Farmacologia Hematológica 

TAF 2 
 

Antiagregantes Plaquetários
1980 – estudo do endotélio na vasodilatação
● Existem receptores M3 no endotélio, acoplados à proteína Gq, que aumentam o Ca
no endotélio
○ Ca ativa enzima NO-sintase, que produz NO, que na época foi chamado de
Fator Relaxante Derivado de Endotélio VDRE

Hemostasia → interrupção do sangramento

● Coagulação sanguinea
○ injúria→ liberação de vWF produzido pelo endotélio e exposição de
colágeno → ligação de plaquetas via GP Ia e Ib + PGI2 → liberação de
grânulos pré formados no interior da plaqueta (ADP, TXA2, 5-HT) →
esses grânulos ativam outras plaquetas próximas via GP IIb e IIIa =
formação de ”pontes” entre as plaquetas + ativação da trombina→
ligação com o fibrinogênio =>​ PLUG PLAQUETÁRIO​ ​(instável)
○ → ativação da cascata (via intrinseca e via extrinseca), com ativação da
fibrina → ​Secundária

● Trombogênese
○ Plaquetas
■ Perdem suas membranas
■ Formam massa gelatinosa (metamorfose viscose)
○ Nas arterias → trombo branco - aterosclerose
○ Nas veias → trombo vermelho - estase sanguínea
● Fibrinólise
○ Inibição da fibrina
■ Inibidores plasmaticos de proteases → inativam ptns de
coagulação rapidamente

Tamara Bueno - T97 1 

 ■ α-2 antiprotease, α-2 macroglobulina, antiplasmina, antitrombina
● Regulação Coagulação X Fibrinólise
○ Exaustão do sistema fibrinolitico pode levar a:
■ CIVD
● Apos injuria tecidual massiva
● Lise celular em neoplasias
● Sepses bacteriana

Fármacos que atuam na cascata de coagulação:

● Vitamina K- usada em:
○ Hemofilia clássica - deficiencia de fator VIII (+reposição de fator)
○ Hemofilia de Christimas - deficiencia de fator IX (+reposição de fator)
○ Dç hepática
○ Falta de vit K (recem-nascidos)
○ Excesso de terapia anticoagulante
● AAS e Fibrinolíticos→ trombos brancos
● Heparina e inibidores de trombina (anticoag inj.) ou varfarin e correlatos (anticoag.oral)
→ trombos vermelhos

Desordens da coagulação
● Redução da coagulação:
○ Anticoagulantes
○ Antiagregantes plaquetários
○ Trombolíticos
● Facilatação da coagulação:
○ Reposição do FC VII, IX, vit K
○ Inibidores do plasminogênio

​ NTITROMBÓTICOS
A
● Regulação da função plaquetária: 3 categorias
1. Agentes externos que interagem com receptores nas membranas plaquetárias
● Catecolaminas, colágeno, trombina e prostaciclina
2. Agentes produzidos no interior das plaquetas que interagem com os receptores
de membrana
● ADP, prostaglandina D2 e E2 e 5-HT
3. Agentes que sao produzidos pelas plaquetas e atuam em seu interior
● Prostaglandina endoperoxidase, TXA2 e Ca²

→ Obs.:
● Plaquetas: SÓ COX-1
● Endotélio: COX-2 é mais expressa
● Sher stress → permanente expressao da COX-2

Tamara Bueno - T97 2 

 ● ↑Ca² = plaqueta agrega; ↓Ca² = inativação da plaqueta
● ↑Prostaciclina= ↓CA²; ↓prostaciclina = ↑TXA2
● ↑TXA2 = ↑Ca² → ↑RCV

● Aspirina
○ Inibição irreversivel das COX 1 e 2
■ Acetilação da serina 530
■ Inibição do TXA2
○ Necessita de associação c outros agentes
○ Efeitos colaterais no TGI
○ 75-100mg/dia
● Dipiramidol
○ Inibe PDE-III: ↑AMPc, que inibe o PAF - inibe absorção de adenosina
○ único uso: profilaxia da tromboembolia em individuos portadores de protese de
válvulas cardíacas
○ Prevenção de AVCi com aspirina
○ Pode causar hipotensao e piora da DAC
● Cilostazol
○ Inibe PDE-III
○ Tto de claudicação intermitente (com aspirina ou clopidogrel)
○ Adicionado à dupla agregação plaq em pct com stent coronário
○ Alternativa à AAS em pct c AVCi
● Tiofiban
○ Mec.: ocupa o sitio de ligação do fibrinogenio, inibindo a agregação plaquetaria
● Ticlopidina e e Clopidogrel
○ Mec.: pró-drogas bloqueadoras​ irreversíveis​ do receptor de ADP, responsável
pela alteração do formato das plaquetas e sua agregação
■ Receptores P2Y1 e PY12
● Prasurgel (irreversivel) IAM CSST ou evento recorrente
● Ticagrelor (reversivel) SCA
● Cangrelor (futuro)
○ Farmacocinética: rápida absorção V.O e biodisponibilidade; efeitos após 8-10
dias da adm; inibição da agregação persiste após alguns dias da retirada
■ Potencializam efeitos associados à aspirina
■ Conversao a metabolito ativo na CYP2C19
○ Indicações: prevenção de eventos cerebrovasculares recorrentes e anginas
○ Efeitos adversos: nausea, vomiuto, diarreia, trombocitopenia e neutropenia,
hemorragia e purpuras trombocitopenicas
● Vorapaxar
○ Antagonista do PAR da plaqueta
○ CI: AVC, AIT ou hemorragia intracraniana

