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2010;25(2):116-131
NEUROLOGÍA
NEUROLOGÍA
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www.elsevier.es/neurologia
25
años
REVISIÓN
0213-4853X/$ - see front matter © 2009 Sociedad Española de Neurología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Neuropatía inducida por quimioterapia: un problema no resuelto 117
de otros fármacos neurotóxicos, y f) criterio o técnica de comunicaron que hasta el 23% de los pacientes con mieloma
diagnóstico y evaluación de la NIQ17-19. múltiple tratados desarrollaban neuropatía asociada al tra-
Algunos autores sugieren que la neuropatía asociada al tamiento, siendo severas en un 3%. Sin embargo, otros au-
tratamiento con citostáticos podría estar subestimada, ya tores han observado mejoras sintomáticas con lenalidomida
sea por los propios médicos como por los pacientes, quie- en pacientes con mieloma que habían desarrollado neuro-
nes en ocasiones minimizarían sus síntomas por miedo a patía por bortezomib60, aunque no puede descartarse una
una potencial suspensión o reducción del tratamiento on- mejora espontánea en estos casos, así como que las inci-
cológico y, por lo tanto, de su beneficio20-22. Otro factor de dencias encontradas sean las propias asociadas a la enfer-
confusión, no despreciable a la hora de conocer la verda- medad hemática de base. En la tabla 1 se enumeran los
dera incidencia de la NIQ, es el hecho de que las tasas que quimioterápicos con efecto neurotóxico en el sistema ner-
se describen en muchos ensayos clínicos no siempre refle- vioso periférico. En la tabla 2 se resumen los principales
jan fielmente las que realmente se observan en la práctica aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos, clínicos, neuro-
diaria. Fundamentalmente, esto es debido a los selectivos fisiológicos y pronósticos relacionados con la neurotoxici-
criterios de inclusión de la mayoría de los estudios. Así, dad periférica asociada a los agentes citostáticos más co-
por ejemplo, no es infrecuente encontrar trabajos en los múnmente utilizados.
que se excluye a los pacientes con neuropatía previa o
diabéticos18,23-26, lo que indudablemente constituye un ses-
go a la hora de extrapolar los resultados de seguridad so-
bre neurotoxicidad27. Tabla 1 Agentes antineoplásicos que causan neuropatía
En general, se estima que el 30-40%28-30 de todos los pa- periférica asociada a quimioterapia
cientes tratados con agentes quimioterápicos desarrollan
neurotoxicidad periférica. Sin embargo, se han comunica- Compuestos derivados del platino
do incidencias de hasta el 60% con cisplatino31,32, pacli- Cisplatino (CDDP)
taxel33-36, docetaxel37,38, vincristina39, oxaliplatino y borte- Carboplatino (CBDA)
zomib40-43, estos dos últimos de reciente introducción en Oxaliplatino (OXL)
esquemas de tratamiento de primera línea. El oxaliplati- Alcaloides de la vinca
no, compuesto de tercera generación derivado del plati- Vincristina
no, utilizado ampliamente en el tratamiento del cáncer de Vindesina
colon, causa neurotoxicidad aguda y transitoria en casi to- Vinblastina
dos los pacientes tratados; se observa neuropatía de ca- Vinorelbina
rácter crónico o establecida en el 29-67%44-47. Con el borte- Taxanos
zomib, compuesto que actúa inhibiendo el proteasoma e Paclitaxel
indicado para el tratamiento del mieloma múltiple, re- Docetaxel
cientemente se han comunicado incidencias de hasta el Epotilonas
64% en los pacientes no tratados previamente48; aunque la Ixabepilona
mayoría de los estudios coinciden en que habitualmente se Fármacos inmunomoduladores
presenta en un tercio de los pacientes49. Con la talidomi- Talidomida
da, un fármaco inmunomodulador popularmente conocido Bortezomib
por sus propiedades teratogénicas y que ha sido aprobado Lenalidomida a
para el tratamiento del mieloma múltiple50,51, se han des- Agente alquilante
crito incidencias variables en función de la duración del Procarbacina
tratamiento y la dosis total acumulada; hasta en el 80% de Ifosfamida a
los pacientes con mieloma que han recibido tratamiento Inhibidor de la topoisomerasa
durante más de 6 meses52-54. Menos conocida en nuestro Etopósido (VP-16)
país es la neurotoxicidad secundaria a la ixabepilona, que Metaloides
alcanza tasas del 63%55. Este fármaco, autorizado por la Arsénico
Food and Drugs Adminstration (FDA) en 2007 para el trata- Antimetabolitos
miento del cáncer de mama avanzado, recientemente no 5-fluorouracilo (5-FU) a
ha sido autorizado por la European Medicines Agency Capecitabina a
(EMEA) para su uso clínico56, en parte debido a su riesgo Gemcitabina a
neurotóxico57. Finalmente, la neuropatía asociada a trióxi- Fludarabina a
do de arsenio, actualmente poco común en los países de- Citarabina a
sarrollados, es probable que aumente su incidencia en el Inhibidor de la farnesiltransferasa
futuro, ya que actualmente ese fármaco está indicado en Tipifarnib a
el tratamiento de la leucemia aguda promielocítica y en Antiprotozoico y antihelmíntico
fase de estudio para el tratamiento de diversas neopla- Suramina b,c
sias58. a
Infrecuente, casos anecdóticos comunicados,
Mientras el perfil neurotóxico de los agentes quimioterá- etiopatogenia no aclarada.
