo proximal del
riñón

SGLT2 Riñón Cotransportadores de sodio y glucosa en el segmento S1

del túbulo proximal del riñón

SGLT3 Intestino delgado, útero, Transportadores de sodio (no de glucosa)

pulmones, tiroides y testículos

SGLT4 Intestino delgado, riñón, hígado, Transportadores de glucosa y manosa

estómago y pulmón
SGLT5 Riñón Desconocida

SGLT6 Médula espinal, riñón, cerebro e Transportadores de mioinositol y glucosa

intestino delgado
Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81..
 INHIBIDORES DE SGLT-2

Inh. SGLT2 reducen

reabsorción de glucosa
S1 luz del túbulo Reabsorción SGLT2 en túbulo proximal ---→
tisular
proximal excreción de glucosa en
(filtrado) • Baja afinidad
ATPasa orina y la diuresis osmótica
SGLT2
Glucosa
• Alta capacidad
1 Na+ • reabsorbe
 Glomérulo sano filtra 180 g de
GLUT 2 grandes
glucosa por día
cantidades de
glucosa.  <1% se excreta en orina

Reabsorción  “Umbral de glucosa”: 220 mg/min

tisular
S3 luz del túbulo
proximal
Glucosa
ATPasa SGLT1
(filtrado) SGLT1
2 Na+ • Alta afinidad PA, rigidez arterial
GLUT 1
• Baja capacidad Albumunuria, ácido úrico,
glucosa e insulina.
Act. De SNS, estrés oxidativo.
TGC, peso y adiposidad visceral

Aumenta LDL, HDL

Wright EM, et al. Physiology 2004;19:370–6. López, G. P., Albarrán, O. G., & Megías, M. C. (2010). Nefrologia, 30(6).
 DIABETES CAUSA HIPERTENSIÓN GLOMERULAR

Na+/glucose co-transport
Glomerular pressure
Afferent arteriole
SGLT2
SGLT2 GFR
SGLT2

PT Glucose
Efferent
PT: Proximal tubule
arteriole
GL: Glomerulus
MD: Macula densa

Loop of Henle

Renal hemodynamics under hyperglycemia

Adapted
Adapted from: Cherney
from: Cherney D et al. Circulation
D et al. Circulation 2014;129:587
2014;129:587 Diabetes: Nuevos tratamientos orales. Andres Palacio . UPB. 2017
 EFECTO EN HIPERTENSIÓN GLOMERULAR CON INH. SGLT2

iSGLT2
Glomerular pressure
Afferent arteriole
SGLT2
SGLT2 GFR
SGLT2

PT Glucose
Efferent
PT: Proximal tubule
arteriole
GL: Glomerulus
MD: Macula densa

La glucosa se filtra en glomérulos y a

nivel del túbulo proximal a través del
co-transportador de Na-Glucosa
Loop of Henle (SGLT2)—los bloqueadores evitan
reabsorción de glucosa, con glucosuria
Renal hemodynamics with iSGLT2 y diminución de glucosa sérica.

Adapted from: Cherney D et al. Circulation 2014;129:587 Diabetes: Nuevos tratamientos orales. Andres Palacio . UPB. 2017
 EFECTO EN HIPERTENSIÓN GLOMERULAR CON INH. SGLT2

DOSIS HBA1C RIESGO PESO EFECTOS SECUNDARIOS CONTRAINDICACIONES

CV
EMPAGLIFLOZINA 10-25 mg ~0-5% OK OK Depleción de volumen TFG <45 mL/min
C/día DKA, ITU
CANAGLIFLOZINA 100-300 mg ~1% OK OK Depleción de volumen TFG 45-60: 100 mg qd
C/día DKA, ITU TFG <45 mL/min
DAPAGLIFLOZINA 5-10 mg ~0,8- OK 2,8- Depleción de volumen TFG <60 mL/min
C/día 0,9% 3,2 DKA, ITU

VM: 10.6 horas- 13,3 horas

Adapted from: Cherney D et al. Circulation 2014;129:587 Diabetes: Nuevos tratamientos orales. Andres Palacio . UPB. 2017
 INHIBIDORES DE SGLT2

• 1 g glucosa = 4 kcal → pérdida de peso • Diuresis osmótica: depleción de volumen

• Corrige aumento de reabsorción de glucosa de • Infecciones genitourinarias
diabéticos tipo 2 • Cetoacidosis euglicémica
• Mecanismo independiente de insulina • Combinado con insulina de régimen basal-bolo
• No causan hipoglicemia reduce significativamente la HBA1C en 18
semanas vs placebo.

