Imunologia II - Completa (Desatualizada) - Arlindo Netto

Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA II – MEDICINA P4 – 2009.
FAMENE DESATUALIZADO
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA II
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
(Profª Karina Carla)
Entende-se por tolerância imunológica o fenômeno pelo qual o organismo é capaz de reconhecer
determinados antígenos, porém não desencadeia uma resposta imunológica, sendo esta tolerância induzida pela
exposição prévia a este antígeno.
De um modo geral, indivíduos que não desempenhem bem este mecanismo de tolerância, desenvolvem certas
patologias designadas em conjunto como doenças auto-imunes.
Quando um linfócito específico encontra os antígenos, o linfócito pode ser ativado iniciando uma resposta
imunológica contra este antígeno ou essas células podem ficar inativas ou ser eliminadas por um processo de
tolerância imunológica. As células que respondem aos antígenos se ativam e proliferam-se no intuito de debelar o
mesmo. Já os antígenos tolerogênicos podem induzir uma não-resposta a esse antígeno funcional (anergia: a célula
não foi sinalizada e não responde imunologicamente) ou causar morte dos linfócitos específicos por apoptose, tornando
estas células incapazes de responder contra este antígeno (tolerância). Alguns antígenos evocam a não-resposta
(ignorância), mas os linfócitos são capazes de responder a um subsequente encontro com o antígeno.
Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos, ou antígenos
tolerogênicos, para distinguí-los dos imunógenos, que desencadeiam uma resposta imunológica. A tolerância aos
antígenos próprios, também chamada de autotolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imune normal.
OBS: Um mesmo antígeno pode induzir uma resposta imune e um processo de tolerância. A albumina do ovo, por
exemplo, ao ser administrada em vias diferentes, pode gerar ou não resposta imunológica. Experiências baseadas
neste fato mostram conclusões que indicam que há fatores que favorecem uma resposta imune assim como há
aqueles que favorecem um processo de tolerância, independente do antígeno. Um dos fatores é a própria via de
administração: a via subcutânea e a via intra-dérmica favorecem a uma resposta imune; já a via endovenosa e oral
favorecem a uma tolerância imunológica.
Import•ncia da Toler•ncia Imunol‚gica

O objetivo da tolerância imunológica é manter o sistema imune em homesotasia ou equilíbrio: não é viável que
este responda demasiadamente assim como é maléfico a não-resposta deste sistema contra agentes invasores. As
células responsáveis por regular esta intolerância são os chamados linfócitos T reguladores (LTr CD4CD25+, que se
origina da mesma maneira dos LT CD4 e LT CD8). Alem destas células, outros mecanismos são importantes por
manter um equilíbrio no processo de tolerância: a seleção negativa do timo (tolerância central) e a inativação
periférica.
A tolerância imunológica é importante por várias razões:
 Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos (antígenos próprios). Este mecanismo é conhecido como
auto-tolerância. Os mecanismos moleculares que geram a genética do receptor funcional do antígeno para
inúmeras sequências dos microrganismos são feitos de forma aleatória, não sendo influenciados pelos
antígenos não-próprios ou próprios de cada indivíduo. Isso resulta em diferentes clones de linfócitos imaturos
que expressam um receptor capaz de reconhecer vários antígenos exógenos e também antígenos próprios.
Linfócitos de um indivíduo podem ter acesso livre a muitos antígenos próprios e, mesmo assim, não montam
uma resposta imune contra os mesmos. Isto ocorre devido à tolerância ao próprio, que é induzida pelo
reconhecimento dos antígenos próprios pelos linfócitos específicos sob condições especiais. A falha da
tolerância contra o próprio resulta em uma reação imune contra os próprios antígenos. Esse tipo de reação é
chamado de auto-imunidade, e as doenças que ela pode causar são conhecidas como doenças auto-imunes.
 Antígenos exógenos podem ser administrados por vias que inibem a resposta imune pela indução de tolerância
em linfócitos específicos.
 A indução de tolerância imunológica pode ser explorada em abordagens terapêuticas para prevenir uma
reposta imunológica indesejável (como a prevenção da rejeição de órgãos transplantados; para o
tratamento de doenças alérgicas; e para a prevenção de doenças auto-imunes).
Condiƒ„es que favorecem a Toler•ncia

Diversas características dos antígenos protéicos determinam se esses antígenos deverão induzir a ativação ou
a tolerância da célula T. Alguns antígenos próprios estão presentes em altas concentrações nos órgãos linfóides
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Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA II – MEDICINA P4 – 2009.1
primários, e estes antígenos podem induzir tolerância central ou desenvolve células T regulatórias. Na periferia, os
antígenos próprios são normalmente expostos ao sistema imune sem provocar inflamação nem imunidade inata.
A tabela a seguir mostra alguns exemplos de condições que podem favorecer ou não a tolerância ou a
resposta imune:
FATOR RESPOSTA IMUNE TOLERÂNCIA

Quantidade Doses ótimas que variam para os Altas doses
diferentes antíngeos
Persistência Vida curta (eliminada pela reposta Prolongada (a estimulação repetida da
imune) célula T induz a apoptose)
Porta de entrada; localização Via subcutânea, intradémica, Endovenosa e via oral; presença nos
ausência de órgãos linfóides órgãos linfóides primários
primários
Presença de adjuvantes Sim. Antígenos com adjuvantes: Não. Antígenos sem adjuvantes: não-
estimulam as células T auxiliares imunogênicos ou tolerogênicos.
Propriedades das células Altos níveis de co-estimuladores Baixos níveis de co-estimuladores e
apresentadoras de antígenos de citocinas
Imunocompetência do animal Desenvolvida Incipiente
Caracter…sticas Gerais e Mecanismo da Toler•ncia Imunol‚gica

Existem diversas características da tolerância ao próprio nas populações de linfócitos T e B, e algumas destas
são também características da tolerância aos antígenos não-próprios.
 A tolerância é imunologicamente específica e resultante do reconhecimento ao antígeno por linfócitos

específicos. Suporemos que um animal adulto de uma linhagem A rejeita um enxerto de pele de um
camundongo alogênico de uma linhagem B por diferir do animal A no complexo principal de
histocompatibilidade (MHC). Se durante a sua fase neonatal, o camundongo A recebesse linfócitos do
camundongo B, essas células não seriam rejeitadas (porque o camundongo neonato é imunodeficiente), e um
pequeno número delas permanecera vivo indefinidamente nos animais recipientes (no caso, o animal A). A
linhagem A passará a não rejeitar o enxerto da linhagem B quando se tornarem adultos. No entanto, a
linhagem A rejeitará qualquer enxerto de pele de todas as linhagens de camundongo que tenham MHC
diferentes da linhagem B. Assim, a tolerância aos enxertos é imunologicamente específica.
OBS²: Tolerância aos transplantes e tecidos (Peter Medawar, 1950)
 A tolerância ao próprio pode ser induzida nos órgãos linfóides primários como conseqüência de uma reação de
linfócitos imaturos que reconhecem aos antígenos próprios, chamada de tolerância central, ou nos sítios
periféricos como resultado de uma reação de linfócitos maduros que podem encontrar os antígenos próprios
sob condições especiais, chamada de tolerância periférica. Esse é o mecanismo responsável pela eliminação
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dos linfócitos auto-reativos, do repertório de linfócitos maduros, que podem causar auto-reatividade através da
discriminação do próprio e não-próprio.
 A tolerância central (auto-tolerância) ocorre porque, durante a maturação nos órgãos linfóides primários,
todos os linfócitos passam por um estágio em que o encontro com o antígeno induz preferencialmente a
tolerância em vez da ativação. O confinamento anatômico dos linfócitos T e B no timo e na medula óssea,
respectivamente, é o estágio crucial para a maturação destas células com relação à tolerância. Geralmente,
apenas antígenos próprios estão presentes neste sítios em altas concentrações (uma vez que os antígenos
exógenos são diretamente encaminhados para órgãos linfóides secundários). Dessa maneira, os linfócitos
imaturos são obrigados a encontrar apenas antígenos próprios cujos receptores que reconhecem estes
antígenos são automaticamente eliminados. Este processo é chamado de seleção negativa. Alguns linfócitos
T que encontram antígenos próprios no timo podem, eventualmente, se diferenciar em células regulatórias,
com a função de inibir a resposta imune.
 A tolerância periférica é induzida quando linfócitos maduros reconhecem os antígenos sem o nível adequado
de co-estimulação que são necessários para a ativação ou é resultado de persistente e repetida estimulação
pelos antígenos próprios nos tecidos periféricos.
 Os principais mecanismos da tolerância de linfócitos são: indução de morte celular por apoptose, chamada
eliminação clonal (deleção); inativação funcional sem a morte da célula, chamada de anergia; e a supressão
da ativação e função efetora dos linfócitos por linfócitos regulatórios.
 Alguns antígenos próprios podem ser ignorados pelo sistema imune, assim os linfócitos que encontram o
antígeno próprio falham em responder; mas continuam viáveis e funcionais.
Tipos e Mecanismos de Toler•ncia

Os linfócitos T e B, como já vimos, participam avidamente de mecanismos de tolerância. Os tipos de tolerância
que os linfócitos serão submetidos são: (1) tolerância central (que acontece nos órgãos linfóides primários), (2) e
tolerância periférica (que ocorre nos órgãos linfóides secundários).
 Tolerância central dos linfócitos T: o mecanismo acontece no timo e as células T imaturas que reconhecem
antígenos com alta avidez sofrem deleção clonal (apoptose).
 Tolerância periférica dos linfócitos T: mecanismo que acontece nos órgãos linfóides secundários pelo qual
as células T maduras que eventualmente reconheçam antígenos próprios, tornam-se incapazes de responder
contra esses antígenos por meio de quatro mecanismos de inativação: deleção clonal, anergia clonal,
regulação e ignorância clonal.
 Tolerância central dos linfócitos B: o mecanismo acontece na medula óssea e as células B imaturas que
reconhecem antígenos próprios com alta avidez sofrem deleção clonal, anergia clonal e a chamada edição
de receptor.
 Tolerância periférica dos linfócitos B: mecanismo que acontece nos órgãos linfóides secundários pelo qual
os linfócitos B que eventualmente reconheceram antígenos próprios são inativados pelos seguintes
mecanismos: deleção clonal e anergia clonal.
Toler•ncia dos Linf‚citos T

A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um mecanismo efetivo para prevenir a resposta imune
contra os antígenos protéicos, uma vez que os linfócitos auxiliares são indutores necessários para a resposta às
proteínas, tanto na resposta imune celular quanto na humoral. Muito pouco se sabe sobre a tolerância em células T
CD8+. Segue agora, uma revisão literária acerca dos mecanismos pelos quais os linfócitos T tornam-se tolerantes.
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T

A tolerância central das células T é a capacidade de um LT Imaturo (do timo) sofrer deleção clonal quando
reconhece antígenos neste órgão por meio da chamada seleção negativa.
Este mecanismo ocorre no órgão linfóide primário onde as células T são amadurecidas, o timo. Os linfócitos
que reconhecem antígenos próprios (presentes em altas concentrações neste órgão), são eliminadas por meio da
seleção negativa. No timo, há uma alta concentração de proteínas do próprio e baixas concentrações de proteínas
estranhas, concentração ideal para um amadurecimento eficaz de linfócitos T.
Os dois principais fatores que determinam se um antígeno próprio em particular irá induzir a seleção negativa
nos timócitos auto-reativos são a concentração do auto-antígeno no timo e a afinidade dos receptores das células T
(TCR) dos timócitos que reconhecem esse auto-antígeno. As proteínas próprias são processadas e apresentadas em
associação às moléculas do MHC no timo pelas células apresentadoras de antígenos (APCs). Se timócitos duplo-
positivos com receptores que tenham alta afinidade encontrarem o auto-antígeno no timo, o resultado é a morte celular
por apoptose (deleção clonal).
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Esses processos afetam tanto células T restritas ao MHC da classe I como da classe II e, sendo assim, têm
+ +
grande importância para a tolerância nas populações de linfócitos T CD8 e T CD4 .
A seleção negativa dos timócitos é responsável pelo fato de o repertório das células T maduras, que deixam o
timo e vão popular os órgãos linfóides periféricos, não responder aos antígenos próprios que estão em altas
concentrações no timo.
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OBS : A hipótese que determina que a auto-imunidade é resultado de uma falha nos processos de seleção negativa no
timo tem muita credibilidade. No entanto, poucas evidências suportam esta hipótese em seres humanos. De fato, na
possibilidade de a tolerância central falhar, os mecanismos de tolerância periférica garantiriam a manutenção da não-
resposta aos auto-antígenos.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T

A tolerância periférica é o mecanismo pelo qual as células T maduras que caem na circulação, ao
reconhecerem antígenos próprios na periferia, se tornam incapazes de responder a esses antígenos. Os mecanismos
de tolerância periférica são responsáveis pela tolerância periférica aos antígenos próprios dos tecidos que não foram
encontrados em altas concentrações no timo. Os mesmos mecanismos podem estar envolvidos na tolerância aos
antígenos estranhos.
A tolerância periférica é devida a anergia, deleção clonal ou supressão das células T.
 Anergia induzida pelo reconhecimento do antígeno sem co-estimulação adequada: anergia significa a
incapacidade de reagir contra um antígeno. Se as células T CD4+ reconhecerem antígenos peptídicos
apresentados pelas APCs que são deficientes em co-estimuladores, as células T sobrevivem, mas tornam-se
incapazes de responder ao antígeno, mesmo se mais tarde eles forem apresentados por APCs
complementares. Este tipo de não-resposta é denominado anegia clonal.
 A anergia pode acontecer por uma insuficiência no 2º sinal (mediante os co-estimuladores): quando a
APC não apresenta um número adequado de co-estimuladores (trazendo ineficácia no chamado sinal
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2) ou apresenta ligado a eles moléculas inibidoras, como é o caso da CTLA-4 (ver OBS ), as células T
anérgicas deixam de produzir o seu fator de crescimento, a IL-2, e aproliferar em resposta ao antígeno.
Nos clones de células que se tornaram anérgicas, a ligação cruzada com o TCR deixa de desencadear
vias de transdução de sinais que induzem a ativação das enzimas JNK e ERK (envolvidas na geração
do fator de transcrição AP-1) da cascata de ativação do linfócito T (o qual libera, após ativado, IL-2).
 Outro mecanismo da anergia é uma insuficiência no 1º sinal (entre o MHC-peptídeio-TCR): acontece
quando o peptídeo que é apresentado está alterado (antígeno ou peptídeo mutado). Quando o linfócito
T sofre uma nova reestimulação com peptídeo nativo, gera uma falta de resposta ao mesmo (anergia).
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OBS : A anergia pode ser também induzida nas células T pela administração de atígenos não-próprios, de tal modo
que resulte em reconhecimento do antígeno sem co-estimulação. Se o antígeno for administrado por via subcutânea
com adjuvantes (forma imunogênica), as células T antígeno-específicas proliferam nos linfonodos regionais,
diferenciam-se em células efetoras e migram para os folículos linfóides, nos quais ocorrem as interações entre as
células T e B. Por outro lado, se uma grande dose do antígeno for administrada na forma aquosa, sem adjuvantes
(forma tolerogênica), as células T antígeno-específicas permanecem viáveis, porém com capacidade muito reduzida
para proliferarem, diferenciarem ou migrarem para os folículos.
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OBS : A anergia pode ser induzida quando as
células T usam receptores inibidores como a
CTLA-4 nas ligações com o co-estimulador B7
(que normalmente, se liga ao co-estimulador
CD-28 dos linfócitos para realizar o sinal 2),
durante o processo de reconhecimento do
antígeno. O CTLA-4 é uma molécula linfocitária
que se liga ao co-estimulador B7 das APCs,
modulando a co-estimulação do linfócito T.
Animais com supressão da CTLA-4 manifestam
ativação descontrolada de linfócitos e
infiltrados linfocitários auto-reativos em vários
órgãos, sugerindo uma auto-imunidade
sistêmica fatal. Em outras palavras, a
eliminação desse único mecanismo de controle
resulta em uma grave doença mediada por
células T. Esses achados indicam que, em
animais normais, a CTLA-4 deve funcionar
continuamente para manter as células T em
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ordem. Não se sabe ainda os fatores que determinam por que, sob algumas condições, as células T reconhecem as
moléculas B7 com a ativação do receptor CD28 para induzir respostas imunes e, em outras ocasiões, as células T
reconhecem as mesmas moléculas B7 com receptor inibidor CTLA-4 para induzir a tolerância.
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OBS : Na realização de transplantes, é importante induzir a tolerância, para que não haja rejeição. Hoje em dia, já
existem moléculas sintéticas que apresentam estrutura molecular muito semelhante ao CTLA-4 (ou mesmo moléculas
que se ligam e ativam a CTLA-4), no intuito de promover a tolerância.
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OBS : Papel dos co-estimuladores B7 na
ativação e anergia da célula T. A ativação da
célula T requer o reconhecimento do antígeno e
a interação CD28 das células T com as
moléculas B7 das APCs (parte A da figura a
baixo). O pré-tratamento das células T com
vesículas lipídicas que exibem o antígeno mas
carecem de B7 (B), ou com APCs que são
tratados para destruir os co-estimuladores (C),
resulta em anergia da célula T e a falta de
resposta ao antígeno apresentado por APCs
normais. Proporcionando um sinal co-
estimulador por outra célula acessória (D) ou
por um anti-CD28 (E), impede-se a indução de
anergia. Esses experimentos foram feitos com
clones de células T especificas para
determinados peptídios.
 Eliminação (deleção) de células T por morte celular induzida por ativação: a estimulação repetida dos
linfócitos T (por uma grande produção de IL-2, por exemplo) por antígenos resulta na morte das células
ativadas por um processo de apoptose (deleção). Este mecanismo de morte celular regulada é chamada de
morte celular induzida por
ativação. Ela é induzida
quando um grande número
de células T recentemente
ativadas é reativado por
antígenos ou por agentes
similares aos antígenos.
A morte celular induzida por
ativação é uma forma de
apoptose produzida pelos
sinais originados dos
receptores de morte da
membrana. Nas células T
CD4+ a repetida ativação
com o antígeno leva à co-
expressão de duas
moléculas, a molécula Fas
(CD95), que é um receptor
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indutor de morte celular, e o seu ligante Fas L. Quando as células T são ativadas repetidamente, o FasL é
expresso na superfície celular e liga-se ao Fas da superfície da mesma ou das células T adjacentes. Isso ativa
uma cascata de proteases de proteínas intracelulares, chamadas caspases, que levam à morte das células
por apoptose. As células apoptóticas são rapidamente envolvidas pelos fagócitos e não induzem a inflamação
(diferentemente da necrose).
As altas concentrações do fator de crescimento de linfócitos IL-2 aumentam a sensibilidade das células
estimuladas pelo antígeno para a apoptose mediada pelo Fas. Uma via diferente de apoptose é acionada pela
ausência dos estímulos imprescindíveis para a sobrevivência celular, como os antígenos e os fatores de
crescimento.
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OBS : O termo morte celular induzida pela ativação é usado também para descrever a apoptose resultante da
estimulação de células T pelo antígeno na ausência da imunidade inata ou de co-estimulação. Nessa situação, a morte
celular se dá pela via mitocondrial (proteínas mitocondriais pró-apoptóticas) e é independente da participação de
receptores de morte.
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OBS : A apoptose pode se dar por vias diferentes:
 Apoptose mediada por Fas (via
apoptótica extrínseca ou ativa): Esta
via foi descrita anteriormente ao se
relacionar a expressão de Fas e FasL
por meio da IL-2. O Fas e o FasL
(presentes na membrana de um
mesmo linfócito T ou de dois linfócitos
T diferentes), expressos por indução
das altas concentrações de IL-2, se
ligam e desencadeiam reações
intracelulares que culminam na morte
celular ativa: ao se ligarem, o Fas
ativa um domínio intracelular
denominado domínio de morte do
Fas, que por sua vez, recruta uma
proteína adaptadora citoplasmática denominada FADD (domínio de morte associado ao Fas) que, quando
ativado, recruta um domínio protéico denominado domínio de morte associado ao FasFADD). Quando o FADD
se liga ao domínio de morte do Fas e se torna ativo, ele é capaz de ativar proteínas catalíticas das caspases
(sendo a caspase-8 a primeira delas). As caspases são enzimas intracelulares que existem na forma inativa
até serem induzidas pelo cascata do Fas. Após ativado a caspase-8, se inicia uma cascata de ativação que
culmina em lise do DNA, alterando o maquinário biológico da célula, culminando em sua morte. Esta é a via
que acontece no processo de tolerância.
 Apoptose mediada pelo
citocromo C (apoptose
intrínseca ou apoptose
passiva): é o tipo de
apoptose que acontece pós-
processo inflamatório ou em
processos fisiológicos (como
a separação dos raios digitais
para a formação dos dedos
na vida embrionária). Esta via
não acontece, por exemplo,
na tolerância. Em determinadas situações, as membranas celulares tornam-se mais permeáveis, inclusive a
própria membrana da mitocôndria. Acontece que dentro da mitocôndria, além de várias enzimas metabólicas,
encontramos uma proteína chamada citocromo c (que participa ativamente da fosforilação oxidativa),
presente nas cristas mitocondriais, que não pode deixar a mitocôndria. Por alterações da permeabilidade
celular, o citocromo pode deixar o seu ambiente mitocondrial interno e alcançar o citoplasma. Neste nível, o
citocromo c se liga a uma proteína denominada Apaf-1 e, junto dela, passa a ativar proteínas envolvidas com a
cascata de ativação das caspases (sendo a caspase-9 a primeira desta via). E por fim, estas enzimas atacam o
material genético da célula, induzindo a morte celular.
 Tolerância induzida por linfócitos T reguladores (LTreg): algumas respostas imunes são inibidas por
células capazes de bloquear a ativação e a função dos linfócitos T efetores. Estas células inibitórias são
chamadas de células T reguladoras. Assim como temos respostas Th1 (para microrganismos intracelulares) e
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Th2 (para helmintos e al€rgenos), tem-se uma resposta reguladora capaz de regular todos os outros tipos de
resposta imune, impedindo o efeito lesivo das mesmas contra o organismo. As c€lulas regulat•rias podem ser
geradas mediante o reconhecimento de ant‚genos pr•prios no timo ou nos •rgƒos linf•ides perif€ricos.
Como foi descrito, os LTreg sƒo respons„veis por mediar e regular as respostas imunes, da‚ a sua a…ƒo
tolerante, evitando alguns tipos de resposta imune. Alguns estudos indicam que a a…ƒo supressora dessas
c€lulas est„ ligada † secre…ƒo de citocinas imunossupressoras, como IL-10 e TGF-β. A TGF-β inibe a
prolifera…ƒo de c€lulas T e B. A IL-10, que € produzida por algumas c€lulas T auxiliares (e outras c€lulas), inibe
a ativa…ƒo de macr•fagos e € antagonista do principal fator de ativa…ƒo de macr•fagos, o IFN-γ. Assim, c€lulas
T que secretam citocinas inibidoras podem suprimir a resposta de outras c€lulas.
Os mecanismos que postulam que as c€lulas Treg podem inibidr uma t‚pica resposta Th1 estƒo apresentados.
Neste tipo de resposta, uma APC apresenta o ant‚geno †s c€lulas T e secreta a citocina IL-12, que por sua
vez, estimula a diferencia…ƒo das c€lulas T em Th1 efetoras. As c€lulas Th1 produzem IFN-γ, que ativa os
macr•fagos na fase efetoras da resposta. C€lulas T reguladoras podem inibir a ativa…ƒo de c€lulas T por
mecanismos ainda nƒo definidos, que dependem de contato entre as c€lulas regulat•rias e as APCs ou as
c€lulas ativadas. Algumas c€lulas Treg podem secretar citocinas imunosupressoras, como IL-10 (que inibe a
fun…ƒo das APCs e a ativa…ƒo dos macr•fagos) e TGF-β (que inibe a prolifera…ƒo das c€lulas T e tamb€m a
ativa…ƒo dos macr•fagos).
 Ignorância clonal: consiste na incapacidade dos LT em reconhecer ant‚genos sem que se tornem an€rgicos.
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OBS : Tolerância periférica em Linfócitos T CD8+: grande parte do conhecimento sobre a toler‰ncia das c€lulas T
perif€ricas € limitada ao T CD4+, e muito pouco se sabe acerca dos mecanismos de toler‰ncia de c€lulas T CD8+
maduras. Š poss‚vel que, se as c€lulas T CD8+ reconhecerem os pept‚deos associados ao MHC de classe I sem co-
estimula…ƒo ou sem a participa…ƒo da c€lula T auxiliar, elas se tornem an€rgicas. O papel do CTLA-4 na indu…ƒo de
anergia nas c€lulas T CD8+ nƒo est„ bem estabelecido. A apoptose destas c€lulas, quando expostas a altas
concentra…‹es de ant‚genos, nƒo envolve o receptor de morte Fas.
Toler•ncia dos Linf‚citos B