 
Tamara Bueno - T97 3 
 Anticoagulantes 
Injetáveis:
● Heparina
○ interação da heparina e a LDWH com antitrombina é mediada por
pentassacarídeos
○ Fármaco anticoagulante de baixo peso molecular usada na fase aguda IV ou SC
○ Mistura de mucopolisacarideos
○ Liga-se à superficia das céls
○ Atividade biológica dependente de inibido de proteases plasmáticas →
Antitrombina III (AT-3)
○ AT-3 inibe as proteases que são fatores de coagulação, formando um complexo
equimolar estável
○ Catalisa a reação da AT-3 sem ser consumida
■ Quando há formação do complexo com a AT-3,a heparina é reciclada,
podendo formar novas reações
○ Apresenta 2 frações:
1. HMW - alto peso molecular → 5000 - 30000
● Alta afinidade pela AT-3, inibindo a ativação do fator Xa e
Trombina (IIa)
2. LDW- baixo peso molecular → 2000 - 6000
● Inibe ativação di fator Xa com baixo efeito sobre a trombina e
outros fatores da coagulação → >seletividade
● Enoxaparina
○ Efeito anticoagulante deve ser monitorado pelo TTPa
○ Comerciais: sais de Ca² e Li¹ - utilizados in vitro
○ Resistência→ pode ocorrer em pacientes com déficit de AT, por exemplo:
■ Cirrose hepatica, sd nefrótica e CIVD
■ Altas doses de Heparina não prolongam TTPa
○ Farmacocinética:
■ Não absorvida por VO
■ Não administrar IM → risco de hematoma
■ SC → ação após 1h
● Preferencialmente na região periumbilical
■ IV → ação imediata
■ 5h> t1/2> 1h → depende da dose e do peso molecular (↓PM=↑t1/2)
■ Degradada pelo P450 - eliminação urinária
■ Reversão do efeito por administração de sulfato de protamina
(antagonista específico)
○ Indicações: CEC, TVP, profilaxia TVP, CIVD
Ps.:não esquecer de monitorar TTPa
○ Efeitos colaterais:
■ Sangramento (revertido com infusão de protamina)

Tamara Bueno - T97 4 

 ■ Trombocitopenia (apos 5-10d de tto)
● Dç tromboembólica → ACs contra o complexo heparina-plaqueta
● Suspender heparina e substituir por inibidor direto da trombina
(Hirudina ou Ximelagatran)
■ Alts hepáticas
■ Osteoporose
■ ↓sintese de aldosterona
○ Contra-indicações:
■ Pacientes com problema de sangramento
■ HAS severa
■ Úlceras
■ Dçs hepáticas ou renais
■ Cirurgias cerebrais, oculares e da coluna
■ Durante a gestação

● Enoxaparina → LMWH
○ Aprovada para prevenção primária de TVP após reposição de quadril
○ Fragmentos da UFH (não fracionada), obtidos por despolimerização (⅓ do PM)
○ Mec.: liga-se e altera a estrutura da AT
■ Inibe fator Xa e IIa (4:1)
○ Farmacocinética:
■ SC → menor ligação a ptns e cels do plasma
■ Maior biodisponibilidade que UFH
■ Pico: 3-5h
■ t ½ → 6-8h; eliminção renal
○ Monitoriação: medida da atividade do fator anti-Xa
○ Efeitos adversos: trombocitopenia; sangramento; irritação no local da injeção;
hematoma; náusea e vômito; hipersensibilidade
○ Antidoto→ sulfato de protamina (75% de eficácia)
○ Vantagens sobre a UFH:
■ Relação dose-resposta previsivel
■ Maior biodisponibilidade
■ > t½
■ ↓trombocitopenia
■ ↓hemorragia
○ Desvantagem → passagem para o leite em lactantes

● Fondaparinux
○ Pentassacarídeo sintético (estrutura da heparina)
○ Mec.: interage com AT, modificando sua estrutura e inibindo, seletivamente, o
fator Xa
■ Diferente dos UHF e LMW, não tem ação direta sobre a IIa
○ Farmacocinética: 100% de absorção por SC

Tamara Bueno - T97 5 

 ■ Pico: 2h
■ Liga-se somente à AT no plasma
■ Eliminação urinaria “in natura”
■ t ½: 17-21h
■ Efeito persiste 2-4d após retirada
○ Monitoração → função renal - Creatinina>30mL/min
■ Avaliar sinais e sintomas
○ Efeitos adversos: sangramentos (2-3%);
■ sem afinidade FP4→ não ocorre trombocitopenia
■ Intoxicações → não possui antídotos :/
○ Indicações: cirurgias ortopédicas,TEP, TVP
○ Pacientes especiais CUIDADO!→ idosos, insuficiencia renal, (na duvida)
gravidez e lactação

Orais → ​Varfarina e derivados cumarínicos

● Derivados da 4-Hidroxicumarina:
○ Indicações:
■ Prevenção de tromboembolismo em pct cirúrgicos e infartados
■ Prevenção de trombose e embolismo pulmonar causado pela heparina
■ Usar INR e outros fatores para calcular dose
■ Monitoração fundamental
○ Sensibilidade: presenção de alelos da CYP2C9
■ Diminuem o metabolismo - caucasianos (15%), afroamericanos e
asiaticos (5%)
○ Toxicidade: hemorragia intracraniana e gastrointestinal; necrose de
extremidades da pele (trombose microvascular)
○ CUIDADOS:
■ evitar uso na gravidez
■ Associada ao acetoaminofeno - potencializa a varfarina→ INR>6
INR normal = 1

● Varfarina
○ Inibe a redução da vit K, inibindo a gama-carboxilação de radicais de glu
existentes na protrombina, nos fatores VII, IX e X e nas ptn C e S
○ Monitoração por INR
○ Farmacocinética:
■ 99%ligada a albumina plasmática
■ Inicio de ação: 12-16h
■ t ½ → 36h
■ Utilizada com mistura racêmica (4L>D)
■ Metabolizada por P450
○ Interações POTENCIALIZADORAS dos efeitos da Varfarina:

Tamara Bueno - T97 6 

 ■ Inibição do metabolismo hepático de drogas → cimetidina, imipramina,
clorafenicol etc
■ Inibição da função plaquetária → carbenicilina, aspirina
■ Inibição da redução da vit K → cefalosporinas
■ Diminuiçãoda disponibilidade da vit K→ ATB de amplo espectro e
sulfonamidas
○ Interações REDUTORAS dos efeitos da Varfarina:
■ Vit K → antagonismo competitivo
■ Indução das enzimas do P450 → rifampicina, barbituricos
○ Efeitos colaterais:
■ hemorragia (intestinal e cerebral, especialmente)
■ Teratogenia → atravessa barreira placentária
○ Reversão da ação: não está relacionada com a quantidade da droga, mas com o
restabelecimento da atividade dos fatores de coagulação
■ O que fazer para reverter os efeitos da varfarina?
● Cancelar administração da droga
● Administrar vit K
● Administrar plasma fresco
○ Limitações em relação à FA:
■ Monitoramento INR 2-3
■ Interações (dieta, medicamentos)
■ Hemorragias

Inibidores de Trombina
● Etoxilato de dabigatrana ​(anticoag oral aceito apos 50a da varfarina)
○ Pró-fármaco → dabigatrana é a mol ativa
○ Uso: prevenção de derrames e embolismo sistêmico em pacientes com FA
■ Pode ser utilizada como alternativa à enoxaparina na profilaxia de
trombos em cirurgias ortopédicas
○ Não requer monitoração de rotina
○ Menor interação com outros fármacos, em comparação com a varfarina
○ Efeitos adversos: sangramento e distúrbios TGI

● Ximelagatran
○ Composto sintético (Exanta)
○ Mec.: pró-droga → melagatran é a mol ativa (transf hepatica)
○ Inibidor direto da trombina
○ Uso: tromboembolismo; FA; TVP
○ Efeitos adversos: hepatotoxicidade
○ Não possui antídotos

● Hirudina e derivados
○ Hirudo medicinalis

Tamara Bueno - T97 7 

 ○ Lepirudina​ (h​irudina recombinante dissulfatada),​ é antagonista direto e
específico da trombina
■ Produzida a partir de fungos (DNArec)
■ Pouco efeito na agregação plaquetária
■ IV → eficaz na trombocitopenia induzida pela heparina
■ t ½ ~ 60 min; eliminação renal
■ Efeitos adversos: sangramento - agravado por uso concomitante de
trombolíticos
■ 50% dos pacientes desenvolvem AC - complexo ativo
■ Monitorar TTPa e função renal

● NOACs
■ Inibidores do fator Xa → apixaban, doxaban, rivaroxaban
■ Inibidor de trombina → dabigatran
○ Grandes expectativas p reversão dos efeitos pró-trombóticos
○ Antagonizam uma única etapa da coagulação
○ Tão efetivos quanto os antagonistas da vit K, porem com menos complicações
hemorrágicas
○ Administrados em doses fixas
○ Não necessitam de monitoração
○ Rápido início de ação
○ t ½ mais curta que a varfarina (exceto em idosos e pcts c disfunção renal)
○ Estudos clínicos: SOS!
■ Sangramento maior
■ Sangramentos em geral
■ Hemorragia intracraniana
■ Sangramento gastrointestinal
■ Mortalidade por todas as causa
○ Prevenção de AVC em FA:
■ Tendências menos hemorrágicas, redução do AVC, menor hemorragia
intracraniana
○ Varfarinas X NOACs:
■ A anticoagulação oral está bem estabelecida e recomendada pelas
diretrizes baseadas em evidências p pcts com IC e FA
■ Resultados semelhantes foram obtidos em subgrupos de pcts com FA e
IC nos estudos cruciais de NOACs
■ Os resultados da meta-análise de estudos, confirmam que NOACs em
pacts com FA e IC, foram mais eficazes e seguros que os antagnistas de
vit K
■ Na falta de evidência de ensaios especificamente projetados, não há
argumento clínico para administração de NOACs em pcts com IC e ritmo
sinusal
■ NOACs podem ser uma alternativa à varfarina

Tamara Bueno - T97 8 

 ○ Rivafaroxabano = dabigatrano na prevenção de IS e AVC/TE, mas foi mais
efetivo que a Varfarina em pcts c FA
■ Maior risco de sangramento, comparado ao dabigatrano
■ Comparavel à varfarina para grande sangramento , com risco maior no
TGI e menor no sg intracraniano
○ Cuidado no estabelecimento de doses e na associação de fármacos; monitorar
função renal
○ Medidas de suporte:
■ Reposição hemodinâmica
■ Considerar transfusao, se adequado
■ Superdosagem → carvão ativado oral p ↓absorção
■ Hemodialise → sangramento grave + insuficiencia renal
○ Laboratório:
■ Avaliar atividade coagulante residual
● Perguntar qd foi a ultima vez que tomou
■ Teste de coagulação → validação necessária
○ Agentes de reversao inespecificos:
■ Concentrado de complexo de protrombina (PCCs)
■ aPCCs → derivados do plasma
■ Fator VIIa recombinante
■ Não usar plasma congelado fresco
○ Agentes de reversão especificos:
■ Idarucizumab → dabigatrana
■ Andexanet alfa → rivaroxaban, apixaban e edoxaban
■ Ciraparatang → liga-se aos anticoagulantes

 
 
 
 
 
 
 

