Antibiotic Could Protect Against

Neurodegenerative Diseases During Aging

Neuroscience News November 28, 2018

Summary: A new study reveals minocycline, a popular antibiotic, can help extend lifespan and
improve protein balance in aging worms. Researchers say the protective mechanism of the
medication could be exploited to help prevent neurodegenerative diseases like Alzheimer’s or
Parkinson’s in humans.

Source: eLife.

An antibiotic, minocycline, can increase the lifespan of roundworms by preventing the

build-up of proteins during aging, a study in the open-access journal eLife reports.

Protein aggregation causes several progressive age-related brain diseases, including amyotrophic
lateral sclerosis, Alzheimer’s, Parkinson’s and prion disease. This study shows that minocycline
prevents this build-up even in older animals with age-impaired stress-response pathways.

The number of proteins in a cell is balanced by the rate of protein manufacture and disposal,
called proteostasis. As we age, proteostasis becomes impaired. “It would be great if there were a
way to enhance proteostasis and extend lifespan and health, by treating older people at the first
sign of neurodegenerative symptoms or disease markers such as protein build-up,” says lead
author Gregory Solis, a graduate student at Scripps Research, US. “In this study, we investigated
whether minocycline can reduce protein aggregation and extend lifespan in animals that already
have impaired proteostasis.”

The team first tested 21 different molecules known to extend lifespan in young and old
Caenorhabditis elegans (C. elegans) worms. They found that all of these molecules prolonged the
lives of young worms; however, the only drug that worked on the older worms was minocycline.

To find out why, they looked at whether minocycline had any effect on protein aggregation in
the worms. They treated young and old worms with either water or minocycline and then
measured two proteins called α-synuclein and amyloid-β, which are known to build up in
Parkinson’s and Alzheimer’s disease, respectively. Regardless of the worms’ age, those treated
with minocycline had reduced aggregation of both proteins as they grew older without even
without the activation of stress responses.
Antibiotik Bisa Melindungi Terhadap Penyakit Neurodegeneratif Selama Penuaan

Berita Neuroscience 28 November 2018

Ringkasan: Sebuah penelitian baru mengungkapkan minocycline, antibiotik yang populer, dapat
membantu memperpanjang umur dan memperbaiki keseimbangan protein pada cacing yang
menua. Para peneliti mengatakan mekanisme perlindungan obat dapat dimanfaatkan untuk
membantu mencegah penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer atau Parkinson pada manusia.

Sumber: eLife.

Antibiotik, minocycline, dapat meningkatkan umur cacing gelang dengan mencegah

penumpukan protein selama penuaan, sebuah penelitian dalam laporan jurnal open-access eLife.

Agregasi protein menyebabkan beberapa penyakit otak yang berkaitan dengan usia, termasuk
amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer, Parkinson dan prion disease. Studi ini menunjukkan
bahwa minocycline mencegah penumpukan ini bahkan pada hewan yang lebih tua dengan jalur
respons-stres yang terganggu usia.

Jumlah protein dalam sel diimbangi oleh tingkat pembuatan dan pembuangan protein, yang
disebut proteostasis. Seiring bertambahnya usia, proteostasis menjadi terganggu. "Akan sangat
bagus jika ada cara untuk meningkatkan proteostasis dan memperpanjang umur dan kesehatan,
dengan mengobati orang tua pada tanda pertama gejala neurodegeneratif atau penanda penyakit
seperti pembentukan protein," kata penulis utama Gregory Solis, seorang mahasiswa
pascasarjana di Scripps Research, AS. "Dalam penelitian ini, kami menyelidiki apakah
minocycline dapat mengurangi agregasi protein dan memperpanjang umur pada hewan yang
sudah memiliki gangguan proteostasis."

Tim pertama kali menguji 21 molekul berbeda yang dikenal untuk memperpanjang umur dalam
cacar Caenorhabditis elegans (C. elegans) muda dan tua. Mereka menemukan bahwa semua
molekul ini memperpanjang kehidupan cacing-cacing muda; Namun, satu-satunya obat yang
bekerja pada cacing yang lebih tua adalah minocycline.

