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Profesores: Jeremy Coplan y Marta Subirà Coromina

Bases neurobiológicas de los trastornos de
ansiedad
­ Dr. Jeremy Coplan, M.D. ­
Director asociado, Unidad de Estudios Biológicos
Instituto de Psiquiatría del Estado de Nueva York
Profesor asociado de Psiquiatría Clínica
Departamento de Psiquiatría,
Columbia University, College of Physicians & Surgeons
Division of Clinical Psychobiology, New York

­ Marta Subirà Coromina, MD, PhD ­
Servicio de Psiquiatría
Hospital Universitario de Bellvitge
Barcelona

Bases neurobiológicas de los trastornos de ansiedad

En  este  módulo  resumiremos  las  bases  neurobiológicas  de


los trastornos de ansiedad, cuya investigación ha cambiado
en  los  últimos  años,  de  modo  que  áreas  tradicionalmente
considerada  como  dispares,  como  la  nosología  psiquiátrica,
los  estudios  farmacológicos  o  la  neurociencia  cognitiva
convergen hacia una síntesis neurobiológica integrada.

Por  ejemplo,  se  han  propuesto  diversas  vías  funcionales


neuroanatómicas  o  neuroendocrinas  para  aspectos
específicos  de  los  trastornos  de  ansiedad,  y  las  técnicas  de
neuroimagen facilitan, en la actualidad, la comprobación de
la  validez  de  las  hipótesis  propuestas,  hecho  que  supone
implicaciones  significativas  futuras.  La  nueva  perspectiva
que  ofrecen  las  técnicas  de  neuroimagen  en  su  rápido
desarrollo  está  superando  gradualmente  los  límites
históricos del acceso al cerebro que durante mucho tiempo
han incomodado a la psiquiatría.

Por  otro  lado,  el  desarrollo  de  modelos  animales  ha


contribuido  significativamente  en  los  últimos  años  en  el
conocimiento  de  las  bases  neurobiológicas  de  la  ansiedad. 
El  estudio  del  condicionamiento  del  miedo  en  los  roedores
ha permitido la identificación de vías neuroanatómicas que,
asumiendo  la  conservación  filogenética  de  su  función,
pueden  ser  un  punto  de  partida  interesante  para  el  estudio  de  ciertos  aspectos  del  miedo  y  la  ansiedad  en  los
humanos.

A causa de la elevada comorbilidad dentro de los trastornos de ansiedad, y de la presencia de síntomas comunes a
varios de dichos trastornos se asume que muchos aspectos de la neurobiología cortan transversalmente los límites
diagnósticos.  Dado  que  la  base  de  datos  disponible  en  la  actualidad  para  la  neurobiología  de  los  trastornos  de
ansiedad es tan grande, sería imposible cubrir todos los aspectos en esta revisión; el objetivo de este módulo es
proporcionar los datos que disponen de una mayor robustez en las publicaciones científicas disponibles.

Objetivos 

Revisar las bases neurobiológicas de los trastornos de ansiedad de forma integrada.

Revisar  aspectos  neuroanatómicos  y  neurofuncionales  así  como  neuroquímicos,  neurofisiológicos  y


neurocognitivos asociados al trastorno de pánico y otros trastornos de ansiedad.

Copyright © Instituto de Altos Estudios Universitarios

Esquema de conceptos básicos

1. La relación neurobiológica entre el estrés y la ansiedad

El estrés y la ansiedad se encuentran estrechamente unidos, aunque la base neurobiológica de tal vínculo no se
empezó a comprender hasta hace unas décadas.

Se han delineado los componentes principales de la respuesta al estrés a partir de modelos animales. Cuando un
estímulo  amenazante  está  presente,  el  organismo  debe  dirigir  rápidamente  su  atención  a  tal  adversidad  y
prepararse  para  una  acción  defensiva.  Por  lo  tanto,  debe  alcanzar  un  estado  de  activación  física  y  mental
incrementada para poder asegurar la supervivencia en una situación de desafío.

Los  sistemas  centrales  responsables  de  tal  respuesta  rápida  al  estrés  parecen  ser  el  sistema  noradrenérgico  y  el
sistema del factor liberador de corticotropina (FLC).

Sistema LC­NA (locus coeruleus­noradrelania)

Las  neuronas  noradrenérgicas  que  se  originan  en  el  locus coeruleus  (LC),  y  en  menor  medida  en  otros  núcleos
noradrenérgicos  del  tronco  cerebral,  se  activan  durante  el  estrés  y  envían  proyecciones  a  regiones  corticales  y
subcorticales implicadas en la mediación de las respuestas al miedo.

La activación del locus coeruleus, una estructura situada en el puente cerebral cerca del cuarto ventrículo y que
contiene  casi  el  70%  de  la  noradrenalina  cerebral,  produce  en  animales  de  experimentación  (primates)
manifestaciones  conductuales  de  miedo  o  angustia,  mientras  que  la  ablación  quirúrgica  bilateral  disminuye  la
aparición de las manifestaciones de miedo en situaciones amenazantes.

Las zonas de proyección de este sistema, llamado sistema LC­NA, incluyen el córtex prefrontal, el cingulado y el
entorrinal, la amígdala, el cuerpo estriado (CE), el hipocampo, la sustancia gris periacueductal (SGP), el hipotálamo,
el tálamo y el núcleo del tracto solitario (NTS), y actúa modulando la salida simpática de la columna vertebral.

Figura 1

Las  vías  aferentes  que  llegan  al  LC  incluyen  las  que  proceden  de  áreas  tales  como  la  amígdala,  la  cual  procesa
estímulos  sensoriales  relacionados  con  el  miedo,  y  de  las  áreas  frontales  caudales,  tales  como  el  núcleo  medular
paragigantocelular  (NPG),  el  cual  recibe  estímulos  viscerosensoriales  transmitidos  a  través  del  NTS.  De  esta
manera,  el  LC  parece  estar  en  una  posición  de  privilegio  a  partir  de  la  cual  puede  integrar  información,  tanto
sensorial­externa como visceral­interna, y modular una amplia distribución de estructuras neuronales relacionadas
con el miedo y el estrés, incluyendo áreas corticales específicas (Aston­Jones y cols., 1986). 

Sistema del FLC (factor liberador de corticotropina)

Aunque  en  los  libros  de  texto  médicos  generalmente  sólo  hay  referencias  al  FLC  y  sus  receptores  en  el  eje
hipotálamo­hipofisario,  la  investigación  ha  ido  revelando  que  este  sistema  tiene  una  extensa  distribución  en  el
cerebro.  Y  al  igual  que  el  sistema  noradrenérgico,  el  FLC  no  sólo  parece  jugar  un  papel  central  en  el  estrés  sino
también en la ansiedad y la depresión.

Es interesante destacar que los cuerpos celulares, terminales y receptores del FLC tienen un patrón de distribución
que  acota  anatómicamente  estructuras  claves  implicadas  en  la  respuesta  al  miedo,  incluyendo  el  núcleo
paraventricular del hipotálamo (NPV), el núcleo central de la amígdala (NCA) y el NC lateral. Además, en ratas, se
ha  descrito  que  la  infusión  directa  de  FLC  en  los  ventrículos  cerebrales  produce  cambios  conductuales  típicos  del
estrés,  como  taquicardia,  aumento  de  la  presión  arterial  e  incremento  de  la  secreción  de  adrenalina  y
noradrenalina.

Los efectos ansiogénicos del FLC son antagonizados por los ansioliticos benzodiazepinicos y por los antagonistas del
FLC como el alfa­FLC 9­41.

Interacción de los sistemas del FLC y LC­NA
El sistema del FLC y el sistema LC­NA tienen proyecciones recíprocas que permiten la regulación cruzada de sus
actividades. Por ejemplo, las neuronas del FLC del NPV también se proyectan sobre las neuronas noradrenérgicas
del LC y estas neuronas se proyectan recíprocamente de nuevo hacia el NPV, vinculando así los dos componentes
centrales del sistema de estrés. La infusión del FLC en el LC aumenta la tasa de descarga neuronal de las neuronas
noradrenérgicas, mientras que la NA estimula de forma potente el FLC.

Además, el estrés provoca un incremento de las concentraciones del FLC en el LC y el antagonismo del FLC en el
LC atenúa la liberación de NA en el córtex prefrontal. El bloqueo betadrenérgico atenúa los efectos activadores del
FLC administrado centralmente.

Los  estudios  indican  que  el  núcleo  central  de  la  amígdala  (NCA)  es  una  fuente  de  proyecciones  del  FLC  al  LC,
apoyando  la  idea  de  una  estrecha  regulación  cruzada  entre  ambos  sistemas.  También  se  ha  señalado  que  la  vía
NCA­LC puede jugar un papel en la integración de respuestas emocionales y cognitivas al estrés.

El  sistema  del  FLC  y  el  sistema  LC­NA  se  comunican  con  la  periferia  a  través  del  eje  hipotálamo­hipofisario­
suprarrenal (HHS) y el sistema nervioso autónomo (SNA), respectivamente.

El efecto final del eje HHS es la liberación de glucocorticoides por las glándulas suprarrenales, mientras el sistema
LC­NA puede alterar la actividad en las ramas del SNA simpático­adrenomedular y parasimpático, y provocar una
liberación suprarrenal de noradrenalina.

El  SNA  tiene  efectos  directos  en  múltiples  sistemas  orgánicos  incluyendo  el  cardiovascular,  el  pulmonar,  el
urogenital, y el gastrointestinal, y tanto los componentes del sistema FLC como los del SNA tienen efectos directos
sobre el sistema inmunológico.

2. Trastornos de ansiedad

Es  importante  recordar  que  aunque  cierto  nivel  de  ansiedad  puede  ser  adaptativo  ante  una  situación  de  peligro
determinada,  esta  pasa  a  constituir    un  trastorno  cuando  llega  a  presentarse  en  una  intensidad  exagerada  y
comporta  un  malestar  y  unas  consecuencias  significativas  en  el  funcionamiento  diario.  El  paso  de  esta  ansiedad
considerada fisiológica y “normal” al estado que consideraríamos como un trastorno de ansiedad estaría mediado
por estresores psicosociales y alteraciones neurobiológicas, estas últimas, a su vez, con una marcada base genética
(aspecto desarrollado en otro módulo de este curso).