Empagliflozina Canagliflozina Dapagliflozina

López, G. P., Albarrán, O. G., & Megías, M. C. (2010). Type 2 sodium-glucose cotransporter (SGLT2) inhibitors: from familial renal glucosuria to the treatment of type 2 diabetes mellitus. Nefrologia, 30(6).
 INHIBIDORES DE SGLT2 (CONSIDERACIONES)

VENTAJAS NO USAR
• No hipoglicemia • Pacientes con falla renal con
• Disminuye peso, PA filtración menor de 30 ml/min
• Efectiva en todos los estados de (menos eficaz cuando es menor
de 45 ml/min para control
DM2. glicémico).
• Asociado con bajos efectos CV y
mortalidad en pacientes con Enf. CV
• Pacientes con hipotensión
ortostática o muy sensibles a
cambios de volumen

López, G. P., Albarrán, O. G., & Megías, M. C. (2010). Type 2 sodium-glucose cotransporter (SGLT2) inhibitors: from familial renal glucosuria to the treatment of type 2 diabetes mellitus. Nefrologia, 30(6).
 INHIBIDORES DE SGLT2 (EFECTOS ADVERSOS)

• ITU (+ mujeres, ninguna severa), poliuria, diuresis osmótica a hipovolemia con

hipoTA), aumento leve de LDL y Cr.

• Bajo riesgo de hipoglicemia: < 1% (Monototerapia), 1.4-2.4% (+ metformina o

Pioglitazona), 11.5-16.1% (+SU) y 35-58% (+insulina).

• Fracturas: dapaglifocín no asociación. Canaglifocín aumenta la excreción de Ca++

urinario - reducción densidad ósea (104 SS). (Incidencia similar sin TTO).

• CAD: pero en pacientes que requerían insulina y la dejaron, o tenían condiciones

que requerían aumento de dosis --- NO suspender Insulina.

López, G. P., Albarrán, O. G., & Megías, M. C. (2010). Type 2 sodium-glucose cotransporter (SGLT2) inhibitors: from familial renal glucosuria to the treatment of type 2 diabetes mellitus. Nefrologia, 30(6).
 EMPA-REG OUTCOME

DISEÑO
7020 pacientes
42 países
aleatorizados
590 centros
Seguimiento 3,1
Intención a
años
tratar

Aleatorizado
Placebo: 2333
97% completaron el
ensayo, >99% estado
vital disponible
Empagliflozina 10
mg: 2345
Empagliflozina 25
Pacientes con DM2 con alto riesgo de enfermedad mg: 2342
cardiovascular. Seguimiento a 3,2 años

¿En DM2 con alto riesgo CV, empaglifozina 10/25 mg c/día reduce
mortalidad CV, IAM no fatal o ECV no fatal, comparada con placebo?

The New England Journal of Medicine. 2015. 373(22):2117-28.

 EMPA-REG OUTCOME

CRITERIOS DE INCLUSIÓN
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
• DM tipo 2. Edad >= 18años
• Hiperglicemia no controlada >240 mg/dl.
• IMC <=45 kg/m2
• Enf. Hepática ALT, AST x LSN.
• TFG >=30 ml/min/1,73 m2 MDRD
• Cirugía planeada CV o angioplastia < 3 meses.
• Enf. CV definida por:
• TFG < 30 ml/min/1,73 m2 (MDRD)
• IAM >2 meses
• Cx previa con malabsorción crónica (Bariatrica) < 2
• EAC multivaso o único vaso con prueba
años
de estrés (+) < 1 año. ACV <1 año.
• Alt. GR. Cancer, esteroides sitémicos, cambio en
• EAP oclusiva.
dosis de hormona tiroidea < 6 ss.
• Incluso de: no usando ADO < 12 ss y HBA1C
• Embarazo, abuso de alcohol.
7-9%, Tto para disminuir glucosa < 12 ss y
HBA1C 7-10%

The New England Journal of Medicine. 2015. 373(22):2117-28.

EMPA-REG OUTCOME (EFECTOS ADVERSOS)

SEMANA 12
Empagliflozin 10 mg: -0.54%
Empagliflozin 25 mg: -0.60%

SEMANA 94
Empagliflozin 10 mg: -0.42%
Empagliflozin 25 mg: -0.47%

The New England Journal of Medicine. 2015. 373(22):2117-28.

