You are on page 1of 5

Conceptul de chimioterapic antimicrobian

Medicamentele sunt considerate substante chimice sau asociatii de substante


utilizate pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul bolilor sau imbolnavirilor.
Pentru a-si atinge scopul, aceste substante chimice modifica intr-un fel sau altul
functiile organismului.
Chimioterapicele antimicrobiene sunt medicamente iesite din comun, complet
deosebite de toate celelalte medicamente. Chimioterapicele antimicrobiene sunt
considerate cu atat mai bune cu cat influenteaza mai putin functiile organismului. Ele
trebuie sa se adreseze, in masura posibilului, exclusiv microbilor, pe care trebuie sa ii
elimine fara sa influenteze in nici un fel macroorganismul.
Microbii, tinte ale chimioterapicelor antimicrobiene
Microbii au aparut cu mult inaintea noastra in natura. Noi am aflat de existenta lor
tarziu, datorita lui Leeuwenhoek (1632-1723). Olandez, postavar de meserie, avea
pasiunea slefuirii lentilelor. Cu ele examina tot ce ii cadea la indemana, facand descrieri
si desene amanuntite. El a remarcat pentru prima data existenta unor organisme "mai mici
decat cea mai mica" vietate cunoscuta la vremea respectiva, pe care le-a numit "ani
malicule". Le-a descris cu lux de amanunte, descrieri pe care le-a comunicat Societatii
regale de stiinte din Londra.
Dar aceste descoperiri nu au revolutionat stiinta, asa cum am fi tentati sa credem.
Lumea medicala cotinua sa oscileze, in ceea ce priveste explicarea epidemiilor, intre 2
teorii, pe cat de vechi, pe atat de confuze: (1) teoria miasmelor, emisa de Hipocrat din
Kos (460-375 i.H.) potrivit careia bolile epidemice erau produse de "miasme morbide" si
(2) teoria contagiunii, apartinand lui Tucidide (460-396 i.H.), potrivit careia bolile
epidemice erau datorate unor particule foarte mici de materie vie, numite "contagium
animatum".
Astfel de dispute au fost curmate definitiv de cercetarile lui Louis Pasteur (1822-
1895), care a demonstrat legatura cauzala intre microbi si boala. Bolile epidemice sunt
boli produse de microbi si se transmit prin contagiune. Microbii, ca orice vietuitoare, se
inmultesc, traiesc si pot fi omorati. Distrugerea microbilor determina vindecarea bolilor
sau prevenirea imbolnavirilor. Pana la cunoasterea acestui adevar, atat de banal astazi,
epidemiile se puteau dezvolta in voia lor, infectiile intraspitalicesti erau calamnitati. In
1867 Joseph Lister (1827-1912) introduce pentru prima data antisepsia in chirurgie, adica
distrugerea microbilor cu diverse substante chimice. Lister folosea fenolul. Rezultatele au
fost uimitoare in ceea ce priveste scaderea mortalitatii postoperatorii, principala cauza a
acestei mortalitati fiind, la vremea respectiva, infectiile intraspitalicesti. Aceste rezultate
il faceau sa ii scrie lui Pasteur: "Daca veti veni vreodata la Edinburg, veti gasi, cred, cea
mai bogata rasplata vazand in spitalul nostru ce binefaceri pentru umanitate produce
opera dumneavoastra".
In aceasta perioada a sfarsitului secolului al XIX-lea si inceputul secolului al XX-
lea, se descriu agentii etiologici ai celor mai multe boli infectioase: Pasteur descrie
microbii producatori ai febrei puerperale si febrei carbunoase; Robert Koch (1843- 1910)
descopera vibrionul holerei si bacilul tuberculozei; Jules Bordet (1870-1961) descopera
agentul etiologic al tusei convulsive; Salmon izoleaza in 1885 prima salmonela
producatoare de diaree, iar Eberth, in 1880, bacilul tific care, ulterior, s-a dovedit a fi tot
o salmonela; Shiga, in 1898, identifica Shigella dysenteriae, iar in 1900, Flexner, Kruse si
Boyd, descriu celelalte shigele producatoare de dizenterie; in 1894 Yersin izoleaza
agentul etiologic al ciumei, s.a.m.d.
Incepe o lupta apriga impotriva microbilor. "Find the microb and kill it" (prinde
microbul si omoara-l) avea sa apuna ironic George Bernard Show. Dar cum pot fi omorati
microbii fara sa fie infl uentate celulele macroorganismului?