Untuk mengetahui mengapa, mereka melihat apakah minocycline memiliki efek pada agregasi
protein di cacing. Mereka memperlakukan cacing muda dan tua dengan air atau minocycline dan
kemudian mengukur dua protein yang disebut α-synuclein dan amyloid-β, yang diketahui
menumpuk di Parkinson dan Alzheimer, masing-masing. Terlepas dari usia cacing, mereka yang
diobati dengan minocycline telah mengurangi agregasi dari kedua protein saat mereka tumbuh
dewasa tanpa bahkan aktivasi respon stres.
The team next turned their attention to the mechanism behind this discovery. First, they looked at
whether minocycline switches on stress-signalling proteins that are impaired in older worms, but
they found the drug actually reduces their activity. Next, they studied whether it turns off the
cell’s protein-disposal processes, but this was not its mode of action either.

When they used a chemical probe to see how minocycline affects the major protein-regulating
molecules in the cell, it revealed that minocycline directly affects the protein-manufacturing
machinery of the cell, known as the ribosome. This was true in worms, as well as mouse and
human cells.NeuroscienceNews.com image is in the public domain.

When they used a chemical probe to see how minocycline affects the major protein-regulating
molecules in the cell, it revealed that minocycline directly affects the protein-manufacturing
machinery of the cell, known as the ribosome. This was true in worms, as well as mouse and
human cells.

Finally, the team used worms with increased or decreased protein-manufacturing activity and
studied how this altered the effect of minocycline on protein levels and lifespan. As predicted, in
mutant worms where protein manufacturing was already decreased, they found that a lower dose
of minocycline was needed to further reduce protein levels and extend lifespan. In worms where
protein manufacturing was increased, the opposite was seen. This suggested that minocycline
extends lifespan by controlling the rate of protein manufacturing at the ribosome.

“We have identified minocycline as a drug that can extend lifespan and improve protein balance
in already-aging worms,” concludes Michael Petrascheck, PhD, senior author of the paper and
Associate Professor at Scripps Research. “Our study reveals how minocycline prevents protein
aggregation and lays the foundations for drug-development efforts aimed at optimising this
already-approved drug for a range of neurodegenerative diseases.”

Tim berikutnya mengalihkan perhatian mereka ke mekanisme di balik penemuan ini. Pertama,
mereka melihat apakah sakelar minocycline pada protein yang memberi sinyal stres yang
terganggu pada cacing yang lebih tua, tetapi mereka menemukan obat tersebut benar-benar
mengurangi aktivitas mereka. Selanjutnya, mereka mempelajari apakah itu mematikan proses
pembuangan protein sel, tetapi ini juga bukan cara kerjanya.

Ketika mereka menggunakan probe kimia untuk melihat bagaimana minocycline mempengaruhi
molekul-molekul pengatur protein utama di dalam sel, ia mengungkapkan bahwa minocycline
secara langsung mempengaruhi mesin pembuat protein dari sel, yang dikenal sebagai ribosom.
Hal ini benar dalam cacing, serta sel tikus dan manusia. Gambar NescoscienceNews.com ada di
domain publik.

Ketika mereka menggunakan probe kimia untuk melihat bagaimana minocycline mempengaruhi
molekul-molekul pengatur protein utama di dalam sel, ia mengungkapkan bahwa minocycline
secara langsung mempengaruhi mesin pembuat protein dari sel, yang dikenal sebagai ribosom.
Ini benar dalam cacing, juga tikus dan sel manusia.
Akhirnya, tim menggunakan cacing dengan peningkatan atau penurunan aktivitas protein-
manufaktur dan mempelajari bagaimana hal ini mengubah efek minocycline pada tingkat protein
dan masa hidup. Seperti yang diperkirakan, dalam cacing mutan di mana pembuatan protein
sudah menurun, mereka menemukan bahwa dosis minocycline yang lebih rendah diperlukan
untuk lebih mengurangi tingkat protein dan memperpanjang umur. Di cacing tempat pembuatan
protein meningkat, hal yang sebaliknya terlihat. Ini menyarankan bahwa minocycline
memperpanjang umur dengan mengendalikan laju pembuatan protein di ribosom.