 NNT=62 NNT=45
DESCENLACE
PRIMARIO
Muerte CV, IAM no
fatal, ACV no fatal

DESCENLACE
SECUNDARIO
Hospitalización por
FC

OBJETIVO DE NNT=38 NNT=71

SEGURIDAD
EA: hipoglicemia,
ITU, Infección
genital,
deshidratación,
IRA, Cetoacidosis
diabética

The New England Journal of Medicine. 2015. 373(22):2117-28.

 EMPA-REG OUTCOME (EFECTOS ADVERSOS)

Placebo Empagliflozin Empagliflozin

(n=2333) 10 mg 25 mg
CONCLUSIONES(n=2345) (n=2342)
n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate
• Disminuyó el riesgo de Eventos cardiovasculares adversos en un 14 %.
Complicated urinary tract 41 (1.8%) 0.71 34 (1.4%) 0.57 48 (2.0%) 0.80
infection
Urinary tract•infection
Previno la hospitalización por0.28
insuficiencia cardíaca en un 35 %
0.22 0.27
16 (0.7%) 13 (0.6%) 16 (0.7%)
Urosepsis • Disminuyó la muerte
3 CV un 38 %
0.05 6 0.10 0.18
11 (0.5%)
(0.1%) (0.3%)
• Disminución de la
Confirmed hypoglycaemic 650HbA1c sin un aumento
656 de hipoglucemia,
647 con
adverse events disminuciones en(27.9%)
el peso y presión arterial,
(28.0%) y con pequeños aumentos
(27.6%)
en el colesterol LDL1y colesterol
Diabetic ketoacidosis 0.02HDL ( Mecanismos
3 multidimensionales)
0.05 1 0.02
(<0.1%) (0.1%) (<0.1%)
Acute kidney • Aumento de infecciones
155 genitales,
2.77 pero121
por lo demás
2.07 fue bien
125tolerada.
2.12
(6.6%) (5.2%) (5.3%)
Hepatic injury 108 1.91 80 1.35 88 1.48
(4.6%) (3.4%) (3.8%)

The New England Journal of Medicine. 2015. 373(22):2117-28. Lancet 1994; 344: 1383-89,
 EMPAGLIFOZINA Y HBA1C

Empagliflozina Empagliflozina
Datos agrupados 10 mg una vez al día 25 mg una vez al día
Insulina
Combi Monoterapia MET PIO MET+SU 78 semanas IR leve
nados

Pacientes, n 831 821 224 224 217 213 165 168 225 216 169 155 98 97
Inicial HbA1c, % 7,98 7,96 7,87 7,86 7,94 7,86 8,07 8,06 8,07 8,10 8,27 8,27 8,02 8,01

Diabetes. 2013;(Suppl 1)
 DAPAGLIFOZINA Y HBA1C

Añadido a un Añadido a
Dapagliflozina Monoterapia1 Añadido a Añadido a inhibidor insulina
metformina1 Una SU3 de DPP4
Placebo + OADs+
+ metformina4

Media ajustada del cambio desde la basal en

HbA16 a las 24 semanas (%)

Diabetes Care 2010;33:2217–24 Lancet 2010;375:2223–33; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38
 CAPAGLIFOZINA Y HBA1C

Combinaciones agregadas
Monoterapia Metformina SU Met/SU Met/Pio Insulina Tratamiento actual
(DIA3005) (DIA3006) (DIA3008) (DIA3002) (DIA3012) (DIA3008) en sujetos ancianos
N =584 N = 1284 N = 127 N = 469 N = 342 N = 1718 (DIA3010)
HbA1c media N = 714
BL (%)
8.0 7.9 8.4 8.1 7.9 8.3 7.7
Cambio en la media de LS en HbA1c
restada de placebo (%) (95% CI)

Todos a las 26 semanas, excepto 18 semanas para DIA3008 Insulina, subestudios SU

CANA 100 mg CANA 300 mg

* p<0.001
Con base en modelos ANCOVA, datos antes del rescate (LOCF)

Diabetes Care 2010;33:2217–24 Lancet 2010;375:2223–33; 3. Strojek K, et al.