Tamara Bueno - T97 9 

 Trombolíticos 
● Tratamento: TVP, TEP e IAM
● Mec.: promovem lise dos trombos por catalisar a formação da plasmina (serino
protease), a partir do plasminogênio
● Promovem lise generalizada quando administrado IV
● Lisa tanto os trombos hemostáticos, quanto a tromboembolia

● Uroquinase
○ Atua diretamente na conversão do plasminogênio em plasmina → é produzida
no rim

● Esteptoquinase
○ Combina-se com o pró-ativador do plasminogênio
■ O complexo catalisa a conversão do plasminogênio em plasmina →
origem bacteriana
○ Muito usada em Infarto do miocárdio
○ ACs anti-estreptocócico
○ Deve haver intervalo de 1ano para nova administração

● Anistreplase
○ Complexo plasminogênio + estreptoquinase → ativador da estreptoquinase
anisoisolado (APSAC)
■ Acetilação protege o sítio ativo da enzima
■ Grupo acil sofre hidrólise espontânea
○ Injeção IV ráoida
○ Maior seletividade para coágulos
○ Maior atividade trombolítica

● Drogas recombinantes​→ ativam preferencialmente o plasminogênio ligado à fibrina →

evita a ativação sistêmica
○ Ateplase e Duteplase (t½ curta)
○ Reteplase (> t½)

Tamara Bueno - T97 10 

Tratamento dos Distúrbios Hemorrágicos 
● Vitamina K - ​Koagulation
■ K1 - fitomenadiona → verduras verdes
■ K2 - menadiona → sintetizada por bactérias no intestino
→ requerem sais biliares para serem absorvidas
○ Usos:
■ Em sangramentos devidos ao uso de anticoagulantes orais
■ Dç hemorrágica do recém-nascido
■ Deficiência de Vit K → dç celíaca, esteatorreia, icterícia obstrutiva (↓bile)

Fatores de Coagulação
● Fator VIII ​(crioprecipitado) - Frações plasmáticas
○ Ptn plasmática obtida a partir do sangue total
○ Utilizado na hemofilia e na dç de Willebrand (dç hemorrágica hereditária, em que
há falta da glicoptn → fator von Willebrand, que em situações normais, é
sintetizado pelo endotélio)

● Fator IX​ - Frações plasmáticas

○ Concentrado plasmático contendo protrombina e fatores IX, X e VII

● Fibrinogênio ​- Plasma total

Inibidores da Fibrinólise
● Ácido aminocapróico ​- EACA
○ Inibição competitiva da ativação do plasminogênio
○ Uso:
■ Terapia adjuvante na hemofilia
■ Sangramento recorrente da terapia fibrinolítica
■ Profilaxia do ressangramento de aneurismas intracranianos

● Aprotinina
○ Inibidor de proteases
■ Inibe ​tanto a plasmina livre quanto o complexo plasmina-estreptoquinase

Tamara Bueno - T97 11 

 Anemias 
A diferenciação e a expansão das células progenitoras (mielóides e linfóides) são estimuladas
pelas citocinas, como fatores estimulantes de colônia (CSFs), os primeiros fatores de
crescimento identificados. Para as células se diferenciarem, precisam:
● Eritrócitos = ​Eritropoetina
● Plaquetas = ​Trombopoetina e IL-11
● Para Granulócitos = ​GM-CSF​ principalmente, IL-3, IL-1, IL-6
○ Neutrófilos = ​G-CSF​, ​GM-CSF​, IL-3.
utilizados na prática médica para fornecer os estímulos.

O que são fatores de crescimento estimuladores de colônia?

São hormônios glicoproteicos que regulam a proliferação e a diferenciação das células
progenitoras hematopoiéticas na medula óssea. Eles são utilizados em centros especializados,
para:
● Reduzir a gravidade/duração da neutropenia induzida por fármacos citotóxicos
durante
○ quimioterapia intensiva com necessidade de resgate (MO autóloga)
○ após transplante de medula óssea
● Coletar células progenitoras
● expandir o número de células progenitoras coletadas ex vivo antes de sua reinfusão
● para neutropenia persistente, como no HIV
● anemia aplástica
Fatores mais conhecidos e disponíveis para o uso clínico:
● Eritropoetina (epoetina-α) → anemias
● Fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) e fator de estimulação de
colônias de granulócitos e macrófagos (G-CSFM) → tratamento da neutropenia;
são membros da JAK-STAT
● Interleucina-11 → tratamento da neutropenia e trombocitopenia
● Trombopoietina → tratamento de trombocitopenia
● E mais recentemente, o ​Romiplostim,​ agente biológico que atua ativando o
receptor de trombopoietina, como se fosse um agonista e leva a produção de
plaquetas nos megacariócitos.
Obs.:
○ Existe uma citocina chamada ​c-KIT​ ​ligante​, que auxilia na perpetuação de
células multipotenciais na medula
○ Citocinas exercem um meio de sintonia fina da medula óssea em resposta a
estimulação. Elas podem ser produzidas por diferentes tipos celulares (céls
B, T e macrófagos) e podem ter ação autócrina, parácrina e algumas vezes
endócrina - regulam o fenótipo de diferenciação celular;
IL-2
● fator de crescimento de linfócitos T