picos anteriores está claramente establecido, con otros fár- b
No se usa actualmente en oncología.
macos como lenalidomida, análogo estructural de la talido- c
Neuropatía desmielinizante.
mida, éste es más controvertido59. Richardson et al49
Tabla 2 Características de la neurotoxicidad periférica por los agentes antineoplásicos más frecuentemente empleados
Agente Tumor Mecanismo de acción Dosis Incidencia Manifestaciones clínicas NCS-EMG Evolución
acumulada
neurotóxica
Cisplatino Pulmón, mama, Unión irreversible al > 300 mg/m2 30-40% Neuronopatía sensitiva pura; puede Neuropatía axonal Irreversible en la
testicular, vejiga, ADN, apoptosis ser asimétrica. Precoz (tras 2.o o sensitiva pura mayoría de los
ovario, neuronal 3.er ciclo) (neuronopatía) pacientes
esofagogástrico
Carboplatino Pulmón, mama, Unión irreversible al > 400 mg/m2 10-20% Similar pero menos intensa que con Neuropatía axonal Irreversible en la
ovarios ADN, apoptosis cisplatino sensitiva pura mayoría de los
neuronal (neuronopatía) pacientes
Oxaliplatino Colorrectal, Unión irreversible al > 750 mg/m2 Hasta 50-60% Crónica: similar a cisplatino. Neuropatía axonal 40%, recuperación
gástrico ADN, apoptosis < 10% severa Efecto coasting descrito hasta sensitiva pura completa.
neuronal 6 meses tras tratamiento. (neuronopatía) Permanecen a los
Arreflexia aquílea 4 años: 3,4%, grado
2 y < 1%, grado 3
Disfunción de canales Sin dosis 65-98% Aguda: parestesias distales en Descargas Siempre reversible
Neuropatía inducida por quimioterapia: un problema no resuelto
Tabla 2 Características de la neurotoxicidad periférica por los agentes antineoplásicos más frecuentemente empleados (Continuación)
Agente Tumor Mecanismo de acción Dosis Incidencia, Manifestaciones clínicas NCS-EMG Evolución
acumulada neurotoxicidad
(neurotóxica)
Docetaxel Pulmón, mama, Disfunción del 150-1.100 mg/ Hasta 50% Similar a paclitaxel, puede ser más Neuropatía axonal Reversible en la
ovario transporte axonal m2 Severa hasta severa. Efecto coasting descrito sensitivomotora mayoría de los
y celular mediado 25% pacientes
por microtúbulos
Vincristina Neoplasias Disfunción del > 1,4 mg/m2 30-40% Neuropatía sensitiva y motora, Neuropatía axonal Reversible, la
hemáticas, transporte axonal Dosis limitante: distal, simétrica. Debilidad sensitivomotora. recuperación
ovario, testicular, y celular mediados 30-50 mg musculatura extensora EESS y Se han descrito puede tardar hasta
pulmón, por microtúbulos EEII. Precoz (inicio a las 2 casos 2 años
colorrectal semanas). Hiporreflexia- desmielinizantes
arreflexia precoz. Disautonomía, que simulan
30%. Coasting. Dolor frecuente síndrome de
Guillain-Barré
Vinorelbina Pulmón, mama, Disfunción del 25-30 mg/m2 6-29% Neuropatía sensitiva > motora, Neuropatía axonal, Reversible
ovario, testículo transporte axonal 3% severa distal, simétrica. Disautonomía sensitivomotora
y celular mediados (íleo paralítico)
por microtúbulos
Ixabepilona Mama Disfunción del > 40 mg/m2 21-67% Neuropatía sensitiva > motora, Neuropatía axonal, Reversible
transporte axonal Severa, 3-20% distal, simétrica. Severa a partir sensitivomotora
y celular mediados del 4.o ciclo
por microtúbulos
Bortezomib Mieloma múltiple, Desconocida Controvertido 30-64% Neuropatía sensitiva >> motora Neuropatía axonal, 64% reversible hasta
linfoma del sensitivomotora situación
manto pretratamiento en
menos de 3 meses
30 mg/m2 Precoz (afecciones severas
Casos descritos habitualmente en los primeros 4
tras 1 ciclo ciclos). Artromialgias frecuentes.