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38
 DAPAGLIFOZINA Y PESO

Añadido a Añadido a Añadido a un Añadido a

Monoterapia1
Dapagliflozina metformina1 una SU3 inhibidor de DPP4 insulina
Placebo + metformina4 + OADs+

Media ajustada del cambio desde la basal en

El peso corporal a las 24 semanas (kg)

Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38 Diabetes Care 2014;37:740–50

 CANAGLIFOZINA Y PESO

Combinaciones agregadas
Monoterapia Metformina SU Met/SU Met/Pio Insulina Tx. actual en
(DIA3005) (DIA3006) (DIA3008) (DIA3002) (DIA3012) (DIA3008) sujetos ancianos
N =584 N = 1284 N = 127 N = 469 N = 342 N = 1718 (DIA3010)
N = 714
Peso BL
medio (%) 86.8 87.2 83.0 92.8 94.1 97.0 89.5

Media de LS restada de
placebo

* p <0.001; † p <0.05 CANA 100 mg CANA 300 mg

Con base en modelos ANCOVA, datos previos al rescate (LOCF)

Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38 Diabetes Care 2014;37:740–50

 SGLT2 E HIPOGLICEMIA

Datos agrupados

Empagliflozina Empagliflozina
10 mg 1 v/d 25 mg 1 v/d

Datos agrupados
Añadida a Datos agrupados Añadida a MET
excepto SU de Monoterapia Añadida a PIO
MET incl. SU de fondo + SU
fondo

Empagliflozina 10 mg 1 v/d
Empagliflozina 25 mg 1 v/d

Diabetes Obes Metab. 2013

 SGLT2 E IRA

Actions: Clinical implications:

SGLT2 inhibition • Decreased glomerular pressure

• Reduction in albuminuria
Afferent vasomodulation
• Renal protection suggested

• Decreased glomerular pressure

RAAS blockade • Reduction in albuminuria
Efferent vasodilation • Renal protection proven in clinical trials

SGLT2 inhibition & • Potential for normalisation of intra-

RAAS blockade glomerular pressure
• Additive intra-glomerular pressure
Afferent modulation &
Efferent dilation
reduction (?)
• Potential for long-term renal protection
(?)

Cherney D et al. Circulation 2014;129:587

 TFG (CKD-EPI) por 192 semanas

Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg

78

Adjusted mean (SE) eGFR (ml/min/1.73m2)

76

74

72

70

68

66
0 4 12 28 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192
Week
No. analyzed
Placebo 2323 2295 2267 2205 2121 2064 1927 1981 1763 1479 1262 1123 977 731 448
Empagliflozin 10 mg 2322 2290 2264 2235 2162 2114 2012 2064 1839 1540 1314 1180 1024 785 513
Empagliflozin 25 mg 2322 2288 2269 2216 2156 2111 2006 2067 1871 1563 1340 1207 1063 838 524

No. in follow-up for

adverse/outcome events
Total 7020 7020 6996 6931 6864 6765 6696 6651 6068 5114 4443 3961 3488 2707 1703

Cherney D et al. Circulation 2014;129:587

TFG (CKD-EPI) por 192 semanas

Cherney D et al. Circulation 2014;129:587

 EMPAGLIFOZINA Y PROGRESIÓN DE ENF. RENAL EN DM2

Estudio Aleatorizado Desenlace: empeoramiento de la nefropatía

DM tipo 2 y TFG 30 ml/ min. (progresión micro albuminuria , doblamiento
de la creatinina sérica, TRR o muerte por
Empaglifozin 10 vs 25 mg o placebo C/día enfermedad renal) y albuminuria.

Empeoramiento 12.7 % vs 18.8% HR 0.61; 95% IC: 0.53 - 0.70

Doblamiento de la creatinina 1.5 % vs 2.6%
TRR: 0.3 % vs 0.6 %
No diferencias en cuanto albuminuria
No diferencias en cuanto a EA
EMPAGLIFOZINA Y PROGRESIÓN DE ENF. RENAL EN DM2
 CONCLUSIONES SGLT2

✓ Todos tienen efecto claro sobre glicemia y HbA1C

✓ Todos tienen efecto sobre el peso (2-3kg)
✓ Todos tienen efectos sobre PA
✓ Mayor riesgo de AKI con Depagliflozina y Canagliflozina
✓ Mejor efecto protector cardiovascular Empaglifozin. El efecto renal
(hemodinámico) de empaglifozina con disminución de presión
intraglomerular es un papel clave en beneficio renal.
✓ Mejor perfil protector de eventos microvasculares con Empagliflozina
✓ Mejor efecto en perfil lipídico con Empaglifozina
✓ Mayor riesgo de fracturas y amputaciones con Canaglifaozina
✓ Canagliflozina efecto SGLT1-2
 INHIBIDORES DE DPP4