A toler‰ncia nos linf•citos B € necess„ria para manter a nƒo-resposta aos ant‚genos pr•prios timo-
independentes, como os polissacar‚dios e os lip‚dios. A toler‰ncia da c€lula B pode tamb€m exercer um papel na
preven…ƒo das respostas de anticorpo aos ant‚genos prot€icos.
No mecanismo de toler‰ncia perif€rica do linf•cito B, acontece da mesma maneira do linf•cito T: por dele…ƒo
(apoptose) e anergia clonal. J„ na toler‰ncia central, h„ um evento diferente: o chamado edição de receptor e ainda a
anergia central (que tamb€m, nƒo acontecia no LT, apenas anergia periférica).
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B

Os linf•citos B imaturos que reconhecem os ant‚genos pr•prios com alta afinidade na medula •ssea sƒo
eliminados ou mudam a sua especificidade. Tal como ocorre com as c€lulas T, os fatores que determinam se as
c€lulas B imaturas deverƒo ser selecionadas negativamente ou nƒo sƒo a natureza e a concentra…ƒo do ant‚geno
pr•prio da medula •ssea e a afinidade dos receptores da c€lula B para o ant‚geno.
Portanto, quando um linf•cito B imaturo reconhece e responde contra um ant‚geno pr•prio ainda na medula
•ssea, ela pode ser induzida aos seguintes mecanismos: apoptose, anergia ou edição do receptor.
 Morte por apoptose: acontece da mesma maneira do LT. O principal mecanismo de toler‰ncia central das
c€lulas B, que encontram ant‚genos pr•prios multivalentes, como as prote‚nas de membrana, € a morte por
apoptose. Isso € semelhante ao mecanismo de sele…ƒo negativa das c€lulas T imaturas no timo.
 Anergia: o mecanismo de anergia dos LB € praticamente igual ao mecanismo de anergia perif€rica do LT.
 Edição de receptor: as c€lulas B que, na medula •ssea, encontram ant‚genos pr•prios podem tamb€m
responder a esses ant‚genos pela reativa…ƒo dos seus genes RAG1 e RAG2 e expressando uma nova cadeia
leve de Ig, desta forma adquirindo uma nova especificidade, com uma conforma…ƒo molecular diferente. Desta
maneira, ao inv€s de apresentar aquele formato que reconhecia prote‚nas do pr•prio, depois dessa edição, o
LB expressar„ apenas Igs que nƒo reconhecem espacialmente estas prote‚nas. Este processo € um
mecanismo potencial para as c€lulas B auto-reativas perderem sua reatividade e sobreviverem.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B

Os linf•citos B maduros, que reconhecem ant‚genos pr•prios nos tecidos perif€ricos na ausŒncia de c€lulas T
auxiliares espec‚ficas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou sƒo exclu‚dos dos fol‚culos linf•ides.
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O principal destino dessas células B auto-reativas é o de anergia funcional de longa vida, resultando na
incapacidade de responder aos antígenos. Se a célula B anérgica encontra qualquer célula T auxiliar antígeno-
específico, esta célula B pode ser destruída pelo FasL presente nas células T, que ativa o Fas nas células B.
Além de todos estes mecanismos de inativação, as células B que encontram antígenos próprios na periferia
perdem também a sua capacidade de migrar para os tecidos linfóides e, deste modo, de serem ativadas para produzir
anticorpos contra antígeno próprio. Um mecanismo provável de exclusão folicular de células B que receberam um sinal
parcial do antígeno, e que não são capazes de se tornarem completamente ativas, diminui a expressão do receptor de
quimiocina (CXCR5) que normalmente leva células B imaturas para os folículos. Este CXCR5 é um marcador
expressado na membrana do linfócito que, funcionando como um cartão de entrada, permite a entrada do LB no
folículo do linfonodo. Se ele não expressar, é muito comum o LB não adentrar no linfonodo. Deste modo, por não obter
a capacidade de responder contra antígenos próprios, o LB torna-se tolerante.
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OBS : Os mecanismos da tolerância nos linfócitos T e B são semelhantes em muitos aspectos, mas existem também
importantes diferenças:
CARACTERÍSTICAS LINFÓCITOS T LINFÓCITOS B
Sítios principais de Timo (cortex); Periferia Medula óssea, periferia
indução de tolerância
Estágio de maturação Timócito CD4+CD8+ (duplo-positivo) Linfócitos B imaturo
+ -
sensível à tolerância (IgM IgD )
CENTRAL:
CENTRAL: reconhecimento de alta reconhecimento de alta
Estímulos para a indução afinidade do antígeno no Timo afinidade do antígeno
de tolerância PERIFERICA: apresentação de antígenos multivalente na medula
pelas APCs deficientes de co- óssea
estimuladores; estimulação repetida por PERIFÉRICA:
antígenos próprios. reconhecimento de Ag
sem auxílio do LT
Mecanismos principais CENTRAL: Deleção Clonal (Apoptose) CENTRAL: deleção clonal
de tolerância PERIFERICA: anergia, apoptose (Apoptose), edição de
(deleção), regulação receptor
PERIFERICA: anergia,
apoptose, falha na
entrada nos folículos
linfóides
8
IMUNOLOGIA II
IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

Entende-se por transplante a retirada de •rgƒos, tecidos ou c€lulas (que passam a ser chamados de enxerto)
de um indiv‚duo e a sua inser…ƒo em um indiv‚duo (geralmente) diferente. Por€m, esta doa…ƒo pode se dar entre partes
de um mesmo indiv‚duo, entre indiv‚duos diferentes ou at€ mesmo, entre esp€cies diferentes. A transfusƒo € o
transplante de c€lulas sangu‚neas circulantes do plasma de um indiv‚duo para outro.
A t€cnica do transplante surgiu para suprir um d€ficit funcional ou anat•mico do receptor. O individuo que
fornece o enxerto € chamado de doador, e o que recebe € chamado de receptor ou hospedeiro.
Uma grande limita…ƒo ao Œxito do transplante € a resposta imune do receptor ao tecido doado. H„ alguns casos
em que a parte doada nƒo se ad€qua perfeitamente †s condi…‹es biol•gicas do receptor. Este fen•meno que
estabelece o insucesso do enxerto € causado por uma rea…ƒo inflamat•ria chamada rejeição.
Hist‚rico
 Idade M€dia (1493): in‚cio da pr„tica dos transplantes, mais especificamente, transfusƒo de sangue. Neste
tempo, j„ experimentou-se o processo conhecido como rejei…ƒo.
o
 1908: 1 transplante renal entre cƒes – infiltra…ƒo de plasm•citos
o
 1930: 1 transplante renal humano
o
 1955: 1 transplante com sucesso realizado entre gŒmeos idŒnticos.
Classificaƒ†o Terminol‚gica dos Transplantes

Os imunologistas de transplantes desenvolveram um
vocabul„rio especial para descrever os tipos de c€lulas e tecidos
encontrados no ambiente do transplante. Os termos podem ser
designados quanto ao local ou quanto a origem:
 Quanto ao local
 Enxerto ortotrópico: tecido retirado € inserido
para o mesmo local habitual
 Enxerto heterotrópico: tecido retirado €
inserido em local diferente do habitual
 Quanto à origem
 Auto-enxerto (enx. autólogo): enxerto
transplantado de um indiv‚duo para si mesmo.
Tem a mesma probabilidade de rejei…ƒo do
isoenxerto.
 Isoenxerto (enx. singênico): enxerto
transplantado entre dois indiv‚duos
geneticamente idŒnticos. Tem a mesma
probabilidade de rejei…ƒo do auto-enxerto.
 Aloenxerto (enx. alogênico): enxerto
transplantado entre dois indiv‚duos
geneticamente diferentes mas da mesma
esp€cie. Š o mais comum dos enxertos, at€
porque a rejei…ƒo € rara nestes casos.
 Xenoenxerto (enx. xenogênico): enxerto
transplantado entre indiv‚duos de esp€cies
diferentes. Tem a maior probabilidade de rejei…ƒo.
OBS: Š comum que o material transplantado gere uma resposta imune em indiv‚duos imunocompetentes. Isso se d„
pelo aspecto estranho que o enxerto representa para o organismo do hospedeiro. Falar de rejei…ƒo €, portanto, falar de
resposta imune. Š neste sentido o efeito mal€fico desta resposta, sendo interessante diminuir a resposta imunol•gica
para a realiza…ƒo de transplantes (buscando a toler‰ncia).
9
2
OBS : Os resultados de experimentos com
transplantes em camundongos indicam que a
rejeição de enxertos apresenta as
características de respostas imunes
adaptativas, ou seja, com o uso de células
de memória e linfócitos moduladores desta
resposta. A presença das células de memória
no fenômeno de rejeição foi provado com o
seguinte experimento: Um camundongo da
linhagem B rejeitará um enxerto de um
camundongo da linhagem A com uma
cinética primária (de forma lenta, ou seja, o
período entre o enxerto e a rejeição foi de 10
dias, por exemplo). Este mesmo
camundongo, já sensibilizado previamente
pelo primeiro enxerto da linhagem A
(apresentando, portanto, uma memória
adaptativa), ao receber um segundo enxerto
da linhagem A, rejeitará o material com uma
cinética secundária (de maneira bem mais
rápida, com cerca de 3 dias, por exemplo).
Um camundongo da linhagem B injetado com
linfócitos de outro camundongo da linhagem
B que rejeitou o enxerto da linhagem A,
rejeitará o seu primeiro enxerto oriundo da linhagem A com uma cinética secundária, mesmo sem nunca ter tido
contato prévio com o órgão transplantado, mas sim, com linfócitos que já foram expostos à proteínas deste enxerto.
Rejeiƒ†o
Do ponto de vista imunológico, a rejeição corresponde à resposta imune adapatativa e especializada que
acontece no advento do receptor contra o enxerto dotado de natureza estranha. O grau de rejeição aos enxertos
limitam o êxito dos transplantes. Isso demonstra que, embora seja um mecanismo de defesa para o organismo e de
extrema importância para a própria vida, a resposta imune é totalmente inviável em casos de transplante. Além da
rejeição, os principais limites do transplante de órgãos são:
 Técnica cirúrgica
 Escassez de órgãos (Vítimas de acidentes ou parentes dos pacientes)
Portanto, a imunologia do transplante é importante por dois motivos. Primeiro, porque a rejeição imunológica do
transplante ainda é uma das maiores barreiras ao transplante atualmente. Segundo, porque, embora um encontro com
aloantígenos sejam pouco provável na vida normal de um organismo, a resposta imune a moléculas alogênicas é forte
e tem sido, portanto, um modelo útil para o estudo dos mecanismos de ativação linfocitária.
Gen‡tica dos Transplantes

O principal componente imunitário responsável pelo mecanismo da rejeição é o complexo principal de
histocompatibilidade. O reconhecimento de células transplantadas como próprias ou estranhas é determinado por
genes polimórficos herdados de ambos os
pais e expressos de maneira co-dominante.
Na ilustração ao lado, as duas
diferentes cores de camundongos
representam haplótipos do MHC. Alelos do
MHC herdados de ambos os progenitores
são expressos na pele de uma prole A x B e,
portanto, estes camundongos são
representado por ambas as cores. Enxertos
singênicos não são rejeitados (quadro A),
como na doação da linhagem A para a A.
Aloenxertos, como o transplante de B para A,
são sempre rejeitados (quadro B). Enxertos
de um progenitor A ou B não serão rejeitados
pela prole (se um pai doar para um filho, que
apresenta a metade de sua maquinaria
10
genética, não vai sofrer rejeição; quadro C). Já enxertos da prole serão rejeitados por qualquer um dos progenitores
(quando os filhos doam tecidos para os pais, devido ao fato de os filhos apresentar uma metade de uma maquinaria da
A e da B, é estranho para B e para A, respectivamente; quadro D). Esses fenômenos se devem ao fato de que
produtos dos genes do MHC são responsáveis pela rejeição de enxertos; os enxertos são rejeitados somente se
expressarem um tipo de MHC (representação por cor) que não é expresso pelo camundongo.
Veremos agora todas as fases da resposta imune adaptativa (reconhecimento, ativação/proliferação dos
LT, mecanismos efetores, eliminação do não-próprio; e por fim, tratamento) referente aos chamados aloenxertos,
que são mais comuns de serem realizados e mais comuns de serem rejeitados.
Reconhecimento dos Aloant…genos

Como vimos anteriormente, o mecanismo do reconhecimento ou rejeição tem como elemento principal o MHC
expresso de maneira co-dominante. Moléculas do MHC são responsáveis por quase todas as reações de rejeição forte
(rápida). Vale lembrar que as molécula do MHC desempenham um papel fundamental nas respostas imunes normais a
antígenos estranhos, mediante a apresentação de peptídeos derivados de antígenos protéicos em uma forma que pode
ser reconhecida por células T.
Moléculas do MHC alogênica são apresentadas para o reconhecimento pelas células T de um receptor de
enxerto por duas vias fundamentais. Esta aresentação pode se dar de maneira direta ou indireta:
 Apresentação direta: envolve o
reconhecimento de uma molécula do
MHC intacta exibida por células
apresentadoras de antígenos (APCs, que
apresentam peptídeos do tecido
transplantado) do doador no enxerto e é
uma consequência da similaridade entre
as estruturas de um molécula do MHC
estranha (alogênica) intacta e moléculas do MHC próprias. Portanto, a apresentação direta é exclusiva de
moléculas do MHC estranha. Este mecanismo acontece quando o MHC do doador apresenta uma estrutura
muito similar ao MHC do receptor, acontecendo a rejeição mais rapidamente.
 Apresentação indireta: envolve o processamento de moléculas do MHC do doador pelas APCs do receptor e
a apresentação de peptídeos derivados
das moléculas do MHC alogênicas em
associação a moléculas próprias. Neste
caso, a molécula do MHC estranha é
tratada como qualquer antígeno
protéico estranho, e os mecanismos de
apresentação indireta de antígenos são
indistinguíveis dos mecanismos de
apresentação de um antígeno
microbiano. Aloantígenos em um
enxerto que não sejam moléculas do
MHC também podem ser apresentados
a células T do hospedeiro pela via indireta.
Para um melhor entendimento do processo de apresentação, lembremos que existem moléculas de MHC (do
tipo I) em todas as células nucleadas do organismo, assim como nas células transplantadas do órgão ou tecido na
forma de enxerto. O MHC das células do enxerto (MHC alogênico) passam a expressar, portanto, proteínas que para o
organismo de onde o enxerto é oriundo, são próprias, mas para o doador, são estranhas (chamadas de aloantígenos).
O reconhecimento destes aloantígenos gera, portanto, uma resposta imune (indesejada do ponto de vista clínico).
O LT reconhece um epítopo originado do processamento do MHC antagônico. Este epítopo é então
apresentado ao LT por meio do MHC próprio. O LT reconhece o MHC oriundo do próprio enxerto, sem ser processado
por uma APC.
APRESENTAÇÃO DIRETA DE ALOANTÍGENOS

A apresentação direta de moléculas do MHC estranhas é uma reação cruzada de um receptor de célula T
normal (TCR), que foi selecionado para reconhecer uma molécula do MHC própria e um peptídeo estranho, com uma
molécula do MHC alogênica e um peptídeo. Embora pareça intrigante, células T que são normalmente selecionadas
para serem restritas a MHC próprio são capazes de reconhecer moléculas MHC estranhas.
11
Uma mol€cula do MHC alogŒnica com um pept‚deo ligado pode imitar o determinante formado por uma
mol€cula do MHC pr•pria mais um pept‚deo estranho particular. Uma vez que a mesma c€lula T pode reconhecer
complexos MHC – pept‚deo pr•prio/estranho e mol€culas do MHC alogŒnicas, ocorre que os determinantes formados
por essas mol€culas do MHC devem compartilhar caracter‚sticas estruturais semelhantes.
O pept‚deo contribui para o determinante reconhecido pela c€lula T alorreativa, de forma idŒntica ao papel dos
pept‚deos no reconhecimento normal de ant‚genos pelas c€lulas T restritas ao MHC pr•prio. Muitos dos pept‚deos
associados a mol€culas do MHC alogŒnicas que estƒo envolvidas na apresenta…ƒo direta sƒo derivados de prote‚nas
que sƒo idŒnticas no doador e no receptor. Em outras palavras, sƒo pept‚deos pr•prios. Os mecanismos de indução
de tolerância agem para eliminar ou inativar as c€lulas T que respondem contra complexos de pept‚deos pr•prios
mais mol€culas mol€culas do MHC pr•rpias.
At€ 2% das c€lulas T de um indiv‚duo sƒo capazes de reconhecer e responder diretamente a uma •nica
mol€cula do MHC estranha, e esta alta frequŒncia de c€lulas T reativas contra mol€culas do MHC alogŒnicas € uma
das raz‹es pelas quais aloenxertos desencadeiam fortes respostas imunes. O fato de que cada mol€cula do MHC
alogŒnica € reconhecida por tantos TCRs diferentes pode ser devido a diversos fatores:
 A natureza altamente polim•rfica do
MHC implica que as mol€culas do
MHC alogŒnicas irƒo diferir de
mol€culas MHC pr•prias em
muitos res‚duos de amino„cidos.
Por€m, como muitos dos res‚duos
polim•rficos estƒo concentrados
em regi‹es que se ligam ao TCR,
cada res‚duo diferente pode
contribuir para um determinante
distinto, reconhecido por um clone
diferente de c€lulas T restritas ao
MHC pr•prio.
 Diferentes pept‚deos podem se
combinar a um produto do gene do MHC alogŒnico, produzindo determinantes que sƒo reconhecidos por
diferentes c€lulas T por rea…ƒo cruzada.
 Todas as mol€culas do MHC e uma APC sƒo estranhas para um receptor e podem, portanto, ser reconhecidas
por c€lulas T. Ao contr„rio, nas APCs pr•prias, a maioria das mol€culas do MHC pr•prias exibem pept‚deos
pr•prios, e qualquer pept‚deo estranho provavelmente ocupe 1% ou menos do total de mol€culas do MHC
expressas.
 Muitas das c€lulas T alorreativas que respondem † primeira exposi…ƒo a uma mol€cula do MHC alogŒnica sƒo
c€lulas T de mem•ria que foram geradas durante uma exposi…ƒo pr€via a outros ant‚genos estranhos.
APRESENTAÇÃO INDIRETA DE ALOANTÍGENOS

Mol€culas do MHC alogŒnicas podem ser processadas e apresentadas por APCs do receptor que penetram
nos enxertos, e as mol€culas do MHC processadas sƒo reconhecidas por c€lulas T como ant‚genos prot€icos
estranhos convencionais. Como as mol€culas do MHC alogŒnicas diferem estruturalmente das do hospedeiro, podem
ser processadas e apresentadas da mesma maneira que qualquer ant‚geno prot€ico estranho, gerando pept‚deos
estranhos associados a mol€culas do MHC pr•prias na superf‚cie das APCs do hospedeiro.
A apresenta…ƒo indireta pode resultar em um alorreconhecimento via MHC II com c€lulas T CD4+ assim como
podem se dar via MHC I com c€lulas T CD8+.
Como o MHC alogŒnico € diferente do MHC pr•prio, tudo acontece semelhantemente a uma apresenta…ƒo
antigŒnica microbiana.
Ativaƒ†o de C‡lulas T Alorreativas e Rejeiƒ†o de Aloenxertos

A ativa…ƒo de c€lulas T alorreativas depende da apresenta…ƒo de aloant‚genos por APCs derivadas do doador,
eventualmente presentes no enxerto (apresentação direta de antígenos) ou por APCs do hospedeiro que captam,
processa o MHC alogŒnico e apresentam aloant‚genos do enxerto (apresentação indireta).
A maior parte dos •rgƒos cont€m APCs residentes, tais como c€lulas dendr‚ticas. O transplante desses •rgƒos
para um receptor alogŒnico fornece APCs que expressam mol€culas do MHC do doador, assim como co-
estimuladores. Presumivelmente, essas APCs do doador migram para órgão linfóides secundários (como linfonodos
regionais) e sƒo reconhecidas pelas c€lulas T do receptor que circulam por estes •rgƒos (via direta). C€lulas
dendr‚ticas do receptor tamb€m migram para o enxerto, ou aloant‚genos do enxerto podem trafegar para os linfonodos,
onde sƒo capturados e apresentados por APCs do receptor (a via indireta).
12
Células T alorreativas no receptor podem se ativadas por ambas as vias, e estas células T migram para os
enxertos e causam a sua rejeição. Células T CD4+ auxiliares alorreativas se diferenciam em células efetoras
produtoras de citocinas que lesam os enxertos mediante reações que se parecem com a hipersensibilidade retardada.
Células T CD8+ alorreativas ativadas pela via direta se diferenciam em LTcitotóxicos que destroem as células
nucleadas no enxerto que expressam as moléculas alogênicas MHC da classe I. Os LTc CD8+ que são gerados
mediante a via indireta são restritos ao MHC próprio, portanto, não podem destruir diretamente as células estranhas no
enxerto.
OBS³: A importância das moléculas do MHC na rejeição de aloenxertos de tecidos foi estabelecida por estudos que demonstram
que a rejeição rápida geralmente precisa de diferenças no MHC da classe I ou II entre o doador e o receptor do enxerto. No
transplante clínico, minimizar as diferenças no MHC entre o doador e o receptor melhora a sobrevivência do enxerto, conforme
discutiremos mais adiante.
OBS4: Além do reconhecimento de antígenos, a co-estimulação de células T por moléculas B7 (sinal 2) nas APCs é importante para
a ativação de células T. A rejeição de aloenxertos e a estimulação de células T alorreativas podem ser inibidas por agentes que se
ligam e bloqueiam as moléculas B7. Estimular a CTLA-4, que é um inibidor modulatório do B7, também mostra resultados
desejáveis.
Mecanismos Efetores da Rejeiƒ†o de Aloenxertos