“Kami telah mengidentifikasi minocycline sebagai obat yang dapat memperpanjang umur dan
memperbaiki keseimbangan protein dalam cacing yang sudah menua,” tutup Michael
Petrascheck, PhD, penulis senior makalah dan Associate Professor di Scripps Research. "Studi
kami mengungkapkan bagaimana minocycline mencegah agregasi protein dan meletakkan dasar
untuk upaya pengembangan obat yang bertujuan untuk mengoptimalkan obat yang sudah
disetujui untuk berbagai penyakit neurodegeneratif."

Abstract

Translation attenuation by minocycline enhances longevity and proteostasis in old post-

stress-responsive organisms

Aging impairs the activation of stress signaling pathways (SSPs), preventing the induction of
longevity mechanisms late in life. Here, we show that the antibiotic minocycline increases
lifespan and reduces protein aggregation even in old, SSP-deficient Caenorhabditis elegans by
targeting cytoplasmic ribosomes, preferentially attenuating translation of highly translated
mRNAs. In contrast to most other longevity paradigms, minocycline inhibits rather than activates
all major SSPs and extends lifespan in mutants deficient in the activation of SSPs, lysosomal or
autophagic pathways. We propose that minocycline lowers the concentration of newly
synthesized aggregation-prone proteins, resulting in a relative increase in protein-folding
capacity without the necessity to induce protein-folding pathways. Our study suggests that in old
individuals with incapacitated SSPs or autophagic pathways, pharmacological attenuation of
cytoplasmic translation is a promising strategy to reduce protein aggregation. Altogether, it
provides a geroprotecive mechanism for the many beneficial effects of tetracyclines in models of
neurodegenerative disease.

Abstrak

Redaman terjemahan oleh minocycline meningkatkan umur panjang dan proteostasis pada organisme

lama yang responsif pasca stres

Penuaan mengganggu aktivasi jalur sinyal stres (SSP), mencegah induksi mekanisme umur panjang di
usia lanjut. Di sini, kami menunjukkan bahwa minocycline antibiotik meningkatkan masa hidup dan
mengurangi agregasi protein bahkan pada nenek moyang Caenorhabditis yang mengalami defisiensi SSP
dengan menargetkan ribosom sitoplasma, lebih disukai melemahkan terjemahan mRNA yang sangat
diterjemahkan. Berbeda dengan kebanyakan paradigma umur panjang lainnya, minocycline
menghambat daripada mengaktifkan semua SSP utama dan memperpanjang masa hidup pada mutan
yang kekurangan dalam aktivasi SSP, jalur lysosomal atau autophagic. Kami mengusulkan bahwa
minocycline menurunkan konsentrasi protein rawan agregasi yang baru disintesis, menghasilkan
peningkatan kapasitas lipat protein secara relatif tanpa perlu untuk menginduksi jalur protein-lipat.
Studi kami menunjukkan bahwa pada individu lama dengan SSPs atau jalur autophagic yang tidak
mampu, atenuasi farmakologis dari translasi sitoplasma adalah strategi yang menjanjikan untuk
mengurangi agregasi protein. Secara keseluruhan, ia menyediakan mekanisme geroprotecive untuk
banyak efek menguntungkan tetrasiklin dalam model penyakit neurodegeneratif.