Los trastornos de ansiedad difieren entre ellos en el tipo de objetos o situaciones que inducen el miedo, la ansiedad
o  la  conducta  de  evitación  así  como  las  cogniciones  asociadas.  Así,  aunque  los  trastornos  de  ansiedad  tienden  a
presentar una elevada comorbilidad entre ellos, pueden diferenciarse al examinar el tipo de situaciones que crean
miedo o evitación y el contenido de los pensamientos o creencias asociados.

Por  ejemplo,  en  el  trastorno  de  pánico,  los  pacientes


experimentan  crisis  de  pánico  recurrentes,  de  inicio  agudo
e  inesperado  (o  esperado  si  se  asocian  siempre  a
situaciones  concretas),  en  forma  de  un  intenso  miedo  o
malestar  acompañado  de  síntomas  fisicos  y/o  cognitivos.
Los  pacientes  presentan  una  elevada  preocupación  por
poder  presentar  nuevas  crisis  y  en  consecuencia,  pueden
desarrollar cambios en la conducta, desadaptativos, como la
evitación  de  ciertas  situaciones.  El  trastorno  de  pánico
puede acompañarse también de agorafobia.

Por otro lado, el trastorno de ansiedad generalizada se
caracteriza por la presencia de una precupación o ansiedad excesivas alrededor de varios ámbitos, incluido el laboral
o el escolar, difícil de controlar. Esta excesiva preocupción se acompaña de síntomas físicos, como la sesnación de
sentirse  fácilmente  fatigado,  dificultades  de  concentración,  irritabilidad,  tensión  muscular,  inquietud  o
desestructuración del patrón de sueño.
En el caso del trastorno de estrés postraumático, aunque en la última edición del DSM­5 ha pasado a formar
parte de un capítulo aparte, titulado “Trastornos relacionados con el trauma o el estrés”, lo consideramos también
en este capítulo, por algunas de sus posibilidades sintomáticas. Lo que se observa en este trastorno es el desarrollo
de síntomas característicos después de la exposición a una situación traumàtica. Los síntomas pueden variar entre
los pacientes pero se caracterizan básicamente por la reexperiencia de la situación traumática (“flash­backs”), con
un  intenso  componente  emocional  de  miedo  y  un  estado  de  hiperalerta.  Asimismo,  pueden  presentar  síntomas
físicos y cognitivos de ansiedad y alteraciones en el estado de ánimo.

A  continuación,  pasaremos  a  describir  algunos  de  los  biomarcadores  descritos  para  los  trastornos  de  ansiedad,
relacionados  con  su  patogénesis,  y  por  lo  tanto,  parcialmente  solapados  entre  ellos.  Consideraremos  algunos
trastornos  de  ansiedad  de  forma  específica,  como  el  trastorno  de  pánico,  el  trastorno  de  ansiedad
generalizada y el trastorno  de  estrés  postraumático,  y  cabe  destacar  que  el  trastorno  obsesivo­compulsivo,
aunque con un importante núcleo ansioso en su patogénesis, será considerado en un módulo aparte ya que ha
pasado a ocupar un capítulo diferenciado en los recientes sistemas de clasificación.

2.1 Sistemas de neurotransmisión en los trastornos de ansiedad

Diferentes  sistemas  de  neurotransmisión  han  sido


relacionados  con  la  patogénesis  de  los  trastornos  de
ansiedad.

La  implicación  de  los  neurotransmisores  serotonina  y


noradrenalina  se  ve  respaldada  por  las  propiedades
ansiolíticas  y  antidepresivas  de  los  fármacos  que
habitualmente  se  utilizan  en  el  tratamiento  de  los
trastornos de ansiedad y que actúan sobre estos sistemas
de  neurotransmisión.  Asimismo,  también  se  ha  propuesto
un disbalance entre la actividad de GABA y de glutamato en
la manifestación de los trastornos de ansiedad, resultado de
una  disminución  de  la  señal  inhibitoria  de  GABA  o  de  un
incremento  de  la  actividad  excitatoria  dependiente  de
glutamato, que daría lugar a un aumento de la actividad en regiones cerebrales relacionadas con el procesamiento
emocional. Los resultados en investigaciones centradas en genes que dan lugar a la regulación de estos sistemas
dan también soporte a estas implicaciones.

2.1.1 Sistema serotoninérgico

Un modelo interesante para los trastornos de ansiedad y el pánico propone que la vía serotonérgica, 5­HT, que se
origina en el núcleo dorsal del rafe (NDR) y recorre el haz medial anterior, inerva la amígdala y el córtex frontal,
facilitando  de  esta  manera  los  comportamientos  activos  de  huida  y  evitación  en  respuesta  a  amenazas  futuras.
Esta vía muy probablemente implica la activación de receptores postsinápticos 5­HT2A/2C y 5­HT3. Se asume que
el comportamiento resultante de este miedo "mediado por la amígdala"  descansa en el aprendizaje y se relaciona
con la ansiedad condicionada o anticipatoria, relevante para los trastornos de ansiedad, especialmente el trastorno
de ansiedad generalizada.

Por otro lado, otra vía separada que se origina en el NDR implica la inervación de la región periventricular y SGP de
forma que las neuronas 5­HT inhiben las reacciones de lucha­huida en respuesta al peligro cercano, el dolor agudo
o la asfixia, por lo que podrían facilitar las respuestas de ansiedad mediadas por la amígdala. Este mecanismo se ha
demostrado tanto en animales (Deakin, 2013; Deakin y Graeff, 1991) como en humanos (Blanchard y cols., 2001;
Feinstein  y  cols.,  2013;  Mobbs  y  cols.,  2007).    Esta  vía  podría  estar  mediada  por  receptores  postsinápticos  5­
HT2A/2C y 5­HT1A, y ser relevante en la patogénesis del trastorno de pánico.
Finalmente, otra sugerencia es la de que, bajo estrés crónico, la vía 5­HT que conecta el núcleo medio del rafe con
el  hipocampo,  que  utilizaría  receptores  postsinápticos  5­
HT1A,  promueva  cierta  capacidad  de  hacer  frente  a  tal
estrés.  Este  efecto  se  consigue  previniendo  que
acontecimientos aversivos alteren procesos normativos que
subyacen a comportamientos relacionados con el apetito y
comportamientos sociales.

Los  pacientes  con  trastorno  de  pánico,  trastorno  de


ansiedad  generalizada  y  trastorno  de  estrés
postraumático  presentan,  en  general,  una  buena
respuesta  al  tratamiento  con  fármacos  inhibidores  de  la
recaptación  de  serotonina,  como  los  inhibidores  selectivos
de la recaptación de serotonina (ISRS) o los antidepresivos
tricíclicos  como  la  clomipramina  (Pull  y  Damsa,  2008;  Vaswani  y  cols.,  2003).  La  respuesta  a  estos  fármacos
presenta  un  período  de  latencia,  por  la  adaptación  a  la  baja  (down­regulation)  de  los  receptores  5­HT1A
supersensibles, mientras que al inicio de la administración puede registrarse un incremento de la ansiedad por la
estimulación masiva de los receptores. Asimismo, el efecto ansiolítico de los agonistas parciales 5­HT1A (buspirona,
ipsapirona) en los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada sugiere también un rol importante de la
serotonina en la patogénesis de los trastornos de ansiedad.

Otros  datos  soportan  la  implicación  del  sistema  serotoninérgico  en  la  patogénesis  de  los  trastornos  de  ansiedad.
Schneider  y  cols.  (1987)  ya  describieron    un  nivel  plasmático  de  5­HT  menor  en  pacientes  con  trastorno  de
pánico que en controles, mientras que estudios posteriores han mostrado resultados controvertidos respecto a las
posibles  alteraciones,  a  nivel  plaquetario,  de  la  concentración  de  5­HT,  captación  y  recaptación  de  serotonina.
Asimismo,  se  ha  descrito  un  incremento  de  la  respuesta  ansiogénica  ante  la  administración  de  meta­
clorofenilpiperacina  (mCPP),  un  agonista  5­HT2C/5­HT3  en  pacientes  con  trastorno  de  pánico  o  ansiedad
generalizada  (Neumeister  y  cols.,  2004b;  Nutt,  2001),  la  disminución  de  la  unión  a  receptores  5­HT1A  en  la
corteza  cingulada  y  los  núcleos  del  rafe  en  pacientes  con  trastorno  de  pánico  o  la  diminución  de  la  unión  al
transportador de serotonina, SERT en regiones cerebrales como el tronco encefálico, el lóbulo temporal bilateral o el
tálamo, con una correlación entre esta disminución y la severidad de los síntomas así como su normalización en
pacientes en remisión (Kent y cols., 2002).

De forma similar, Maron y cols. (2004b) describieron una correlación negativa entre la densidad del transportador
de serotonina en el tronco del encéfalo y la severidad de los síntomas en pacientes con trastorno  de  ansiedad
generalizada. En pacientes con trastorno de estrés postraumático, se ha observado un menor nivel de 5­HT
plasmática,  al  contrario  que  los  niveles  de  noradrenalina,  que  se  encontrarían  elevados,  así  como  la  excreción
urinaria de catecolaminas (noradrenalina, dopamina y ácido homovanílico) (Spivak y cols., 1999).

2.1.2 Sistema noradrenérgico

Las investigaciones realizadas con yohimbina y clonidina, sustancias con acción noradrenérgica, ha evidenciado la
implicación de este neurotransmisor en la patogénesis de algunos trastornos de ansiedad.

La  yohimbina  es  un  fármaco  antagonista  de  receptores


alfa­2­adrenérgicos  que  desencadena  altos  niveles  de
ansiedad  tipo  pánico  en  pacientes  con  trastorno  de
pánico o trastorno de estrés postraumático (no así en
los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada),
acompañados  de  una  respuesta  cardiovascular
incrementada  y  un  aumento  en  las  concentraciones
plasmáticas  del  principal  metabolito  noradrenérgico,  el  3­
metoxi 4­hidroxifenilglicol (MHFG) (Kent y cols., 2002). La
medición  del  metabolismo  cerebral  mediante  tomografía
por emisión de positrones (fluordeoxiglucosa) posterior a la
administración  de  yohimbina,  demostró  una  actividad  prefrontal,  orbitofrontal,  temporal  y  parietal  disminuida  en
sujetos  con  trastorno  de  estrés  postraumático  que  experimentaban  aumentos  de  ansiedad,  y  una  actividad
aumentada  en  controles  sin  respuesta  ansiógena.  Tales  hallazgos  conforman  una  evidencia  importante  sobre  la
alteración  de  la  función  del  sistema  noradrenérgico  en  el  trastorno  de  estrés  postraumático  y  podría  estar
indicando un solapamiento neurobiológico entre el trastorno por estrés post­traumático y el trastorno de pánico.