Dolor por afección de fibra
pequeña en algunos pacientes
Talidomida Neoplasias Desconocida Controvertido 14-70% Neuropatía sensitiva > motora, Neuropatía axonal Irreversible
hemáticas > 20 g 7% severa distal. Debilidad proximal sensitivomotora
descrita. Los reflejos suelen
estar preservados
Trióxido de Neoplasias Bloqueo del ciclo Desconocido 17% Neuropatía sensitivomotora Neuropatía axonal Parcialmente
arsenio hemáticas Krebs, peroxidación subaguda y progresiva sensitivomotora reverisble
de lípidos Líneas de Mee’s en uñas.
Hiperqueratosis
R. Velasco et al
Neuropatía inducida por quimioterapia: un problema no resuelto 121
bolización (CYP450), respuesta al estrés oxidativo (gluta- técnicas de excitabilidad axonal recientemente empleadas
thione S-transferases [GST]), reparación del ADN o proteí- para el estudio de la neuropatía por oxaliplatino. Park et
nas transportadoras (glucoproteína P), intentan establecer al75 han demostrado una correlación positiva entre los cam-
una relación entre las diferencias interindividuales en la bios en la excitabilidad axonal en el momento de la infusión
respuesta-toxicidad al tratamiento y la carga genética de del oxaliplatino y el riesgo de desarrollar neuropatía cróni-
los pacientes. Hasta el momento se han descrito algunos ca, lo que confiere un valor predictivo a estas técnicas. Fi-
polimorfismos del gen de la GST en pacientes con cáncer nalmente, la utilización de la biopsia cutánea para el estu-
colorrectal avanzado tratados con oxaliplatino110,111, con dio de pacientes con NIQ, muy útil en neuropatías de fibra
cáncer de ovario tratadas con cisplatino112 y neoplasia de pequeña y autonómica, es probable que aumente proxima-
mama tratadas con docetaxel113 que predicen el riesgo de mente, tal y como demuestran los trabajos recientemente
desarrollar NIQ, y otro grupo ha encontrado asociaciones publicados que incorporan esta técnica al estudio de la
entre diferentes polimorfismos en el gen ABCB1 (que codifi- NIQ48,120. Actualmente está en marcha un ensayo clínico que
ca glucoproteína 1) y la neurotoxicidad por paclitaxel114 y incluye biopsia cutánea en pacientes con mieloma múltiple
docetaxel115. Aunque aún disponemos de información muy tratados con bortezomib (NCT00956033) para valorar la uti-
preliminar, es probable que estos estudios contribuyan en lidad de esta técnica.
un futuro no sólo a predecir la respuesta al tratamiento La gradación de la severidad de la NIQ es un problema no
oncológico, sino que permitirán establecer el riesgo indivi- resuelto. Las escalas oncológicas, desarrolladas para facilitar
dual de neuropatía asociada al tratamiento con QT. De este la tarea del oncólogo a la hora de recoger todos los efectos
modo, se evitarán esquemas terapéuticos innecesariamen- secundarios de un determinado tratamiento, son las habi-
te tóxicos y se podrá individualizar el tratamiento, optimi- tualmente empleadas en la práctica diaria para diagnosticar
zar las dosis adecuadas en cada caso y mejorar así la segu- y graduar la severidad de la NIQ (tabla 3). Sin embargo, éstas
ridad de la administración de estos agentes. resultan claramente insuficientes para poder establecer la
intensidad de la neurotoxicidad periférica, sobre todo una
vez establecida9,17,116. Entre sus limitaciones están la sobres-
Evaluación timación de los síntomas, la casi ausencia de datos objetivos
o cuantificables, la falta del dolor como dato clínico y una
El diagnóstico de la NIQ es clínico, la anamnesis y la explo- marcada variabilidad interobservador, dado que requiere la
ración clínica son los métodos más fiables para su detección interpretación de los síntomas para poder graduarla17. En un
precoz53,80,116. El papel de los estudios neurofisiológicos con- intento de mejorar la evaluación en este tipo de neuropatías,
vencionales con electroneurografía (ENG) con o sin electro- Cavaletti et al demostraron la correlación entre las escalas
miografía (EMG) es más controvertido; mientras algunos oncológicas más comúnmente empleadas y la escala Total
autores los consideran complementarios80 o inconsisten- Neuropathy Score (TNS®)121,122, que incluye síntomas, signos