Ketika mereka menggunakan probe kimia untuk melihat bagaimana minocycline mempengaruhi
molekul-molekul pengatur protein utama di dalam sel, ia mengungkapkan bahwa minocycline secara
langsung mempengaruhi mesin pembuat protein dari sel, yang dikenal sebagai ribosom. Hal ini benar
dalam cacing, serta sel tikus dan manusia.
Antibiotic could protect against
neurodegenerative diseases during aging
Antibiotik dapat melindungi terhadap penyakit neurodegeneratif selama penuaan

An antibiotic, minocycline, can increase the lifespan of roundworms by preventing the build-up
of proteins during aging, a study in the open-access journal eLife reports.

Antibiotik, minocycline, dapat meningkatkan umur cacing gelang dengan mencegah

penumpukan protein selama penuaan, sebuah penelitian dalam laporan jurnal open-access eLife.

Protein aggregation causes several progressive age-related brain diseases, including amyotrophic
lateral sclerosis, Alzheimer's, Parkinson's and prion disease. This study shows that minocycline
prevents this build-up even in older animals with age-impaired stress-response pathways.

Agregasi protein menyebabkan beberapa penyakit otak yang berkaitan dengan usia, termasuk
amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer, Parkinson, dan prion. Studi ini menunjukkan bahwa
minocycline mencegah penumpukan ini bahkan pada hewan yang lebih tua dengan jalur respons-
stres yang terganggu usia.

The number of proteins in a cell is balanced by the rate of protein manufacture and disposal,
called proteostasis. As we age, proteostasis becomes impaired. "It would be great if there were a
way to enhance proteostasis and extend lifespan and health, by treating older people at the first
sign of neurodegenerative symptoms or disease markers such as protein build-up," says lead
author Gregory Solis, a graduate student at Scripps Research, US. "In this study, we investigated
whether minocycline can reduce protein aggregation and extend lifespan in animals that already
have impaired proteostasis."

Jumlah protein dalam sel diimbangi oleh tingkat pembuatan dan pembuangan protein, yang
disebut proteostasis. Seiring bertambahnya usia, proteostasis menjadi terganggu. "Akan lebih
bagus lagi jika ada cara untuk meningkatkan proteostasis dan memperpanjang umur dan
kesehatan, dengan mengobati orang tua pada tanda pertama gejala neurodegeneratif atau penanda
penyakit seperti pembentukan protein," kata penulis utama Gregory Solis, seorang mahasiswa
pascasarjana di Scripps Research, AS. "Dalam penelitian ini, kami menyelidiki apakah
minocycline dapat mengurangi agregasi protein dan memperpanjang masa hidup pada hewan
yang sudah mengalami kerusakan proteostasis."
The team first tested 21 different molecules known to extend lifespan in young and old
Caenorhabditis elegans (C. elegans) worms. They found that all of these molecules prolonged
the lives of young worms; however, the only drug that worked on the older worms was
minocycline.

Tim pertama kali menguji 21 molekul berbeda yang dikenal untuk memperpanjang umur dalam
cacar Caenorhabditis elegans (C. elegans) muda dan tua. Mereka menemukan bahwa semua
molekul ini memperpanjang kehidupan cacing-cacing muda; Namun, satu-satunya obat yang
bekerja pada cacing yang lebih tua adalah minocycline.

To find out why, they looked at whether minocycline had any effect on protein aggregation in
the worms. They treated young and old worms with either water or minocycline and then
measured two proteins called ?-synuclein and amyloid-?, which are known to build up in
Parkinson's and Alzheimer's disease, respectively. Regardless of the worms' age, those treated
with minocycline had reduced aggregation of both proteins as they grew older without even
without the activation of stress responses.

Untuk mengetahui mengapa, mereka melihat apakah minocycline memiliki efek pada agregasi
protein di cacing. Mereka memperlakukan cacing-cacing muda dan tua dengan air atau
minocycline dan kemudian mengukur dua protein yang disebut? -Synuclein dan amyloid- ?, yang
dikenal untuk membangun penyakit Parkinson dan Alzheimer, masing-masing. Terlepas dari usia
cacing, mereka yang diobati dengan minocycline telah mengurangi agregasi dari kedua protein
saat mereka tumbuh dewasa tanpa aktivasi respon stres.