Tamara Bueno - T97 12 

 ● produzidos pela ativação de células T
IL-3
● fator estimulante de multilinhagens - ​multi- CSFs
● é produto das células TCD4+
● atua sobre progenitores imaturos da medula
● promove a expansão de células que se diferenciam em todos os tipos de células
maduras
● promove o crescimento e o desenvolvimento de mastócitos a partir dos progenitores
derivados da medula óssea, uma ação acentuada pela IL4
GM-CSF
● Peptideo parcialmente glicosado
● Fator de crescimento hematopoiético multipotencial.
● Estimula a proliferação e diferenciação de células progenitoras granulocíticas
imaturas e em fase final de maturação, bem como dos progenitores eritróides e
megacariócitos
● Estimula a função de neutrófilos maduros.
● Em conjunto com a IL-2, estimula a proliferação de células T e parece atuar
ativamente nos locais de inflamação
● Mobiliza células tronco, mas é menos eficaz e mais tóxico que o G-CSF
G-CSF
● Peptideo não glicosado
● age como hormônio endócrino para mobilizar os neutrófilos da medula para
substituir os que são consumidos nas reações inflamatórias
● estimula a CFU-G a aumentar a produção de neutrófilos
● aumenta a atividade fagocítica e citotóxica dos neutrófilos
● promove mobilização de células tronco hematopoiéticas
Obs.: podemos associar o GM-CSF e o G-CSF para estimular a medula óssea depois da
quimioterapia do câncer e de transplante de medula óssea
M-CSF e CSF-1
● estimulam a CFU-M a aumentar os precursores de monócitos
● ativa e aumenta a função de monócitos/macrófagos - ​lembrando que os monócitos
se diferenciam em macrófagos em situações de inflamação
Trombopoietina (TPO e ligante Mpl)
● estimula a auto renovação e expansão de células tronco hematopoiéticas
● estimula a diferenciação das células-tronco em progenitores dos megacariócitos
● estimula seletivamente a megacariocitopoiese, aumentando a produção de
plaquetas
● atua de modo sinérgico com outros fatores de crescimento, particularmente IL-6 e
IL-11
IL-11
○ Oprevelcina → forma recombinante da IL-11
○ t½ vida = 7-8hs (SC)

Tamara Bueno - T97 13 

 ● Romiplostim
○ (pepticorpo - peptídeo ligado a anticorpo) - peptídeo com atividade biológica
essencial, ligados covalentemente a fragmentos de anticorpos que servem
para aumentar o t½ vida dos peptídeos = 3-4 dias, durando mais tempo.
○ uso SC
○ são ativadores do receptor de trombopoietina
○ é semelhante a um anticorpo, porém na porção que seria Fab do anticorpo,
no Romiplostim, há um peptídeo que interage diretamente com os receptores
de trombopoetina
● Eltrombopag
○ peptideomimético
○ biodisponibilidade por via oral - ​Romiplostim é só SC
○ também se ligam aos receptores de trombopoetina

Eritropoietina
○ é considerada doping por aumentar a performance de atletas em relação a
captação de oxigênio
○ é produzida em situações de hipóxia como em altas altitudes
○ atualmente utiliza-se a Eritropoietina humana recombinante (α-epoietina)
○ t½ vida = 4-13hs
○ administrada 3x na semana
Obs.:
■ Níveis normais: 20 UI/L
■ Anemia moderada a grave: 100 a 500 UI/L
■ Em pacientes com doença renal os níveis de eritropoietina são
usualmente baixos → administração traz boa resposta
■ Pode haver a necessidade de tratamento concomitante com folato e
vit B12
■ Toxicidade: em pessoas com hipertensão e complicações trombóticas
■ Usada no tratamento de anemia que acomete pacientes com anemia
aplásica, distúrbios mieloproliferativos e mielodisplásicos, mieloma
múltiplo entre outras neoplasias malignas e anemias associadas à
inflamação crônica, AIDS e câncer.
● Alfa-darbepoietina
○ forma modificada da eritropoetina, mais intensamente glicosilada.
○ t ½ vida 2-3 x maior que da alfa-epoietina.
○ administrada 2x na semana.
● Metoxipolietilenoglicol-beta-epoetina
○ isoforma da eritropoietina ligada de modo covalente a um polímero
○ t ½ longa (administrado em uma única dose IV ou SC a intervalos de 2
semanas ou mensais)

Tamara Bueno - T97 14 

 ○ são drogas muito caras e que só mudam pela sua farmacocinética de acordo
com a meia vida de cada fármaco, trazendo maior comodidade ao paciente
Tratamento da Anemia Hemolítica
● Hidroxicarbamida
○ inibe a síntese de DNA por inibição da ribonucleotídeo redutase
○ é específica da fase S
○ Seletiva para hemácias em rápida divisão, reduzindo a produção de céls
contendo hemoglobina S e favorecendo a produção de hemácias com alto
conteúdo de hemoglobina F
○ impede a formação de hemácias que possuem replicação rápida

Tratamento da Hemoglobinúria Paroxística Noturna

● Eculizumabe
○ é um anticorpo monoclonal humanizado, que bloqueia a proteína terminal do
C5 do complemento, prevenindo a hemólise
Tratamento das Anemias
1. Megaloblásticas
○ Reposição de B9 ou B12 – observar a clinica
■ Na dúvida, repõe B12 por conta do acometimento do SNC 😉
1. Ferropriva
● Absorção, transporte, armazenamento e eliminação do ferro
■ Absorção por transporte ativo
■ O complexo transferrina-Fe penetra os eritróides em maturação através de
receptores de transferrina (reciclagem da transferrina)
■ ↑Receptores de transferrina com ↑eritropoiese
■ ↓[Fe] livre ↔ ↓síntese apoferritina ↔>ligação à transferrina (vice-versa)
■ ↓ eliminação - esfoliação de células da mucosa intestinal, suor, urina e bile –
importância da regulação do equilíbrio do ferro