De  forma  contraria,  la  clonidina  es  un  fármaco  con  acción  agonista  alfa­2­adrenérgica  que  puede  disminuir  la
actividad en las sinapsis noradrenérgicas por agonismo en los autorreceptores alfa­2 de las neuronas pre­sinápticas.
Su administración provoca un efecto ansiolítico y una respuesta disminuida de la hormona de crecimiento (GH) en
los  pacientes  con  trastorno  de  pánico,  sugiriendo  una  hipersensibilidad  autorreceptora  pre­sináptica  en  los
pacientes  con  trastornos  de  ansiedad,  aunque  también  se  ha  considerado  la  posibilidad  de  subsensibilidad  pre­
sináptica (Kent y cols., 2004). De todos modos, tal respuesta aplanada de GH a la clonidina no parece ser específica
del trastorno de pánico ya que también se ha observado en el trastorno de ansiedad generalizada (aunque
menor) o en la depresión (Coplan y cols., 1997).

Además, se ha descrito una excreción urinaria elevada, en 24h, de catecolaminas en pacientes con trastorno de
estrés postraumático (Pervanidou, 2008) y un aumento temporal de la adrenalina y  noradrenalina plasmáticas
después de la administración de estímulos visuales y sonoros relacionados con el evento traumático en pacientes
con trastorno de estrés postraumático. En los pacientes, una elevación crónica de las catecolaminas podría dar
lugar a una regulación a la baja de los adrenoceptores alfa­2 plaquetarios y de los beta­2 linfocitarios.

También  se  ha  sugerido  que  los  pacientes  con  trastornos  de  ansiedad  tienen  una  mayor  sensibilidad  a  la
estimulación  con  isoproterenol,  fármaco  beta­adrenérgico  no  selectivo,  a  causa  de  una  mayor  sensibilidad  de  los
receptores beta­adrenérgicos periféricos. Asimismo, ciertos agonistas adrenérgicos y el doxapram, estimulante del
quimiorreceptor carotídeo, podrían en parte estar actuando por la vía de los receptores periféricos que transmiten
información al núcleo del tracto solitario (NTS) a través de aferentes vagales y glosofaríngeos. Se ha observado que
el NTS tiene conexiones directas con la amígdala, el hipotálamo, el núcleo parabraquial y conexiones indirectas con
el LC.

Figura 2

2.1.3 Otros sistemas de neurotransmisión (GABA y glutamato)

El ácido gamma­aminobutírico (GABA) es sintetizado desde el glutamato por la enzima glutamato descarboxilasa  y,
una vez liberado en el espacio sináptico, puede unirse a los receptores GABA o ser degradado por el enzima GABA­
transaminasa. El sistema GABA es el sistema neurotransmisor inhibitorio más importante (Bomschke y Zwanzger,
2008)  y  como  ya  se  ha  comentado  anteriormente,  se  ha  hipotetizado  la  importancia  de  una  disminución  de  la
señal inhibitoria en la fisiopatología del trastorno de pánico y otros trastornos de ansiedad. Las benzodiacepinas,
fármacos con acción sobre el sistema gabaérgico, resultan eficaces para bloquear las crisis de pánico, así como para
el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.
Asimismo, se ha descrito la alteración en la sensibilidad del receptor de benzodiacepinas (Nutt y cols., 1990) y en la
unión    de  benzodiacepinas  en  diferentes  localizaciones
cerebrales  en  pacientes  con  trastorno  de  pánico  no
medicados.  Por  ejemplo,  se  ha  descrito  un  aumento  de  su
unión a nivel de la corteza temporal y la región frontal lateral
derecha pero una disminución a nivel de hipocampo izquierdo
(Bremner  y  cols.,  2000a;  Malizia  y  cols.,  1998).  Además,  su
unión  a  nivel  de  ínsula  bilateral  correlacionó  negativamente
con  la  severidad  del  trastorno  de  pánico  (Kaschka  y  cols.,
1995). En esta línea también, estudios de espectroscopia han
observado una disminución de la concentración de GABA en la
corteza occipital, el cingulado anterior y los ganglios basales en
pacientes  con  trastorno  de  pánico  en  comparación  con  sujetos  control  (Goddard  y  cols.,  2004;  Ham  y  cols.,
2007).
Algunos  fármacos  anticonvulsivantes  aumentan  la  disponibilidad  de  GABA    disminuyendo  su  degradación  por  el
enzima GABA­transaminasa o inhibiendo la recaptación de GABA bloqueando su transportador.

En  el  caso  del  trastorno  de  ansiedad  generalizada,  se  ha  observado  una  regulación  a  la  baja  del  receptor
GABAA,  el  receptor  GABA  que  media  una  respuesta  inhibitoria  más  rápida,  hipotetizando  su  papel  en  la
fisiopatología del trastorno, respaldada también por la respuesta clínica a fármacos facilitadores del GABAA  (Nutt,
2001; Nemeroff, 2003).

Por lo que respecta al papel del sistema glutamatérgico en la patogénesis de los trastornos de ansiedad, éste viene
respaldado por la acción ansiolítica de fármacos que actúan sobre la vía glutamatérgica, reduciendo la disponibilidad
de glutamato o inhibiendo su señal, como en el caso de agonistas de los receptores glutamatérgicos presinápticos
en el trastorno de pánico o el topiramato en el trastorno  de  estrés  postraumático  (Cortese  y  Phan,  2005;
Helton  y  cols.,  1998).    Además,  el  tratamiento  con  riluzol,  un  fármaco  con  acción  antiglutamatérgica,  mejoraría
también los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada (Mathew y cols., 2005; Pittenger y cols., 2008).

Se  ha  sugerido  también  una  hipótesis  dependiente  de  glutamato  en  el  desarrollo  del  trastorno  de  estrés
postraumático;  en  este  sentido,  el  glutamato  participaría  en  el  aprendizaje  hipocampo  dependiente  y  en
procesamiento  emocional  asociado  a  la  amígdala  en  situaciones  de  estrés,  por  lo  que  una  alteración  en  la  señal
glutamatèrgica  podría  tener  un  repercusión  en  el  procesamiento  de  experiencias  distorsionadas  en  los  pacientes
con trastorno de estrés postraumático (Cortese y Phan, 2005).

Algunas  muy  buenas  y  extensas  revisiones  sobre  el  tema  se  encuentran  en  Martin  y  cols.,  2009  y  Bandelow  y
cols., 2016.

2.2 Aspectos neuroendocrinológicos en los trastornos de ansiedad

El factor liberador de corticotropina (CRF), producido en el núcleo paraventricular del hipotálamo como respuesta a
un  estímulo  estresante,  actúa  a  nivel  de  hipófisis  anterior  induciendo  la  producción  liberación  de
adrenocorticotropina  (ACTH),  que  a  su  vez  induce  la  producción  y  liberación  e  glucocorticoides  des  de  la  corteza
adrenal. La actividad de este eje hipotálamo­hipófisis­adrenal (HPA) se ve influenciado por estructuras del sistema
límbico, como la amígdala, que incrementa la actividad del eje, o el hipocampo, que ejerce un efecto supresor. La
actividad  del  eje  se  evalúa  mediante  el  test  de  supresión  de  dexametasona,  en  la  que  la  administración  de
dexametasona (un glucocorticoide sintético) produce una supresión (disminución) de ACTH y cortisol plasmáticos a
través de un feedback  negativo  a  nivel  hipofisario.  Otra  prueba  para  medir  la  actividad  del  eje  HPA  es  el  test  de
estimulación  con  CRH,  en  la  que  la  administración  de  CRH  eleva  los  niveles  de  ACTH  y  cortisol  plasmáticos
estimulando los receptores hipofisarios.

Se ha descrito un papel significativo del CRF en la manifestación de los trastornos de ansiedad (Risbrough y Stein,
2006).  Al  evaluar  la  actividad  del  eje  HPA  en  pacientes  con  trastorno  de  pánico,  los  estudios  han  mostrado
resultados controvertidos, algunos señalando un aumento del nivel basal de cortisol plasmático correlacionado con
el riesgo de presentar una crisis de pánico después de la administración de lactato (una sustancia panicogénica) y
en relación a un aumento del CRF (Coplan y cols., 1998; Goetz y cols., 1989; Kent y cols., 2002; Nesse y cols.,
1984;  Roy­Byrne  y  cols.,  1986),  mientras  que  otros
reportan  niveles  normales  de  cortisol  plasmático  en  estos
pacientes (Brambilla y cols., 1995; Cameron y cols., 1987;
Stein  y  Uhde,  1988).  Sin  embargo,  al  evaluar  la  secreción
salivar  de  cortisol  durante  crisis  de  pánico  espontáneas,
Bandelow  y  cols.  (2000)  observaron  un  aumento  de  esta
secreción  en  pacientes  con  trastorno  de  pánico  durante
los  episodios  de  pánico  en  comparación  a  las  secreciones
recogidas  en  los  mimos  horarios  de  días  en  los  que  los
pacientes  no  presentaban  crisis  de  ansiedad.  Los  estudios
con  test  de  supresión  de  dexametasona  han  reportado
mayoritariamente reacciones normales al test en pacientes
con  trastorno  de  pánico  aunque  algunos  de  ellos  han
mostrado una falta de supresión del eje después de la administración de dexametasona. Sin embargo, en general,
la combinación de los resultados del test de supresión de dexametasona y el test de estimulación con CRH sugieren
la alteración de la regulación del eje HPA en el trastorno de pánico (Ising y cols., 2012).