Calea naturala de distrugere selectiva a microbilor
In urma dezvoltarii lor filogenetice, microbii au dezvoltat mai multe tipuri de
relatii intre ei. Unele sunt relatii de indiferentism, altele sunt relatii de intrajutorare,
numite si relatii de simbioza, iar altele sunt relatii de antagonism, in cadrul carora o
specie microbiana antagonizeaza o alta specie microbiana, concurenta cu prima.
Una din modalitatile prin care se realizeaza antagonismul intre microorganisme
este asa-numitul antagonism specific sau antibioza. In cadrul acestui fenomen, unele
microorganisme sintetizeaza si elibereaza in mediul inconjurator substante care au o
toxicitate foarte selectiva: ele impiedica numai anumite specii de microbi sa se dezvolte.
Nu afecteaza alte specii decat cele vizate, nu afecteaza celulele macroorganismelor.
Aceste substante naturale, produse in cursul procesului de antibioza, se numesc
antibiotice. Datorita toxicitatii lor atat de selective, antibioticele pot fi folosite in
tratamentul bolilor infectioase. Descoperirea lor a insemnat o mare revolutie, a deschis o
noua era: era antibioterapiei, era tratamentului specific al bolilor infectioase.
Fleming, mucegaiuri, peniciline
Prin 1928, Alexander Fleming (1881-1955), bacteriolog de prestigiu, care
descoperise deja lizozimul, studia mai multe culturi de stafilococi in vederea unor ultime
verificari inainte de a scrie capitolul repartizat acestor microbi intr-o lucrare de mari
proportii, "System of Bacteriology". Culturile trebuiau examinate vreme indelungata la
microscop, timp in care, de regula, se contaminau din aer cu spori, alte bacterii...
Culturile odata examinate nu erau aruncate. Le pastra pana cand era convins ca nu mai
poate obtine nimic de la ele.
Intr-una din verificarile obisnuite ale unor culturi vechi, Fleming a constatat ca
multe din ele, ca de obicei, erau contaminate cu mucegaiuri, dar pe una din culturi
crescuse un tip de mucegai care nu permitea dezvoltarea stafilococilor in jurul sau. Era
mucegaiul care mai tarziu avea sa devina celebru si sa salveze milioane de bolnavi:
Penicillium notatum.
Intamplarea facuse ca vantul sa aduca pe fereastra laboratorului tocmai sporii
acestui mucegai, acesti spori sa cada tocmai pe una din culturile microbiene efectuate de
Fleming, iar Fleming sa cultive tocmai un microb sensibil la antibioticul produs de acest
mucegai. Ciudata intamplare! Dar nu ea are tot meritul.
Fleming nota: "Si totusi sporii nu s-au ridicat in picioare pe geloza sa-mi spuna:
Stiti, noi producem o substanta antibiotica !". Si acelasi autor: "Ca sa se nasca o idee cu
totul noua, trebuie sa se intample un eveniment.
Newton a vazut cazand un mar. James Watt a observat fierband un cazan.
Roentgen a stricat niste placi fotografice. Dar toti oamenii acestia erau pregatiti sa
traduca evenimente banale intr-un limbaj nou". Inaintea lui Fleming, Pasteur spusese:
"Norocul nu slujeste decat spiritele pregatite".
Fleming a recoltat mucegaiul pentru a-i pastra tulpina. L-a cultivat pe geloza in centrul
unei cutii Petri (cutie circulara de sticla), iar in jurul sau, radiar, a cultivat diversi microbi:
unii - stafi lococul, bacilul difteric, bacilul carbunelui - nu puteau creste decat la distanta
mare de mucegaiul respectiv; altii - cum ar fi bacilul febrei tifoide, bacilul Pfeiffer - nu
erau influentati. Deci era vorba de un proces de antibioza prin antagonism specific.
Penicillium notatum secreta un antibiotic pe care Fleming, dupa numele mucegaiului, l-a
numit penicilina.
Fleming a mers mai departe. A gasit mijloace de a cultiva mucegaiul. A cercetat
daca si alte mucegaiuri aveau astfel de proprietati, dar nu a mai gasit nici unul. A cercetat
toxicitatea penicilinei brute fata de macroorganisme si a constatat ca era extrem de mica.
Primele comunicari au fost facute in 1929. Nu au impresionat deloc auditoriul.