● FERROTERAPIA ORAL:
■ Usam-se os sais ferrosos, os sulfatos ou glicinatos ferrosos
● Sulfato e glicinato ferroso possuem melhor absorção
● Glicinatos com menos efeitos colaterais que os sulfatos
● Absorção de 25% da dose administrada
● Dose diária é de 200-400 mg, de no mínimo 3 meses, mas
pode se estender se os achados não se padronizarem
■ Efeitos colaterais: náusea, desconforto epigástrico, cólicas,
constipação, diarreia, agora a vantagem é: menor possibilidade de
intoxicação (bloqueio da mucosa)
● são reduzidos com a ingestão de alimentos (após almoço) ou
redução da dose; pode haver escurecimento das fezes

Tamara Bueno - T97 15 

 ● Ingerir frutas cítricas após a tomada (melhora absorção);
escovar os dentes logo após tomada
● FERROTERAPIA PARENTERAL
■ é reservada a pacientes que não toleram os efeitos gastrointestinais
da absorção oral, aqueles que têm perda crônica, anemia muito
aguda, que precisam de ação mais rápida
● pacientes pós-gastrectomia, que fizeram ressecção de
intestino ou que tenham doença inflamatória do intestino, por
exemplo
● Preparações:
○ ferro dextrana, ferro sacarose e gluconato sódico de
ferro.
○ CUIDADO: hipersensibilidade e intoxicação →
HEMOSSIDEROSE
○ Dose de 1 a 2 g de ferro ou 20-40 ml. Fazer pequenas
doses IM/IV
● TOXICIDADE:
■ Aguda: pode acontecer em crianças, pode ser acidose metabólica, coma e
morte
■ instruir os pais a não deixar os sais ferrosos ao alcance das crianças
● As crianças não estão bem protegidas da intoxicação por via
oral de ferro, pois o mecanismo de bloqueio de membrana
não está completamente desenvolvido
■ Tratamento:
● lavagem

OBS.: a utilização com carvão ativado ​não ​tem indicação na intoxicação por ferro visto
que não absorve íons metálicos

● Fármacos pró-cinéticos também podem ser utilizados na

tentativa de aumentar a velocidade de esvaziamento
gastrointestinal
● Desferoxamina ​→ agente quelante, que se liga
covalentemente ao ferro para aumentar a excreção urinária e
das fezes
■ Crônica (Hemocromatose): deposição exacerbada de ferro nos órgãos.
■ pode ser de caráter hereditário ou
■ decorrente de múltiplas transfusões de hemácias
● nessas condições, o tratamento com Desferoxamina NÃO é
eficaz
● Recorrer à flebotomia intermitente → retirada de sangue
desse indivíduo

Tamara Bueno - T97 16 

Obs.:
● Gastrectomia → redução do FI → diminui/cessa a absorção de B12
● ausência de B12:
○ interrompe a conversão do n5-metiltetrahidrofolato (ppal folato da dieta) em
tetrahidrofolato = prejuizo na síntese de DNA
○ culmina no aumento de homocisteína na circulação → dç CV
● Teste de Schilling ​+ ​: má absorção de B12 → fazer r​ eposição parenteral
○ 100 a 1000 microgramas IM/dia, a cada 2 dias, por 1-2 semanas
○ Manutenção: 6 meses (na persistência de anormalidades neurológicas)
○ Formas disponíveis: ​cianocobalamina​ e ​hidroxicobalamina
● Pacientes com necessidade de ingestão aumentada de B9:
○ Gestantes e lactantes
○ Alcoólatras
○ Hepatopatas
○ Dçs de pele
○ Dçs intestinais
○ Em uso de MTX, fenitoína, isoniazida, trimetroprina e primetamina
○ Em hemodiálise
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Farmacoterapia das Dislipidemias 

Hiperlipidemia:

Tamara Bueno - T97 17 

 ● Aterosclerose
● Dç vascular periférica
● Coronariopatia
● Dç vascular encefálica isquêmica

Dislipidemias → ​↑​risco teratogênico (+ disturbios genéticos) ← estilo de vida

Lipoptns:
● Quilomícrons; VLDL; LDL; HDL; IDL; Lp(a)
○ Lp(a)
■ Níveis elevados estão associados ao risco dç CV
■ Propriedade pró-trombóticas e pró-inflamatórias

Dislipidemias secundárias: estilo de vida inadequado;patologias;medicamentos

Dislipidemias primárias: origem genética

● Hipertrigliceridemia:
↑quilomicrons/VLDL no plasma→↓hidrólise dos TG pela LPL ou síntese de VLDL
● Reduções funcionais na remoção de LDL da circulação:
↑LDL no plasma → mutações do gene LDLR (hipercolesterolemia familiar = HF)
● Principais classes de mutações no gene:
I. Afetam a região codificante, o que resulta na total ausência de síntese do LDLR ou na
síntese de receptor não funcional
II. Ocasionadas por defeitos no processamento pós tradução ou falha no transporte de
LDLR do retículo endoplasmático para o complexo de Golgi, resultando em menor
expressão na superfície celular
III. LDL não se liga corretamente ao LDLR na superfície da célula
IV. LDLR leiga-se normalmente ao LDL, mas este não é internalizado eficientemente pela
endocitose
V. LDLR não é reciclado de volta para a superfície celular
● Recomendações:
○ O dx genético é padrão de referência para HF
○ Sequenciamento das regiões codificadoras dos genes = melhor método
○ O rastreamento em casca deve ser realizado em todos os familiares de 1º, 2º e
3º graus de pacientes com dx de HF

Hiperlipidemia e Aterosclerose
● Fatores de risco:
○ Tabagismo
○ Diabetes
○ HAS
○ Isquemia
○ Cristais de colesterol
→ principais complicações: IAM e AVC

Tamara Bueno - T97 18 

 ● Biomarcador inflamatório: PCR ultra-sensível
○ Bx risco: <1mg/mL
○ Médio: 1-2 mg/mL
○ Alto: >2mg/mL
○ Muito alto: ≥10mg/mL
● Classificação laboratorial das dislipidemias:

● Metas terapêuticas → MEV + medicações

Tamara Bueno - T97 19 

Obs.:
● Não são propostas para aumentar HDL-c ou para os níveis de Lp(a)
● TG>500mg/dL → estatina(↓colesterol) + fibrato (↓risco de pancreatite)
● TG<500mg/dL→ estatina
Medicações:

Colesterolemia
● Estatinas
○ Sinvastatina,lovastatina, pravastatina,atorvastatina, rosuvastatina
○ Dosa CK, ALT e ALS no início do tto
○ Mecanismo: inibe HMG-CoA redutase
■ ↓ sintese hepatica de colesterol
■ “Regulação para cima” receptores LDL → aumenta remoção de LDL-c do
plasma p o hepatócito
■ Redução LDL plasmatico
■ Baixo colesterol intracel diminui a secreção de VLDL
○ Outras funções:
■ Melhora da função endotelial
■ Reduz inflamação vascular e agregação plaquetária
■ Aumenta neovascularização de tecido isquêmico
■ Estabiliza placa aterosclerótica
■ Ações anti-trombóticas
○ Efeitos adversos: raros e bem tolerados
■ Mialgia, disturbios TGI, aumento das concentrações plasmáticas de
enzimas hepaticas, insônia e erupção cutânea
■ Graves: rabdomiolise e angioedema
→ contra-indicado na gravidez
● Ezetimiba →inibidor da absorção de colesterol no intestino delgado
○ Bloqueio de NPC1-L1 - receptor de captação de colesterol nos enterócitos
○ Opção para os intolerantes estatinas (isolada)
○ 10mg/dia
○ Efeitos adversos: diarreia, dor abdominal, cefaleia, erupção cutânea,
angioedema

Tamara Bueno - T97 20 

→ não deve ser usada em casos de dislipidemia com dç hepatica aguda
→ contra-indicada para lactantes
● Resinas de ligação aos ácidos biliares
○ Colestiramina, colestipol e colesevelam
○ Colestiramina→ unico inibidor disponivel no BR
■ Adição às estatinas quando meta de LDL-c não é obtida apesar do uso
de estatinas potentes em doses efetivas
■ Interfere na absorção de vários medicamentos (devem ser adm 1h antes
ou 4h dps da colest)
■ Liberada para mulheres no período reprodutivo, durante gestação e
amamentação
○ 4-24h/dia - menor tolerancia apos 16g/dia
○ Efeitos adversos:
■ obstipação, nausea, exacerbação de hemorragias preexistentes
■ Interferência na absorção de vitaminas lipossolúveis e ácido fólico →
fazer suplementação, se necessário
■ Aumento das concentrações de TG (VLDL) - evitar uso na
hipertrigliceridemia
● Resinas→ redução da absorção enteral de ácidos biliares→ depleção do colesterol
hepático→ aumento da expressão de receptores LDL nos hepatócitos→ aumenta
remoção do LDL→ redução do LDL-c no plasma

Trigliceridemia
● Fibratos
○ Bezafibrato, ciprofibrato, genfibrozila, fenofibrato e clofibrato
○ Mecanismo:
■ ↑HDL ↓TG
■ Estimulo do PPAR-​α
● Aumenta transcrição de genes da LPL e redução da ApoC-III (que
inibe LPL)
● Aumenta ApoA-I - aumenta HDL (7-11%)
● Reduz TG serico (30-60%)
● Aumenta capacidade hepatica de LDL-c
○ Efeitos adversos: infrequentes
■ Distúrbios TGI, mialgia, ↓libido, erupção cutânea, cefaleia, perturbação
do sono
■ Estatina + genfibrozila → rabdomiolise
■ CUIDADO com ASSOCIAÇÃO com estatinas
■ Evitar em casos de insuficiencia renal → rabdomiolise
● Acido nicotinico → Niacina
○ 1-2g/dia, com titulaçao de 500mg em 4 semanas de intervalo
○ Inicio: 500mg
○ Mecanismo:

Tamara Bueno - T97 21 

 ■ ↓lipase tecidual nos adipócitos→ ↓ ácidos graxos na corrente sg→
↓sintese de TG pelos hepatócitos:
● ↓TG(20-50%), ↓LDLc (5-25%); ↑HDL (15-35%)
○ Efeitos adversos:
■ Liberação imediata: rubor e prurido
■ Liberação lenta: hepatotoxicidade
■ Liberação intermediária: melhor perfil de tolerabilidade → preconizado
→ não é recomendado o uso isolado ou associado às estatinas na prevenção de dçCV
→ em casos de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista resistente, pode
ser EXCEPCIONALMENTE associado a estatina e fibrato,
● Ácidos graxos → Ômega 3
○ Poliinsaturados, derivados dos oleos de peixes, decertas plantas e nozes
○ Recomendação: altas doses (4-10g/dia)
■ Podem ser associados em portadores de hipertrigliceridemia grave que
não atingiram níveis desejados com o tto

Tamara Bueno - T97 22 

 TAF II - Resumão 
Baseado em provas antigas 
Ferroterapia 
○ Geralmente por via oral
○ Ferro oral é administrado como sal ferroso pq esse é mais prontamente
absorvido quando comparado ao sal férrico
○ Ferro oral apresenta biodisponibilidade de ~​25%
○ Absorção do Fe se dá por ​transporte ativo​ ​→ o complexo transferrina-Fe
penetra os eritróides em maturação através de receptores de transferrina
(reciclagem da transferrina)
○ Parenteral é reservada para pacientes especificos – pode causar
hemossiderose!
○ Intoxicação com Fe ocorre principalmente em crianças, pois elas não têm o
bloqueio de membrana plenamente estabelecido; o tto é geralmente feito com
lavagem e uso de desferroxamina
Carvão ativado não é eficiente, pois é incapaz de adsorver íons metálicos