Até este momento, foram descritos apenas as bases moleculares do reconhecimento de antígenos e as células
envolvidas no reconhecimento e resposta dos aloenxertos. Agora, nosso estudo será voltado a uma consideração dos
mecanismos efetores utilizados pelo sistema imune para rejeitar os aloenxertos.
A rejeição de enxertos é classificada com base nas características histopatológicas ou no curso temporal da
rejeição após o transplante. Os principais padrões histopatológicos são chamados de hiperagudos, agudos ou
crônicos.
REJEIÇÃO HIPERAGUDA
A rejeição hiperaguda se caracteriza
pela oclusão trombótica da vasculatura do
enxerto que se inicia minutos ou horas após a
anastomose entre os vasos sanguíneos do
hospedeiro e do enxerto, e é mediada por
anticorpos preexistentes na circulação do
hospedeiro que se ligam aos antígenos
endoteliais do doador.
A ligação de anticorpos ao endotélio ativa o complemento, e anticorpos e complemento induzem diversas
alterações no endotélio que promovem a trombose intravascular. A ativação do complemento leva à lesão celular
endotelial e à exposição de proteínas da membrana basal subendotelial que ativam as plaquetas além da liberação de
fatores (como o de Willembrand) que mediam a adesão e a agregação plaquetárias. Esses processos contribuem para
trombose e olcusão vascular, e o órgão enxertado sofre lesão isquêmica irreversível.
Nos primeiros dias após o transplante, a rejeição hiperaguda á frequentemente mediada por aloanticorpos IgM
preexistentes. Os melhoes exemplos conhecidos de tais aloanticorpos são aqueles dirigidos contra os antígenos dos
grupos sanguíneos ABO expressos pelas hemácias. Conforme discutiremos mais adiante, a rejeição hiperaguda
causada por anticorpos naturais é a maior barreira ao xenotransplante e limita o uso de órgãos animais para o
transplante humano.
Atualmente, a rejeição hiperaguda ao aloenxertos, quando ocorre, é em geral mediada por anticorpos IgG
dirigidos contra aloantígenos protéicos, tais como moléculas do MHC estranhas. Tais anticorpos geralmente surgem
como resultado de uma exposição prévia a aloantígenos mediante transfusão sanguínea, transplante prévio ou
gestações múltiplas.
REJEIÇÃO AGUDA
A rejeição aguda é um processo de lesão vascular
e parenquimatosa mediada por células T e anticorpos que
geralmente inicia após a primeira semana de transplante.
Células T efetoras e anticorpos que medeiam a rejeição
aguda se desenvolvem durante poucos dias ou semanas
em resposta ao enxerto, a partir do momento de início da
rejeição aguda.
O padrão histológico dessa forma de rejeição é
necrose transmural da parede dos vasos do enxerto com
inflamação aguda, que é diferente da oclusão aguda sem
necrose da parede dos vasos vista na rejeição hiperaguda.
13
As c€lulas T ativadas causam a lise direta das c€lulas do enxerto ou produzem citocinas que recrutam e ativam
as c€lulas inflamat•rias, que lesam o enxerto. A endotelite endovascular € um achado precoce frequente em epis•dios
de rejei…ƒo aguda. Se nƒo tratada previamente, resultar„ em falŒncia aguda do enxerto.
A destrui…ƒo de c€lulas alogŒnicas em um enxerto € altamente espec‚fica, uma marca caracter‚sticas da
destrui…ƒo por LTcitot•xicos. C€lulas T CD4+ podem ser importantes na media…ƒo da rejei…ƒo do enxerto por
secretarem citocinas e mediadores que induzirem rea…‹es similares. Anticorpos tamb€m podem mediar a rejei…ƒo
aguda se um receptor do enxerto montar uma resposta imune humoral contra ant‚genos da parede dos vasos.
REJEI€•O CR‚NICA
Š a principal forma de rejei…ƒo de
aloenxertos. A rejei…ƒo cr•nica € caracterizada
por fibrose e anormalidades vasculares, com
perda da fun…ƒo do enxerto ocorrente durante
um per‚odo prolongado. Acontece em entre 6
meses a 1 ano ap•s o transplante.
A fibrose da rejei…ƒo cr•nica pode
resultar de rea…‹es imunes e da produ…ƒo de
citocinas que estimulam os fibroblastos, ou
pode representar a repara…ƒo de feridas ap•s a
necrose celular parenquimatosa da rejei…ƒo
aguda. As principais citocinas mediadoras deste processo sƒo as liberadas por macr•fagos: TGF-β (fator de
crescimento tumoral β) e o PDGF (fator de crescimento derivado de plaqueta). Talvez a principal causa da rejei…ƒo
cr•nica de enxertos de •rgƒos vascularizados seja a oclusƒo arterial, como resultado da prolifera…ƒo de c€lulas
musculares da camada ‚ntima. Este processo € chamado de arterosclerose acelerada (ou do enxerto). Esta
aterosclerose € vista em aloenxertos card‚acos e renais malsucedidos.
Transfus†o Sangu…nea
A transfusƒo sangu‚nea € uma forma de transplante na qual o sangue total ou c€lulas sangu‚neas de um ou
mais indiv‚duos sƒo transferidos por via intravenosa para a circula…ƒo de um hospedeiro para substituir o sangue
perdido por hemorragia ou para corrigir defeitos causados pela produ…ƒo inadequada de c€lulas sangu‚neas.
A principal barreira ao sucesso das transfus‹es sangu‚neas € a resposta imune contra mol€culas da superf‚cie
celular que diferem entre os indiv‚duos. O sistema de aloant‚genos mais importantes na transfusƒo sangu‚nea € o
sistema ABO. Ant‚genos ABO sƒo expressos em todas as c€lulas, incluindo as hem„cias. Indiv‚duos que nƒo
apresentam um ant‚geno particular de grupo sangu‚neo podem produzir anticorpos IgM naturais contra aquele
ant‚geno, provavelmente de respostas de rea…ƒo cruzada contra ant‚genos expressos por bact€rias que colonizam o
intestino.
A lise das hem„cias estranhas resultam em rea„…es transfusionais, que podem amea…ar a vida do paciente.
A hemoglobina das hem„cias que sofrem lise € liberada em quantidades que potencialmente t•xicas para as c€lulas
renais, provocando necrose aguda de c€lulas tubulares renais e insuficiência renal. Podem ocorrer febre alta, choque e
coagulação intravascular disseminada, sugestivos de libera…ƒo massiva de citocinas (TNF, IL-1, etc). A coagula…ƒo
intravascular disseminada consome os fatores de coagula…ƒo mais rapidamente do que podem ser sintetizados, e o
paciente pode, paradoxalmente, morrer por hemorragia na presen…a de coagula…ƒo disseminada.
O quadro abaixo, resumidamente, esquematiza as possibilidades entre os alelos para determina…ƒo do sistema
ABO.
ESTRUTURA AGLUTINOG‰NIO AGLUTININA
TIPO SANGU†NEO GEN‡TIPO DO GLICOCˆLIX (na membrana das (no plasma)
hem„cias)
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac
A IA IA ou IA i | A Anti-B
Fuc
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal
B IB IB ou IB i | B Anti-A
Fuc
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac
|
AB IA IB Fuc AB -
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal
|
Fuc
R – Glc – Gal – GalNac – Gal
O ii | - Anti-A e Anti-B
Fuc
14
COMPATIBILIDADE NO SISTEMA ABO E TRANSFUSÃO DE SANGUE

Este sistema se caracteriza pela presen…a ou
ausŒncia de dois ant‚genos (A e B) --- chamados
aglutinógenos ---, isolada ou simultaneamente, em cada
indiv‚duo. A grande maioria dos seres humanos (excetuados
os lactantes at€ uma idade aproximada de 3 a 6 meses, e
eventualmente os indiv‚duos que apresentam
imunossupresƒo ou outras circunst‰ncias especiais)
apresenta tamb€m anticorpos naturais ou aglutininas,
dirigidos contra o(s) ant‚geno(s) que cada indiv‚duo nƒo
possui, estabelecendo assim as conhecidas regras de
compatibilidade sangu‚nea para este grupo:
 Indiv‚duos do grupo O nƒo possuem nenhum dos
dois ant‚genos, portanto possuem anticorpos anti-A e
anti-B; podem receber apenas sangue do grupo O,
mas podem doar para todos os grupos.
 Indiv‚duos do grupo A possuem apenas o ant‚geno A, e portanto apresentam os anticorpos anti-B; podem
receber sangue dos grupos O e A, e doar para os grupos A e AB.
 Indiv‚duos do grupo B possuem apenas o ant‚geno B, e portanto apresentam os anticorpos anti-A; podem
receber sangue dos grupos O e B, e doar para os grupos B e AB.
 Indiv‚duos do grupo AB possuem ambos os ant‚genos, e nenhum anticorpo. Podem receber sangue de
qualquer grupo, mas doam apenas para o grupo AB.
 Da combina…ƒo entre o Sistema ABO e do Fator Rh, podemos encontrar os chamados doadores universais (O
negativo) e receptores universais (AB positivo).
 Estas regras nƒo levam em conta o rar‚ssimo O Bombay --- o qual somente pode receber sangue de outro
indiv‚duo O Bombay --- nem os subgrupos de A e B --- os quais nƒo representam interferŒncia na maioria das
circunst‰ncias cl‚nicas.
5
OBS : O sangue do tipo O possui anticorpos contra A e B (anti-A e anti-B) e mesmo assim € considerado doador
universal pois a quantidade de anticorpo total que € transferido € muito menor que o volume de sangue (o sangue €
muito diluido). Por isso que nƒo se pode prescrever transfus‹es para grupos sangu‚neos diferentes com volumes
maiores que • do volume total de sangue. Al€m disso, deve-se pedir bolsas sangu‚neas com concentrados de
hem„cias, com o m‚nimo poss‚vel de plasma e anticorpos.
6
OBS : Em resumo, segue-se que indiv‚duos AB podem tolerar transfus‹es de todos os doadores potenciais e sƒo,
portanto, chamados de receptores universais. Da mesma forma, indiv‚duos do tipo toleram transfus‹es somente de
doadores tipo O, mas podem fornecer sangue para todos os receptores, sendo chamado de doadores universais.
7
OBS : O ant‚geno Rh € outro importante ant‚geno de ham„cias que pode ser respons„vel por rea…‹es transfusionais.
-
Embora nƒo haja anticorpos naturais contra ant‚genos Rh, indiv‚duos que nƒo expressam o ant‚geno Rhesus D (Rh )
+
podem ser sensibilizados contra este ant‚geno se receberem transfus‹es a partir de um doador que expressa Rh (Rh ).
Transplantes de Medula ˆssea

O transplante de medula •ssea € o transplante de c€lulas hematopo€ticas pluripotentes, mais comumente
coletadas por aspira…ƒo. Ap•s o transplante, as c€lulas-tronco repovoam a medula •ssea com a sua progŒnie em
diferencia…ƒo.
Clinicamente, o transplante da medula •ssea pode ser usado para tratar defeitos adquiridos apresentados pelo
sistema hematopo€tico, corrigir deficiŒncias heredit„rias ou anormalidades enzim„ticas, tratamento de doen…as
malignas da medula •ssea e tumores s•lidos disseminados. Algumas doen…as malignas em que a medula nƒo estiver
envolvida pelo tumor, a pr•pria medula •ssea do paciente poder„ ser coletada e perfundida depois da quimioterapia.
Este procedimento, chamado de transplante autólogo de medula óssea, nƒo apresenta muitos dos problemas
imunol•gicos associados ao transplante alogŒnico e nƒo ser„ discutido.
Antes de se transplantar a medula •ssea, os receptores frequentemente devem ser “preparados” com radia…ƒo
e quimioterapia para depletar suas pr•prias c€lulas medulares e deixar vagos os s‚tios para permitir que as c€lulas-
tronco transplantadas colonizem a medula •ssea e se estabele…am no ambiente apropriado. O receptor e o doador
devem ter sua compatibilidade cuidadosamente testada para todos os polim•rficos do MHC. Al€m disso, € com
frequŒncia necess„rio suprir fortemente o sistema imunit„rio do receptor para permitir o transplante de medula •ssea
efetivo. Tal supressƒo € realizada por radia…ƒo e quimioterapia.
Admite-se que o papel das c€lulas NK na rejei…ƒo de medula seja o mais pronunciante, sendo ele o mais
estudado em animais experimentais.
15
EFEITOS COLATERAIS
Doença do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD): a GVHD é causada pela reação de células T maduras no
inoculo da medula contra aloantígenos presentes no hospedeiro. A GVHD também pode se desenvolver
quando órgãos sólidos que contêm números significativos de células T são transplantados, tais como intestino
delgado, pulmão e fígado. A GVHD é a principal limitação contra o êxito do transplante de medula óssea e, de
a acordo com seus padrões histopatológicos, pode ser classificada nas formas aguda e crônica:
 GVHD aguda: é caracterizada por morte de células epiteliais na pele, no fígado (epitélio biliar) e no trato
gastrintestinal. Manifesta-se na forma de icterícia, diarréia, hemorragias e exantemia.
 GVHD crônica: é caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais dos mesmos órgãos pré-citados,
sem evidência de morte celular aguda.
Imunodeficiência após o transplante: a imunodeficiência clínica causada por inúmeros fatores pré e pós-
transplante tornam os receptores dos transplantes suscetíveis a infecções virais, especialmente por
citomegalovírus, e a muitas infecções bacterianas.
Gravidez e Aloant…geno Fetal

Como o feto pode expressar antígenos semi-alogênicos (devido à metade de sua maquinaria genética co-
dominante ter sido originada do pai), deste ponto de vista, o feto passa a ser potencialmente capaz de gerar uma
rejeição. Para que isto não ocorra, o organismo materno lança mão de mecanismos que impedem uma possível
rejeição materna contra os antígenos semi-alogênicos do feto.
Admite-se que na mãe, durante a gravidez, acontece um desvio da resposta Th1 (vírus e bactérias
intracelulares) para a Th2 (helmintos e alérgenos) durante a gestação. Por este motivo, explica-se o fato de mães que,
antes da gestação nunca foram alérgicas, apresentam sinais de hipersensibilidade pós-gestação. Hormônios como o
estradiol e a progesterona aumentam as citocinas liberadas durante a resposta Th2, diminuindo ainda mais a resposta
Th1. Esta baixa de resposta Th1 desfavorece a rejeição fetal, uma vez que a grande parte dos mecanismos da rejeição
envolve os mecanismos desta resposta Th1 (inclusive suas citocinas).Além disso, a ausência de MHC I e MHC II no
trofoblasto desfavorece o reconhecimento e destruição destas células pelos LT maternos.
Outro fator é a diminuição da expressão de FasL pelas células da placenta, ainda mediante a estimulação
hormonal durante a gravidez. Admite-se ainda que o aumento do HLA-G esteja ligado a supressão das células NK.
Prevenƒ†o da Rejeiƒ†o dos Transplantes

Se o receptor de um aloenxerto apresenta um sistema imune
plenamente funcional e responsivo, o transplante será rejeitado. A
imunossupressão geral tem se mostrado eficaz na prevenção da rejeição,
obtendo este fato por meio da indução da tolerância específica.
IMUNOSSUPRESSÃO PARA PREVINIR OU TRATAR A REJEIÇÃO DE

ALOENXERTOS
Drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfócitos
T são o principal regime de tratamento para a rejeição de enxertos.
O mais importante agente imunossupressor na prática clínica é a
ciclosporina (peptídeo cíclico produzido por uma espécie de fungo)
capaz de inibir a transcrição de certos genes nas células T,
principalmente aqueles que codificam citocinas tais como a IL-2.
A ciclosporina se liga com alta afinidade a uma proteína celular
universalmente chamada de ciclofilina. O complexo ciclofilina/ciclosporina
se liga e inibe a atividade enzimática da proteína fosfatase calcineurina
(que por sua vez, é ativada por cáclio/calmodulina). Como a função da
calcineurina (quando ativada pelo cálcio/calmodulina) é ativar a
transcrição do fator NFAT (fator nuclear de células T ativadas), a
ciclosporina bloqueia a ativação do NFAT e a transcrição da IL-2 e outros
genes de citocinas. O resultado final é que a ciclosporina bloqueia o
crescimento dependente de IL-2 e a diferenciação em células T.
Um outro agente imunossupressor com diferente mecanismo de
ação é o antibiótico rapamicina, cujo principal efeito é inibir a proliferação
das células T independente de Cálcio, mas por meio da inibição dos
receptores de IL-2. A rapamicina se liga a proteína FKBP, formando um
16
complexo que nƒo inibe a calcineurina, mas outra prote‚na celular chamada de alvo da ripamicina em mamíferos
(MTOR). O mecanismo pelo qual a rapamicina inibe o crescimento de c€lulas T nƒo € bem conhecido.
8
OBS : Combina…‹es de ciclosporina (que bloqueia a s‚ntese de IL-2) e rapamicina (que bloqueia a prolifera…ƒo
induzida por IL-2, reduzindo a expressƒo de seus receptores) sƒo inibidores potentes das respostas das c€lulas T.
Toxinas metabólicas que destroem as c€lulas T em prolifera…ƒo tamb€m sƒo usadas para tratar a rejei…ƒo de
enxertos. Sƒo exemplos deste grupo de drogas:
 Azatioprina: diminui a s‚ntese de DNA das c€lulas T.
 Micofenolato mofetil (MMF): € metabolizado em „cido micofen•lico, que bloqueia uma isoforma espec‚fica para
linf•citos da inosina monofosfato desidroxigenase, enzima necess„ria para a s‚ntese de novo de nucleot‚deos
de guanina. Š utilizado em combina…ƒo com a ciclosporina
 Ciclofosfamida: tamb€m relacionado com a diminui…ƒo na s‚ntese de DNA pelas c€lulas T.
Anticorpos que reagem com estruturas de superf‚cie das c€lulas T e depletam ou inibem as mesmas sƒo
usados para tratar epis•dios de rejei…ƒo aguda. (Mecanismo: + Sist. Complemento, ADCC, Opsoniza…ƒo). Sƒo
exemplos:
 Anticorpos anti-CD3 (OKT3): espec‚fico para a mol€cula de CD3 humana, reduz a reatividade das c€lulas T.
Ele funciona como um anticorpo l‚tico por ativar o sistema complemento para eliminar as c€lulas T ou
opsonizar as mesmas para a fagocitose.
 Anticorpos anti-CD4, anti CD8: estƒo relacionados com a deple…ƒo de LT
 Anticorpos anti-CD25: deple…ƒo dos receptoes de IL-2
 Anticorpos anti-receptores de citocinas.
Agentes antiinflamatórios tamb€m sƒo usados rotineiramente para a preven…ƒo e o tratamento da rejei…ƒo de
enxertos. Os antiinflamat•rios mais potentes dispon‚veis sƒo os corticosteróides, que al€m de apresentar fun…ƒo
antiinflamat•ria, anti-algica e anti-t€rmica, desencadeiam fun…ƒo imunosupessora importante. O mecanismo de a…ƒo
proposto para esses horm•nios naturais e seus an„logos sint€ticos € o bloqueio da s‚ntese e secre…ƒo de citocinas,
incluindo TNF e a IL-1 pelos macr•fagos (reduzindo a ativa…ƒo celular endotelial do enxerto e o recrutamento de
leuc•citos inflamat•rios). Os corticoester•ides podem tamb€m bloquear outros mecanismos efetores dos macr•fagos,
tais como a gera…ƒo de prostaglandinas, intermedi„rios reativos do oxigŒnio e •xido n‚trico. Em resumo, a utiliza…ƒo
dos corticoister•ides buscam a:
 Redu…ƒo da PLA2 (prostanoides)
 Redu…ƒo das citocinas pr•-inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α)
 Redu…ƒo dos produtos reativos do oxigênio (NO e ROIS)
MÉTODOS PARA REDUZIR A IMUNOGENICIDADE DE ALOENXERTOS

No transplante humano, a principal estrat€gia para reduzir a imunogenicidade de enxertos tem sido minimizar
as diferen…as aloantigŒnicas entre doador e receptor, mediante a sele…ƒo rigorosa de doadores.
Para evitar a rejei…ƒo hiperaguda, a sele…ƒo dos doadores deve ser baseada na compatibilidade ABO e MHC.
Este exame € realizado para pesquisar se o receptor apresenta anticorpos da classe IgG dirigidos contra ant‚genos
HLA Classe I do doador. Em caso positivo, contra-indica o transplante.
No transplante renal, por exemplo, quanto maior o n•mero de alelos do MHC compat‚veis entre o doador e o
receptor, melhor ser„ a sobrevivŒncia do enxerto, especialmente no primeiro ano ap•s o transplante.
MÉTODOS PARA INDUZIR A TOLERÂNCIA OU SUPRESSÃO ESPECÍFICAS CONTRA O DOADOR

A rejei…ƒo de aloenxertos pode ser prevenida, tornando-se o hospedeiro totalmente tolerante aos aloant‚genos
do enxerto. Toler‰ncia, neste contexto, significa que o hospedeiro nƒo lesa o enxerto apesar da ausŒncia ou retirada
dos agentes imunossupressores, mas por causa da incapacidade de gerar resposta imune contra os pept‚deos do
enxerto. Os m€todos mais aceitos sƒo:
 Bloqueio de co-estimuladores: como € o caso do B7 presente na APC e do CD28 dos linf•citos, gerando um
d€ficit no chamado sinal 2.
 Aumento da expressƒo de CTLA-4: esta € uma mol€cula que se liga ao B7 e modula, de maneira inibit•ria, a
co-estimula…ƒo emitida por este marcador. A CTLA-4 impede a intera…ƒo das mol€culas B7 nas APCs com o
CD28 das c€lulas T e impede sua intera…ƒo com o CD40 nas APCs.
9
OBS : Em alguns experimentos, o bloqueio simult‰neo de B7 e CD40 parece ser mais efetivo que o de qualquer outro
isoladamente na promo…ƒo da sobrevivŒncia do enxerto.
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10
OBS : Principais métodos de imunossupressão:
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IMUNOLOGIA II
HIPERSENSIBILIDADES
(Prof€ Karina Carla)
A resposta fisiológica do sistema imune e suas células contra um eventual antígeno deve ser uma resposta
imune adequada e regulada, sendo ela benéfica e, em escalas basais, tem o intuito de promover a saúde do indivíduo.
Quando a resposta imune é exacerbada (intensa ativação do sistema imune), a saúde deixa de ser promovida, mas
sim, ameaçada, podendo causar doenças. Passaremos a estudar, então, doenças relacionadas com o sistema imune.
Hipersensibilidade é uma resposta imunológica exagerada que se desenvolve após a exposição a um
determinado antígeno e que ocorre em indivíduos susceptíveis ou previamente sensibilizados. Esta resposta
exagerada depende da sensibilidade do indivíduo e da natureza do antígeno. Ocorre principalmente em indivíduos
susceptíveis ou previamente sensibilizados.
Tipos de Hipersensibilidade
Na década de 1970, dois pesquisadores, P. Gell e R. Coombs, classificaram as reações alérgicas em quatro
tipos e deu-se o nome genérico de hipersensibilidade a todas as reações em que ocorre resposta imune exacerbada
diante de substâncias geralmente inócuas, presentes no meio ambiente ou células próprias alteradas.
Essas reações de hipersensibilidade foram assim classificadas:
 Hipersensibilidade imediata ou tipo I: é debelada e manifestada minutos após o contato. O antígeno, neste
tipo de resposta, pode ser designado como alérgeno devido a algumas de suas características próprias, como
a capacidade de desencadear alergias, asma e choque anafilático. O alérgeno interage com o anticorpo IgE,
que medeia toda resposta do tipo I. Além desta imunoglobulina, as células envolvidas neste mecanismo são os
bas•filos, eosin•filos e mast•citos que apresentam receptores para a IgE (FcεRI) e que uma vez ativadas pelo
complexo IgE-alérgeno, degranulam e causam os efeitos e sintomas da resposta do tipo I.
 Hipersensibilidade citotóxica, mediada por anticorpos ou tipo II: é caracterizada por sintomas que se
manifestam mais tardiamente que a hipersensibilidade do tipo I. É mediada por IgG e IgM que reconhecem
uma célula estranha (alvo da resposta), e tem a função de causar citotoxicidade e lise das células do sistema
imune, como ocorre, por exemplo, no mecanismo de rejeição de transplantes.
 Hipersensibilidade do complexo imune ou tipo III: se manifesta de maneira lenta e é mediada por
imunocomplexos por IgG e IgA. Há, portanto, uma exacerbação da resposta que tende à formação de um
imunocomplexo (células do sistema imune e antígenos). Este complexo se sedimenta na parede do endotélio,
causando lise e desnudamento do revestimento tecidual.
 Hipersensibilidade tardia ou tipo IV: é a mais lenta de todas as respostas, sendo mediada por linfócitos T.
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Caracter…sticas Gerais das Reaƒ„es Hipersensibilidade

A hipersensibilidade consiste numa resposta imune exacerbada contra substâncias que, para a maioria das
pessoas, são inócuas. Nesse caso, o contato com a substância não confere a proteção e, sim, aumento de uma
resposta imune patológica.
Para um indivíduo se tornar imune a um patógeno, o sistema imune precisa passar, num primeiro contato, por
um processo de reconhecimento/ativação que normalmente leva de uma a duas semanas (resposta primária). A partir
deste primeiro contato, a pessoa pode apresentar infecções assintomáticas ou mais fracas com o mesmo patógeno ou
similares, porque as células de memória respondem rapidamente levando a uma resposta efetiva em 2-3 dias (resposta
secundária).
O mesmo processo de ativação celular ocorre na hipersensibilidade: para que ocorra esse tipo de reação, o
indivíduo precisa ter um primeiro contato com a molécula estranha, agora denominada alérgeno, num processo
denominado sensibilização. Esse processo de sensibilização é a fase de resposta primária, que dura entre 1 e 2
semanas. A partir da sensibilização, contatos posteriores (resposta secundária) levam a uma resposta patológica
crescente, com sintomas e tempo de expressão que variam de acordo com o tipo de alérgeno e os mecanismos
desencadeados:
 A hipersensibilidade imediata gera sintomas que surgem 2 a 20 minutos após o segundo contato. As demais
ocorrem cerca de 24 horas depois; Na hipersensibilidade imediata presente na asma, rinite, choque anafilático,
a imunoglobulina envolvida é a IgE, com a reposta inflamatória caracterizada pela ativação de mastócitos,
basófilos e eosinófilos, responsáveis pelas lesões teciduais;
 Na hipersensibilidade citotóxica, que ocorre nas reações medicamentosas e reações de transfusão, entre
outras, células são eliminadas por mecanismo de lise pelo complemento e opsonizaçao mediados pela IgM e
IgG;
 A hipersensibilidade do complexo imune ocorre nos casos em que os complexos Ag-Ac pequenos não são
eliminados, circulam pelos vasos sanguíneos e são depositados em locais de alta pressão onde desencadeiam
respostas inflamatórias caracterizadas pela ativação do sistema complemento e infiltração de neutrófilos e
macrófagos. Esse tipo de hipersensibilidade ocorre em casos de infecções persistentes e algumas doenças
auto-imunes (artrite reumatóide e lúpus, entre outras) com altas concentrações de IgG o IgA;
 A hipersensibilidade tardia é a única mediada diretamente por linfócitos T e macrófagos; ocorre em casos de
dermatite de contato e em infecções causadas por microrganismos de vida intracelular (como as micobactérias
causadoras da tuberculose e da hanseníase).
Hipersensibilidade Imediata
A hipersensibilidade imediata é mediada por anticorpos como o
IgE, que reconhecem antígenos denominados alérgenos. Quase todos
os alérgenos são proteínas relativamente pequenas (com baixo peso
molecular: entre 5 mil e 50 mil datons), com alta solubilidade em
fluidos, se difundem rapidamente pelas mucosas e apresentam
glicosilações (grupos de carboidratos ligados a sua estrutura). As
moléculas alergênicas correspondem a uma pequena fração do
material bruto (cerca de 1% do peso total), e um alérgeno pode conter
entre 1 e 4 dessas moléculas. São exemplos de alérgenos:
 Ácaros: Dermatophagoides pteronyssinus e Blomia tropicalis
 Fungos: Aspergillus fumigatus, Penicillium notatum, Alternaria
alternata, Cladosporium herbarum
 Pelos de gato e cão
 Baratas
 Pólens
 Poluentes ambientais: dióxido de enxofre, partículas de pó, etc.
MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