Según la revisión de Yehuda (2005), la mayoría de estudios en trastorno de estrés postraumático sugieren una
alteración compatible con el aumento del feedback negativo del cortisol sobre la hipófisis y una hipereactividad de
otros  órganos  diana  como  la  glándula  adrenal  o  el  hipotálamo.  Además,  en  general,  se  ha  reportado  una  menor
concentración  plasmática  de  cortisol,  en  saliva  a  primera  hora  de  la  mañana  y  en  orina  de  24h.  Un  metanálisis
reciente de Morris y cols. (2012), que recoge 47 estudios reporta un nivel de cortisol diario menor en pacientes con
trastorno  de  estrés  postraumático  que  en  sujetos  control  (Morris  y  cols.,  2012).  Además,  la  menor
concentración plasmática de cortisol correspondería a una mayor severidad sintomática (Olff y cols., 2006), y unos
niveles bajo de cortisol inmediatamente después de la exposición a un trauma han mostrado predecir el desarrollo
de un trastorno  de  estrés  postraumático  (Delahanty  y  cols.,  2005;  Delahanty  y  cols.,  2000;  Yehuda  y  cols.,
1998). Sin embargo, debemos tener en cuenta que los resultados de los que disponemos presentan, en general,
más inconsistencias que resultados robustos respecto la alteración de la regulación del estrés en el trastorno de
estrés postraumático (Bandelow y cols., 2016).

Por  otro  lado,  en  el  trastorno  de  ansiedad  generalizada,  no  se  ha  descrito  un  papel  tan  claro  del  eje  HPA
aunque probablemente son necesarios más estudios al respecto y de forma interesante, algunos antagonistas del
CRF han demostrado posibles efectos ansiolíticos (Fossey y cols., 1996; Holsboer y Ising, 2008; Nutt, 2001). Por
ejemplo, algunos estudios han reportado la ausencia de diferencias en los niveles de cortisol entre pacientes con
trastorno de ansiedad generalizada y sujetos control (Alfano y cols., 2013; Gerra y cols., 2000; Phillips y cols.,
2011; Rosenbaum y cols., 1983) y por otro lado, otros estudios sí han detectado una relación significativa entre los
niveles  aumentados  de  cortisol  y  el  trastorno  de  ansiedad  generalizada,  aunque  uno  de  ellos  solamente  en
aquellos pacientes que presentaban comorbilidad con un trastorno depresivo (Hood y cols., 2011; Mantella y cols.,
2008; Vreeburg y cols., 2010). Recientemente, se ha desarrollado en el contexto del laboratorio, el análisis de la
concentración  de  cortisol  en  pelo,  que  reflejaría  los  niveles  de  cortisol  a  largo  plazo  independientemente  de  la
respuesta aguda del eje HPA. Los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada han mostrado una menor
concentración de cortisol en pelo que los sujetos control (Staufenbiel y cols., 2013; Steudte y cols., 2011) lo que
ha llevado a sugerir una regulación a la baja de la actividad del eje HPA secundaria a un estado de ansiedad crónico.

2.3 Algunas consideraciones metabólicas en los trastornos de
ansiedad

• Lactato sódico

El  lactato  sódico  se  ha  usado  como  agente  panicógeno  para  propósitos  de  investigación  biológica  de  la  ansiedad
desde 1967, cuando se realizaron las primeras infusiones en pacientes con "neurosis de ansiedad".

El lactato sódico provoca crisis de angustia agudas en aproximadamente dos tercios de pacientes con trastorno de
angustia y no en los controles sanos.
Se  han  propuesto  varias  hipótesis  sobre  los  mecanismos  de  inducción  del  pánico  con  lactato  sódico.  Tras  el
descubrimiento de una inducción similar de pánico tras inhalación del 5% de CO2, se hipotetizó que tanto el lactato
sódico,  vía  catabolismo  periférico  del  CO2,  como  la  inhalación  de  CO2,  precipitan  los  ataques  de  pánico  al
incrementar la pCO2 en el sistema nervioso central, activando los quimiorreceptores medulares.

Figura 3

Sin  embargo,  la  infusión  intravenosa  de  lactato  en  primates  no  inducía  cambios  en  la  pCO2  del  LCR  durante  o
después  de  la  infusión  de  lactato.  Más  aún,  se  produjo  el  sorprendente  hallazgo  de  que  el  enantiómero  que  se
supone metabólicamente inactivo del L­lactato, el D­lactato, es también panicógeno en unas tasas similares en los
pacientes con TA.

Los estudios de D­lactato plantearon la cuestión de la existencia de un centro de reconocimiento para el lactato no
metabolizado  que  no  fuera  específico  al  isómero  metabólicamente  activo.  Sin  embargo,  el  que  se  observaran  en
pacientes  con  TA  los  efectos  panicógenos  posteriores  a  las  infusiones  con  un  agente  alcalinizante,  como  el
bicarbonato  sódico,  sugirió  que  los  cambios  rápidos  inespecíficos  en  el  estatus  ácido­base  podrían  ser  suficientes
para generar un ataque de pánico.

Mediante  SPECT,  se  ha  observado  en  humanos  que  durante  la  infusión  intravenosa  de  lactato  en  controles
normales  hay  una  recaptación  aumentada  de  lactato  en  la  región  temporal­parietal,  aunque  la  señal  de  lactato
debida al incremento en el flujo sanguíneo cerebral es un factor de confusión potencial cuando se plantea el grado
de penetración de la barrera hematoencefálica.

Figura 4

Un  estudio  pre­clínico  identificó  la  lamina  terminalis  vasculosum,  la  cual  no  está  protegida  por  la  barrera
hematoencefálica,  como  un  centro  sensible  al  lactato.  Cuando  en  el  hipotálamo  dorsomedial  (HDM)  se  inhibe  la
neurotransmisión  GABA,  la  exposición  al  lactato  conduce  a  la  activación  autónoma  del  tipo  de  la  ansiedad.  Los
investigadores  proponen  un  mecanismo  para  la  panicogénesis  por  lactato  que  implica  la  estimulación  directa  de
estructuras circunventriculares, y posteriormente desencadena la activación de un centro "de compromiso GABA",
tal como el hipotálamo dorsomedial o la amígdala, que pudiera ser generador del ataque de pánico.
El análisis de los estudios de toda una década sobre el lactato sódico en nuestra institución indican que los mejores
predictores  de  pánico  durante  el  periodo  de  línea  basal  antes  de  la  infusión  de  lactato  son  el  miedo,  el  cortisol
elevado  y  un  bajo  pCO2.  Tales  predictores  se  correlacionan  con  un  hipotético  sistema  amigdalofugal  hiperactivo
mediado  por  el  FLC,  que  efectúa  cambios  en  áreas  corticales  (distorsión  cognitiva  en  la  evaluación),  el  NPV  del
hipotálamo  (eje  HHS)  y  el  núcleo  parabraquial  (hiperventilación),  respectivamente.  El  desarrollo  de  ataques  de
pánico en los paradigmas farmacológicos de estimulación pueden por tanto suponer un cambio brusco desde una
vía ansiógena a una vía panicógena, difiriendo en la activación de centros neuroanatómicos específicos, tales como
del NPV al SGP.

La respuesta homeostática normal del cuerpo a una alcalosis metabólica, que es un efecto resultante de la infusión
de lactato sódico, es la hipoventilación, como medida compensatoria a un menor pH sanguíneo. Sin embargo, los
pacientes  que  sufren  crisis  de  angustia  durante  la  infusión  de  lactato  paradójicamente  hiperventilan,  sugiriendo
una estimulación respiratoria que sobrecontrole la alcalosis metabólica. Se ha hipotetizado que los pacientes con TA
tienen un sistema hipersensible de "alarma de sofocación" donde el incremento de los niveles de pCO2 y lactato
cerebral activa prematuramente un monitor fisiológico de asfixia.

• Mecanismos de alteraciones ácido­base en la panicogénesis

Como se ha mencionado previamente, un estímulo de activación crítica para la inducción de los ataques de pánico
puede ser un cambio agudo en el pH sanguíneo, una señal fisiológica que se relaciona con estructuras cerebrales de
detección del miedo a través de lo que se ha llamado "la vía viscerosensorial". Esta vía conduce información ácido­
base desde el cuerpo carótido a través de los pares craneales IX (glosofaríngeo) y X (vago) al NTS, de aquí al NPG,
al LC, a la amígdala, al córtex y a otras estructuras.

La vía viscerosensorial puede ser especialmente relevante para un amplio subgrupo de individuos con TA que son
sensibles a los efectos panicógenos del lactato o CO2, muchos de los cuales son también hiperventiladores crónicos.
Este subgrupo de pacientes pueden ser particularmente susceptibles a alteraciones de la regulación ácido­base.

Debe señalarse que los agentes panicogénicos bicarbonato sódico, D­L­lactato sódico y D­lactato generan alcalosis
metabólica.  Tal  y  como  se  mencionó  previamente,  en  respuesta  a  la  alcalosis  metabólica,  los  pacientes  con  TA,
contrariamente a lo que se esperaría, hiperventilan.

Técnicas de neuroimagen con SPECT realizadas durante la infusión de lactato, han demostrado que las reducciones
en la concentración de CO2 arterial que proceden de fuentes tanto metabólicas como ventilatorias, producen una
vasoconstricción  cerebrovascular  en  individuos  con  TA  en  un  grado  desproporcionado.  Nos  referimos  a  este
fenómeno como "supervasoconstricción" o hipocapnia. La supervasoconstricción puede causar acidosis metabólica
en  el  parénquima  debido  a  una  oxigenación  limitada  en  ciertas  áreas  cerebrales  críticas,  y  se  refleja  en  un
incremento de la señal de lactato en ERM en pacientes que tienen ataques de pánico tras el lactato.

En  línea  con  la  hipótesis  de  la  "falsa  alarma  de  sofocación"  de  Klein  (Klein,  1993),  la  acidosis  metabólica  del
parénquima  cerebral  genera  una  respuesta  del  tipo  "amenaza  para  la  vida".  La  supervasoconstricción  puede
explicar  por  qué  el  paciente  con  pánico  hiperventila  en  el  contexto  de  una  alcalosis  metabólica  inducida
experimentalmente.