Vitamina B12 
○ Sua utilização requer suprimento de ác. Fólico (B9)
○ Sua absorção enteral é dependente da produção de fator intrínseco pelas
céls​ ​parietais​ ​dos estômago
○ Sua deficiência produz anemia megaloblástica à semelhança dos folatos
Ele colocou sd neurológica também, mas há controvérsias.. Eu marcaria
como errada se considerasse que deficiencia de B9 causa sd neuro.
○ Em casos de ​má absorção da vit B12​, n
​ ão adianta administrar VO, tem
que ser ​reposição parenteral

​ ​Tratamento das Anemias 

○ Gastrectomia → redução do FI → diminui/cessa a absorção de B12
○ A excreção do Fe se dá por processos lentos de descamação epitelial,
por secreções intestinais e por sangramento menstrual. Em indivíduos
normais, a taxa de excreção (ou perda) de ferro é de 1 mg/dia
OU SEJA, a eliminção renaldo ferro é “pífia” e a administração parenteral
não é o que podemos chamar de “segura” - é RESERVADA! ​Ver tópico
ferroterapia
○ Teste de Schiling é feito para indicar as condições de absorção de B12
○ Ferroterapia não deve ser usada como ”tônico”

Heparina e seus derivados:

○ Fondaparinux é um pentassacarídeo sintético, estruturalmente relacionado à
heparina e possui t½ superior
○ Fondaparinux é contraindicado para pacientes com dç renal

Tamara Bueno - T97 23 

 ○ A Enoxaparina apresenta biodisponibilidade superior às heparinas nao
fracionadas, mas ambas têm o mesmo mecanismo de açao
○ Sangramentos são efeitos adversos às heparinas
○ Protamina é antídoto da heparina
○ Potencializam ação da AT-3​, catalisando a inativação dos fatores de
coagulação
○ A heparina nunca é administrada VO - ​são polissacarideos, entao seriam
digeridas e não agiriam
○ Heparina e derivados apresentam baixo risco de trombocitopenia, em geral

Fatores de crescimento hemato e linfopoieticos:  

○ Os CSFs são fatores de crescimento de colônias, responsáveis pela
diferenciação e expansão das cels progenitoras mieloides e linfoides
○ A EPO atua em conjunto com o GM-CSF na promoção da formação de
BFU-E (​progenitor eritroide)​ e na estimulação da liberação de reticulócitos da
medula
○ G-CSF mobiliza neutrófilos da medula para repor aqueles consumidos em
processos inflamatórios, além de aumentar a atividade fagocítica de
neutrófilos
○ GM-CSF aumenta a produção de neutrófilos e monócitos, além da migração
celular e fagocitose de cels dependentes de ACs
○ Romiplastin é antagonista de receptores de tromboplastina, administrado por
via SC e de reconhecida eficácia no tto das trombocitopenias

Tamara Bueno - T97 24 

 ​Fármacos antiplaquetários:  
○ A inibição seletiva e irreversível da COX pela aspirina, provê efeito
antitrombótico a partir da inativação das enzimas presentes no endotélio
vascular e nas plaquetas
○ Sangramentos são efeitos adversos de fármacos antiplaquetários inibidores
de COX e antagonistas de receptores de ADP
○ Abciximab inibe GP IIb/IIIa
○ Enoxaparina - LMW é monitorada por medida da atividade do fator anti-Xa;
demais heparinas → TTPa
○ Antídoto do dipiridamol é a aminofilina ​(?)

Anticoagulantes orais:  
○ Os fatores II e X que foram previamente gama-carboxilados, não estão
presentes no sangue de bolsas de transfusão sanguíneas recém coletadas
de indivíduos em uso de heparina há 2 semanas
○ INR é calculado a partir de realização de TP do paciente e de uma amostra
padrão, sendo utilizado para monitorização do efeito anticoagulante da
varfarina
○ interações farmacocinéticas no metabolismo e ligação a ptns plasmáticas
pode acontecer com a combinação de medicamentos à varfarina
○ Dicumarol apresenta efeitos semelhantes à varfarina
○ A administração concomitante de varfarina e rifampicina aumenta o risco de
trombose

Fibrinolíticos:
○ São particularmente úteis no infarto do miocárdio, mas podem produzir
sangramentos como efeito colateral
○ A reteplase é superior à estreptoquinase, pois ativa preferencialmente o
plasminogênio ligado à fibrina
○ São utilizados quando há trombo ou desenvolvimento deste, ao invés de
prevenção da trombose
○ Uroquinase atua diretamente na conversão do plasminogênio em plasmina
○ Estreptoquinase forma complexo primeiro, depois ativa ​plasmina

NOACs  
○ O etoxilato de dabigatrana é um pró-fármaco que não requer monitorização
de rotina do INR
○ prevenção de derrames e embolismo sistêmico em pacientes com FA são
indicações para o uso da dabigatrana
○ O ximelagatran é um pró-fármaco inibidor direto da trombina, que sofre
eliminação renal e não possui antídoto
○ Lepirudina é um anticoagulante antagonista direto e altamente específico de
trombina, capaz de inibir em menor grau, a agregação plaquetária

Tamara Bueno - T97 25 

 ○ O mecanismo de ação da rivaroxabana ( ​inibidor oral direto do fator ​X​) é
diferente da dabigatrana (​inibidor oral direto da trombina​)

​Tratamento de Hemorragias 
○ A aprotinina inibe plasminas - tanto as livres, quanto as ligadas à
estreptoquinase
○ O ácido aminocaproico é um inibidor competitivo do plasminogênio
 
 
 
 
 

Tamara Bueno - T97 26