tes115, otros defienden la obligada realización, como míni- clínicos y parámetros neurofisiológicos (tabla 4), lo que per-
mo, del potencial sensitivo del nervio sural, para poder es- mite una evaluación más precisa y objetiva de la NIQ. Actual-
tablecer el diagnóstico y un adecuado seguimiento de la mente, se está llevando a cabo en varios países, incluido el
NIQ118. Si bien es cierto que estas técnicas no siempre tra- nuestro, el estudio CI-PERINOMS (Chemotherapy-Induced Pe-
ducen la severidad de la neuropatía17, es evidente que son ripheral Neuropathy Outcome Measures Standardisation Stu-
de un indudable valor para conocer la naturaleza (desmieli- dy), que persigue hallar el mejor modo de valoración neuro-
nizante o axonal) y la extensión del daño116, lo que permite lógica para la NIQ, valorando la validez y la reproducibilidad
una cuantificación objetiva muy útil de cara al seguimiento al examinar la fiabilidad interobservador e intraobservador
del paciente118. Además, para algunos autores el descenso de diversas escalas, entre ellas la TNS, en la evaluación de la
del potencial del nervio sural podría ser incluso más sensi- severidad de la NIQ establecida123. Aunque una de las limita-
ble que la exploración neurológica para detectar neuropa- ciones de la TNS es que no incluye el dolor neuropático, su
tías de carácter subclínico, e incluso le otorgan un valor carácter cuantificable es evidente que aporta una mejora a
pronóstico para desarrollar NIQ25, aunque este dato no ha la hora de tipificar y graduar la NIQ, lo que, en nuestra opi-
sido confirmado por otros autores70,91. En nuestra opinión, la nión, la convierte en una herramienta muy útil para el mane-
falta de correlación entre el descenso del potencial sensiti- jo de este tipo de neuropatías.
vo y la intensidad de la sintomatología del paciente, la Por otro lado, la NIQ afecta a la calidad de vida y puede
afectación de fibras de distinto calibre en diferente propor- tener un marcado impacto negativo en la esfera funcional,
ción y, sobre todo, el desfase entre el inicio de los síntomas social y emocional de la vida de estos pacientes20,124. En esta
y los cambios en la neurografía son algunas de las limitacio- línea, y siguiendo el modelo americano de la escala FACT-G
nes de la neurografía convencional, sobre todo cuando se (Functional Assesment of Cancer Therapy)125, en 2005 la Eu-
pretende un diagnóstico precoz. Hasta el momento, la mo- ropean Organisation for Research and Treatment of Cancer
nitorización neurofisiológica no ha conseguido demostrar un (EORTC) creó el cuestionario QLQ-CIPN20, dirigido a evaluar
claro beneficio sobre la monitorización clínica para la de- la calidad de vida en los pacientes con NIQ126. Actualmente
tección de NIQ53. Técnicas más específicas, como el test la EORTC ya dispone de la versión española, recientemente
cuantitativo sensitivo (QST) o el estudio sobre fibra eferen- validada en nuestro centro. Además de su obligada utiliza-
te autonómica (Simpathetic Skin Response), tampoco han ción en ensayos clínicos con agentes neurotóxicos y/o neu-
resultado ser más sensibles que los datos clínicos tanto para roprotectores, creemos, al igual que otros autores, que
la detección precoz como la valoración de la respuesta al puede aportar una información adicional en la visita clínica,
tratamiento de la NIQ29,119. Más prometedoras parecen las resultando útil en el seguimiento de estos pacientes.
124 R. Velasco et al
Tabla 3 Escala NCI-CTC v3. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria versión 3
Neuropathy: sensory Asymptomatic; Loss of Sensory alteration or Sensory alteration or Disabling Death
deep tendon reflexes paresthesia (including paresthesia
or paresthesia tingling), interfering interfering with ADL
(including tingling) with function, but
but not interfering not interfering with
with function ADL (Activity Daily
Living)
Neuropathy: motor Asymptomatic, Symptomatic weakness Weakness interfering Life-threating; Death
weakness on exam/ interfering with with ADL; bracing or disabling
testing only function, but not assistance to walk (e.g.
interfering with ADL (e.g. cane or walker) paralysis)
indicated.