Paradójicamente  en  individuos  con  TA,  la  disminución  progresiva  de  CO2  arterial,  disparada  por  hiperventilación
inducida por ansiedad, exacerba aún más la vasoconstricción cerebrovascular con un incremento progresivo de la
acidosis  metabólica  del  parénquima  cerebral.  La  inhalación  de  CO2  en  este  punto  puede  ser  terapéutica,  y  es  la
razón  del  tradicional  método  instintivo  de  respiración  de  la  "bolsa  de  papel",  puesto  que  la  retención  de  CO2
invierte la vasoconstricción (aunque si se lleva a cabo demasiado eficazmente, se corre el riesgo de hipoxemia real).

Figura 5
Esta  teoría  general  puede  explicar  también  por  qué  una  inhalación  previa  de  CO2,  que  esencialmente  induce
directamente una acidosis respiratoria y una acidosis secundaria de tejido cerebral, tiene propiedades panicógenas.
A  este  respecto,  el  CO2  es  bastante  similar  en  muchos  aspectos  a  esos  compuestos  que  incitan  la  alcalosis
metabólica.

Las  hipótesis  de  que  los  pacientes  con  trastorno  de  angustia  pueden  experimentar  alteraciones  relativamente
benignas en el estatus ácido­base como amenazantes para la vida, pueden ser difícilmente conciliables a primera
vista.  Sin  embargo,  en  base  a  estudios  con  electrodos  en  cerebros  humanos  y  en  gatos,  los  investigadores  han
observado que un número importante de neuronas amigdalinas e hipocámpicas son extremadamente sensibles a
"estímulos hipóxicos" que están mediados por cambios ácido­base originados por hiperventilación o inhalación de
CO2.

Es  más,  una  proporción  notable  de  neuronas  amigdalares  en  el  gato  responden  a  estimulación  proveniente  del
cuerpo  carotídeo,  el  centro  donde  hipotéticamente  trabajan  ciertos  panicógenos  como  el  doxapram.  Las
importantes conexiones entre el cuerpo carotídeo y la amígdala, el grado de sensibilidad de la misma amígdala a los
cambios  ácido­base  (un  área  completamente  inexplorada)  y  la  documentada  capacidad  del  núcleo  central  de  la
amígdala  para  activar  el  SGP  a  través  de  vías  amigdalofugales,  pueden  colectivamente  proporcionar  el  sustrato
neuronal de la falsa alarma de sofocación de Klein.

Curiosamente, la hiperventilación que incita a una fuerte alcalosis respiratoria y a una constricción cerebrovascular,
es  un  débil  agente  panicogénico.  Estas  observaciones  aparentemente  dispares  pueden  ser  explicadas  en  gran
medida por las condiciones experimentales en uso. Puede que el contexto psicológico en que sucede la modulación
de la vía viscerosensorial sea significativo. La hiperventilación está bajo control voluntario y no es particularmente
ansiógena.  Es  posible  que  la  modulación  de  los  procesos  cognitivos,  vía  proyecciones  desde  el  córtex  prefrontal,
puedan  sobrecompensar  el  efecto  hipocápnico  de  la  hiperventilación  voluntaria  y  atenuar  la  posibilidad  de  la
provocación del ataque de pánico.

En esta coyuntura, es también interesante destacar que tres sistemas neurotransmisores (5­HT, NA y GABA), con
una importancia destacada en el trastorno de angustia, juegan un papel significativo en la regulación de la función
vascular cerebral. Es concebible que los agentes panicogénicos funcionen normalizando patrones alterados de flujo
sanguíneo cerebral en áreas cerebrales diferenciadas.

Se  cree  que  el  subgrupo  de  individuos  con  TA  identificados  como  hiperventiladores  son  propensos  a  la  acidosis
metabólica cerebral en áreas localizadas. Está indicada una cuidadosa evaluación de una posible desincronización de
flujo sanguíneo y metabolismo, es decir, una excesiva vasoconstricción asociada a incrementos inesperados en el
metabolismo neuronal, en este último caso motivados por una detección hipersensible de alteraciones ácido­base.

Quedan por aclarar las contribuciones relativas de disfunciones de las monoaminas, de la pérdida de tono
gabaérgico, del sobreimpulso del FLC u otros factores aún por definir, en la producción de hipersensibilidad vascular
a la hipocapnia.

2.4 Características de neuroimagen en los trastornos de ansiedad
En  este  apartado,  resumiremos  los  hallazgos  descritos  en  los
estudios  de  neuroimagen  estructural  y  funcional  llevados  a  cabo
en  los  trastornos  que  hemos  ido  utilizando  como  ejemplos  de
trastornos de ansiedad.

2.4.1 Trastorno de pánico

Los  estudios  de  neuroimagen  estructural  llevados  a


cabo en pacientes con trastorno de pánico han reportado
alteraciones  de  volumen  en  varias  regiones  cerebrales  en
comparación  con  sujetos  sin  el  trastorno,  sobretodo  en  la
amígdala,  hipocampo  y  parahipocampo,  que  muestran  un
volumen  de  sustancia  gris  disminuido  respecto  a  sujetos
control así como en núcleos del tronco del encéfalo, con un
volumen  aumentado.  Otras  regiones  donde  se  han
reportado  alteraciones  volumétricas  san  sido  los  ganglios
basales, la corteza cingulada anterior rostral, la ínsula o la
glándula pituitaria, esta última sobretodo en pacientes con
agorafobia (del Casale y cols., 2013). Algunos estudios han
observado  un  efecto  de  género  en  los  estudios
estructurales,  por  ejemplo,  Asami  y  cols.  (2009)
observaron  una  mayor  reducción  del  volumen  de  sustancia  gris  en  la  amígdala  derecha  y  en  la  corteza  insular
bilateral  en  hombres  mientras  en  mujeres  observaron  una  mayor  reducción  en  la  región  temporal  superior
derecha.

A nivel de conectividad estructural y a través de un estudio de DTI (diffusion tensor imaging), Han y cols. (2008)
describieron  un  aumento  de  la  conectividad  de  sustancia  blanca  en  las  regiones  cinguladas  posterior  derecha  y
anterior izquierda en pacientes con trastorno de pánico.

De forma interesante, cambios estructurales cerebrales en pacientes con trastorno de pánico se han reportado
después de la mejoría sintomática tras tratamiento farmacológico, en ocasiones con correlaciones entre el cambio
de volumen en la sustancia gris de una determinada región y los cambios en puntuaciones clínicas de severidad
(Lai y Wu, 2013; Lai y cols., 2013; Lai y Hsu, 2011).

Los estudios de neuroimagen funcional han utilizado diferentes paradigmas para evaluar el patrón de actividad
cerebral  que  pueda  ser  característico  de  los  pacientes  con  trastornos  de  ansiedad  ante  determinadas  situaciones
que,  por  ejemplo,  puedan  evocar  síntomas  ansiosos.  Así,  se  han  llevado  a  cabo  estudios  con  paradigmas  de
presentación de palabras de contenido de miedo o fotografías desagradables, que típicamente evoca la activación de
la  amígdala,  relevante  en  las  respuestas  de  miedo  o  ansiedad  (Phelps  y  Ledoux,  200),  así  como  paradigmas
centrados  en  la  presentación  de  caras  de  miedo  o  felicidad.  En  general,  bajo  este  tipo  de  paradigmas
“ansiogénicos”,  los  pacientes  con  trastorno  de  pánico  han  mostrado  una  hiperactivación  de  la  amígdala  e
hipocampo derechos, la corteza frontal medial, inferior y orbitofrontal, el cíngulo anterior y posterior (Bystritsky y
cols., 2001; Dresler y cols., 2012; Maddock y cols., 2003). Contrariamente, Pillay y cols. (2006), observaron una
disminución  de  la  activación  de  la  corteza  anterior  y  de  la  amígdala  ante  la  observación  de  imágenes  de  caras
ansiosas  en  pacientes  con  trastornos  de  pánico  en  comparación  con  sujetos  control.  El  mismo  grupo  no  mostró
diferencias en la activación de la amígdala entre pacientes y controles ante imágenes de caras felices aunque en
este caso los pacientes presentaron una hiperactivación del cíngulo anterior (Pillay y cols., 2007).
Sin embargo, cabe tener en cuenta que los pacientes con trastorno de pánico no tendrían por que presentar una
respuesta anómala a un estímulo ansiogénico o de miedo si éste no les resulta “pánico­específico“. Teniendo esto
en  cuenta,  Engel  y  cols.  (2015)  desarrollaron  un  estudio  de  activación  cerebral  ante  imágenes  previamente
seleccionadas  como  provocadoras  de  miedo/ansiogénicas  para  cada  paciente,  en  comparación  con  imágenes
neutras, y  el grupo observó una hiperactivación en el grupo de pacientes durante la presentación de las imágenes
“ansiogénicas” o provocadoras de miedo vs las imágenes neutras en las regiones insular, frontal inferior, prefrontal
dorsomedial, hipocampal y caudada.

De  la  misma  forma  que  en  los  estudios  estructurales,  algunas  investigaciones  de  neuroimagen  funcional  han
relacionado sus hallazgos con la mejoría clínica o la respuesta a determinados tratamientos. Por ejemplo, Lueken y
cols. (2013) describieron que la respuesta al tratamiento con terapia cognitivo­conductual estaba asociada a una
conectividad negativa entre la corteza cingulada anterior y la amígdala, posteriormente asociada a la variante larga
de  la  región  polimórfica  del  transportador  de  serotonina  (Lueken  y  cols.,  2015).  También  la  actividad  pre­
tratamiento  de    la  ínsula  bilateral  y  la  corteza  prefrontal  dorsolateral  izquierda  han  mostrado  una  capacidad  de
predicción de respuesta a la terapia cognitivo­conductual en el estudio de Reinecke y cols. (2014). Contrariamente,
el  estudio  reciente  de  Hahn  y  cols.  (2015)  no  identificó  ninguna  región  cerebral  con  capacidad  predictiva  de  la
respuesta al tratamiento cognitivo­conductual.