Sitagliptina
Vildagliptina D
Saxagliptina P
Alogliptina P
4
 INHIBIDORES DE DPP4
Es la causante de la rápida degradación de las INCRETINAS.
Esta presente en:
Riñones - Intestino
INHIBEN LA ENZIMA DDP IV
Hígado - Placenta
• Aumentando acción de incretinas, péptido
similar al glucagón y el péptido insulinotrópico Útero - Próstata
depen. de glucosa Piel - Endotelio capilar
Plasma - Fluidos corporales
• Regulan la glicemia por aumentar la respuesta .

insulinica (aumenta secreción de insulina)

• Inhiben la secreción de glucagón en células

pancreáticas alfa, actúan solo cuando hay
valores altos o normales de glucosa en sangre.

La inhibición de la DPP-4 resulta en la prolongación

del efecto fisiológico de las incretinas endógenass
The American Journal of medicine (2010) 123, S28-S37
 INHIBIDORES DE DPP4

LABORATORIO MOLECULA SITUACIÓN

MSD SITAGLIPTINA 2007

Novartis VILDAGLIPTINA 2008

BMS/AstraZ SAXAGLIPTINA 2009 (USA)

Takeda ALOGLIPTINA 2013

Boehringer-I LINAGLIPTINA 2012

Glenmark MELOGLIPTINA Fase III

Phenomix DUTOGLIPTINA Fase III

 INHIBIDORES DE DPP4

• Sitagliptina, saxagliptina , linagliptina , alogliptina

• Vildagliptina : No USA
• Control glicémico – Reducción modesta en HbA1C
• Aparente seguridad cardiovascular
• Ningún estudio ha demostrado reducción de mortalidad cardiovascular, IAM no
fatal, stroke no fatal
• Contraindicados en falla cardiaca por riesgo de descompensación
• Bajo riesgo de hipoglicemia
• Reducen HB A1C en 0.66%- 0.84% según tiempo de tratamiento.

- Noretrasan vaciamiento gástrico (inhibidores DPP-4)

- No generan aumento de saciedad ni ganancia de peso.
- Pueden evitar las náuseas iniciales y emesis.

N Engl J Med. 2015;373(3):232. Lancet. 2015 May;385(9982):2067-76.

 INHIBIDORES DE DPP4

SITAGLIPTINA SAXAGLIPTINA

✓TFG >50 ml/min: 100 mg día ✓TFG > 50 ml/min : 2,5 -5 mg día
30-50 ml/min : 50 mg día < 50 ml/min : 2,5 mg día
<30 ml/min : 25 mg día ✓Puede usarse en monoterapia como primera
✓Se toma dos veces al día con las comidas línea o con otros hipoglucemiantes orales
✓Se puede usar en monoterapia o combinada ✓Viene de forma individual o combinado con
✓Preparaciones con metformina metformina

VILDAGLIPTINA LINAGLIPTINA
ALOGLIPTINA
✓No aprobado por la FDA ✓Medicamento de eliminación
✓TFG > 60 ml/min: 25 mg díaentero hepática
✓50 mg cada 12 horas – 50 mg al día ✓No
✓ requiere
30-60ajuste en:el12,5
ml/min paciente
mg díarenal
✓TFG > 50 ml/ min : 50 mg cada 12 horas ✓Cuidado
✓ < con inductores
30 ml CYPmg
/min : 6,25 3ª4día
✓ < 50 ml/ min : 50 mg al día ✓Útil como en
✓Efectivo monoterapia
monoterapiay combinado concon otros
o combinado
✓Efectivo en monoterapia y en combinación otros hipoglucemiantes
hipoglucemiantes
con otros hipoglucemiantes ✓5 mg ha
✓No díademostrado ser superior a la TTO dieta.
✓Inferior a metformina ✓Se puede usarencombinado
✓Disponible comb. con con metformina
metformina y Pioglitazona

Lancet. 2012;380(9840):475.. Diabet Med. 2007;24(9):955 Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2401. Diabetes Care. 2006;29(12):2638.
 INHIBIDORES DE DPP4 – EFECTOS ADVERSOS