A incercat sa izoleze si sa purifice penicilina. Nu a reusit. Nu era chimist. Abia in
1940 celebra "echipa de la Oxford" condusa de Chain si Florey a reusit sa izoleze si sa
purifice acest antibiotic. In experimentul efectuat la 1 iulie 1940 de "echipa de la
Oxford", din 25 de soareci albi infectati cu streptococi au murit toti, iar din 25 de soareci
albi infectati cu aceleasi cantitati de streptococi de acelasi tip, dar tratati cu penicilina, a
murit unul singur. Succes absolut! Ulterior, din penicilina lui Fleming, Chain si Florey s-a
dezvoltat o mare grupa de antibiotice, toate numite peniciline.
Descoperirea lui Fleming isi arata adevarata valoare
Modul de descoperire a penicilinei a impulsionat cercetarea fenomenului de
antibioza prin antagonism specific.
Cercetatorii s-au orientat asupra solului, mediu in care convietuiesc uneori zeci de
milioane de micro-organisme intr-un singur gram. Pe baza unui plan bine stabilit,
Waksmann si colaboratorii au studiat intre 1939 si 1943 un mare numar de actinomicete
si au constatat ca specia Streptomyces griseus elaboreaza un antibiotic activ fata de
microbi care, de regula, nu sunt sensibili la penicilina.
Antibioticul a fost numit streptomicina si primele comunicari au fost facute in
1941 (Schatz, Bugie si Waksman). Apoi, in mai putin de doi ani, antibioticul a fost
complet caracterizat din punct de vedere bacteriologic, chimic si farmacologic, astfel
incat a putut fi introdus in clinica.
Ulterior au aparut si alte rude ale streptomicinei. Tot Waksman descopera in 1949
ca Streptomyces fradiae secreta neomicina. In indepartata Japonie, in 1957, Umezawa
descopera kanamicina produsa de Streptomyces kanamyceticus, iar in 1969, Weinstein
descopera gentamicina secretata de specia de actinomicete Micromonospora, care traieste
tot in sol. Asa au aparut aminoglicozidele.
A urmat o adevarata frenezie de studiere a solului. Cu extraordinare succese.
Primul compus din grupa tetraciclinelor, clortetraciclina, produsa de Streptomyces
aureofaciens, a fost introdusa in terapeutica in 1948. Doi ani mai tarziu a fost introdusa
oxitetraciclina produsa de Streptomyces rimosus. Stabilirea structurii chimice a celor
doua substante a facut posibila aparitia prin semisinteza a celui mai folosit compus din
aceasta grupa - tetraciclina. Incepand cu 1957, la structura chimica a tetraciclinelor s-a
lucrat foarte mult si au aparut o serie de compusi perfectionati, cunoscuti sub numele de
tetracicline de generatia a II-a: demeclociclina aparuta in 1959, metaciclina in 1961,
doxiciclina in 1966, minociclcina in 1972. Toate tetraciclinele sunt antibiotice cu spectru
larg.
Un alt antibiotic cu spectru larg este cloramfenicolul. A fost descoperit in cadrul
aceluiasi amplu si intens proces de studiu al fenomenelor de antibioza dintre
microorganismele care traiesc in sol. In 1957, in pamantul Venezuelei, Burkholder
descopera o specie de streptomyces care nu lasa sa creasca in jurul sau bacterii Gram-
negative. A denumit-o Streptomyces venezuelae.
Antibioticul secretat de aceste ciuperci, cunoscute si sub numele de actinomicete,
contine clor si a fost numit cloromicetina. Ulterior, cand i s-a stabilit foarte clar structura
chimica, a inceput sa fie produs pe cale sintetica si a luat numele de cloramfenicol.
Si mintea omului poate produce substante cu toxicitate selectiva fata de microbi
Exista un grup de substante antimicrobiene care nu se gasesc ca atare in natura. Ele se
numesc chimioterapice de sinteza. Cel mai simplu ar fi sa spunem ca, pe modelul
antibioticelor, omul a realizat, prin sinteza, unele substante chimice care, administrate in
organism, sa influenteze numai microbii. Dar evenimentele s-au petrecut altfel.
Intr-o perioada in care Fleming era inca student, "un savant cu ochelari cu rama
de baga, cu ochi stralucitori si un glas zgomotos si vesel, cauta, cu pasiune si incredere,
un glont fermecat", (descriere de Andre Maurois) care sa treaca printre celulele
macroorganismului fara sa le afecteze, dar sa ajunga la locul infectiei si sa distruga
microbii. Se nastea astfel conceptul de chimioterapie. Savantul era Paul Ehrlich (1854-
1915).