Finalmente, los estudios de PET, SPECT y MRS han permitido observar también diferencias metabólicas asociadas al
trastorno  así  como  cambios  metabólicos  cerebrales  después  del  tratamiento  farmacológico,  por  ejemplo  con
inhibidores  de  la  recaptación  de  serotonina.    Así,  por  ejemplo,  se  han  podido  describir  reducciones  en  la  unión  a
benzodiacepinas  o  en  la  concentración  de  GABA  en  determinadas  regiones  cerebrales  (Bremner  y  cols.,  2000;
Cameron  y  cols.,  2007;  Goddard  y  cols.,  2001,  2004;  Hasler  y  cols.,  2008;  Malizia  y  cols.,  1998)  así  como
alteraciones  en  la  unión  al  transportador  de  serotonina  o  reducciones  en  la  unión  al  receptor  5­HT1A  y  en  su
disponibilidad,  reversible  después  del  tratamiento  con  inhibidores  selectivos  de  la  recaptación  de  serotonina  en  la
corteza orbitofrontal (Neumeister y cols., 2004a; Nash y cols., 2008).

2.4.2 Trastorno de estrés postraumático

El  metanálisis  de  estudios  de  neuroimagen  estructural  llevado  a  cabo  por  Karl  y  cols.  (2006)  mostró  una
asociación  robusta  entre  el  trastorno  de  estrés  postraumático  y  un  volumen  disminuido  del  hipocampo.
Posteriormente, otros estudios han descrito reducciones en el volumen de sustancia gris del cingulado anterior, la
ínsula  izquierda,  el  parahipocampo  derecho,  la  región  temporal  media  izquierda  y  frontal  superior  derecha,  la
corteza  prefrontal  medial  o  la  amígdala  (Li  y  cols.,  2014;  Meng  y  cols.,  2014;  Morey  y  cols.,  2012).    A  pesar  de
reportar  sobretodo  disminuciones  de  volumen  regionales  asociadas  al  trastorno,  la  respuesta  al  tratamiento
cognitivo­conductual  se  ha  relacionado  con  un  mayor  volumen  del  hipocampo  derecho  y  de  la  corteza  cingulada
anterior rostral (Bryant y cols., 2008a; Levy­Gigi y cols., 2013). Por otro lado, las alteraciones de volumen en la
sustancia  blanca  de  los  pacientes  con  trastorno  de  estrés  postraumático  se  han  reportado  en  forma  de
reducciones;  asimismo,  los  análisis  de  DTI  han  descrito  alteraciones  en  el  cíngulo  y  en  el  fascículo  longitudinal
superior (Daniels y cols., 2013).

Los estudios de neuroimagen funcional    han  reportado


hipoactivaciones del cingulado anterior rostral y dorsal y de
las estructuras prefrontales ventromediales en relación a la
experiencia  y  regulación  de  las  emociones  en  estos
pacientes. También una hiperactivación en la amígdala y la
ínsula  se  observaron  en  pacientes  con  trastorno  de
estrés  postraumático  en  comparación  con  sujetos
control sanos, aunque en menor medida que la observada
en  el  trastorno  de  ansiedad  social  y  las  fobias  específicas
(Etkin  y  Wager,  2007).  La  respuesta  a  determinados
tratamientos también ha podido relacionarse con patrones
funcionales  cerebrales  concretos,  por  ejemplo,  una
actividad aumentada en el lóbulo parietal inferior izquierdo durante una tarea de procesamiento de señales según
el contexto se ha observado en respondedores respecto no respondedores a terapia cognitivo­conductual mientras
una mayor activación de la amígdala y el cíngulo anterior en respuesta a la presentación de caras con contenido de
mido  se  relaciona  con  una  peor  respuesta  a  la  terapia  cognitivo­conductual  (Bryant  y  cols.,  2008b;  van  Rooij  y
cols., 2015).

Los estudios de PET y SPECT en pacientes con trastorno de estrés postraumático han permitido observar, de
forma  similar  a  los  hallazgos    descritos  para  el  trastorno  de  pánico,  alteraciones  en  la  disponibilidad  de  los
receptores y transportador de serotonina. Así, se ha descrito una diminución de la disponibilidad del transportador
en  la  amígdala  (Murrough  y  cols.,  2011).  Respecto  a  los  receptores  serotoninérgicos,  Bonne  y  cols.  (2005)  no
encontraron  alteraciones  en  la  unión  al  receptor  5­HT1A  aunque  en  un  estudio  posterior  sí  se  mostró  una
regulación  al  alza  de  estos  receptores  en  el  tronco  del  encéfalo  (Sullivan  et  al.,  2013).  También  la  unión  de
benzodiacepinas se ha reportado alterada en los pacientes con trastorno de estrés postraumático en la región
cortical prefrontal medial (Bremner y cols., 2000).

2.4.3 Trastornos de ansiedad generalizada

Las  alteraciones  volumétricas  regionales  cerebrales  en  el


trastorno  de  ansiedad  generalizada  afectan
básicamente a la corteza prefrontal dorsomedial y la región
temporal  superior,  que  se  encontraría  incrementada  de
volumen,  la  última  en  adolescentes,  y  al  hipocampo  y  la
región  frontal  superior  y  medial,  disminuidas  de  volumen,
la última también en adolescentes.

Los estudios de neuroimagen funcional en el trastorno
de  ansiedad  generalizada  han  utilizado  paradigmas
funcionales  similares  a  los  descritos  en  pacientes  con
trastorno  de  pánico.  Estos  estudios  han  mostrado
diferencias metodológicas marcadas tal y como se comenta
en  el  metanálisis  de  Mochcovitch  y  cols.,  2014)  y  han  implicado  sobretodo  una  hipoactividad  de  la  corteza
prefrontal  y  cingulada  anterior  así  como  un  sistema  de  control  a  la  baja  deficiente  durante  tareas  de  regulación
emocional.  En  cuanto  a  la  respuesta  al  tratamiento  y  sus  posibles  factores  predictores,  una  hiperactivación  pre­
tratamiento  en  la  corteza  cingulada  anterior  ante  la  visión  de  caras  con  contenido  de  miedo  y  durante  la
anticipación  de  imágenes  aversivas  y  neutras  se  relacionaron  con  una  mejor  respuesta  al  tratamiento  con
fármacos  inhibidores  de  la  recaptación  de  serotonina  y  noradrenalina.  También  la  hipoactivación  de  la  amígdala
ante  la  visión  de  caras  con  contenido  de  miedo  o  “ansiogénico”  se  asoció  a  una  mejor  respuesta  al  tratamiento
(Nitschke y cols., 2009; Whalen y cols., 2008).

Mientras  la  disponibilidad  cerebral  del  transportador  de  serotonina  no  se  ha  visto  alterada  en  pacientes  con
trastorno de ansiedad generalizada en los estudios de Lee y cols. (2015) y Maron y cols., 2004a, 2004b), sí se
ha descrito una menor disponibilidad del transportador de dopamina en el estriado de los pacientes con trastorno de
ansiedad en comparación con sujetos control sanos (Lee y cols., 2015) También una disminución de los receptores
GABAA fronto­corticales fue observada en estos pacientes (Nikolaus y cols., 2010).  

Anexos

Resumen

Bibliografía

Resumen
En  este  capítulo  hemos  revisado  los  aspectos
neurobiológicos de los trastornos de ansiedad. 

Existe  una  elevada  comorbilidad  entre  los  diferentes


trastornos  de  ansiedad,  así  como  características  clínicas
compartidas entre ellos por lo que a menudo resulta difícil
establecer  resultados  característicos  para  trastornos
concretos.  Por  ello,  resulta  interesante  el  estudio  de
procesos  transversales  básicos,  como  por  ejemplo  el
procesamiento del miedo.

En  el  momento  actual,  disponemos  de  estudios  que


abordan  diferentes  modalidades  experimentales,  desde  la
evaluación  de  los  diversos  sistemas  de  neurotransmisión,
hasta aspectos neuroanatómicos y funcionales pasando por datos metabólicos y endocrinológicos. La integración de
todos  estos  resultados,  a  menudo  utilizando  modelos  animales,  permiten  establecer  hipótesis  sobre  las  bases
neurobiológicas de la ansiedad patológica así como posibles abordajes terapéuticos.

Sin  embargo,  cabe  destacar  la  elevada  diversidad  de  resultados  y  la  dificultad  para  poder  establecer  causas
principales para el desarrollo de los trastornos de ansiedad a pesar de la elevada investigación llevada a cabo en los
últimos  años.  En  este  sentido  es  necesario  tener  en  cuenta  las  diferencias  metodológicas  entre  los  distintos
estudios, como por ejemplo, los diferentes tamaños muestrales o la corrección o no por comparaciones múltiples a
nivel estadístico.

En el momento actual, pues, no disponemos todavía de biomarcadores diagnósticos o de predicción de respuesta al
tratamiento  para  los  trastornos  de  ansiedad.  En  el  futuro,  la  integración  de  los  resultados  en  los  campos  de
neuroimagen, genética, neuroquímica, neurofisiología y neuropsicología entre otros para poder discernir las causas
de  los  trastornos  de  ansiedad  y,  de  forma  ideal,  llegar  a  poder  determinar  biomarcadores  que  permitan  diseñar
tratamientos específicos y personalizados para cada paciente.

Bibliografía

Aston­Jones  G,  Ennis  M,  Pieribone  VA,  et  al.  (1986).  The  Brain  Nucleus  Locus  Coeruleus:  Restricted  Afferent
Control of a Broad Efferent Network. Science. 234:734­737.

Alfano CA, Reynolds K, Scott N, et al. (2013). Polysomnographic sleep patterns of non­depressed, non­nedicated
children with generalized anxiety disorder. J Affect Disord. 147:379­384.

Asami T, Yamasue H, Hayano F, et al. (2009). Sexually dimorphic gray matter volume reduction in patients with
panic disorder. Psychiatry Res. 173:128­134.

Bandelow  B,  Baldwin  D,  Abelli  M,  et  al.  (2016).  Biological  markers  for  anxiety  disorders,  OCD  and  PTSD:  A
consensus statement. Part II: Neurochemistry, neurophysiology and neurocognition. World J Biol Psychiatry. 15:1­
53.

Bandelow B, Wedekind D, Pauls J, et al. (2000). Salivary cortisol in panic attacks. Am J Psychiatry. 157:454­456.

Blanchard DC, Hynd AL, Minke KA, et al. (2001). Human defensive behaviors to threat scenarios show parallels to
fear­ and anxiety­related defense patterns of non­human mammals. Neurosci Biobehav Rev. 25:761­770.

Bonne O, Bain E, Neumeister A, et al. (2005). No change in serotonin type 1A receptor binding in patients with
posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry. 162:383­385.