The team next turned their attention to the mechanism behind this discovery. First, they looked at
whether minocycline switches on stress-signalling proteins that are impaired in older worms, but
they found the drug actually reduces their activity. Next, they studied whether it turns off the
cell's protein-disposal processes, but this was not its mode of action either.

Tim berikutnya mengalihkan perhatian mereka ke mekanisme di balik penemuan ini. Pertama,
mereka melihat apakah sakelar minocycline pada protein yang memberi sinyal stres yang
terganggu pada cacing yang lebih tua, tetapi mereka menemukan obat tersebut benar-benar
mengurangi aktivitas mereka. Selanjutnya, mereka mempelajari apakah itu mematikan proses
pembuangan protein sel, tetapi ini juga bukan cara kerjanya.
When they used a chemical probe to see how minocycline affects the major protein-regulating
molecules in the cell, it revealed that minocycline directly affects the protein-manufacturing
machinery of the cell, known as the ribosome. This was true in worms, as well as mouse and
human cells.

Ketika mereka menggunakan probe kimia untuk melihat bagaimana minocycline mempengaruhi
molekul-molekul pengatur protein utama di dalam sel, ia mengungkapkan bahwa minocycline
secara langsung mempengaruhi mesin pembuat protein dari sel, yang dikenal sebagai ribosom.
Ini benar dalam cacing, juga tikus dan sel manusia.

Finally, the team used worms with increased or decreased protein-manufacturing activity and
studied how this altered the effect of minocycline on protein levels and lifespan. As predicted, in
mutant worms where protein manufacturing was already decreased, they found that a lower dose
of minocycline was needed to further reduce protein levels and extend lifespan. In worms where
protein manufacturing was increased, the opposite was seen. This suggested that minocycline
extends lifespan by controlling the rate of protein manufacturing at the ribosome.

Akhirnya, tim menggunakan cacing dengan peningkatan atau penurunan aktivitas protein-
manufaktur dan mempelajari bagaimana hal ini mengubah efek minocycline pada tingkat protein
dan masa hidup. Seperti yang diperkirakan, dalam cacing mutan di mana pembuatan protein
sudah menurun, mereka menemukan bahwa dosis minocycline yang lebih rendah diperlukan
untuk lebih mengurangi tingkat protein dan memperpanjang umur. Di cacing tempat pembuatan
protein meningkat, hal yang sebaliknya terlihat. Ini menyarankan bahwa minocycline
memperpanjang umur dengan mengendalikan laju pembuatan protein di ribosom.

"We have identified minocycline as a drug that can extend lifespan and improve protein balance
in already-aging worms," concludes Michael Petrascheck, PhD, senior author of the paper and
Associate Professor at Scripps Research. "Our study reveals how minocycline prevents protein
aggregation and lays the foundations for drug-development efforts aimed at optimising this
already-approved drug for a range of neurodegenerative diseases."

Kami telah mengidentifikasi minocycline sebagai obat yang dapat memperpanjang umur dan
memperbaiki keseimbangan protein pada cacing yang sudah menua," tutup Michael Petrascheck,
PhD, penulis senior makalah dan Associate Professor di Scripps Research. "Studi kami
mengungkapkan bagaimana minocycline mencegah agregasi protein dan meletakkan fondasi
untuk upaya pengembangan obat yang bertujuan untuk mengoptimalkan obat yang sudah
disetujui untuk berbagai penyakit neurodegeneratif."
Story Source:

Materials provided by eLife. Note: Content may be edited for style and length.

Journal Reference:

1. Gregory M Solis, Rozina Kardakaris, Elizabeth R Valentine, Liron Bar-Peled, Alice L Chen, Megan
M Blewett, Mark A McCormick, James R Williamson, Brian Kennedy, Benjamin F Cravatt, Michael
Petrascheck. Translation attenuation by minocycline enhances longevity and proteostasis in
old post-stress-responsive organisms. eLife, 2018; 7 DOI: 10.7554/eLife.40314