• Incidencia de EA similar la placebo

• Hipoglicemia muy bajo, excepto al combinarlo con SU o insulina.
• Raro edema angioneurótico y DISFUNCIÓN HEPÁTICA- HEPATOTOXICIDAD-
nauseas, vómito, estreñimiento, cefalea, mareo.
• REDUCEN LOS EVENTOS CARDIOVASCULARES (pero en estudios
retrospectivos no diseñados para ver la relación especifica)

- Estudio SAVOR-TIMI: sitagliptina se asoció a aumento

del 3.5% de hospitalizaciones por FC vs placebo 2.8%,
sin incrementar mortalidad. Estudios SAVOR-TIMI, TECOS
EXAMINE no mostraron aumento del
- Sin embargo vs placebo la sitagliptina redujo el riesgo de pancreatitis o CA páncreas.
desarrollo y la progresión de microabuinuria.

Lancet. 2012;380(9840):475.. Diabet Med. 2007;24(9):955 Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2401. Diabetes Care. 2006;29(12):2638.
 SITAGLIPTINA vs. METFORMINA
SITAGLIPTINA VS METFORMINA

Tamizados: n= 2068 6 meses

Excluidos n = 1018

Aleatorizados n = 1050

Metformina 1.000 mg b.i.d

Sitagliptina 100 mg q.d. N = 528
n = 522

Diabetes, Obesity and Metabolism 12; 252-261, 2010

SITAGLIPTINA VS METFORMINA

Diabetes, Obesity and Metabolism 12; 252-261, 2010

SITAGLIPTINA VS METFORMINA

Diabetes, Obesity and Metabolism 12; 252-261, 2010

SITAGLIPTINA + METFORMINA vs. Mono terapias (SIT. – MET.)

24 semanas N = 1091

(P) = 165 (M 1000 mg) = 178 (M 2000 mg) = 177 (S 50 mg + M 2000 mg) = 178

(S 100 mg) = 175 (S 50 mg + M 1000 mg) = 183

Diabetes Care, Vol. 30, N° 8, 1979 - 1987 August 2007
SITAGLIPTINA + METFORMINA vs. Mono terapias (SIT. – MET.)

Diabetes Care, Vol. 30, N° 8, 1979 - 1987 August 2007

SITAGLIPTINA + METFORMINA vs. Mono terapias (SIT. – MET.)

Diabetes Care, Vol. 30, N° 8, 1979 - 1987 August 2007

 VILDAGLIPTINA + METFORMINA VS. Metformina

Doble ciego – Aleatorio - Multicentrico

24 semanas

Vildagliptina 50 mg Vildagliptina 100 mg dia Pacebo

Metformina 1500 mg Metformina 1500 mg dia Metformina 1500 mg dia
N = 177 N = 185 N = 182

Diabetes care 30: 8090 – 895, 2007

 VILDAGLIPTINA + METFORMINA VS. Metformina

Vildaglip. 50 mg día Vildaglip. 100 mg día Placebo

Diabetes care 30: 8090 – 895, 2007

 VILDAGLIPTINA + METFORMINA VS. Metformina

Vildaglip. 50 mg día Vildaglip. 100 mg día Placebo

Diabetes care 30: 8090 – 895, 2007

INHIBIDORES DE DPP4

The American Journal of medicine (2010) 123, S28-S37

 CONCLUSIONES INH. DPP4

✓ Todos tienen efecto sobre glicemia

✓ Todos tienen efecto neutro sobre el peso
✓ Todos son seguros de usar
✓ Son menos potentes que los GLP-1
✓ Se pueden usar combinados con hipoglucemiantes
✓ El mas seguro renalmente es linagliptina
✓ Ninguno a demostrado beneficios cardiovasculares
 CONCLUSIONES GENERALES

• Diabetes: enfermedad multifactorial → múltiples blancos terapéuticos

• Nuevos medicamentos son alternativas potencialmente seguras y eficaces
• RIESGO CARDIOVASCULAR y CONTROL DE PESO
• Eficaces como monoterapia y como combinación
• Elección debe ser INDIVIDUALIZADA
• Preferencias del paciente
• Perfil de riesgo
• Precaución con reportes post-mercadeo de efectos secundarios

Preferencia del Riesgo Complicaciones

Vida media
paciente cardiovascular instauradas
Gracias