Brambilla F, Perna G, Garberi A. (1995). Alpha 2­adrenergic receptor sensitivity in panic disorder: I. GH response to
GHRH and clonidine stimulation in panic disorder, Psychoneuroendocrinology. 20:1­9.

Bremner JD, Innis RB, Southwick SM, et al. (2000). Decreased benzodiacepine receptor binding in prefrontal cortex
in combat­related  posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry. 157:1120­1126.
Bremner JD, Innis RB, Southwick SM, et al. (2000). Decreased benzodiazepine receptor binding in prefrontal cortex
in combat­related  posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry. 157:1120­1126.

Bryant  RA,  Felmingham  K,  Whitford  TJ,  et  al.  (2008a).  Rostral  anterior  cingulate  volume  predicts  treatment
response to cognitive­behavioural therapy for posttraumatic stress disorder. J Psychiatry Neurosci. 33:142­146.

Bryant  RA,  Felmingham  K,  Kemp  A,  et  al.  (2008b).  Amygdala  and  ventral  anterior  cingulate  activation  predicts
treatment response to cognitive behavior therapy for post­traumatic stress disorder. Psychol Med. 38:555­61.

Bystritsky  A,  Pontillo  D,  Powers  M,  et  al.  (2001).  Functional  MRI  changes  during  panic  anticipation  and  imagery
exposure. Neuroreport. 12:3953­3957.

Cameron  OG,  Lee  MA,  Curtis  GC,  et  al.  (1987).  ndocrine  and  physiological  changes  during  "spontaneous"  panic
attacks. Psychoneuroendocrinology. 12:321­331.

Cameron  OG,  Huang  GC,  Nichols  T,  et  al.  (2007).  Reduced  gamma­aminobutyric  acid(A)­benzodiazepine  binding
sites in insular cortex of individuals with panic disorder. Arch Gen Psychiatry. 64:793­800.

Coplan  JD,  Pine  DS,  Papp  LA,  et  al.  (1997).  A  view  on  noradrenergic,  hypothalamic­pituitary­adrenal  axis  and
extrahypothalamic corticotrophin­releasing factor function in anxiety and affective disorders: the reduced growth
hormone response to clonidine. Psychopharmacol Bull. 33:193­204.

Coplan  JD,  Goetz  R,  Klein  DF,  et  al.  (1998).  Plasma  cortisol  concentrations  preceding  lactate­induced  panic.
Psychological, biochemical, and physiological correlates.  Arch Gen Psychiatry. 55(2):130­136.

Cortese BM, Phan KL. (2005). The role of glutamate in anxiety and related disorders. CNS Spectr. 10:820­830.

Daniels JK, Lamke JP, Gaebler M, et al. (2013). White matter integrity and its relationship to PTSD and childhood
trauma ­a systematic review and meta­analysis. Depress Anxiety. 30:207­216.

Deakin J. (2013). The origins of "5­HT and mechanisms of defence" by Deakin and Graeff: a personal perspective. J
Psychopharmacol (Oxford). 27:1084­1089.

Deakin, JFW, Graeff FG. (1991). 5­HT and mechanisms of defence. J Psychopharmacology. 5:305­315.

Del Casale A, Serata D, Rapinesi C, et al. (2013). Structural neuroimaging in patients with panic disorder: findings
and limitations of recent studies. Psychiatr Danub. 25:108­114.

Delahanty  DL,  Nugent  NR,  Christopher  NC.  (2005).  Initial  urinary  epinephrine  and  cortisol  levels  predict  acute
PTSD symptoms in child trauma victima. Psychoneuroendocrinology. 30:121­128.

Delahanty Dl, Raimonde AJ, Spoonster E. (2000). Initial post­traumatic urinary cortisol levels predict subsequent
PTSD symptoms in motor vehicle accident victima. Biol Psychiatry. 48:940­947.

Domschke  K,  Zwanzger  P.  (2008).  GABAergic  and  endocannabinoid  dysfunction  in  anxiety  ­future  therapeutic
targets? Curr Pharm Des. 14:3508­3517.

Dresler  T,  Hindi  A,  Spitzer  C,  et  al.  (2012).  Neural  correlates  of  the  emotional  Stroop  task  in  panic  disorder
patients: an event­related fMRI study. J Psychiatr Res. 46:1627­1634.                                     

Engel  KR,  Obst  K,  Bandelow  B,  et  al.  (2015).  Functional  MRI  activation  in  response  to  panic­specific,  non­panic
aversive,  and  neutral  pictures  in  patients  with  panic  disorder  and  healthy  controls.  Eur  Arch  Psychiatry  Clin
Neurosci. 266(6):557­66.

Etkin A, Wager TD. (2007). Functional neuroimaging of anxiety: a meta­analysis of emotional processing in PTSD,
social anxiety disorder, and specific phobia. Am J Psychiatry. 164:1476­1488.

Feinstein JS, Buzza C, Hurlemann R, et al. (2013). Fear and panic in humans with bilateral amygdala damage. Nat
Neurosci. 16:270­272.

Fossey  MD,  Lydiard  RB,  Ballenger  JC,  et  al.  (1996).  Cerebrospinal  fluid  corticotrophin  releasing  factor
concentrations in patients with anxiety disorders and normal comparison subjects. Biol Psychiatry. 39:703­707.

Gerra  G,  Zaimovic  A,  Zambelli  U,  et  al.  (2000).  Neuroendocrine  responses  to  psychological  stress  in  adolescents
with anxiety disorder. Neuropsychobiology. 42:82­92.
Goddard AW, Mason GF, Almai A, et al. (2001). Reductions in occipital cortex GABA levels in panic disorder detected
with 1h­magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry. 58:556­561. 

Goddard  AW,  Mason  GF,  Appel  M,  et  al.  (2004).  Impaired  GABA  neuronal  response  to  acute  benzodiazepine
administration in panic disorder. Am J Psychiatry. 161.2186­2193.

Goetz  RR,  Gorman  JM,  Dillon  DJ,  et  al.  (1989).  Do  panic  disorder  patients  indiscriminately  endorse  somatic
complaints? Psychiatry Res. 29:207­213.

Hahn T, Kircher T, Straube B, et al. (2015). Predicting treatment response to cognitive behavioral therapy in panic
disorder  with  agoraphobia  by  integrating  local  neural  information.  JAMA  Psychiatry.  72:68­
74.                                                     

Ham BJ, Sung Y, Kim N, et al. (2007) Decreased GABA levels in anterior cingulate and basal ganglia in medicated
subjects  with  panic  disorder:  a  proton  magnetic  resonance  spectroscopy  (1H­MRS)  study.  Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31:403–411.

Han  DH,  Renshaw  PF,  Dager  SR,  et  al.  (2008).  Altered  cingulate  white  matter  connectivity  in  panic  disorder
patients. J Psych Res. 42:399­407.

Hasler G, Nugent AC, Carlson PJ, et al. (2008). Altered cerebral gamma­aminobutyric acid type A­benzodiazepine
receptor  binding  in  panic  disorder  determined  by  [11C]flumazenil  positron  emission  tomography.  Arch  Gen
Psychiatry. 65:1166­1175.

Helton  DR,  Tizzano  JP,  Monn  JA,  et  al.  (1998).  Anxiolytic    and  side­effect  profile  of  LY354740:  a  potent,  highly
selective,  orally  active  agonist  for  group  II  metabo  tropic  glutamate  receptors.  J  Pharmacol  Exp  Ther.  284:651­
660.

Holsboer  F,  Ising  M.  (2008).  Central  CRH  system  in  depression  and  anxiety  –evidence  from  clinical  studies  with
CRH1 receptor antagonists. Eur J Pharmacol. 583:350­357.

Hood SD, Melichar JK, Taylor LG, et al. (2011). Noradrenergic function in generalized anxiety disorder: impact of
treatment  with  venlafaxine  on  the  physiological  and  psychological  responses  to  clonidine  challenge.  J
Psychopharmacol (Oxford). 24:709­716.

Ising  M,  Hohne  N,  Siebertz  A,  et  al.  (2012).  Stress  response  regulation  in  panic  disorder.  Curr  Pharm  Des.
18:5675­5684.

Kaschka W, Feistel H, Ebert D. (1995). Reduced benzodiazepine receptor binding in panic disorders measured by
iomazenil SPECT. J Psychiatr Res. 29:427­434.

Kent JM, Mathew SJ, Gorman JM. (2002). Molecular targets in the treatment of anxiety. Biol Psychiatry. 52:1008­
1030.

Klein DF. (1993). False suffocation alarms, spontaneous panics, and related conditions: An integrative hypothesis. 
Arch Gen Psychiatry. 50:306­317.

Lai CH, Hsu YY. (2011). A subtle grey­matter increase in first­episode, grug­naive major depressive disorder with
panic disorder after 6 weeks’ duloxetine therapy. Int J Neuropsychopharmacol. 14:225­235.

Lai  CH,  Wu  YT.  (2013).  Changes  in  gray  matter  volume  of  remitted  first­episode,  drug­naïve,  panic  disorder
patients after 6­week antidepressant therapy. J Psychiatr Res. 47:122­127. 

Lai  CH,  Wu  YT,  Yu  PL,  et  al.  (2013).  Improvements  in  white  matter  micro­structural  integrity  of  right  uncinate
fasciculus  and  left  fronto­occipital  fasciculus  of  remitted  first­episode  medication­naïve  panic  disorder  patients.  J
Affect Disord. 150:330­336.

Lee  LT,  Tsai  HC,  Chi  MH,  et  al.  (2015).  Lower  availability  of  striatal  dopamine  transporter  in  generalized  anxiety
disorder: a preliminary two­ligand SPECT study. Int Clin Psychopharmacol. 30:175­178. 

Levy­Gigi,  E,  Szabo  C,  Kelemen  O,  et  al.  (2013).  Association  among  clinical  response,  hippocampal  volume,  and
FKBP5  gene  expression  in  individuals    with  posttraumatic  stress  disorder  receiving    cognitive  behavioral  therapy.
Biol Psychiatry. 74:793­800.
Li  L,  Wu  M,  Liao  Y,  et  al.  (2014).  Grey  matter  reduction  associated  with  posttraumatic  stress  disorder  and
traumatic stress. Neurosci Biobehav Rev. 43:163­172. 