O primeiro contato com determinados alérgenos (como grãos
de pólen, esporos de fungos, etc) gera uma resposta imune local na
mucosa por onde tal antígeno teve acesso. O alérgeno inicialmente é
reconhecido pelas células do sistema imune, fagocitado por APCs, é
processado e apresentado a linfócitos T CD4. A natureza do alérgeno
direciona, então, uma resposta do tipo Th2, cuja principal característica
é a indução da produção de anticorpos da classe IgE (que se associam
a mastócitos/basófilos e eosinófilos), ativando-os e induzindo uma
resposta inflamatória, e citocinas do perfil Th2 (IL-5, IL-4, IL-13, etc).
A hipersensibildade imeditada trata-se de uma resposta imune
20
adaptativa cujos sintomas surgem ap•s 10 a 20 minutos (fase imediata) o contato com o al€rgeno, acompanhados por
uma fase mais tardia. Em resumo, ocorre neste processo a libera…ƒo de subst‰ncias biologicamente ativas: aminas
biogenicas, mediadores lip‚dicos, citocinas, enzimas. Os sintomas desta rea…ƒo de hipersensibilidade ocorrem devido †
intera…ƒo dessas subst‰ncias biologicamente ativas com as c€lulas do tecido que entrou em contato com o al€rgeno.
A partir do momento que os Linf•citos Th0 sƒo apresentados aos al€rgenos via MHC de classe II das APCs, h„
uma intera…ƒo celular que induz a produ…ƒo de c€lulas Th2, respons„veis por gerar microambientes ricos em IL-4, IL-
13 (que ativam linf•citos B e os induzem a produzir IgE) e IL-5 (que € um importante ativador e recrutador de
eosin•filos). Os mast•ctios, bas•filos e eosin•filos recrutados e ativados por tais citocinas apresentam receptor da IgE
(FcεRI) e, ap•s ligarem-se ao IgE+ant‚geno, sintetizam e secretam mol€culas pr•-inflamat•rias. Os eosin•filos sƒo as
c€lulas respons„veis pelas les‹es teciduais que correm na rea…ƒo tardia da hipersensibilidade imediata.
A IgE, produzida no primeiro contato com os al€rgenos, se associa, mesmo na ausŒncia destes, a receptores
para Fc de IgE na membrana de mast•citos e de bas•filos. A partir do segundo contato, os al€rgenos se associam †s
regi‹es Fab das IgEs ligadas aos receptores FcεRI nos mast•citos e bas•filos por meio de sua por…ƒo Fc, causando
agrega…ƒo das imunoglobulinas e altera…‹es intracelulares que levam inicialmente (poucos minutos) e exocitose de
gr‰nulos de histamina pr€-estocados. A ativa…ƒo dos mast•citos e bas•filos leva a ativa…ƒo das vias da fosfolipase C e
fosfolipase A2, respons„veis pela degranula…ƒo dos mast•citos/bas•filos e pela s‚ntese de mediadores da resposta
inflamat•ria (como os prostan•ides).
Os eosin•filos que apresentam receptores Fc de IgE sƒo ativados por complexos Ag-IgE e secretam mol€culas
t•xicas, como a proteŠna b‹sica principal, a neurotoxina do eosinŒfilo e a peroxidase do eosinŒfilo, respons„veis
pelas les‹es teciduais.
RECEPTORES DE IgE E ATIVA€•O DOS MAST‡CITOS E BAS‡FILOS

Mast•citos e bas•filos expressam na sua membrana
receptores de alta afinidade para fragmentos Fc de IgE
denominados FcεRI. Esses receptores sƒo tetr‰meros compostos
por uma cadeia alfa, uma cadeia beta e duas cadeias gama
(αβ2γ). A cadeia α do FcεRI € respons„vel pela associa…ƒo ao
fragmento Fc da IgE; a cadeia β aumenta a estabilidade e a
capacidade de sinaliza…ƒo intracelular e o d‚mero da cadeia γ,
compartilhado por outros receptores Fc, est„ associado a dois
ITAMs (imunorreceptor com motivo de ativa…ƒo associado †
tirosina) que propiciam a propaga…ƒo do sinal de ativa…ƒo no meio
intracelular.
Quando o indiv‚duo est„ sensibilizado a um determinado
al€rgeno, as IgEs espec‚ficas se associam aos FcεRI na
membrana dos mast•citos e bas•filos, mas nƒo propiciam a
ativa…ƒo celular. Num segundo contato com o mesmo al€rgeno,
ocorre agrega…ƒo dos complexos Ag-IgE- FcεRI, o que induz †
ativa…ƒo dos mast•citos e bas•filos.
Esta agrega…ƒo leva a ativa…ƒo dos res‚duos de tirosinas quinases intracelular de forma semelhante ao que
ocorre quando os linf•citos T reconhecem pept‚deos associados † mol€culas do MHC. A tirosina quinase Lyn
(constituitivamente associada † cadeia β do FcεRI), quando ocorre a agrega…ƒo, associa-se aos ITAMs da cadeia γ. A
tirosina quinase Syk associa-se ao ITAM e torna-se ativada, fosforilando e ativando a fosfolipase C, respons„vel pela
libera…ƒo de gr‰nulos de histamina.
A ativa…ƒo da Syk tamb€m leva a ativa…ƒo da transcri…ƒo nuclear de NF-AT e NFκB e † ativa…ƒo de AP-1,
induzindo † s‚ntese de citocinas, como TNF-α, IL-4, IL-5 e IL-6. A ativa…ƒo dos ITAMs tamb€m ativa as MAP quinases
que, em associa…ƒo com o aumento nos n‚veis de c„lcio intracelular, propiciam a ativa…ƒo da fosfolipase A2 e a s‚ntese
de mediadores lip‚dicos oriundos do „cido araquid•nico.
O FcεRII sƒo receptores de Fc da IgE de baixa afinidade, tamb€m designado como CD23. Por ser de baixa
afinidade, geralmente induz uma fraca degranula…ƒo, dependendo de sua concentra…ƒo na membrana da c€lula. Est„
presente, por exemplo, nos eosin•filos. Este receptor apresenta uma por…ƒo extracelular, outra transmembranar e
outra citos•lica ou intra-celular.
VIA DA FOSFOLIPASE C
A ativa…ƒo da fosfolipase C leva † clivagem da fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) da membrana em
fosfatidilinositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG).
O PIP 3 provoca o aumento dos n‚veis de c„lcio citoplasm„tico que junto com o DAG ativam a prote‚na quinase
C (PKC). Esta, uma vez ativada, leva † fosforila…ƒo da cadeia leve da miosina, permitindo que os gr‰nulos de histamina
se associem ao citoesqueleto e † membrana plasm„tica, fazendo com que seu conte•do seja extravasado.
21
VIA DA FOSFOLIPASE A2
A fosfolipase A 2 atua sobre fosfolip‚dio de membrana espec‚ficos, como a fosfatidilcolina, originando „cido
araquid•nico, que € metabolizado por duas vias:
 A via da cicloxigenase (COX), que origina as prostaglandinas e tromboxanos;
 A via da lipoxigenase, que origina os leucotrienos (LTB4, LTB5, LTD4 e LTE4)
MEDIADORES DE MASTÓCITOS E BASÓFILO

 Histamina: € uma amina vasoativa que se encontra pr€-estocada em gr‰nulos de bas•filos e mast•citos e €
oriunda do amino„cido histidina pela a…ƒo da enzima histidina descaboxilase. Sua atividade farmacol•gica
depende da c€lula e dos seus receptores espec‚ficos (H1, H2 e H3). A associa…ƒo da histamina a receptores
H1 no endot€lio vascular leva ao aumento da permeabilidade vascular e consequente edema; a histamina
induz as c€lulas endoteliais a produzir •xido n‚trico e prostaciclina, respons„veis pela vasodilata…ƒo. Apesar
dos efeitos broncoconstrictores, a histamina nƒo € mediador cl„ssico da asma, haja vista que os anti-
histam‚nicos nƒo apresentam efeitos plenamente satisfat•rios nesses casos. A histamina € liberada poucos
minutos ap•s a ativa…ƒo das c€lulas e € respons„vel, em casos de rinite alérgica, pela hipersecre…ƒo,
bloqueio e coceira nasal. Nas reações alérgicas cutâneas do tipo imediato esta amina induz † rea…ƒo de
edema, eritema e prurido ap•s o contato com o al€rgeno. No sistema gastrintestinal seus efeitos sƒo a
hipersecre…ƒo g„strica, a cƒibra e a diarr€ia.
 Prostaglandinas e tromboxanos: sƒo mediadores lip‚dicos oriundos da conversƒo do „cido araquid•nico por
meio da a…ƒo da COX. A PGD2 e a PGE2 relaxam a musculatura lisa vascular e causa a dilata…ƒo das
arter‚olas pr€-capilares, fen•menos que origina o eritema, caracter‚stico da inflama…ƒo aguda. A PGE2
produzida no centro termorregulador do hipot„lamo altera ainda a temperatura corporal podendo em altas
concentra…‹es causar febre. Citocinas, como a IL-1 e TNF-α, sƒo consideradas pir•genos end•genos
induzindo † produ…ƒo de PGE2 no hipot„lamo.
 Leucotrienos: sƒo mediadores lip‚dicos originados do „cido araquid•nico quando este sofre a…ƒo da 5-
lipoxigenase. Apresenta um efeito similar ao da histamina, ou seja, aumento da permeabilidade vascular, mas
de forma mais lenta e prolongada. Na asma, o LTC4, o LTD4 e o LTE4 estƒo relacionados com efeitos
broncoconstrictores, † forma…ƒo de edema de mucosa, † hipersecre…ƒo de muco e a contra…ƒo da musculatura
lisa.
 Outros mediadores:
 Triptase: produzida por mast•citos de mucosa nasal, pulmonar e intestinal, tecido conjuntivo e
bas•filos. Causa hiper-reatividade br•nquica e € respons„vel por danos teciduais pela ativa…ƒo da
colagenase e pela clivagem do fibrinogŒnio
22
 Quimase (produzida apenas por alguns tipos de mast•citos e em baixas concentra…‹es por bas•filos).
Contribui para a secre…ƒo de muco nos br•nquios, al€m de degradar a membrana basal de c€lulas
epiteliais.
 Peroxidase dos eosin•filos (EPO): T•xica para os alvos por catalisar a halogena…ƒo; Desencadeia a
libera…ƒo de histamina pelos mast•citos
 Colagenase dos eosin•filos: Remodela a matriz de tecido conjuntivo
 Prote‚na b„sica principal (EPB): T•xica para parasitas e c€lulas de mam‚feros; Desencadeia a
libera…ƒo de histamina pelos mast•citos
 Prote‚na cati•nica eosinof‚lica (ECP): T•xica para parasitas; Neurotoxina
 Neurotoxina derivada dos eosin•filos (ENT): neurotoxina
 IL-3, IL-5, GM-CSF: Amplificam a produ…ƒo de eosin•filos pela medula •ssea; Causam ativa…ƒo dos
eosin•filos
 IL-8: Promove o influxo de leuc•citos
OBS: O mecanismo de a…ƒo dos medicamentos antiinflamat•rios nƒo-esteroidais (MAINEs) baseia-se na inibi…ƒo da
enzima cicloxigenase (COX), inibindo, assim, a produ…ƒo das prostaglandinas e tromboxanos, mediadores pr•-
inflamat•rios. J„ os medicamentos antiinflamat•rios esteroidais (cortic•ides) se baseia na inibi…ƒo da transcri…ƒo da
fosfolipase A2 assim como a inibi…ƒo de fatores de transcri…ƒo como a AP-1, gerando um efeito imunossupressor,
debelando nƒo s• a inflama…ƒo aguda, mas tamb€m, inibindo a degranula…ƒo de c€lulas do sistema imune.
OBS²: N‚veis de IgE nas mais diversas fases et„rias e fisiol•gicas:
 IgE no rec€m-nascido: 1 UI / ml
 IgE no final do 2– ano de vida: 10 UI / ml
 IgE no adulto assintom„tico: 1 a 100 UI / ml
 IgE nas parasitoses: at€ 10.000 UI /ml
 IgE nas doen…as at•picas:
Rinite:  IgE em 50% dos casos
Asma:  IgE em 75% dos casos
Eczema: IgE em 90% dos casos
REAÇÃO TARDIA DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

A resposta de edema e eritema que ocorre rapidamente na hipersensibilidade imediata € seguida, ap•s 2 a 4
horas, de rea…ƒo tardia que consiste na ativa…ƒo de neutr•filos, eosin•filos, bas•filos, macr•fagos e linf•citos que
migram para o local de contanto com o al€rgeno. Neste local, h„ a libera…ƒo de mediadores secund„rios por meio
destas c€lulas, respons„veis pela inflama…ƒo cr•nica quando o tecido € exposto continuamente a essas mol€culas.
Os linfócitos Th2 sƒo as principais das c€lulas encontradas e secretam IL-4 e IL-5, que ativam,
respectivamente, mast•citos/bas•filos e eosin•filos. Os eosin•filos sƒo importantes, por exemplo, em infec…‹es
parasit„rias, sobretudo de vermes helm‚nticos, porque apresentam receptores para Fc de IgE, respons„veis pelo
mecanismo de ADCC.
Durante a resposta Th2, a IL-5 e a eotaxina sƒo as principais mol€culas envolvidas nos mecanismos de
matura…ƒo, recrutamento e quimiotaxia dos eosin•filos. Al€m dessas, a IL-4 e a IL-13 tamb€m promovem a eosinofilia
por regularem a s‚ntese local de IL-5 e/ou eotaxina por c€lulas epiteliais.
Os mast•citos ativados secretam TNF-α respons„vel pelo aumento da expressƒo de mol€culas de adesƒo no
endot€lio e nas c€lulas do sistema imune aumentando a migra…ƒo destas ultimas para o local inflamado.
PATOLOGIAS ASSOCIADAS À HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

Para que uma determinada patologia seja considerada decorrente de rea…ƒo de hipersensibilidade imediata,
deve-se detectar a presen…a de IgE no soro do paciente em questƒo. As diferentes manifesta…‹es da
hipersensibilidade tipo I dependem dos seguintes fatores:
 A natureza da via de entrada do al€rgeno
 O n•mero e as caracter‚sticas dos mast•citos nestes locais;
 A sensibilidade tecidual aos mediadores liberados pelos mast•citos e por outras c€lulas que migram para o
local;
Alergias
A alergia € uma resposta exagerada do sistema imunol•gico a uma subst‰ncia estranha ao organismo, uma
hipersensibilidade imunol•gica a um est‚mulo externo espec‚fico. Os portadores de alergias sƒo chamados de
“at•picos”. O termo atopia associa-se † tendencia do indiv‚duo em apresentar altas concetra…‹es de IgE, o que pode
levar a diferentes tipos de manifesta…‹es cl‚nicas.
23
O organismo, tecido ou c€lula capaz de apresentar uma rea…ƒo de hipersensibilidade diz-se estar sensibilizado.
As rea…‹es al€gicas, sendo rea…‹es imunol•gicas, sƒo extremamente espec‚ficas, reagindo o organismo sensibilizado
exclusivamente ao determinante antigŒnico usado como imunogŒnico ou estrutura semelhante.
H„ dois tipos de testes cut‰neos para a avalia…ƒo da hipersensibilidade imediata: o de punctura (aplica…ƒo do
al€rgeno glicerinado levemente com uma lanceta ou agulha sobre o membro do indiv‚duo) e o intradérmico. Este
consiste na inocula…ƒo de pequena quantidade do al€rgeno de forma subcut‰nea na face anterior do antebra…o, por
exemplo. Se houver hipersensibilidade (com um quadro Th2 montado), as c€lulas locais degranulam e causam edema
e eritema local na forma de uma p„pula. O hemograma mostra uma alta eosinofilia, com aumento de IgE s€rica, de
histamina, PGD2 e fator quimiot„xico de neutr•filos.
Reações anafiláticas
A anafilaxia geralmente € uma rea…ƒo de hipersensibilidade imediata sistŒmica, caracterizada por
vasodilata…ƒo e exuda…ƒo plasm„tica nos vasos sangu‚neos do corpo, mecanismos induzidos pela libera…ƒo de
mediadores sintetizados por mast•citos/bas•filos. A porta de entrada do al€rgeno, nesses casos, pode ocorrer por
inoculo de medicamentos por via endovenosa, picadas de insetos, absor…ƒo pela mucosa intestinal ou pele.
A diminui…ƒo do t•nus vascular e o extravasamento de plasma levam † redu…ƒo da pressƒo sangu‚nea, o que
pode ser fatal. Os efeitos cardiovasculares e respirat•rios podem ser exacerbados pela constric…ƒo das vias a€reas
superiores e inferiores, secre…ƒo intensa de muco nas vias a€reas e intestinos e urtic„ria na pele. O choque
anafilático consiste justamente na associa…ƒo da parada card‚aca (infarto agudo do mioc„rdio) e queda da pressƒo
com a broncoconstric…ƒo intensa (descompensa…ƒo respirat•ria aguda: asma, epiglotite e tromboembolismo).
Os principais mediadores da anafilaxia nƒo sƒo bem conhecidos, mas o benef‚cio de anti-histam‚nicos no
tratamento sugere a participa…ƒo da histamina. A adrenalina € utilizada terapeuticamente para reverter os efeitos
vasodilatadores e broncoconstrictores dos v„rios mediadores dos mast•citos.
A anafilaxia sistŒmica mediada pela produ…ƒo de IgE, que caracteriza a hipersensibilidade imediata, € causada
pelo contato com medicamentos (penicilina, insulina), alimentos (ovos, leite, peixe e crust„ceos), veneno de insetos
himen•pteros (abelhas, vespas), entre outros.
Asma brônquica
A asma € uma doen…a inflamat•ria
cr•nica caracterizada por obstru…ƒo ao fluxo de ar
nas vias respirat•rias, cuja causa nƒo est„
completamente elucidada. Sua fisiopatologia est„
relacionada ao edema da mucosa br•nquica, a
hiperprodu…ƒo de muco nas vias a€reas e a
contra…ƒo da musculatura lisa das mesmas, com
conseq—ente diminui…ƒo de seu di‰metro
(broncoespasmo) e edema dos br•nquios e
bronqu‚olos. Isto resulta em v„rios sintomas
como: dispn€ia, tosse e sibilos, principalmente †
noite.
As caracter‚sticas histol•gicas da asma br•nquica sƒo: infiltrados de neutr•filos e eosin•filos, degranula…ƒo de
mast•citos, espessamento da membrana basal, perda da integridade das c€lulas da mucosa, oclusƒo dos bronquios
por um muco de composi…ƒo nƒo-fisiol•gica, hiperplasia das c€lulas caliciformes, hipertrofia ou hiperplasia da
musculatura lisa, hiperplasia das “globet-cells”.
O estreitamento das vias a€reas € geralmente revers‚vel por€m, em pacientes com asma cr•nica, a inflama…ƒo
pode determinar obstru…ƒo irrevers‚vel ao fluxo a€reo. As caracter‚sticas patol•gicas incluem a presen…a de c€lulas
inflamat•rias nas vias a€reas, exsuda…ƒo de plasma, edema, hipertrofia muscular e da camada basal, rolhas de muco e
descama…ƒo do epit€lio.
H„ alguns tipos de tratamentos terapŒuticos cl„ssicos para a asma:
 Corticoster•ides, inibidores da produ…ƒo de fosfolipase A2 e de citocinas e, consequentemente, da rea…ƒo
inflamat•ria;
 Cromolim s•dico, que antagoniza os efeitos dos mediadores liberados pelos mast•citos;
 Broncodilatadores (agonistas dos receptores β-adren€rgicos)
OBS³: Considera-se atualmente que a asma, al€m de ser debelada por elementos imunes, apresenta fatores
neuroniais envolvidos: os neur•nios aferentes prim„rios dos nervos das vias a€reas produzem um neurotransmissor
chamado substância P, que aumenta a infiltra…ƒo e a ativa…ƒo de neutr•filos e eosin•filos no s‚tio inflamat•rio. Isto
explica que altera…‹es como estresse emocional e de temperatura podem desencadear uma crise asm„tica.
24
Hipersensibilidade Citot‚xica
A hipersensibilidade citot•xica ou tipo II caracteriza-se pela
produ…ƒo de anticorpos das classes IgM e IgG contra c€lulas pr•prias
alteradas por medicamentos, infec…‹es e radia…‹es (plaquetas,
hem„cias ou neutr•filos) ou c€lulas provenientes de outros indiv‚duos,
como no caso das transfus‹es sangu‚neas e transplantes de •rgƒos.
A associa…ƒo do anticorpo a essas c€lulas causa a sua
destrui…ƒo pela ativa…ƒo do sistema complemento pela via cl„ssica ou
pelo mecanismo de ADCC (citotoxicidade dependente de anticorpo).
Quando determinadas c€lulas encontram-se alteradas (devido
a intera…‹es com medicamentos ou radia…ƒo), elas passam a
expressar ant‚genos que sƒo reconhecidos por anticorpos presos em
c€lulas imunes (como os neutr•filos). Como esta c€lula nƒo € capaz de
fagocitar todo o complexo (fagocitose frustrada), ela passa a
degranular e lesar o tecido alterado.
As seguintes patologias seguem o mecanismo da
hipersensibilidade citot•xica:
• Rea…‹es de Transfusƒo;
• Doen…a Hemol‚tica do Rec€m Nascido;
• Anemia Hemol‚tica Auto-Imune;
• P•pura TrombocitopŒnica;
• Doen…as Auto-Imunes: Miastenia Grave (quando acomete o m•sculo); Doen…a de Graves (quando acomete a
tire•ide); Diabetes melitus insulino-dependente; S‚ndrome de Goodpasture (quando acomete o rim).
REAÇÕES DE TRANSFUSÃO
As primeiras transfus‹es sangu‚neas foram realizadas entre 1666 e 1667, por R. Lower, que fez tentativas
experimentais de transfusƒo entre cachorros e entre cordeiros e seres humanos. Essas experiŒncias iniciais ocorreram
cerca de 53 anos ap•s a descri…ƒo do sistema circulat•rio por W. Harvey. A primeira transfusƒo de sangue entre seres
humanos foi realizada em 1818, mas os sistemas ABO e Rh foram
descobertos apenas em 1900 e 1940, respectivamente.
As hem„cias possuem em sua membrana antígenos T-
independentes dos tipos A (termina…ƒo: N-acetil-galactosamina), B
(termina…ƒo: galactosamina), O (sem termina…ƒo espec‚fica, apenas o
radical comum entre todos os tipos sangu‚neos) e AB (termina…ƒo: N-
acetil-galactosamina e galactosamina).
Dessa forma, indiv‚duos do tipo sangu‚neo A possuem na
circula…ƒo anticorpos da classe IgM anti-B; indiv‚duo do tipo B possuem
IgM anti-A; indiv‚duos tipo AB nƒo possuem anticorpos anti-A e anti-B;
enquanto que inv‚duos tipo O possuem IgM anti-A e anti-B em seu
plasma. Dessa forma, tem-se que indiv‚duos do tipo O sƒo doadores
universais e indiv‚duos do tipo AB sƒo receptores universais. Veja no
esquema ao lado, as transfus‹es desejadas e as alterantivas.
Esses anticorpos sƒo produzidos pelo indiv‚duo a partir dos trŒs meses de idade justamente pela rea…ƒo
cruzada entre a…•cares semelhantes aos encontrados no tipo A, B e O e a…•cares presentes nas membranas de
bact€rias do trato gastrointestinal. A produ…ƒo destes anticorpos tem um pico m„ximo na inf‰ncia por volta dos dez
anos.
Dessa forma, se um indiv‚duo do tipo A receber uma transfusƒo de hem„cias tipo B, seus anticorpos IgM
presentes na circula…ƒo contra os ant‚genos do B (anti-B) rapidamente se associam †s hem„cias, ativam o sistema
complemento e realizam a lise maci…a destas na corrente sangu‚nea (hem•lise).
OBS4: Deve-se lembrar que a transfusƒo sangu‚nea consiste no transplante de um concentrado de hemácias do doador para o
receptor, de modo que o plasma (assim como seus anticorpos) do doador € eliminado. Por essa razƒo, quando um indiv‚duo O (que
possuem em seu plasma IgM anti-A e anti-B) doa para um receptor AB (que possui ant‚genos A e B) nƒo acontece rea…ƒo pois os
anticorpos do plasma tipo O nƒo foram passados via transfusƒo.
A ativa…ƒo do sistema complemento leva † vasodilata…ƒo pela produ…ƒo de anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) e
ativa…ƒo das cininas, com diminuição da pressão sanguínea e choque fatal. H„ ainda a ativa…ƒo do sistema de
coagula…ƒo, podendo ocorrer coagulação intravascular disseminada. Outra consequŒncia decorrente da lise das
hem„cias € a libera…ƒo de grande quantidade de hemoglobina, podendo desencadear insuficiência renal aguda, pela
precipita…ƒo desta mol€cula e consequente oclusƒo dos t•bulos renais.
25
DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO (ERITROBLASTOSE FETAL)