Neuropatía inducida por quimioterapia: un problema no resuelto 125
Sensory symptoms None Symptoms limited Symptoms extend Symptoms extend Symptoms above
to finger and toes to ankle or to knee or elbow knees or elbow
wrist or functionally
disabling
Motor symptoms None Slight difficulty Moderate Require help/ Paralysis
difficulty assistance
Autonomic symptoms, 0 1 2 3 4 or 5
nº
Pin sensitivity Normal Reduced in fingers Reduced up to Reduced up to Reduced to above
and toes wrist/ankle elbow/knee elbow/knee
Vibration sensitivity Normal Reduced in fingers Reduced up to Reduced up to Reduced to above
and toes wrist/ankle elbow/knee elbow/knee
Strength Normal Mild (MRC:4) Moderate Severe weakness Parálisis (MRC 0-1)
weakness (MRC (MRC 2)
3)
Deep tendon reflexes Normal Ankle reflex Ankle reflex Ankle reflex All reflexes absent
reduced absent absent, others
reduced
Vibration sensation Normal to 126%-150% ULN 151%-200% ULN 201%-300% ULN > 300%ULN
(QST vibration % ULN) 125%ULN
Sensory Nerve SNAP; Normal/ 76%-95% of LLN 51%-75% of LLN 26%-50% of LLN 0%-25% of LLN
%LLN reduced to
< 5%LLN
Peroneal nerve CMAP; Normal/ 76%-95% of LLN 51%-75% of LLN 26%-50% of LLN 0-25% of LLN
%LLN reduced to
< 5%LLN
Adaptado de Cavaletti et al122 y reproducido con permiso de los autores (Dr. D. Cornblath y Dr. V. Chaudhry121). QST: Quantitative
sensory test; ULN: Upper limit of normal; LLN: Lower limit of normal; SNAP: Sensory nerve action potential; CMAP: Amplitude of the
compound muscular potential; MRC: Medical Research Council.
los animales140,141, que ha demostrado no interaccionar en la dos a doble ciego, aleatorizados y controlados con place-
citotoxicidad deseada de paclitaxel y carboplatino sobre las bo118,149,150. Entre los mecanismos propuestos están, además
células neoplásicas142. Hasta el momento, sólo disponemos de su capacidad de bloquear los radicales libres, la capaci-
de dos estudios de 25 y 27 pacientes con neuropatía esable- dad de potenciar los efectos del NGF30, inhibir la apoptosis
cida secundaria a cisplatino y paclitaxel, no controlados, celular151 y disminuir la acumulación de los platinos en los
con resultados positivos clínicos y neurofisiológicos143,144. A núcleos de las neuronas del ganglio raquídeo posterior118. A
pesar de estos insuficientes resultados preliminares, algu- pesar de estos favorables resultados y que no se ha obser-
nos autores sugieren la administración de ALCAR para pre- vado que el glutatión disminuya la eficacia antitumoral de
venir y/o tratar la NIQ145. los citostáticos con los que se administra, sus concentracio-
Por otro lado, el papel de los antioxidantes en la preven- nes intracelulares elevadas se han asociado con fenómenos
ción de la NIQ sigue siendo uno de los principales campos de de resistencia a estos fármacos30, lo que obliga a disponer
investigación. Entre los agentes con propiedad antioxidante de más estudios de seguridad antes de poder generalizar su
o inhibidora de radicales libres encontramos la amifostina, uso152. También interesantes son los estudios que evalúan la
cuya capacidad protectora en la neurotoxicidad por cispla- administración de vitamina E durante el tratamiento con QT
tino en estudios in vitro146 y en una serie de pacientes147 no con intención neuroprotectora. Tras la observación de la
pudo reproducirse en un estudio de fase II148. Estos datos, disminución de las concentraciones de vitamina E en pa-
asociados a su mala tolerabilidad primordialmente por hi- cientes tratados con cisplatino153 y los obligados estudios
potensión severa, han contribuido a su casi abandono en la preclínicos desarrollados por Pace et al, el mismo grupo fue
investigación de estrategias neuroprotectoras. Por el con- pionero en demostrar su eficacia como neuroprotector en
trario, el glutatión, antioxidante endógeno, y su precursor una serie de 47 pacientes tratados con cisplatino154; encon-
N-acetilcisteína están siendo intensamente evaluados como traron incidencias de NIQ del 31% en el grupo que recibió
potenciales neuroprotectores de la NIQ. Algunos trabajos vitamina E (300-400 mg/12 h/vía oral) frente al 86% del que
han demostrado su eficacia clínica, la gran mayoría diseña- no recibió el suplemento vitamínico. Posteriormente, tres
126 R. Velasco et al
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