Lipschitz DS, Rasmusson AM, Yehuda R, et al. (2003). Salivary cortisol responses to dexamethasone in adolescents
with posttraumatic stress disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 42:1310­1317.

Lueken  U,  Straube  B,  Konrad  C,  et  al.  (2013).  Neural  substrates  of  treatment  response  to  cognitive­behavioral
therapy in panic disorder with agoraphobia. Am J Psychiatry. 170:1345­1355.

Lueken U, Straube B, Wittchen HU, et al. (2015). Therapy genetics: anterior cingulate cortex­amygdala coupling 
is associated with 5­HTTLPR and treatment response in panic disorder with agoraphobia. J Neural Transm (Vienna).
122:135­144.

Maddock  RJ,  Buonocore  MH,  Kile  SJ,  et  al.  (2003).  Brain  regions  showing  increased  activation  by  threat­related
words in panic disorder. Neuroreport. 14:325­328.

Malizia  AL,  Cunningham  VJ,  Bell  CJ,  et  al.  (1998).  Decreased  brain  GABA  (A)­benzodiazepine  receptor  binding  in
panic disorder: preliminary results from a quantitative PET study. Arch Gen Psychiatry. 55:715­720.

Mantella RC, Butters MA, Amico JA, et al. (2008). Salivary cortisol is associated with diagnosis and severity of late­
life generalized anxiety disorder. Psychoneuroendocrinology. 33:773­781.

Maron  E,  Kuikka  JT,  Shlik  J,  et  al.  (2004a).  Reduced  brain  serotonin  transporter  binding  in  patients  with  panic
disorder. Psychiatry Res. 132:173­181.

Maron  E,  Kuikka  JT,  Ulst  K,  et  al.  (2004b).  SPECT  imaging  of  serotonin  transporter  binding  in  patients  with
generalized anxiety disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 254:392­396.

Martin EI, Ressler KJ, Binder E, et al. (2009). The Neurobiology of Anxiety Disorders: Brain Imaging, Genetics, and
Psychoneuroendocrinology. Psychiatr Clin North Am. 32(3):549­575.

Mathew  SJ,  Amiel  JM,  Coplan  JD,  et  al.  (2005).  Open­label  trial  of  riluzole  in  generalized  anxiety  disorder.  Am  J
Psychiatry. 162:2379­2381.

Meng Y, Qiu C, Zhu H, et al. (2014). Anatomical deficits in adult posttraumatic stress disorder: a meta­analysis of
voxel­based morphometry studies. Behav Brain Res. 270:307­315.

Mobbs  D,  Petrovic  P,  Marchant  JL,  et  al.  (2007).  When  fear  is  near:  threat  imminence  elicits  prefrontal­
periaqueductal gray shifts in humans. Science. 317:1079­1083.

Mochcovitch MD, da Rocha Freire RC, Garcia RF, et al. (2014). A systematic review of fMRI  studies in generalized
anxiety disorder: evaluating  its neural and cognitive bias. J Affect Disord. 167:336­342.

Morey RA, Gold AL, LaBar KS, et al. (2012). Amygdala volume changes in posttraumatic stress disorder in a large
case­controlled veterans group. Arch Gen Psychiatry. 69:1169­78.

Morris MC, Compas BE, Garber J. (2012). Relations among post­traumatic stress disorder, comorbid major disorder,
and HPA function: a systematic review and meta­analysis. Clin Psychol Rev. 32:301­315.

Murrough  JW,  Huang  Y,  Hu  J,  et  al.  (2011).  Reduced  amygdala  serotonin  transporter  binding    in  posttraumatic
stress disorder. Biol Psychiatry. 70:1033­1038.

Nash JR, Sargent PA, Rabiner EA, et al. (2008). Serotonin 5­HT1A receptor binding in people with panic disorder:
positron emission tomography study. Br J Psychiatry. 193:229­234.

Nemeroff  CB.  (2003).  The  role  of  GABA  in  the  pathophysiology  and  treatment  of  anxiety  disorders.
Psychopharmacol Bull. 37:133­146.

Nesse  RM,  Cameron  OG,  Curtis  GC,  et  al.  (1984).  Adrenergic  function  in  patients  with  panic  anxiety.  Arch  Gen
Psychiatry. 41:771­776.

Neumeister A, Bain E, Nugent AC, et al. (2004a). Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder. J
Neurosci. 24:589­591.
Neumeister  A,  Young  T,  Statsny  J.  (2004b).  Implications  of  genetic  research  on  the  role  of  the  serotonin  in
depression:  emphasis  on  the  serotonin  type  1A  receptor  and  the  serotonin  transporter.  Psychopharmacology
(Berl). 174:512­524.

Nikolaus S, Antke C, Beu M, et al. Cortical GABA, striatal dopamine  and midbrain serotonin as the key players in
compulsive and anxiety disorders­ results from in vivo imaging studies. Rev Neurosci. 21:119­139.

Nitschke  JB,  Sarinopoulos  I,  Oathes  DJ,  et  al.  (2009).  Anticipatory  activation  in  the  amygdala  and  anterior
cingulate in generalized anxiety disorder and prediction of treatment response. Am J Psychiatry. 166:302­310.

Nutt DJ. (2001). Neurobiological mechanisms in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry. 62(11):22­27. 

Olff  M,  Guzelcan  Y,  de  Vries  GJ,  et  al.  (2006).  HPA­  and  HPT­axis  alterations  in  chronic  posttraumatic  stress
disorder. Psychoneuroendocrinology. 31:1220­1230.  

Pittenger C, Coric V, Banasr M, et al. (2008). Riluzole in the treatment of mood and anxiety disorder. CNS Drugs.
22:761­786. 

Pervanidou P. (2008). Biology of post­traumatic stress disorder in childhood and adolescence. J  Neuroendocrinol.
20:632­638.

Phillips  AC,  Batty  GD,  Gale  CR,  et  al.  (2011).  Major  depressive  disorder  ,  generalised  anxiety  disorder,  and  their
comorbidity: associations with cortisol in the Vietnam Experience Study. Psychoneuroendocrinology. 36:682­690. 

Pillay  SS,  Gruber  SA,  Rogowska  J,  et  al.  (2006).  fMRI  of  fearful  facial  affect  recognition  in  panic  disorder:  the
cingulate gyrus­amygdala connection. J Affect Disord. 94:173­181.

Pillay SS, Rogowska J, Gruber SA, et al. (2007). Recognition of happy facial affect in panic disorder: an fMRI study.
J Anxiety Disord. 21:381­393.

Phelps  EA,  LeDoux  JE.  (2005).  Contributions  of  the  amygdala  to  emotion  processing:  from  animal  models  to
human behavior. Neuron. 48:175­187.

Pull CB, Damsa C. (2008). Pharmacotherapy of panic disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 4:779­795.

Rasmusson AM, Lipschitz DS, Wang S, et al. (2001). Increased pituitary and adrenal reactivity in premenopausal
women with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 50:965­977.

Reinecke A, Thilo K, Filippini N, et al. (2014). Predicting rapid response to cognitive­behavioural treatment for panic
disorder: the role of hippocampus, insula, and dorsolateral prefrontal cortex. Behav Res Ther. 62:120­128. 

Risbrough VB, Stein MB. (2006). Role of corticotropin releasing factor in anxiety disorders: a translational research
perspective. Horm Behav. 50:550–561.

Rosenbaum  AH,  Schatzberg  AF,  Jost  FA,  et  al.  (1983).  Urinary  free  cortisol  levels  in  anxiety.  Psychosomatics.
24:835­837. 

Roy­Byrne PP, Uhde TW, Post RM, et al. (1986). The corticotropin­releasing hormone stimulation test in patients
with panic disorder. Am J Psychiatry. 143:896­899.

Schneider P, Evans L, Ross­Lee L, et al. (1987). Plasma biogenic amine levels in agoraphobia with panic attacks.
Pharmacopsychiatry. 20:102­104.

Spivak  B,  Vered  Y,  Graff  E,  et  al.  (1999).  Low  platelet­poor  plasma  concentrations  of  serotonin  in  patients  with
combat­related posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 45:840­845.

Staufenbiel  SM,  Penninx  BW,  Spijker  AT,  et  al.  (2013).  Hair  cortisol,  stress  exposure,  and  mental  health  in
humans: a systematic review. Psychoneuroendocrinology. 38:1220­1235.

Stein MB, Uhde TW. (1988). Cortisol response to clonidine in panic disorder: comparison with depressed patients
and normal controls. Biol Psychiatry. 24:322­330.

Steudte  S,  Stalder  T,  Dettenborn  L,  et  al.  (2011).  Decreased  hair  cortisol  concentrations  in  generalised  anxiety
disorder. Psychiatr Res. 186:310­314.
Sullivan GM, Ogden RT, Huang YY, et al. (2013). Higher  vivo serotonin­1a binding in posttraumatic stress disorder:
a PET study with [11C]WAY­100635. Depress Anxiety. 30:197­206.

van  Rooij    SJ,  Geuze  E,  Kennis  M,  et  al.  (2015).  Neural  correlates  of  inhibition  and  contextual  cue  processing
related to treatment response in PTSD. Neuropsychopharmacology. 40:667­675.

Vaswani M, Linda FK, Ramesh S. (2003). Role of selective serotonin reuptake inhibitors in psychiatric disorders: a
comprehensive review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 27:85­102. 

Vreeburg  SA,  Zitman  FG,  van  Pelt  J,  et  al.  (2010).  Salivary  cortisol  levels  in  persons  with  and  without  different
anxiety disorders. Psychosom Med. 72:340­347. 

Whalen  PJ,  Johnstone  T,  Somerville  LH,  et  al.  (2008).  A  functional  magnetic  resonance  imaging  predictor  of
treatment response to venlafaxine in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry. 63:858­863.    

Yehuda R, McFarlane AC, Shalev AY. (1998). Predicting the development of posttraumatic stress disorder from the
acute response to a traumatic event. Biol Psychiatry. 44:1305­1313. 

Yehuda  R,  Southwick  SM,  Nussbaum  G,  et  al.  (1990).  Low  urinary  cortisol  excretion    in  patients  with
posttraumatic stress disorder. J Nerv Ment Dis. 178:366­369.