Outro ant‚geno comum nas hem„cias humanas € a prote‚na denominada Rh. Cerca de 85% das pessoas
possuem este ant‚geno (Rh+), enquanto que 15% nƒo o possuem (Rh-). A ausŒncia do ant‚geno Rh em mulheres pode
levar a problemas se estas tiverem filhos Rh+ (e se o pai for Rh+):
 Se o pai for homozigoto para este car„ter (II), como o gen•tipo Rh- € recessivo (ii), 100% de seus filhos com
uma mulher Rh- serƒo Rh+ (Ii);
 Se o pai for heterozigoto para esse car„ter (Ii), 50% de seus filhos serƒo Rh+ (Ii) e 50% serƒo Rh- (ii).
Quando a mƒe Rh- tem seu primeiro filho

Rh+, pode ocorrer, na hora do parto ou durante a
gravidez, uma pequena hemorragia transplacent„ria
e hem„cias do filho podem entrar em contato com a
circula…ƒo da mƒe. Deste modo, a prote‚na Rh
presente apenas no filho serƒo reconhecidas como
estranhas pelo sistema imune da mƒe. A passagem
de 1,0 mL de sangue geralmente sensibiliza cerca de
15% das mulheres, enquanto a passagem de 250 mL
sensibiliza 60 a 70% destas. Em uma segunda
exposi…ƒo o contato com apenas 0,03 mL €
suficiente para a produ…ƒo r„pida de IgG.
Quando a mesma mulher tiver um segundo
filho Rh+, os anticorpos anti-Rh+ come…am a passar
pela placenta (mais prov„vel a partir da 22™ semana
de gesta…ƒo), levando as hem„cias da crian…a † lise,
pela ativa…ƒo do sistema complemento.
Dependendo do grau da sensibiliza…ƒo da mƒe, a crian…a pode morrer ou nascer com anemia e poss‚veis
anomalias na visƒo, audi…ƒo e dist•rbios mentais. Essas anomalias sƒo causadas pela associa…ƒo da bilirrubina,
proveniente do metabolismo da hemoglobina, aos lip‚dios da membrana dos neur•nios. Como a medula •ssea €
estimulada a produzir novas c€lulas para substituir as que estƒo sendo lisadas, muitos blastos (c€lulas imaturas) que
originam hem„cias (eritroblastos) estƒo presentes na circula…ƒo da crian…a, da‚ a designa…ƒo eritroblastose fetal.
A ausŒncia da doen…a hemol‚tica em rec€m-nascidos provenientes de algumas mulheres Rh- levou a
investiga…‹es e † conclusƒo de que as mol€culas do sistema ABO interferem nesse tipo de rea…ƒo. Por exemplo, se
uma mulher ARh- tiver um primeiro filho BRh+, quando as hem„cias deste passarem para a circula…ƒo da mƒe, as IgM
anti-B presentes no sangue materno, associam-se a hem„cias BRh+, ativam o sistema complemento, lisando-as
(rea…ƒo de transfusƒo) e impedindo que o ant‚geno Rh seja reconhecido e manifeste a produ…ƒo de anti-Rh pela mƒe.
Sensibiliza…ƒo ao ant‚geno Rh ocorre em 8-9% das mulheres Rh- no parto do primeiro filho com compatibilidade no
sistema ABO, enquanto naqueles com incompatibilidade ABO o risco diminui para 1,5-2,0%.
A sensibiliza…ƒo pelo ant‚geno Rh pode ser suprida quase inteiramente quando altos t‚tulos de
imunoglobulina anti-Rh sƒo administrados at€ 72 horas ap•s o contato com as c€lulas Rh+. A presen…a de
anticorpos anti-Rh na membrana das hem„cias fetais pode ser detectada pelo teste de Coombs direto enquanto a de
anticorpos anti-Rh no soro materno pode ser detectada pelo teste de Coombs indireto.
Uma vez diagnosticada a gestante sob risco de desenvolver a doen…a hemol‚tica do rec€m-nascido, deve-se
solicitar, ainda na primeira consulta de pr€-natal, a tipagem sang—‚nea (sistema ABO e fator Rh) da gestante e do pai
da crian…a que est„ sendo gerada e o teste de Coombs indireto da gestante. O soro de Coombs (soro antiglobulina
humana) € capaz de promover a aglutina…ƒo de hem„cias sensibilizadas pelo fator Rh.
 Atrav€s do Teste de Coombs Direto, pode-se evidenciar os anticorpos contra ant‚genos dos eritr•citos, isto €, se “in vivo” h„
anticorpos incompletos “aderidos” † membrana eritrocit„ria da crian…a. A interpreta…ƒo € a seguinte:
o Nƒo h„ aglutina…ƒo: Teste de Coombs Direto NEGATIVO
o Presen…a de aglutina…ƒo: Teste de Coombs Direto POSITIVO
 Atrav€s do teste de Coombs Indireto, pesquisa-se a presen…a de anticorpos incompletos ou imunes presentes no soro da
mƒe. As hem„cias sensibilizadas serƒo reveladas pelo soro de Coombs.
o Presen…a de aglutina…ƒo: Teste de Coombs Indireto POSITIVO. Nos casos da prova de Coombs Indireta ser
positiva, o soro dever„ ser dilu‚do em solu…ƒo salina (1/2, 1/4, 1/8, 1/16, etc) e repetir a prova em cada um dos
tubos. O t‚tulo ser„ dado pela •ltima dilui…ƒo com resultado positivo. T‚tulos positivos, inferiores ou iguais a 1:8,
indicam repeti…ƒo mensal at€ o parto. T‚tulos positivos, maiores que 1:8 (ou seja, a partir de 1:16), indicam
avalia…ƒo adicional do comprometimento fetal, pois podem estar associados a comprometimento do feto (pela
hem•lise das hem„cias fetais pelos anticorpos maternos).
o AusŒncia de aglutina…ƒo: Teste de Coombs Indireto NEGATIVO.
26
ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTO-IMUNES

A anemia hemolítica auto-imune pode ocorrer pela produção de anticorpos IgM (denominada anticorpo frio ou
cold, porque reage com as células-alvo em temperaturas abaixo de 37ºC) ou IgG (anticorpo quente ou warm porque
reage com as células-alvo em temperaturas de 37ºC) contra as próprias hemácias, levando-as à lise pela ativação do
sistema complemento.
 Anemia hemolítica por anticorpos frios: não tem causa conhecida (idiopática), mas pode estar associada a
distúrbios linfoproliferativos (leucemia linfocítica crônica) e complicação transitória diante de infecções por
Mycoplasma pneumoniae e pelo vírus Epstein-Barr. Nesses casos, IgMs são em geral específicas para o
antígeno I/i presente nas membranas das hemácias. Indivíduos com esta patologia devem evitar temperaturas
baixas para evitar aglutinação de hemácias nas extremidades do corpo.
 Anemia hemolítica por anticorpos quentes: os anticorpos IgGs reagem, em temperaturas fisiológicas, com o
antígeno Rh das hemácias. Seu surgimento pode ser idiopático ou associado ao uso de medicamentos ou a
doenças auto-imunes (como o lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide). A associação de IgG com
hemácias ativa o sistema complemento, causando hemólise grave.
 Anemia hemolítica auto-imune induzida por medicamentos: quando os medicamentos agem como haptenos,
estes associam-se a moléculas da membrana das hemácias e formam neo-antígenos que induzem à produção
de anticorpos específicos, à ligação destes à membrana das hemácias e à ativação do sistema complemento
pela via clássica. Penicilina e cefalosporina são dois tipos de antibióticos que podem causar anemia por este
mecanismo. Outro mecanismo de formação de neo-antígenos é a associação de um medicamento, como o
quinino, a proteínas plasmáticas fazendo um complexo protéico estranho na superfície das hemácias.
5
OBS : Diagnóstico pelo teste de Coombs direto. O diagnóstico da doença hemolítica do recém-nascido e da anemia
hemolítica causada por anticorpos IgG é realizado pelo teste de Coombs direto, no qual identifica-se a presença
dessas Igs na membrana das hemácias do paciente. Nesse teste, as hemácias do paciente, após lavagem em solução
salina, são incubadas com o reagente de Coombs, um anti-soro que reconhece as Igs humanas e moléculas do
complemento. Caso as hemácias estejam revestidas de Igs, de moléculas do sistema complemento ou pelas duas
simultaneamente, observa-se reação de aglutinação.
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA
Alguns medicamentos (analgésicos como a dipirona, tranqüilizante e sedativos, anti-histamínicos como
clorofeniramina, antibióticos como a ampicilina, metais como sais de ouro) podem se associar a plaquetas formando
neo-antígenos e induzir à produção de anticorpos específicos.
A ativação do sistema complemento pelos anticorpos levam à lise das plaquetas, reduzindo o seu número no
sangue periférico (trombocitopenia). Como as plaquetas são importantes na coagulação sanguínea, pontos
hemorrágicos podem surgir na pele e nos órgãos internos e a estes se dá o nome de púrpura.
Infecções virais (pelo vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, herpes zoster e HIV) e doenças auto-imunes (lúpus
eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e anemia hemolítica auto-imune) também podem levar a alterações nas
plaquetas induzindo ao mesmo tipo de mecanismo.
Hipersensibilidade por Complexos Imunes

Durante uma resposta imune humoral ocorre formação de
complexos antígeno-anticorpo; estes complexos são eliminados por
mecanismos de lise mediada pelo sistema complemento (via
clássica), opsonização e ADCC. Esses mecanismos são ativados
porque há um equilíbrio entre a concentração do antígeno e do
anticorpo, que propicia a formação de complexos de tamanho
adequado para a ativação destes.
No entanto, em alguns casos, o antígeno continua presente
em baixas concentrações concomitante a altas concentrações de
anticorpos, levando à formação de complexos muito pequenos que
não ativam o sistema complemento, não são opsonizados nem
eliminados pela ADCC. Nesses casos, os complexos são depositados
em diferentes tecidos com alta pressão arterial e, com o tempo,
aumentam de tamanho e ativam o sistema complemento, o que
propicia o desenvolvimento de resposta inflamatória local.
Há varias situações em que o antígeno é mantido em baixas
concentrações, como em infecções parasitárias, quando a resposta
imune não é eficiente para eliminar todos os parasitas e estes
continuam no hospedeiro, causando infecção crônica.
27
MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE

Os complexos Ag-Ac que não são destruídos se depositam em locais de alta pressão sanguínea, e com a
depoisção contínua desses pequenos complexos, estes se tornam cada vez maiores e causam a ativação do sistema
complemento. A ativação do complemento leva à produção de anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) que induzem à
exocitose dos grânulos de histamina dos basófilos/mastócitos. A histamina, por sua vez, causa aumento da
permeabilidade vascular e como consequência, são abertos espaços entre a célula do endotélio propiciando a
deposição dos complexos Ag-Ac sobre a membrana basal do endotélio. Neutrófilos, induzidos por fatores quimiotáticos
locais, associar-se pelos receptores Fc de IgG com as IgGs presentes no complexo Ag-Ac e, como não conseguem
opsonizar, começam a liberar enzimas lisossomais e produtos reativos de O2 e lesionam o tecido onde está ocorrendo
o processo: seja numa articulação, pulmões ou nos glomérulos renais.
FATORES QUE INFLUENCIAM NA DEPOSIÇÃO DOS COMPLEXOS IMUNES

 Tamanho do complexo imune circulante: complexos pequenos e de tamanho médio em geral não são
eliminados e são depositados nos tecidos enquanto complexos grandes o são rapidamente por lise ou
opsonização.
 Valência: devem ser monovalentes devido ao menor número de imunoglobulinas associadas, formando um
complexo menor, o que dificulta sua eliminação pelo sistema complemento ou por células fagocíticas. Os
antígenos polivalentes tendem a se associar a um maior número de imunoglobulinas levando a um complexo
maior, os quais são facilmente retirados da circulação.
 Avidez do anticorpo: deve ser baixa, pois quanto menor a avidez do anticorpo pelo antígeno, maior a tendência
dos complexos imunes não serem removidos e serem depositados.
 Carga elétrica do complexo imune: antígenos catiônicos tendem a se depositar melhor na membrana basal dos
glomérulos renais.
 Isótipo de imunoglobulina: IgG e IgA, principalmente. Anticorpos pentaméricos da classe IgM ativam
rapidamente o sistema complemento, levando o antígeno à lise.
 Fatores hemodinâmicos: alta pressão, pois nos locais onde o sangue é submetido a forte pressão há tendência
dos complexos imunes se depositarem.
PATOLOGIAS QUE DESENVOLVEM O MECANISMO DE HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE

As doenças infecciosas, auto-imunes e desencadeadas por fatores ambientais ou extrínsecos nas quais se
desenvolvem mecanismos de hipersensibilidade do complexo imune são, principalmente, as seguintes:
Doença do soro
Foi observada pela primeira vez em 1911, pelo médico Clemens von Pirquet, em paciente diftéricos tratados
com antitoxina diftérica produzida em cavalos.
A antitoxina diftérica é usada para neutralizar a toxina em pacientes com difteria que não tiveram sensibilização
prévia (vacina) e por isso não apresentam anticorpos próprios. Uma semana após a administração do soro, essas
pessoas desenvolvem artrite, febre e erupções cutâneas - sintomas que não são característicos da difteria.
Von Pirquete sugeriu que as proteínas séricas do cavalo reagindo com os anticorpos específicos presentes no
paciente seriam os responsáveis pelos sintomas do que ele denominou doença do soro. A produção de anticorpos
contra as proteínas séricas do cavalo promove a formação de complexos imunes que, por não serem rapidamente
retirados da circulação, são depositados nos vasos sanguíneos e na pele, causando erupções cutâneas, e nos rins e
articulações, levando respectivamente à glomerulonefrite e à artrite.
Malária
A malária causada por várias espécies de Plasmodium é transmitida por mosquitos infectados que introduzem
no hospedeiro os parasitas no estágio de esporozita, que ganham a circulação e se convertem em merozoitas. A
resposta imune depende da fase evolutiva do parasita. A resposta Th2 e a produção de anticorpos do tipo IgG1 é
importante nas fases em que o parasita está no sangue; a resposta a formas hepáticas depende da ativação de LTh1 e
LTc. A imunopatologia da malária tem sido associada ao aumento nos complexos imunes circulantes que podem se
depositar nos glomérulos renais.
Dengue hemorrágica
A febre da dengue hemorragia está associada com a ativação do sistema complemento pelas vias alternativa
e clássica, com coagulação intravascular e presença de complexos circulantes.
Hepatite viral
Ocorre produção contínua de anticorpos durante a infecção crônica por vírus da hepatite B ou C, o que leva à
formação de complexos imunes que se depositam nos rins, no plexo corióide e nas arteríolas.
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Alveolite
Forma…ƒo dos imunocomplexos e dep•sito dos mesmos nos alv€olos pulmonares.
6
OBS : Rea„Žo de Arthus. Por volta de 1960, observou-se que, quando um animal est„ sensibilizado com altas doses
de determinado ant‚geno, o inoculo subcut‰neo do mesmo ant‚geno causa vasculite e necrose no local. Isso ocorre
porque quando o ant‚geno € inoculado pela via subcut‰nea formam-se pequenos complexos que se depositam nas
paredes das pequenas art€rias no local de in•culo do ant‚geno, causando rea…ƒo inflamat•ria. A forma…ƒo de um
pequeno halo eritematoso em minutos ou horas, determina a suscetibilidade † desenvolver hipersensibilidade do tipo
III.
DETEC€•O DE COMPLEXOS Ag-Ac

Para identificar complexos imunes teciduais, faz-se uso de t€cnicas de imunofluorescŒncia utilizando
anticorpos espec‚ficos para Igs humanas ou prote‚nas do sistema complemento marcados com mol€culas
fluorescentes. Para detectar complexos imunes circulantes, faz-se precipita…ƒo com polietileno glicol (PEG) ou por
radioimunoensaio (RIA).
7
OBS : Haptenos: mol€culas pequenas e de baixo peso molecular que mesmo estranhas, nƒo apresentam a
capacidade de desencadear uma resposta imune; no entanto, se estiver ligado a uma subst‰ncia transportadora
(prote‚na) de maior peso molecular, adquire a capacidade de induzir a resposta do organismo. Contudo o hapteno
consegue ligar-se, sozinho, aos produtos da resposta imunol•gica.
Hipersensibilidade Tardia
A hipersensibilidade tardia (tipo IV ou mediada por linf•citos) € a •nica em que ocorre ativa…ƒo exclusiva de
linf•citos Th1 (enquanto que a Th2 est„ relacionada com alergias, a resposta Th1 € exclusiva para a hipersensibilidade
tardia) num primeiro contanto com um al€rgeno. A partir do segundo contanto, linf•citos Th1 e macr•fagos migram para
esse local desencadeando, ap•s 48-72 horas, uma rea…ƒo que se manifesta de acordo com o tecido onde ela se
desenvolveu inicialmente.
Trata-se de uma resposta imune exacerbada mais tardia cujos danos teciduais acontecem devido a ativa…ƒo
supra-fisiol•gica de linf•citos T. Esse tipo de hipersensibilidade pode apresentar-se de quatro formas diferentes: a
rea…ƒo do tipo Jones-Mote (observadas em animais ap•s a administra…ƒo intrad€rmica de albumina de ovo e
caracteriza-se pela migra…ƒo de bas•filos), a hipersensibilidade de contato, a tipo tuberculina, e a granulomatosa.
MECANISMO DA HIPERSENSIBILDADE TARDIA

Para que esta se desenvolva, deve haver uma fase de sensibiliza…ƒo ao al€rgeno e o desencadeamento dos
sintomas ap•s o segundo contanto. H„ portanto, duas fases:
 Fase de sensibiliza„Žo: fase em que acontece o contato de um hapteno com a pele e a sua associa…ƒo a
prote‚nas da epiderme, adquirindo capacidade de induzir uma resposta imune. Os linf•citos T CD4 sƒo
apresentados aos ant‚genos por meio das APCs, polarizam a resposta Th1 e secretam IFN-γ (ativa
macr•fagos) e IL-2.
 Resposta inflamatŒria desencadeada no segundo contato: ap•s o primeiro contanto com o al€rgeno, os
linf•citos T efetores morrem por apoptose e os linf•citos T de mem•ria passam a fazer parte da popula…ƒo
recirculante. Quando ocorre um segundo contato com o mesmo al€rgeno, nas primeiras 4 horas observa-se
aumento na migra…ƒo de neutr•filos, t‚pico de respostas inflamat•rias. Essa migra…ƒo depende da intera…ƒo
da E- selectina e do ICAM-1, mol€culas presentes no endot€lio com, respectivamente, o ligante da E-selectina
e o LFA-1 nos neutr•filos. Linf•citos T de mem•ria com receptores para o complexo pept‚deo-MHC II
associam-se ao endot€lio, induzindo-o a produzir prostaciclina (PGI2), TNF-α e •xido n‚trico, mol€culas
respons„veis pelo aumento da permeabilidade vascular. Outras citocinas agem no local da inflama…ƒo, tais
como: a IL-2 (aumenta a prolifera…ƒo dos LT espec‚ficos para o ant‚geno), o TNF-β (mant€m a ativa…ƒo do
endot€lio e a migra…ƒo de novas c€lulas para o tecido inflamado), e o IFN-γ (aumenta a ativa…ƒo dos
macr•fagos e de outras APCs). A presen…a de linf•citos T ativados no tecido mant€m a ativa…ƒo dos
macr•fagos que produzem citocinas pr•-inflamat•rias (TNF-α, IL-1 e IL-12), mediadores lip‚dicos
(prostaglandinas, leucrotrienos, fator ativador de plaquetas-PAF) e produtos t•xicos derivados do oxigŒnio
(ROI) e do nitrogŒnio (RNI).
HIPERSENSIBILIDADE DE CONTATO
Difere-se da hipersensibilidade tipo II (alergia) devido † natureza do ant‚geno. A dermatite de contanto €
causada normalmente pelos chamados haptenos.
Ocorre ap•s o contanto da epiderme com mol€culas provenientes de metais (n‚quel, cobre), de borracha
(mercaptobenzatiazol e tetrametiltiurano), de couro (dicromato de pot„ssio), de plantas (pentadecatecol e urushiol da
29
hera venenosa) e de outras procedŒncias. No caso de dermatite causada pelo contanto com protetores solares, como
as mol€culas s• se tornam sensibilizantes e desencadeiam rea…‹es ap•s contato com a luz ultravioleta, € denominada
dermatite fotoal€rgica de contato.
As c€lulas de Langerhans (APCs da pele) reconhecem o complexo hapteno-prote‚na carreadora e o fagocitam.
Da‚, a APC processa este ant‚geno, cai na circula…ƒo linf„tica e passa a apresentar o ant‚geno aos linf•citos T CD4 nos
linfonodos drenantes mais pr•ximos. Os linf•citos polarizam, entƒo, a resposta Th1 e recrutam outras c€lulas do
processo inflamat•rio: macr•fagos e polimorfonucleares, causando um processo inflamat•rio nesta „rea.
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TUBERCULINA