Ehrlich s-a format in perioada in care se dezvoltau marile uzine germane de
coloranti, si era in egala masura si chimist si medic. A fost frapat de colorarea specifica a
anumitor celule sau parti de celule daca se folosesc coloranti corespunzatori. Spre
exemplu, albastrul de metilen coloreaza numai tesutul nervos.
Oare nu era posibil sa se gaseasca un co lorant care sa se lege exclusiv de microbi
si sa-i ucida? Ar fi un adevarat glont fermecat. Si in 1904, la Institutul de Seroterapie din
Frankfurt, pe care il conducea impreuna cu asistentul sau, medicul japonez Shiga, a
inceput cercetarea unei game largi de coloranti. A folosit coloranti foarte puternici pe
care-i testa pe culturi de microbi in vitro.
Ehrlich nu a gasit un glont fermecat printre coloranti. Ideea a fost insa preluata de
un grup de chimisti de la firma Bayer, pe atunci specializata in coloranti. Ei au sintetizat
un numar de coloranti dublu azotati pe care i-au incredintat spre testare unui coleg al lor,
pe nume Domagk.
Domagk folosea pentru testare studiul pe animale infectate. Printre compusii
studiati a gasit unul rosu, care proteja foarte bine animalele fata de infectia streptococica
dar, practic, nu era toxic fata de macroorganism. Noul medicament a fost numit prontosil.
Primele comunicari au fost facute in 1935. Penicilina nu fusese inca izolata. Noul
medicament era de-a dreptul miraculos: vindeca unele infectii foarte severe, pana atunci
inabordabile. Toata lumea a inceput sa se intereseze de prontosil.
In Franta, la Institutul Pateur, s-a facut o constatare foarte interesanta. Prontosilul,
care era atat de activ in vivo, pe macroorganisme infectate, era total inactiv in vitro, pe
culturi de microbi. Poate de aceea nu-l descoperise Ehrlich! O explicatie posibila a
fenomenului era ca in organism molecula prontosilului se desface in parti componente si
numai o parte este activa.
Ca orice colorant, prontosilul era format dintr-un pigment si un mordant.
Studierea sistematica a derivatilor de prontosil a aratat ca pigmentul nu avea alt rol decat
acela de a colora medicamentul in rosu. Mordantul era activ. Era para-amino-benzen-
sulfon-amida, prima sulfamida folosita in terapeutica. Pigmentul inactiva sulfamida,
astfel incat colorantul era inactiv ca atare. In organism, molecula prontosilului era
scindata in cele doua parti componente si se elibera sulfamida activa.
Descoperirea celor de la Institutul Pasteur din Franta a avut o mare importanta.
Pentru inceput, toata lumea a inceput sa sintetizeze derivati de sulfamide, astfel incat
gama acestor medicamente s-a largit foarte mult. Ulterior, alte molecule, care nu exista ca
atare in natura, dar care au toxicitate selectiva fata de anumite specii microbiene, au fost
inventate de mintea oamenilor de stiinta.
Concluzii finale
Intr-o vreme se facea foarte mare distinctie intre antibiotice si chimioterapice de
sinteza. Majoritatea cercetatorilor considera astazi insa, ca cele doua mari grupe de
substante antimicrobiene sunt extrem de asemanatoare intre ele, caracteristica definitorie
a lor fiind de fapt aceea ca ele prezinta toxicitate selectiva fata de anumite specii
microbiene, ceea ce le face sa se comporte ca niste gloante fermecate, asa cum visa
Ehrlich. De fapt difera intre ele numai prin originea lor. Unele exista ca atare in natura,
antibioticele, altele nu exista ca atare in natura, chimioterapicele de sinteza. Diferenta
este astazi si mai mica, deoarece, asa cum s-a vazut mai sus, unele antibiotice sunt
produse prin semisinteza sau chiar in intregime prin sinteza chimica. De aceea,
majoritatea autorilor considera astazi ca atat antibioticele, cat si chimioterapicele de
sinteza, trebuie considerate impreuna chimioterapice antimicrobiene.
Sunt sau nu eficace aceste medicamente in tratamentul infectiilor microbiene? Un
singur exemplu: inainte de descoperirea penicilinei mortalitatea in meningita
meningococica era de 95%; dupa descoperirea acestui antibiotic mortalitatea in aceasta
boala a devenit de 5%! Si de fapt sunt singurele medicamente care vindeca intr-adevar!