Desenvolve-se em indiv‚duos que tiveram tuberculose ou foram vacinados e apresentam linf•citos Th1 de
mem•ria espec‚ficos para ant‚genos do Mycobacterium tuberculosis. Quando os ant‚genos purificados oriundos desse
bacilo – tuberculina ou PPD (do inglŒs, derivado protéico purificado) – sƒo administrados intradermicamente, essas
c€lulas migram para o local, onde ativam macr•fagos levando a uma rea…ƒo nodular e pruriginosa.
Quando o indiv‚duo € vacinado (por meio da BCG), o bacilo atenuado na vacina ativa o sistema imune, o qual
passa a produzir c€lulas e anticorpos de mem•ria contra o agente
etiol•gico da tuberculose, comprovando que o indiv‚duo est„ imune
contra a doen…a. O teste do PPD (que € realizado ap•s a vacina) busca
encontrar justamente a presen…a destas c€lulas de mem•ria, garantindo
o processo de imuniza…ƒo.
O PPD € administrado pela via intrad€rmica e a leitura do
resultado € feita ap•s 48 horas. Nesse per‚odo de tempo, os linf•citos
Th1 de mem•ria espec‚ficos para os ant‚genos da micobact€ria migram
para o local do inoculo e ativam os macr•fagos; o ac•mulo dessas
c€lulas no local forma uma endura…ƒo resultado do processo inflamat•rio.
O di‰metro da rea…ƒo est„ correlacionado com o grau de
sensibiliza…ƒo do indiv‚duo a este ant‚geno.
 0 – 4,9 mm: significa que a pessoa nƒo apresenta forte resposta
Th1 ou apresenta resposta Th2, ou que a resposta Th1 est„
suprimida pelo uso de medicamentos ou infec…ƒo.
 5 – 10 mm: significa boa resposta Th1 adquirida por meio de
vacinas e contatos ambientais com micobact€rias similares.
 Acima de 10 mm: pode estar relacionado a contatos recentes
com portadores da bact€ria e uma reativa…ƒo de linf•citos T de
mem•ria, a uma infec…ƒo que tenha sido resolvida ou uma
infec…ƒo presente.
HIPERSENSIBILIDADE GRANULOMATOSA
Ocorre quando o ant‚geno se torna persistente pela incapacidade
das c€lulas do sistema imune em destru‚-lo. Nesse caso, os macr•fagos se
tornam cronicamente ativados e levam † fibrose tecidual com um infiltrado
de c€lulas do sistema imune em torno deste ant‚geno, formando
granulomas.
Em caso de persistŒncia do ant‚geno, a ativa…ƒo cr•nica dos
macr•fagos faz tornarem-se c€lulas com aspecto de c€lula epitelial, razƒo
pela qual sƒo chamadas de células epitelióides. J„ os macr•fagos,
quando se tornam c€lulas epiteli•ides, mantŒm seu potencial secretor,
sobretudo de TNF-α e de PGF (Fatores de Crescimento de Fibroblastos,
respons„vel por induzir a prolifera…ƒo de fibras no local). Esses macr•fagos
ativados cronicamente podem ainda se fundir formando células gigantes
multinucleadas.
As c€lulas epiteli•ides, as c€lulas gigantes, os mon•citos, os
macr•fagos normais e os linf•citos T podem se aglomerar em torno do
ant‚geno, formando n•dulos palp„veis de tecido inflamat•rio aos quais se
d„ o nome de granuloma. O granuloma consiste em uma estrat€gia natural
de forma…ƒo de uma barreira de isolamento do ant‚geno, o qual est„ sendo
mantido dentro do organismo sem ser destru‚do.
No caso da tuberculose, o granuloma forma como uma pali…ada
em trono das c€lulas infectadas, impedindo que as bact€rias se disseminem
para os tecidos adjacentes. Esse tipo de hipersensibilidade pode ocorrer
em outras doen…as infecciosas cr•nicas, como a hanseníase e a
esquistossomose, e em doen…as auto-imunes, como a doença de Crohn
(que afeta o intestino) e a sarcoidose (que afeta, entre outros •rgƒos, os
pulm‹es).
30
IMUNOLOGIA II
DOENÇAS AUTO-IMUNES (AUTOIMUNIDADE)

O reconhecimento efetuado pelos linf•citos T contra mol€culas presentes em bact€rias, v‚rus, c€lulas tumorais
e c€lulas estranhas, al€m de ser um grande passo na evolu…ƒo da esp€cie humana, € um fen•meno de alto risco para
o organismo porque requer a associa…ƒo com estruturas pr•prias oriundas do MHC e pept‚dios das mol€culas
estranhas presentes nas APCs.
A seleção tímica € um dos mecanismos fisiol•gicos que impedem que os linf•citos T autoreativos circulem no
organismo; no entanto, muitas dessas c€lulas nƒo morrem e permanecem na circula…ƒo em est„gio an€rgico, ou seja,
nƒo respondem aos ant‚genos. Essas c€lulas em determinadas circunst‰ncias podem deixar o estado an€rgico e
tornar-se ativadas.
O organismo normalmente produz percentuais baixos (5%) de anticorpos que reconhecem estruturas pr•prias,
como por exemplo, anticorpos anticitocinas, anticol„geno e anti-DNA. No entanto, essa produ…ƒo de anticorpos auto-
reativos pode se tornar desequilibrada e levar a doen…as de auto-agressƒo, as doenças auto-imunes, que afetam
entre 1 a 5% dos indiv‚duos em algum momento de sua vida.
A resposta imune adaptativa contra ant‚genos estranhos realiza uma elimina…ƒo eficaz do agente causador, no
intuito de proteger o organismo. Quando h„ uma falha no mecanismo de auto-toler‰ncia, a resposta imune passa a se
manifestar contra ant‚genos pr•prios, e quando o sistema imune apresenta uma incapacidade de eliminar
completamente os auto-ant‚genos, ocorre uma resposta cont‚nua do sistema imune na forma de inflama…ƒo cr•nica
que desencadeia uma doen…a auto-imune.
As doen…as auto-imunes, portanto, consistem em respostas imunes adaptativas em que as c€lulas do sistema
imune agem contra as c€lulas do pr•prio organismo devido † incapacidade do organismo em eliminar esses auto-
ant‚genos. Os linf•citos T auto-reativos (que respondem aos componentes do pr•prio organismo) escapam do
processo de apoptose durante a sele…ƒo central no timo e chegam na periferia (•rgƒo linf•ide perif€rico) aptos para
reagir contra ant‚genos do pr•prio (Acγ-pr•prio).
Principais Falhas que contribuem no surgimento das Doenƒas Auto-imunes

A doen…a auto-imune € processo multifatorial em que estƒo envolvidos altera…‹es gen€ticas e fatores
ambientais, provenientes da dieta, do estresse e do contato com os ant‚genos. V„rios mecanismos podem estar
implicados no surgimento das doen…as auto-imunes: fatores gen€ticos; falha da toler‰ncia central (autotoler‰ncia);
falha da toler‰ncia perif€rica; rea…‹es cruzadas (agentes infecciosos); fatores diet€ticos; e fatores neuroend•crinos.
FATORES GENÉTICOS
H„ fortes evidŒncias de que a suscetibilidade a doen…as auto-imunes est„ correlacionada a fatores gen€ticos
ligados, principalmente, aos genes respons„veis pela estrutura do MHC de classe II (o gene HLA). A falha estrutural no
gene HLA direcionava alguns tipos de doen…as auto-imunes.
Como pode ser observado, a •nica doen…a que tem alto valor de RR (87,5) € a espondilite anquilosante,
doen…a que envolve as articula…‹es sacroil‚acas, espinhal e articula…‹es perif€ricas maiores. No caso da artrite
reumatóide, tem-se observado rea…ƒo cruzada entre ep‚topos do HLA-DR4 e Proteus mirabilis.
31
FALHA NA TOLERÂNCIA CENTRAL

Apesar de haver poucas evidŒncias cl‚nicas e experimentais, os linf•citos T que apresentam TCR de alta
afinidade por ant‚genos pr•prios associados ao MHC podem escapar da apoptose por nƒo entrarem em contato com
quantidades suficientes de auto-ant‚genos no timo. Essas c€lulas sƒo conhecidas como linf•citos T auto-reativos.
Essa id€ia € um dos mecanismo sugeridos para a ocorrŒncia da esclerose m•ltipla, em que os ant‚genos estƒo
presentes na bainha de mielina no c€rebro, •rgƒo em que h„ maior seletividade na passagem de c€lulas do sistema
imune pela barreira hematoencef„lica.
FALHA NA TOLERÂNCIA PERIFÉRICA

Nesse caso, a perda da toler‰ncia ocorre em linf•citos T ou B que j„ migraram para os •rgƒos linf•ides
secund„rios. As principais causas da perda da toler‰ncia dessas c€lulas ocorrem por:
 Falha na anergia: como sabemos, o processo de anergia se d„ por meio da supressƒo dos co-estimuladores
(CD40, CD40L, CD28, B7, etc), o que gera a toler‰ncia perif€rica. Durante infec…‹es, inflama…‹es ou necrose
tecidual, as c€lulas aumentam a expressƒo dessas mol€culas, podendo causar resposta aos ant‚genos e perda
da toler‰ncia a ant‚genos pr•prios e o consequente desenvolvimento de doen…as auto-imunes. Ex: esclerose
m•ltipla, tireoidite e diabetes mellitus dependente de insulina. Os v‚rus tamb€m induzem † produ…ƒo de TNF-α
e IFN-γ, que aumentam a expressƒo de mol€culas do MHC-I e do MHC-II (HLA-DR).
 Falha na morte celular induzida por ativação por antígenos próprios (apoptose): quando os ant‚genos
estƒo em altas concentra…‹es, o est‚mulo repetitivo dos linf•citos T causa a morte por apoptose. A falha na
morte mediada por Fas-FasL pode levar † persistŒncia dos linf•citos auto-reativos e † ocorrŒncia de doen…a
auto-imune.
 Falha na supressão de linfócitos T auto-reativos por citocinas regulatórias: os linf•citos Th1/Tc1
(reguladores) produzem citocinas que regulam a expansƒo dos linf•citos Th2/Tc2, e vice-versa. Falhas na
regula…ƒo por meio dos linf•citos T reguladores (devido a uma baixa dessas c€lulas), pode gerar doen…as auto-
imunes. Uma das propostas da ocorrŒncia de doen…as auto-imunes € que linf•citos Th1 ou Tc1 produzem IL-2
e IFN-γ, o que ativa macr•fagos e LTc1, provocando doen…as auto-imunes mediadas por c€lulas, como no
caso da diabetes tipo I e da artrite reumat•ide. H„ evidŒncias ainda de que a redu…ƒo de linf•citos T
regulat•rios CD4+CD25+, secretores do TGF-β, propicia o desenvolvimento de tireoidite, gastrite e diabetes
tipo I. O efeito supressor das c€lulas regulat•rias pode ser reduzido pela produ…ƒo de IL-6 por c€lulas
dendr‚ticas ativadas via receptor Toll.
REAÇÃO CRUZADA ENTRE MOLÉCULAS PRÓPRIAS E ANTÍGENOS

A semelhan…a entre mol€culas pr•prias e os ant‚genos pode desencadear o surgimento de doen…as auto-
imunes. Rea…ƒo cruzada consiste na a…ƒo dos anticorpos contra mol€culas pr•prias que apresentam semelhan…as
morfofuncional com ant‚genos patol•gicos.
Na febre reumática, infec…‹es de garganta com alguns sorotipos de estreptococos β-hemol‚ticos levam †
produ…ƒo de anticorpos contra a prote‚na M da parede celular bacteriana. Alguns desse anticorpos reagem de forma
cruzada com prote‚nas do sarcolema do mioc„rdio e miosina, causando inflama…ƒo local (cardite).
Rea…‹es cruzadas ocorrem tamb€m na doença de Chagas, em que anticorpos contra ant‚genos do
Trypanossoma cruzi reagem com a laminina.
Os ep‚topos compartilhados entre o v‚rus cosackie B3 e as c€lulas card‚acas parecem estar associadas com a
miocardite induzida por v‚rus, o mimetismo entre o poliov‚rus e o receptor de acetilcolina parece estar envolvido com a
patogŒnese da miastenia grave.
A pr•pria esclerose múltipla € desencadeada por uma rea…ƒo cruzada entre a prote‚na da bainha de mielina
(MBP) e o v‚rus da hepatite B.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS DE EPÍTOPOS APÓS INFECÇÃO OU LESÕES FÍSICAS OU QUÍMICAS

A libera…ƒo de mol€culas t•xicas durante uma infec…ƒo, o contato com subst‰ncias qu‚micas ou com radia…‹es
podem levar a altera…‹es em algumas mol€culas presentes nas c€lulas e uma resposta de auto-agressƒo. Quando o
ep‚topo € alterado, pept‚dios diferentes podem ser apresentados pelos linf•citos B e estes podem ser ativados por
linf•citos T que secretam citocinas estimulat•rias, levando † produ…ƒo de anticorpos auto-reativos. Nas anemias
hemolíticas, na púrpura trombocitopênica e nas agranulocitoses associadas † ingestƒo de determinados
medicamentos e p•s-infec…ƒo ocorre esse tipo de mecanismo.
FATORES RELACIONADOS À DIETA

A dieta e o estado nutricional do hospedeiro sƒo importantes nƒo apenas na fun…ƒo imunol•gica na resistŒncia
a infec…‹es, mas tamb€m na suscetibilidade a doen…as auto-imunes. Dieta rica em gorduras; pobre em „cidos graxos
insaturados; e pobre em vitaminas € um fator de risco associado ao desenvolvimento de doen…as auto-imunes. Os
n‚veis de ferro interferem no controle do balan…o Th1/Th2 e pode modular suscetibilidade a doen…as auto-imunes.
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Ácidos graxos insaturados, monoinsaturados (óleo de oliva) e poliinsaturados, que reúnem os óleos ômega 3 (óleos de
peixes) e ômega 6 (óleo de açafrão e borragem), também interferem no desencadeamento das doenças auto-imunes.
FATORES NEUROENDÓCRINOS
Como resultado do estresse, o neuropeptídeo fator de liberação de corticotropina (CRF) é produzido pelo
hipotálamo, o que ativa a produção de ACTH pela hipófise e a produção de glicocorticóides pela adrenal. Corticóides
apresentam efeitos supressivos sobre a resposta imune e induzem várias alterações metabólicas. Em pacientes com
artrite reumatóide, os níveis de CRF nas articulações estão aumentados e a produção de glicocorticóides inibe a
resposta TH1, que predomina nessa enfermidade.
Doenƒas Auto-imunes
As principais doenças auto-imunes podem ser enquadradas em alguns processos de hipersensibilidade, tais
como:
 Hipersensibilidade Citotóxica:
 Pênfigo
 Anemia Hemolítica Auto Imune
 Febre Reumática
 Púrpura Trombocitopênica
 Doença de Graves
 Miastenia Grave
 Hipersensibilidade Complexo Imune:

 Lupus Eritematoso Sistêmico
 Endocardite Bacterina
 Hipersensibilidade Tardia:
 Artrite Reumatóide
 Esclerose Múltipla
 Diabetes Tipo I
Tais doenças podem ainda ser classificadas quanto ao sistema:

 Reumáticas (inflamações articulares): Lupus Eritematoso Sistêmico; Artrite Reumatóide
 Endócrina: Diabetes tipo I; Tireoidite de Hashimoto; Doença de Graves
 Gastrointestinais: Doença Celíaca; Anemia Perniciosa
 S.N.C.: Esclerose Múltipla; Miastenia Grave
 Cutânea: Pênfigo
DOENÇAS REUMÁTICAS
Lúpus Eritematoso Sistêmico
O lúpus eritematoso (LES) é uma doença auto-imune crônica, multi-sistêmica, com períodos de exacerbação e
remissão; afeta predominantemente pessoas do sexo feminino (razão mulher/homem = 10:1), na idade entre 20 e 60
anos. É mais incidente entre negras e orientais. O LES é caracterizado pela produção de anticorpos que agem contra
constituintes nucleares (daí sua manifestação sistêmica): anti-DNA, anti-histonas e anti proteínas do nucléolo.
O LES desenvolve-se na dependência da associação de fatores genéticos, hormonais e ambientais. No
aspecto genético, o surgimento desta síndrome tem sido correlacionada à expressão de determinados alelos das
moléculas MHC-II: nos indivíduos caucasianos, o alelo HLA-DR3 e nos orientais o alelo HLA-DR2. Em relação aos
aspectos ambientais, o surgimento do LES tem sido associado à exposição à luz ultra-violeta (UV), em especial à UV-
B, e a medicamentos como procainamida, hidralazina, clorpromazina, isoniazidas, practolol e metildopa.
O mecanismo imunológico está relacionado com o desequilíbrio na regulação da resposta imune nos pacientes
com LES, o que leva à produção de diferentes anticorpos auto-reativos. Esses anticorpos reagem, com maior
frequência, com constituintes nucleares, em particular DNA (o mecanismo de produção de anticorpos anti-DNA
provavelmente ocorre pelo reconhecimento por linfócitos B do DNA próprio alterado associado a proteínas
nucleossomais), ribonucleoproteínas, histonas e antígenos presentes nos nucléolos. Os complexos imunes formados
por esses anticorpos e os respectivos antígenos não são removidos da circulação e são depositados nos glomérulos
renais, nas articulações, na pele e nos vasos sanguíneos, o que provoca processo inflamatório local.
Pacientes com LES apresentam defeitos na resposta imune e a maioria destes está associada ao cromossomo
número 1. Um dos defeitos observados é o aumento da expressão das moléculas CD40L que, embora seja um
marcador de linfócitos T, nos pacientes com lúpus, este também está aumentado na superfície dos linfócitos B. A
33
intera…ƒo dos linf•citos T e B CD40L+ com macr•fagos e c€lulas dendr‚ticas CD40+ pode aumentar a ativa…ƒo dessa
c€lulas.
As manifesta…‹es cl‚nicas da LES sƒo mediadas pelo dep•sito e sedimenta…ƒo de imuno-complexos (sistema
complemento, anticorpos, etc) em determinadas regi‹es:
 Manifesta…‹es renais decorrentes do dep•sito
de Igs nos glom€rulos: hemat•ria, protein•ria,
cilindros
 Fadiga febre, n„useas, anorexia,
 Manifesta…‹es cut‰neas como o eritema malar
(“asa de borboleta”)
 Artralgias, artrite
 Hemorragias (Ac contra cardiolipina-
plaquet„ria, componente prot€ico da plaqueta)
 Plaquetopenia, linfopenia, vasculite
O principal teste diagnostico para o LES € a

detec…ƒo de anticorpos que reagem com constituintes
do n•cleo celular, como os anticorpos antinúcleo
(ANA) que estƒo presentes na maioria dos pacientes,
sendo eles detectados pela t€cnica da
imunofluorescŒncia indireta. No Brasil, a nomenclatura
empregada nos laborat•rios de an„lises cl‚nicas foi
adaptada a partir de idiomas estrangeiros, o que levou
a uma variedade de padr‹es conhecidos como
padrões FAN (fator antinuclear).
Artrite Reumatóide
A artrite reumat•ide (AR) € uma doen…a auto-imune caracterizada pela inflama…ƒo cr•nica (hipersensibilidade
tardia como mecanismo imunol•gico) das articula…‹es sinoviais com destrui…ƒo progressiva de estruturas
cartilaginosas e •sseas. As principais articula…‹es afetadas sƒo as das mƒos, punhos, joelhos e p€s, em geral, de
forma sim€trica. Fatores hormonais provavelmente estƒo envolvidos porque a incidŒncia maior ocorre em mulheres
(3:1) de 35 a 50 anos de idade.
Al€m dos fatores hormonais, agentes infecciosos tŒm sido associados ao surgimento da artrite reumat•ide,
tais como: Mycoplasma, v‚rus da rub€ola, citomegalov‚rus, herpes v‚rus, parvov‚rus B19, o v‚rus Epstein-Barr e o
Mycobacterium tuberculosis. H„ forte associa…ƒo nesses pacientes com a expressƒo das mol€culas de MHC-II: HLA-
DR4 e HLA-DR1.
O l‚quido presente em articula…ƒo
sinovial normal € acelular; no entanto, quando a
artrite reumat•ide se desenvolve, este fica
enriquecido predominantemente de neutr•filos,
embora macr•fagos, linf•citos T e c€lulas
dendr‚ticas estejam presentes. A membrana
sinovial composta de uma a duas camadas
celulares torna-se infiltrada por c€lulas
provenientes do sangue e passa a apresentar de
seis a oito camadas. Essas camadas sƒo
compostas, na parte mais externa, sobretudo por
macr•fagos ativados (denominados
sinoviócitos tipo A) com uma camada
subjacente de c€lulas tipo fibroblastos
(sinoviócitos tipo B). O local de maior lesƒo na
articula…ƒo ocorre na jun…ƒo da membrana
sinovial com a cartilagem e o osso, onde se
forma o pannus, estrutura celular rica em
macr•fagos. A destrui…ƒo da cartilagem deve-se
a produ…ƒo de metaloproteinases, enzimas
produzidas pelos macr•fagos e fibroblastos
ativados pela IL-1 e TNF-α, que destroem o
col„geno das articula…‹es acometidas.
As citocinas que desencadeiam o
34
desenvolvimento da hiperplasia dos fibroblastos da membrana sinovial sƒo oriundas da ativa…ƒo cr•nica de
macr•fagos: fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, respons„vel pelo aumento da prolifera…ƒo dos
fibroblastos), fator de crescimento de fibroblastos (FGF, respons„vel pela indu…ƒo da migra…ƒo e prolifera…ƒo de
c€lulas do endot€lio causando a forma…ƒo de novos vasos) e fator β de crescimento e transforma…ƒo (TGF-β,
associado tanto com o reparo das les‹es quanto com a fibrose nas articula…‹es).
Linf•citos B presentes nas membranas sinoviais produzem anticorpos contra a por…ƒo Fc das IgG; esses
anticorpos, denominados fatores reumatŒides, reagem com carboidratos alterados nesse fragmento da IgG. Os
fatores reumat•ides mais comum sƒo Igs da classe IgM, embora IgG e IgA tamb€m possam apresentar estas
caracter‚sticas.
Os achados diagn•sticos sƒo anticorpos contra col„geno e estruturas das cartilagens, que tamb€m sƒo fatores
reumat•ides.
DOEN€AS DO SISTEMA NERVOSO

Esclerose M•ltipla
A esclerose m•ltipla (EM) € uma doen…a inflamat•ria que ocorre no sistema nervoso central (SNC) e leva †
perda da bainha de mielina que reveste os ax•nios, bainha esta que propicia maior rapidez e efic„cia na transmissƒo
dos impulsos el€tricos entre neur•nios. A desmieliniza…ƒo resulta em diferentes quadros cl‚nicos, dependendo na „rea
do SNC mais afetada (o c€rebro, tronco cerebral, medula espinhal, nervo •ptico). A EM acomete mais as mulheres e
v„rios fatores, entre eles hormonais, ambientais e gen€ticos, estƒo envolvidos.
Trata-se de um processo de hipersensibilidade tardia, mediada por linf•citos Th1. A estrutura alvo na EM €
proteŠna b‹sica de mileina (MBP). O adenov‚rus tipo 2 tem uma sequŒncia de amino„cidos similar †quela presente
na MPB que ativam linf•citos T auxiliares que ultrapassam a barreira hematoencef„lica. A polimerase do v‚rus da
hepatite B tamb€m compartilha seis amino„cidos com uma regiƒo da MBP. O tratamento da EM € feito por meio do
IFN-β justamente por ser um fator anti-viral e anti-proliferativo.
EvidŒncias mais recentes sugerem que os linf•citos T citot•xicos e os macr•fagos podem estar associados
com a destrui…ƒo dos oligodendr•citos por mecanismos de apoptose pelo complexo Fas-FasL, granzimas e perforinas
(citotoxicidade).
As manifesta…‹es cl‚nicas envolvem: problemas visuais, dist•rbios da linguagem, da marcha, do equil‚brio, da
for…a, fraqueza transit•ria no in‚cio da doen…a, em uma ou mais extremidades, dormŒncias.
Miastenia Grave
A miastenia grave € uma doen…a auto-imune que
afeta os receptores de acetilcolina (rACh, receptor
colin€rgico do tipo nicot‚nico) da jun…ƒo neuro-muscular,
levando † fraqueza de m•sculos estriados. Os m•sculos
mais suscet‚veis † doen…a sƒo os associados com os
nervos cranianos, sendo afetados, em mais de 50% dos
casos, os m•sculos oculares. Em alguns casos, os
indiv‚duos apresentam timona (tumor do timo que induz †
produ…ƒo de anticorpos contra prote‚nas semelhantes no
timo normal e no rACh) ou estƒo submetidos ao tratamento
com D-penicilina, medicamento utilizado no tratamento da
artrite reumat•ide. Š caracterizada por um mecanismo que
evolve a hipersensibilidade citot•xica.
O rACh € constitu‚do de duas cadeias α, uma
cadeia β, uma δ e outra γ. Os anticorpos anti-rACh
reconhecem a cadeia α e, quando se associam a esta
mol€cula, al€m de bloquear a associa…ƒo da acetilcolina,
ativam o sistema complemento e levam † lesƒo da placa
neuromuscular pela indu…ƒo da resposta inflamat•ria local.
Com isso, a cl‚nica caracter‚stica da miastenia grave, al€m de fraqueza muscular generalizada, envolve outros
fatores decorrentes desta fraqueza. Mais frequentemente, o primeiro sintoma verificado € a fraqueza dos m•sculos dos
olhos. Pode estagnar por a‚ ou progredir para os m•sculos da degluti…ƒo, fona…ƒo, mastiga…ƒo ou dos membros. Os
sintomas variam de doente para doente, mas tipicamente podem incluir a queda de uma ou ambas as p„lpebras (ptose
), visƒo dupla (diplopia), fraqueza dos m•sculos oculares (estrabismo), dificuldade em engolir (disfagia), dificuldade em
falar, fala com a voz anasalada (disfonia), fraqueza nos m•sculos da mastiga…ƒo (com consequente descaimento da
mand‚bula), ou do pesco…o com queda da cabe…a para diante, fraqueza dos m•sculos dos membros (com dificuldade
para subir degraus ou andar, ou elevar os bra…os para pentear, barbear ou escrever). A fraqueza dos m•sculos
respirat•rios € uma complica…ƒo potencialmente fatal.
35
DOENÇAS ENDÓCRINAS
Doença de Graves
A doen…a de Graves caracteriza-se por hipertireoidismo, oftalmoplegia
infiltrativas, uma vez que o •rgƒo alvo desta autoimunidade € a gl‰ndula tire•ide.
Os pacientes apresentam anticorpos que reconhecem o horm•nio
tireoestimulante (TSH). Esse anticorpo compete com o TSH pelo mesmo s‚tio de liga…ƒo
no receptor e, diferentemente da miastenia grave, leva † cont‚nua ativa…ƒo da tire•ide,
ao aumento consequente dos horm•nios tiroxina (T4) e triodotironina (T3) e † redu…ƒo do
TSH.
 Alta: T3,T4
 Baixa de TSH
Em cerca de 8% dos casos, ocorre oftalmoplegia, com protuber‰ncia dos olhos (exoftalmia), desconforto e, †s
vezes, dor. O tecido periorbit„rio e os m•sculos sƒo infiltrados com linf•citos. Os sintomas mais comuns sƒo: agita…ƒo,
sudorese, ins•nia, diarreia, taquicardia.
Hipotireoidismo de Hashimoto
A tireoidite de Hashimoto € uma doen…a
inflamat•ria cr•nica que afeta a tire•ide, caracterizando
hipotireoidismo. Os pacientes apresentam dois tipos de
anticorpos: o antiperoxidase tireóidea (anticorpos
contra a peroxidase tire•idea, enzima presente na borda
apical das c€lulas da tire•ide que realiza a ioda…ƒo da
tireoglobulina) e o antitereoglobulina.
 Alta: TSH
 Baixa de T3 e T4
Os anticorpos contra essas enzimas sƒo

produzidos em altas concentra…‹es e, al€m de destruir
as c€lulas pela ativa…ƒo do sistema complemento,
interferem na a…ƒo catal‚tica contribuindo para o
surgimento do hipotireoidismo, desenvolvendo os
seguintes sinais cl‚nicos: aumento de peso, sonolŒncia
e b•cio.
Diabetes Mellitus Insulino-dependente ou Tipo I

A diabetes tipo I € uma doen…a auto-imune na qual sƒo destru‚das as c€lulas β, produtoras de insulina, das
ilhotas de Langerhans do p‰ncreas. Al€m das c€lulas β, que constituem cerca de 80% das ilhotas, fazem parte destas
as c€lulas secretoras de glucagon (c€lulas α) e somastotatina (c€lulas δ), que nƒo sƒo afetadas pela doen…a. A
destrui…ƒo das c€lulas β acarreta a diminui…ƒo da produ…ƒo de insulina, resultando em hiperglicemia e na necessidade
de administra…ƒo de insulina ex•gena.
O desenvolvimento dessa doen…a, assim como de outras doen…as auto-imunes, est„ associado a fatores
gen€ticos, ambientais e hormonais. Em 95% dos pacientes, observa-se a expressƒo dos alelos das mol€culas do
MHC-II HLA-DR3 e/ou HLA-DR4. Outro alelo importante que tem sido associado ao desenvolvimento da diabetes tipo I
€ o HLA-DQ. O sequenciamento dos amino„cidos desses alelos humanos tem demonstrado que a suscetibilidade est„
associada † expressƒo de serina, alanina ou valina na posi…ƒo 57 da cadeia β do HLA-DQ, enquanto a resistŒncia est„
relacionada † expressƒo de „cido asp„rtico. Em outras palavras, indiv‚duos normais apresentam na posi…ƒo 57 da
cadeia β do HLA-DQ o „cido asp„rtico, enquanto em diab€ticos os amino„cidos podem ser a valina, a serina ou a
alanina.
Infec…ƒo pelos v‚rus cosackie B-4 pode proceder o in‚cio da diabetes e sup‹e-se que a infec…ƒo altere
mol€culas pr•prias das ilhotas, resultando uma resposta de auto-agressƒo. Infec…ƒo congŒnita pelo vírus da rubéola
em indiv‚duos HLA-DR3 tamb€m aumenta a prevalŒncia da diabetes tipo I. Este v‚rus apresenta uma sequŒncia na
prote‚na E1 idŒntica ao segmento do alelo HLA-DQ em pacientes diab€ticos.
Em pacientes com diabetes, a maioria das ilhotas com redu…ƒo no n•mero de c€lulas β apresenta um infiltrado
constitu‚do sobretudo de linf•citos T CD8+ (que induzem a apoptose das c€lulas β das ilhotas, produzindo altas
concentra…‹es de IL-1β que estimula a produ…ƒo de NO, que induz, por sua vez, a expressƒo de Fas nas c€lulas β),
com propor…ƒo vari„vel de linf•citos T CD4+, linf•citos B, c€lulas NK e macr•fagos. A ativa…ƒo de mecanismos
dependentes de perforina/granzima € sugerida pelo aumento da expressƒo das mol€culas do MHC-I na superf‚cie das
c€lulas β das ilhotas.
36
Os sinais clínicos são: urinar em grande quantidade e muitas mais vezes (poliúria); sede constante e intensa
(polidipsia); fome constante e difícil de saciar (polifagia); fadiga; prurido no corpo; visão turva (retinopatia diabética).
DOENÇAS CUTÂNEAS
Pênfigo
O pênfigo corresponde a uma série de doenças em que há a formação de bolhas no interior da epiderme em
decorrência da produção de anticorpos contra moléculas responsáveis pela junção entre as células epiteliais, as
caderinas desmossomais. A destruição dessas proteínas que estabelecem a junção das células epiteliais gera a
formação de bolhas cutâneas.
O pênfigo foliáceo é caracterizado por bolhas que surgem na epiderme superficial; nesses pacientes, os
anticorpos reconhecem a caderina desmossomal conhecida como desmogleína 1.
O pênfigo vulgar é caracterizado por bolhas que se desenvolvem na epiderme profunda, sendo elas mais
severas; o antígeno reconhecido nesse caso é a desmogleína 3. A destruição das caderinas pela associação dos
anticorpos IgG com ou sem ativação do sistema complemento são os prováveis mecanismos que levam à formação
das bolhas.
Perspectivas das Doenƒas Auto Imunes

O estudo e o desenvolvimento de tratamentos alterantivos para as doenças auto-imunes estão cada vez mais
em evidência. A dificuldade para determinar os alvos celulares; a dificuldade de isolamento e a dificuldade em sua
análise são os principais obstáculos de se obter meios de tratamento eficazes. Daí a importância de se utilizar modelos
experimentais em animais para buscar novas terapias que não só diminuam os efeitos das doenças auto-imunes, mas
tragam a cura.
37
IMUNOLOGIA II
IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Neoplasia (do grego, neo = novo + plasia = formação) ou tumor são termos utilizados para determinar um
crescimento autônomo de clones de células que escapam das restrições normais de proliferação celular e passam a
exibir graus variáveis de fidelidade a seus precursores. Dependendo da sua velocidade e forma de crescimento, o
tumor pode ser benigno ou maligno (também responde pelo termo c‘ncer). O câncer, portanto, resulta de mutações
que causam crescimento celular descontrolado.
As células proliferam apenas quando instruídas para fazê-lo por outras células vizinhas; tal intenção propicia
que o tamanho e a arquitetura de um determinado órgão sejam mantidos. Toda célula do nosso organismo apresenta
um controle de crescimento, diferenciação e divisão. Esses processos, no entanto, geneticamente regulados podem
ser alterados nas células normais por um acúmulo de muta„…es que ocorrem durante a proliferação. Quando ocorre
um erro nestes controles, o tecido estará sujeito à formação de neoplasias. As células mutadas, além de proliferarem
de forma descontrolada, por não responderem aos fatores inibitórios de crescimento, geralmente perdem sua forma
característica. A massa resultante desse crescimento pode comprimir tecidos vizinhos, danificando-os, ou células
dessa massa podem invadir tecidos distantes, constituindo o que se denomina met‹stase.
Oncogenes
Diz-se que uma célula é diferenciada quando esta é
madura, sendo capaz de desempenhar suas funções no
organismo. Para alcançar esta fase, a célula é submetida a
várias etapas de diferenciações e proliferações reguladas por
genes que controlam a proliferação celular, conhecidos como
oncogenes (proto-oncogenese e antioncogenes). Os proto-
oncogenes ativam a proliferação (estímulo positivo) e os
antioncogenes a suprimem (estímulo negativo).
Quando ocorre descontrole da expressão de um destes genes (ativação ou inibição destes genes), pode
ocorrer o processo de neoplasia. Normalmente, ocorre alterações estruturais dos oncogenes, como uma troca de base
nitrogenada normal da cadeia deste oncogene por outra de estrutura semelhante (a troca de uma purina por outra
purina; ou a troca de uma pirimidina por outra pirimidina).
Alterações que propiciam hiperatividade dos proto-oncogenes ou supressão dos antioncogenese podem levar
ao surgimento de um tumor (o contrário, não é característica de neoplasia). Entretanto, para que um tumor se
desenvolva, mutações devem ocorrer em cerca de uma dúzia ou mais destes genes que regulam a proliferação celular.
Os genes que sofrem constante mutação são: p53, Rb, bcl-2, cdK, ciclina, etc. Estas alterações são guiadas por fatores
genéticos e adquiridos (radiação, químicos, biológicos, etc).
PROTO-ONCOGENES
O controle da proliferação celular pelos proto-oncogenes pode ocorrer em várias etapas. Estes genes podem
codificar proteínas que atuam como receptores de membrana celular para diversos tipos de fatores de crescimento;
podem codificar proteínas que levam à propagação dos sinais intracelulares citoplasmáticos ou podem controlar a
divisão celular. Alguns exemplos incluem:
 O receptor Erb-B2 é um receptor que desencadeia sinais proliferativos mesmo na ausência de fatores de
crescimento. Ele é expresso por células do câncer da mama.
 Sarcomas e gliomas liberam concentrações excessivas do fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF) e muitos secretam TGF-β, que exerce ação parácrina (atuam nas células vizinhas) e autócrina (sobre
si mesma).
 Os oncogenes da família Ras codificam proteínas que transmitem sinais estimulatórios de fatores de
crescimento para outras proteínas citoplasmáticas.
ANTIONCOGENES OU GENES SUPRESSORES DO TUMOR

A perda da atividade dos antioncogenes causa redução na inibição da proliferação celular, o que pode propiciar
o surgimento de tumores sólidos. Tumores de mama, próstata, pulmão e bexiga são caracterizados por alteração ou
perda de múltiplos genes supressores do tumor. Alguns exemplos deles incluem:
 O p53, expresso no cromossomo 17 humano, é responsável por reparar erros no DNA. Certas mutações no
p53 podem levar a um reduzido controle na habilidade da célula na formação de vasos sanguíneos, porque
este antioncogene regula a produção de trombospondina, proteína que inibe o crescimento de novos vasos.
38
Estes vasos neoformados ajudam o tumor a se nutrir e a conduzir células para locais distantes (metástase). A
p53 também está associada à indução de apoptose. A inativação da p53 reduz a probabilidade de células
geneticamente alteradas serem eliminadas por apoptose.
 Além das alterações na p53, as células tumorais podem produzir quantidades excessivas de Bcl-2, que previne
a apoptose.
Vigil•ncia Imunol‚gica Tumoral

Os agentes que induzem uma neoplasia são designados como agentes carcinogênicos. Contudo, mesmo
sendo expostos diariamente a agentes químicos, biológicos e radioativos que poderiam levar à formação de células
neoplásicas, não é tão comum o desenvolvimento de tumores. Isso corre devido a possibilidade de que cânceres
possam ser erradicados por respostas imunológicas específicas, o que levou ao conceito de vigilância imunológica.
O sistema imune inato responde às células tumorais por meio das células natural killers (NK), enquanto que o sistema
imune adquirido responde às elas por meio dos linfócitos T citotóxico (CD8+).
Várias características dos antígenos tumorais e das respostas imunológicas aos tumores são fundamentais
para a compreensão da imunidade tumoral e para o desenvolvimento de estratégias de imunoterapia contra câncer:
 Tumores expressam antígenos que são reconhecidos como estranhos pelo sistema imunológico do hospedeiro
portador do tumor.
 As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de tumores. Isso ocorre
porque as células tumorais derivam de células do hospedeiro e, portanto, se parecem com as células normais
em muitos aspectos. Tanto é que tumores que provocam respostas imunológicas fortes incluem aqueles
induzidos por vírus oncogênicos, nos quais as proteínas virais são antígenos estranhos. Além disso, os rápidos
crescimento e disseminação do tumor podem superar a capacidade do sistema imunológico de erradicar as
células tumorais, e o controle de um tumor exige que todas as células malignas sejam eliminadas. Outro fator
reside na idéia que muitos tumores têm mecanismos especializados para evadir as respostas imunológicas do
hospedeiros.
 O sistema imunológico pode ser ativado por estímulos externos para destruir células tumorais eficazmente e
erradicar tumores.
Ant…genos Tumorais
O desenvolvimento de uma neoplasia por células mutadas geneticamente, faz desencadear a expressão de
vários antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune como um corpo estranho. Uma diversidade de antígenos
tumorais (antígenos que são expressos por células tumorais) que podem ser reconhecidos por linfócitos T e B tem sido
identificada em cânceres humanos e animais. Dentre eles, temos:
 Produtos de genes mutados (oncogenes): alguns antígenos tumorais são produzidos por mutantes
oncogênicos de genes celulares normais. Muitos tumores expressam genes cujos produtos são
necessários para transformação maligna ou para manutenção do fenótipo maligno do tumor. Com
frequência, estes genes são produzidos por mutações pontuais, deleções, translocações
cromossômicas ou inserções de genes virais envolvendo protoncogenes celulares ou genes
supressores de tumor. Os produtos desses protoncogenes e genes supressores de tumor alterados
são sintetizados no citoplasma das células tumorais e, como qualquer proteína do citosol, podem entrar
na via de processamento de antígenos classe I, ou mesmo de classe II em células apresentadoras de
antígeno (APCs) que tenham fagocitado as células tumorais mortas e podem estimular respostas de
células T no hospedeiro.
o Mutações de Ras (aproximadamente 10% dos carcinomas humanos)
o Produto p210 de rearranjos de Bcr/Abl
o Hiperexpressão de Her-2/neu (carcinoma de mama e outros)
 Proteínas celulares anormalmente expressadas (antígenos superexpressos): os antígenos

tumorais podem ser proteínas celulares normais que são expressas anormalmente em células tumorais
e que provocam respostas imunológicas. Alguns antígenos tumorais são proteínas normais que são
produzidas em níveis baixos nas células normais e superexpressas nas células tumorais. Um desses
antígenos é a tirosinase, uma enzima envolvida na biossíntese de melanina, expressa apenas em
melanócitos normais e em melanomas.
o A tirosinase, quando muito expressa por seus genes produtores, relacionam-se com os
melanomas.
o As proteínas MAGE (melanoma associated gene) são antígenos reconhecidos por clones de
linfócitos Tc que apresentam função biológica desconhecida e não são expressos apenas em
células de melanoma, mas em uma variedade de tumores (mama, pulmão, bexiga, próstata,
39
laringe e sarcomas). O MAGE é um gene que é expressado normalmente pelo organismo, mas
por apenas alguns órgãos. Entretanto, o desenvolvimento de uma neoplasia é causado quando
este gene se expressa em regiões como a pele (melanoma) e mama (carcinoma de mama).
 Antígenos virais: são aqueles antígenos tumorais associados com infecção por vírus de DNA ou RNA.
A maioria dos tumores está associada com os vírus de DNA: o papilomavírus (HPV), o vírus Epstein-
Barr (EBV), da hepatite B (HBV) e o vírus do sarcoma de Kapose (KSHV, da mesma família do Herpes
simplex, diretamente relacionado com a imunodeficiência, como a AIDS). No caso dos seres humanos,
apenas um tipo de vírus de RNA está relacionado com o surgimento de tumores: os retro vírus HTLV-I
e HTLV-II. Normalmente, todos estes vírus infectam células mais resistentes (as quais não são lisadas
por eles) e induzem a expressão de antígenos tumorais (formados pelo próprio material genético viral
introduzido na célula) por elas.
o EBV relacionado com linfoma de célula B.
o HPV relacionado com o carcinoma cervical (câncer de colo de útero).
 Antígenos glicolipídicos: a maioria dos tumores humanos e experimentais expressa níveis mais altos
do que o normal ou formas anormais de glicoproteínas e glicolipédeos de superfície (que normalmente
não são expressos), podendo servir marcadores diagnósticos e alvos para terapia. Essas moléculas
alteradas incluem gangliosídeos, antígenos de tipos sanguíneos e mucinas. Entre os glicolipídeos
expressos em níveis elevados nos melanomas estão os gangliosídeos GM2, GD2 e GD3. Várias
mucinas (glicoproteínas de elevado peso molecular) têm sido o foco de estudos diagnósticos e
terapêuticos, incluindo CA-125 e CA-19-9, expressas em carcinomas de ovário, e MUC-1, expressa em
carcinomas de mamas.
o MUCINAS- CA-125 e CA-19-9: carcinoma ovariano
o MUC-1: carcinoma mamario
 Antígenos de diferenciação tecido-específicos: alguns tumores também expressam moléculas que

estão normalmente presentes nas células de origem. Esses antígenos são chamados de antígenos de
diferenciação porque são específicos para linhagens ou estágios particulares de diferenciação de
diversos tipos de células. São importantes como alvos potenciais para a imunoterapia e identificação
do tecido de origem dos tumores. Os linfomas podem ser diagnosticados como tumores derivados de
células B pela detecção de marcadores de superfície característicos dessa linhagem, como o CD10
(anteriormente denominado antígeno de leucemia linfoblástica aguda comum, ou CALLA) e o CD20.
Anticorpos contra essas moléculas também são usados para a imunoterapia antitumoral.
o CD10 (marcador de célula imatura): leucemia linfoblastica aguda, em que existem células B
imaturas na circulação.
 Antígenos oncofetais: são proteínas expressas em altos níveis nas células cancerosas e em fetos de
desenvolvimento normal, mas não em tecidos adultos. Estes antígenos oncofetais são expressos
apenas e uma determinada época da vida (como na fase embrionária) e, ao decorrer do
desenvolvimento, deixam de ser expressos. Entretanto, no advento da formação de uma neoplasia,
podem ser expressos novamente. Acredita-se que os genes codificadores dessas proteínas são
silenciados durante o desenvolvimento, sendo reativados em transformações malignas. Não há
evidências que os antígenos oncofetais sejam importantes indutores ou alvos de imunidade
antitumoral. Os dois antígenos oncofetais mais extensamente caracterizados são os antígenos
carcinoembrionário (CEA) e alfafetoproteína (AFP).
o CEA (antigeno carcinoembrionario) é uma proteína integral da membrana altamente glicosada,
pertencente à superfamília das imunoiglobulinas (Ig). Ela funciona como uma molécula de
aderência intercelular, promovendo a ligação das células tumorais entre si. Uma elevada
expressão de CEA é normalmente restrita a células do intestino, do pâncreas e fígado durante
os primeiros 6 meses de gestação, e uma expressão reduzida é observada em adultos normais
na mucosa colônica e na mama durante a lactação. A expressão de CEA é aumentada em
muitos carcinomas de pancreas, colon útero, estomago e mama. A utilidade do CEA como
marcador diagnóstico para o câncer é limitada pelo fato de o CEA sérico ser também elevado
em quadros de doenças não-neoplásicas, como condições inflamatórias crônicas intestinais ou
hepáticas.
o AFP (alfafetoproteína): é uma glicoproteína circulante normalmente sintetizada e secretada no
desenvolvimento fetal pelo fígado e pelo saco vitelínico. Níveis séricos de AFP podem estar
significativamente elevados em pacientes com carcinoma hepatocelular, tumores de células
germinativas e, ocasionalmente, cânceres gástricos e pancreáticos. Seu valor diagnóstico
40
como um marcador tumoral € limitado pelo fato de que elevados n‚veis s€ricos tamb€m sƒo
encontrados em doen…as nƒo-neopl„sicas, como a cirrose hep„ticas.
Respostas Imunol‚gicas Contra Tumores

Os mecanismos efetores tanto da imunidade natural quanto adquirida destroem c€lulas tumorais in vitro. Os
ant‚genos tumorais vistos na se…ƒo anterior sƒo imunogŒnicos, ou seja, sƒo capazes de iniciar uma resposta imune. Os
agentes envolvidos nesta resposta imune contra os tumores sƒo: c€lulas NK (por meio da citotoxicidade), Linf•cito T
citot•xico (citotoxicidade), anticorpos (sistema complemento e ADCC) e macr•fagos (enzimas lisossomais e radicais
livres como o NO e ROIS).
LINFÓCITO T CD8+
O principal mecanismo da imunidade
tumoral € a destrui…ƒo das c€lulas tumorais por
Linf•citos T citot•xicos CD8+ (por meio de
granzimas e perforinas). Estes linf•citos podem
desempenhar uma fun…ƒo de vigil‰ncia ao
reconhecer e destruir c€lulas potencialmente
malignas que expressam pept‚deos derivados de
prote‚nas celulares mutantes ou prote‚nas virais
oncogŒnicas, apresentados em associa…ƒo a
mol€culas de MHC classe I.
As repostas de c€lulas T CD8+ espec‚ficas contra ant‚genos tumorais podem exigir apresenta…‹es cruzadas
(cross-priming) dos ant‚genos tumorais por APCs profissionais, como as c€lulas dendr‚ticas. Isso porque a maioria das
c€lulas tumorais nƒo deriva de APCs e, portanto, nƒo expressa os co-estimuladores necess„rios para dar in‚cio †s
respostas de c€lulas T nem as mol€culas do MHC classe II necess„ria para estimular as c€lulas T auxiliares que
promovem a diferencia…ƒo das c€lulas T CD8+. Os ant‚genos tumorais sƒo processados dentro das APCs e os
pept‚deos derivados desses ant‚genos sƒo apresentados ligados †s mol€culas do MHC classe I para reconhecimento
pelas c€lulas T CD8+. Estas se diferenciam em LTc antitumorais e as APCs expressam mol€culas do MHC classe II
que podem apresentar ant‚genos tumorais internalizados, bem como ativar c€lulas T CD4+ auxiliares.
CÉLULA NK
As c€lulas NK destroem muitos tipos de c€lulas tumorais,
especialmente aquelas que tŒm expressƒo de mol€culas do MHC classe
I reduzida mas expressam ligantes para receptores ativadores das
c€lulas NK. Estas c€lulas tamb€m respondem na ausŒncia de mol€culas
do MHC classe I porque o reconhecimento dessas mol€culas fornece
sinais inibit•rios para algumas c€lulas NK. Este fato € importante porque
alguns tumores perdem a expressƒo de mol€culas do MHC classe I,
talvez como resultado da sele…ƒo contra as c€lulas que expressam MHC
classe I feita pelos LTc. Essa perda das mol€culas do MHC classe I
torna os tumores alvos particularmente bons para c€lulas NK.
Alguns tumores tamb€m expressam MICA, MICB e ULB, os
quais sƒo ligantes para o receptor ativador NKG2D nas c€lulas NK.
Al€m disso, as c€lulas NK podem ser direcionadas para as c€lulas
revestidas por anticorpos IgG pelos receptores Fc (FcγRIII ou CD16). A
capacidade tumoricida das c€lulas NK € aumentada pelas citocinas,
incluindo IL-2 e IFN.
Em resumo, a c€lula NK apresenta dois receptores: um de ativa…ƒo e outro de inibi…ƒo. Quando a c€lula NK
interage com uma c€lula normal, seu receptor de inibi…ƒo, que interage com mol€culas do pr•prio, realiza eventos
intr‚nsecos que se sobressaem, fazendo com que a c€lula passe despercebida, nƒo ocorrendo morte celular. J„
quando a c€lula € tumoral, as mol€culas do MHC ligadas a mol€culas do pr•prio nƒo sƒo expressas, e a NK reconhece
apenas o ep‚topo tumoral (ou viral) por meio de seu receptor de ativa…ƒo, desencadeando respostas imunol•gicas
contra aquela c€lula.
ANTICORPOS, ADCC E ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO

Portadores de tumor podem produzir anticorpos contra diversos ant‚genos tumorais. Por exemplo, pacientes
com linfomas associados ao EBV possuem anticorpos s€ricos contra ant‚genos codificados por EBV expressos na
superf‚cie do linfoma. Os anticorpos podem destruir as c€lulas tumorais por meio da ativação do complemento (via
41
cl„ssica) ou da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) mediada por c€lulas, na qual macr•fagos
portadores de receptor Fc ou c€lulas NK medeiam a destrui…ƒo.
Os anticorpos espec‚ficos para v‚rus oncogŒnicos, como HPV, podem evitar infec…ƒo por estes v‚rus e desse
modo prevenir tumores induzidos por v‚rus.
MACRÓFAGOS
A maneira como os macr•fagos sƒo ativados
pelos tumores nƒo € conhecida. Poss‚veis mecanismos
influenciam o reconhecimento direto de alguns ant‚genos
da superf‚cie das c€lulas tumorais e a ativa…ƒo dos
macr•fagos pelo IFN-γ produzido pelas c€lulas T
espec‚ficas para o tumor. Os macr•fagos, agora ativados,
podem destruir c€lulas tumorais por meio de v„rios
mecanismos, provavelmente os mesmos usados na
destrui…ƒo macrof„gica de organismos infectantes. Esses
mecanismos incluem a libera…ƒo de enzimas
lisoss•micas, de esp€cies reativas de oxigŒnio e •xido
n‚trico.
Macr•fagos ativados tamb€m produzem a citocina fator de necrose tumoral (TNF), caracterizada pela primeira
vez, conforme seu nome sugere, como um agente capaz de destruir tumores principalmente pela indu…ƒo de trombose
nos vasos sangu‚neos tumorais.
Escape Tumoral
Muitos tumores malignos possuem mecanismos que permitem a evasƒo ou resistŒncia †s respostas
imunol•gicas do hospedeiro. Estes mecanismos visam explicar como o c‰ncer sobrevive mesmo na presen…a de
c€lulas de defesa.
Edi…ƒo e escape tumorais podem ser resultado de v„rios mecanismos:
 As c€lulas tumorais, por se originarem de c€lulas normais, podem ser estruturalmente iguais a elas, induzindo
assim, a toler‰ncia imunol•gica por serem fracamente imunogŒnicas.
 R„pido crescimento que supera a capacidade do sistema imune.
 As c€lulas tumorais causam muta…‹es nos genes MHC ou nos genes necess„rios para o processamento de
ant‚genos, causando ausŒncia de reconhecimento do tumor pela c€lula T.
 AusŒncia de produ…ƒo de ant‚genos tumoral, mesmo apresentando MHC, o que nƒo permite o reconhecimento
e ativa…ƒo da c€lula T.
 Produ…ƒo de prote‚nas imunossupressoras (IL-10 e TGF-β), inibindo diretamente a ativa…ƒo das c€lulas T.
 Tumores podem nƒo induzir os LTa porque a maioria das c€lulas tumorais nƒo expressa co-estimuladores ou
mol€culas do MHC classe II. Š v„lido lembrar que os co-estimuladores sƒo necess„rios para dar in‚cio †s
respostas das c€lulas T, e as mol€culas do MHC classe II sƒo exigidas para ativa…ƒo das c€lulas T auxiliares,
que estimulam a diferencia…ƒo dos LTc, em algumas situa…‹es. Portanto, a indu…ƒo de respostas de c€lulas T
espec‚ficas para tumor com frequŒncia requer apresenta…ƒo cruzada por c€lulas dendr‚ticas, que expressam
co-estimuladores e mol€culas classe II.
 As c€lulas T reguladoras podem suprimir respostas das c€lulas T aos tumores.
 Tumores perdem a expressƒo de ant‚genos que provocam respostas imunol•gicas.
 Produtos de c€lulas tumorais podem suprimir respostas imunol•gicas antitumorais. Um exemplo, € o fator de
crescimento transformante-β, que € secretado em grande quantidades por muitos tumores e inibe a
prolifera…ƒo e as fun…‹es efetoras dos linf•citos e macr•fagos.
Imunoterapia
Temos duas formas de terapia: (1) a terapia convencional (quimioterapia e radioterapia), que tem o objetivo de
destruir as c€lulas mutadas em prolifera…ƒo; (2) e a imunoterapia (imuniza…ƒo passiva e imuniza…ƒo ativa), que visa
potencializar a resposta imune aos tumores, de forma que o pr•prio sistema imune destrua a massa tumoral, e nƒo os
medicamentos.
A imunoterapia de tumores visa potencializar a fraca resposta imunol•gica aos tumores (imunidade ativa), ou
administrar anticorpos ou c€lulas T espec‚ficos para tumor, uma forma de imunidade passiva.
A imunidade ativa consiste na administra…ƒo de vacinas tumorais, no aumento da expressƒo de citocinas ou
co-estimuladores e na estimula…ƒo inespec‚fica do sistema imune (por agentes inflamat•rios e ativadores policlonais).
A imunidade passiva, por sua vez, consiste na transferŒncia de linf•citos T e de anticorpos. Esta € mais r„pida, mas
nƒo leva †
42
IMUNIZA€•O ATIVA – VACINAS TUMORAIS

A imunização de indivíduos portadores de tumor com células tumorais mortas ou antígenos tumorais pode
resultar em respostas imunológicas aumentadas contra o tumor.
Já sabemos que a ativação de linfócitos T
citotóxicos e T auxiliares depende do reconhecimento
de antígenos associados ao MHC classes I e II,
respectivamente, na membrana das APCs. A vacina
consiste justamente na inoculação de plasmídeos
contendo em seu interior moléculas de DNA
codificador (DNAc) de antígenos tumorais, estando
estes antígenos expressos em sua superfície. Uma
vez inoculados, estes plasmídeos são fagocitados por
APCs, como as células dendríticas, e são
apresentadas, via MHC, para linfócitos T citotóxicos,
os quais, ativados, passam a responder efetivamente
contra células que apresentarem este antígeno
(células tumorais).
Por sua vez, antígenos tumorais compartilhados por muitos tumores (como MAGE, tirosinase, antígenos gp100
em melanomas e proteínas Ras e p53 mutadas) são imunógenos potencialmente úteis para todos os pacientes com
certos tipos de cânceres.
Uma limitação de se tratar tumores já estabelecidos com vacinas é a de que tais vacinas precisam ser
terapêuticas, e não apenas preventivas, e com frequência é difícil induzir uma resposta imunológica forte o suficiente
para erradicar todas as células de tumores em crescimento.
IMUNIZA€“O ATIVA - AUMENTO DA EXPRESS•O DE CITOCINAS E CO-ESTIMULADORES

A imunidade contra tumores mediada
por células pode ser aumentada pela
expressão de citocinas e co-estimuladores em
células tumorais e pelo tratamento de
indivíduos portadores de tumor com citocinas
que estimulam a diferenciação de linfócitos T e
células NK.
Como já foi discutido, as células
tumorais podem induzir respostas imunológicas
fracas porque são desprovidas de co-
estimuladores e porque, geralmente, não
expressam moléculas do MHC classe II, não
ativando, portanto, as células T auxiliares. Por
isso, duas abordagens potenciais para reforçar
as respostas imunológicas do hospedeiro ao
tumor são fornecer artificialmente a co-
estimulação para as células T específicas para
tumores e fornecer citocinas que possam
potencializar a ativação das células T
específicas de tumor, particularmente a dos
LTc CD8+.
Por exemplo, na figura acima, em (A), uma célula tumoral foi transfectada com gene de co-estimulador dos
linfócitos (como o B7) ou de IL-2, sendo induzida a produzir e expressar estas moléculas. A molécula de B7 expressa é
reconhecida pelo CD28 da célula T, a qual é estimulada. Esta estimulação sofre uma maior somação quando o IL-2,
produzido por genes previamente inoculados na célula tumoral, interage com a célula T e esta, por intermédio do IL-2,
aumenta sua proliferação e diferenciação em células T tumor-específicas. Este efeito gera clones ativados de células T
tumor-específicas.
Em (B), ainda na figura acima, a célula tumoral foi transfectada com gene de fator estimulador de colônias de
granulócitos-macrófagos (GM-CFS), que, uma vez produzido pela célula tumoral, promove o recrutamento e maturação
de células dendríticas. Estas células ingerem, processam e apresentam antígenos tumorais às células T tumor-
específicas, ativando-as, resultando na rejeição mediada por células T do tumor (incluindo as células tumorais não
infectadas).
43
IMUNIZA€“O ATIVA - ADMINISTRA€•O SIST‰MICA DE

CITOCINAS
As citocinas como IL-2, TNF e GM-CFS podem ser
administradas sistemicamente para indução ativa da
resposta imune, por meio da ativação das células
estimuladas por estas citocinas.
IMUNIZA€•O ATIVA - ESTIMULA€•O INESPEC†FICA DO SISTEMA IMUNE

Respostas imunológicas a tumores podem ser estimuladas pela administração local de substâncias
inflamatórias ou por tratamento sistêmico com agentes que funcionam como ativadores policlonais de linfócitos.
A inoculação de agentes inflamatórios, como as micobactérias BCG, gera a ativação de macrófagos e, desta
forma, a morte mediada por macrófagos das células tumorais é realizada por macrófagos ativados.
Uma outra abordagem para a estimulação imunológica é a administração de doses baixas de anticorpos anti-
CD3 ativadores, anticorpo que estimula a proliferação de subtipos de linfócitos T (ativador policlonal). Esse tratamento
resulta na ativação das células T e, concomitantemente, na prevenção do crescimento tumoral (efeito antitumoral).
IMUNIZA€•O PASSIVA – TRANSFER‰NCIA DE LINF‡CITOS T (TERAPIA

CELULAR ADOTIVA)
Imunoterapia celular adotiva é a transferência de células imunológicas
cultivadas que tenham reatividade antitumoral em um paciente portador de tumor. As
células a serem transferidas são linfócitos isolados, propagados e cultivados (em altas
concentrações de IL-2) de pacientes com tumor. Estas células T já são inoculadas
prontas para agir contra o crescimento tumoral.
IMUNIZA€•O PASSIVA – ADMINISTRA€•O DE ANTICORPOS

A terapia com anticorpos monoclonais específicos para tumor pode ser útil na
imunoterapia específica contra tumores. Os anticorpos inoculados podem erradicar os
tumores por meio dos mesmos mecanismos efetores usados na eliminação de
microrganismos, incluindo opsonização e fagocitose, e a ativação do sistema
complemento. Além disso, alguns anticorpos podem ativar diretamente vias de
apoptose intrínsecas nas células tumorais; este é o mecanismos proposto para o uso
de anti-CD30 para tratar linfomas. Anticorpos monoclonais específicos para o produto
oncogênico Her-2/Neu, expresso em altos níveis em alguns tumores, tiveram sucesso
em pacientes com câncer de mama, sendo agora aprovados para uso clínico. Os
anticorpos anti-Her-2/Neu interferem ainda com as funções de sinalização de
crescimento da molécula de Her-2/Neu.
44
IMUNOLOGIA II
IMUNODEFICIÊNCIAS
A integridade e bom funcionamento do sistema imunol•gico sƒo essenciais para a defesa contra
microrganismos infecciosos e seus produtos t•xicos e, consequentemente, para a sobrevivŒncia de todos os
indiv‚duos. Defeitos em um ou mais componentes do sistema imunol•gico podem causar doen…as s€rias e
frequentemente fatais, chamadas coletivamente de imunodeficiências. Essas doen…as sƒo classificadas em dois
grupos: (1) as imunodeficiências primárias ou congênitas, que sƒo defeitos gen€ticos que resultam em um aumento
na suscetibilidade a infec…‹es, que se manifesta precocemente em bebŒs e crian…as, sendo uma condi…ƒo constitutiva
do indiv‚duo desde o seu nascimento; (2) e as imunodeficiências adquiridas ou secundárias, que se desenvolvem
devido † desnutri…ƒo, c‰ncer disseminado, tratamento com imunossupressores ou infec…ƒo das c€lulas do sistema
imunol•gico, especialmente com o v‚rus da imunodeficiŒncia humana (HIV), o agente etiol•gico da s‚ndrome da
imunodeficiŒncia adquirida (AIDS).
Caracter…sticas das Imunodefici‰ncias

 A principal consequŒncia da imunodeficiŒncia € a maior suscetibilidade a infecções. A deficiŒncia da imunidade
humoral resulta em um aumento da suscetibilidade a infec…‹es com bact€rias piogŒnicas, enquanto defeitos na
imunidade celular levam a infec…‹es com v‚rus e outros microrganismos intracelulares.
 Os pacientes com imunodeficiŒncias tamb€m sƒo suscetíveis a determinados tipos de câncer. Muitos desses
tumores parecem ser causados por v‚rus oncogŒnicos, como o v‚rus Epstein-Barr (EBV).
 A imunodeficiŒncia pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou ativação dos linfócitos ou de defeitos nos
mecanismos efetores da imunidade natural e adquirida.
 Paradoxalmente, determinadas imunodeficiŒncias estƒo associadas a um aumento na incidência de auto-
imunidade (devido † deficiŒncia dos linf•citos T reguladores, que normalmente mant€m a autotoler‰ncia).
Imunodefici‰ncias Cong‰nitas (PrimŠrias)

Nas diversas imunodeficiŒncias, a anormalidade prim„ria pode ser nos componentes do sistema imunol•gico
natural, em est„gios diferentes do desenvolvimento dos linf•citos ou nas respostas dos linf•citos maduros ao est‚mulo
antigŒnico.
O tipo de imunodeficiŒncia prim„ria mais comum na popula…ƒo humana € a relacionada com a imunidade
humoral (mediada por linf•citos B), correspondendo a cerca de 60% dos casos. A forma mais grave – a
imunodeficiência combinada em linfócitos T e B – € encontrada em cerca de 17% dos casos de imunodeficiŒncia
prim„ria. A incidŒncia de casos de imunodeficiência em fagócitos € similar (12%) †s de imunodeficiŒncia em
linf•citos T e B. O restante dos casos de imunodeficiŒncias estƒo relacionadas † redu…ƒo na fun…ƒo de linfócitos T
(7%), † produ…ƒo de moléculas do sistema complemento (1%) e outras causas conhecidas ou nƒo (2%).
IMUNODEFICIÊNCIA EM LINFÓCITOS B
As doen…as relacionadas com defeitos nas c€lulas B (causa de imunodeficiŒncia prim„ria mais comum) sƒo as
seguintes: agamoglobulinemia ligado ao X, hiper IgM, deficiŒncia de IgA e hipogamaglobulinemia transit•ria da inf‰ncia.
Independente do tipo, as deficiŒncias de linf•citos B geram carŒncia de anticorpos
1. Agamoglobulinemia associada ao cromossomo X (Síndrome de Bruton): foi descrita pela primeira vez
pelo m€dico Ogden C. Bruton, em 1952. Este tipo de agamablobulinemia € mais comum em crian…as do sexo
masculino, sendo ela associada a defeitos no cromossomo X e se manifeta entre os 5 e 9 meses ap•s o
nascimento, quando as imunoglobulinas de origem materna come…am a ser substitu‚das pelas da crian…a.
Nesta doen…a, a crian…a sofre com a falta de imunoglobulinas de um modo geral.
O defeito nesta doen…a € a ausŒncia ou muta…ƒo de
um gene que origina uma tirosina quinase importante
no processo de amadurecimento (diferencia…ƒo e
ativa…ƒo celular), a qual foi denominada de tirosina
quinase do linfócito B ou de Bruton (Btk). Sem esta
tirosina, o linf•cito B torna-se incapaz de alcan…ar a
sua maturidade (ou seja, apresentar BCR em sua
membrana composto de IgM, IgD, Igα e Igβ).
45
Š caracterizada pelos seguintes fatores:

 Defeito no amadurecimento do linf•cito
 Baixa de LB e anticorpos
 AusŒncia de plasm•citos
 Diminui…ƒo da ativa…ƒo dos LT devido † deficiŒncia no papel de APC realizada pelo linf•cito B.
 Leva ao surgimento de v„rias infec…‹es recorrentes, como otite m€dia, bronquite, pneumonia e
meningite ocasionadas, em geral, por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, outras
esp€cies de Streptococcus e bact€rias gram-negativas.
 Tratamento: esses pacientes necessitam receber doses mensais de gamablobulina intramuscular ou
endovenosa e antibi•ticos. A administra…ƒo endovenosa € prefer‚vel † intramuscular, que, al€m de
dolorosa, leva † maior degrada…ƒo das imunoglobulinas e nƒo permite a administra…ƒo de altas doses.
2. Deficiência Seletiva de Imunoglobulinas A: durante uma resposta imune prim„ria, os linf•citos B secretam
inicialmente IgM e ap•s intera…ƒo com os linf•citos T auxiliares, dependendo das citocinas liberadas, passam a
produzir IgG, IgA ou IgE (mecanismo chamado de troca de isotipo). No caso da deficiŒncia seletiva em IgA,
ocorre a manuten…ƒo da produ…ƒo de IgM e IgG e a redu…ƒo na s‚ntese de IgA1 e IgA2 nas formas s€rica e
secret•ria. A concentra…ƒo de IgA s€rica nos indiv‚duos acometidos por essa s‚ndrome € de 5μg/mL (enquanto
uma pessoa normal produz entre 2 a 4 mg/mL) com n‚veis normais ou elevados de IgM e IgG.
O defeito nesses pacientes € um bloqueio na diferencia…ƒo das c€lulas B em plasm•citos secretores de IgA. O
mecanismos para este defeito ainda € incerto, mas sugere-se que seja um defeito intr‚nseco do LB ou
anormalidades na transcri…ƒo do TGF-β. Nos seres humanos, o TGF-β € respons„vel pela troca de IgM em
IgA. Como o IgA € a principal Ig de mucosa, a sua deficiŒncia por levar a um aumento na incidŒncia de
infec…‹es bacterianas e virais das vias a€reas superiores e dos sistemas gastrintestinal e urogenital. No
entanto, em certos casos, em especial na primeira d€cada de vida, talvez pelas concentra…‹es normais de IgM
e IgG, os pacientes sƒo assintom„ticos.
 AusŒncia de diferenciação do LB em plasm•citos secretos de IgA.
 Sinais e sintomas vari„veis (infec…‹es respirat•rias, diarr€ias e doen…as auto-imunes), mas alguns
portadores mostram-se assintom„ticos.
 A administra…ƒo de gamablobulina nƒo € efetiva porque quase nƒo existe IgA nesses preparados. Para
indiv‚duos sintom„ticos, o tratamento das infec…‹es deve ser realizado para evitar doen…as pulmonares
cr•nicas.
3. Síndrome da Hiper-IgM ligada ao X: o que ocorre € deficiŒncia em IgG e IgA associada a uma produ…ƒo
aumentada de IgM. Indiv‚duos normais produzem cerca de 1,5 mg/mL de IgM, enquanto estes pacientes
podem produzir at€ 20 mg/mL. Como os pacientes apresentam muita IgM, mas nƒo a converte em outros
isotipos de Igs, ele sofre imunodeficiŒncia por carŒncia das demais imunoglobulinas. Este defeito est„
associado ao cromossomo X e manifesta-se nos meninos ap•s o primeiro ano de vida, quando as
imunoglobulinas maternas declinam.
A falha no cromossomo X est„ relacionada † ausŒncia de produ…ƒo de mol€cula CD40L (CD154), presente em
linf•citos T ativados e importante na ativa…ƒo de linf•citos B e de outras c€lulas. A deficiŒncia na expressƒo do
CD40L leva † ausŒncia da troca de isotipo e † hiperprodu…ƒo de IgM. Ocorre com isso um defeito na ativa…ƒo e
fun…ƒo dos linf•citos e na ativa…ƒo de LB dependente de LT. Isso ocorre porque a troca de isotipos est„
relacionada com a participa…ƒo dos linf•citos T auxiliares.
 Defeito na ativa…ƒo e fun…ƒo dos linf•citos e defeito na ativa…ƒo de LB dependente de LT
 Š causada por muta…‹es no gene que sintetiza o CD40 ligante do LT (que se liga ao CD40 da APC), o
que leva a inativa…ƒo do LB.
 Ocorre ausŒncia de mudan…a de is•topo: baixa de IgG, IgA associada † alta de IgM devido a um
mecanismos compensat•rio.
 Sinais e sintomas: otite, pneumonia, septicemia, doen…as autoimunes (IgM liga-se a prote‚nas
pr•prias), anemia, neutropenia, trombocitopenia.
 O tratamento dessa s‚ndrome € realizado com a administra…ƒo de gamaglobulina endovenosa.
4. Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância: ao nascer, a crian…a conta a prote…ƒo mediada pela IgG
materna que fora transferida pela placenta (o IgA € oferecido † crian…a durante o per‚odo da lacta…ƒo). Essas
Igs come…am a ser transferidas da mƒe para o filho a partir do quarto mŒs de gesta…ƒo e, nesse per‚odo, a
crian…a passa a produzir IgM. Ao nascer, as IgGs maternas come…am a declinar e entre o 4œ a 5œ mŒs de vida e
quase nƒo estƒo mais presentes no sangue perif€rico da crian…a. Nessa fase, a IgM produzida pela crian…a
corresponde † cerca de 50% da concentra…ƒo encontrada durante a vida adulta; no entanto, a concentra…ƒo de
46
IgG encontra-se muito reduzida (20% do adulto), possibilitando o aumento de infec…‹es das vias a€reas.
Assim, entre 3 e 12 meses de idade, a crian…a fica mais suscet‚vel a infec…‹es at€ que a IgG atinja n‚veis
protetores.
IMUNODEFICI‰NCIA EM LINF‡CITOS T
A •nica s‚ndrome que acomete os linf•citos T € a S‚ndrome DiGeorge.
1. SŠndrome de DiGeorge (Aplasia TŠmica Cong”nita): caracteriza-se imunologicamene pela malforma…ƒo

(aplasia ou hipoplasia congŒnita) do timo. Associada † deficiŒncia na matura…ƒo de linf•citos T, os portadores
dessa s‚ndrome apresentam hipocalcemia, hipoparatireoidismo, cardiopatia e anomalias na estrutura do
es•fago, da boca e do pavilhƒo auditivo. Essas anormalidades se devem a altera…‹es que ocorrem durante a
vida intra-uterina. Um dos fatores que tem sido associado a essa s‚ndrome € o alcoolismo materno.
H„, portanto, um defeito no amadurecimento de LT devido a uma dele…ƒo no cromossomo 22q 11.2, o que
gera uma malforma…ƒo congŒnita do timo entre a 6™ e 8™ semana de gesta…ƒo. Acontece uma produ…ƒo de
normal de anticorpos, uma vez que os LB estƒo normais, mas € caracter‚stico um n•mero reduzido ou anormal
de LT.
 Dele…ƒo no cromossomo 22q 11.2
 Malforma…ƒo congŒnita no timo (hipoplasia ou aplasia) entre a 6™ e 8™ semana de gesta…ƒo
 Defeito no amadurecimento de LT
 Sinais e sintomas: deformidade facial (orelha e boca), hipocalcemia, cardiopatias, tetania, infec…oes
Recorrentes
 Tratamento: transplante de timo.
DEFICI‰NCIA COMBINADA EM LINF‡CITOS T E B

As imunodeficiŒncias combinadas congŒnitas sƒo graves e resultam em defeitos na progressƒo em v„rios
pontos de controle durante o desenvolvimento dos linf•citos T, associadas ou nƒo a defeitos no desenvolvimento das
c€lulas B. Os dist•rbios que afetam tanto a imunidade humoral quanto a celular sƒo chamados de imunodefici”ncias
combinadas graves (severe combined immunodeficiency disease - SCIDs).
1. Imunodefici”ncia combinada severa (SCID) ligada ao X: corresponde a uma s€rie de s‚ndromes em que
ocorre a deficiŒncia nas respostas celular e humoral nas quais diferentes mecanismos estƒo envolvidos. O
mais famoso dos casos foi o do “Garoto da Bolha”, que viveu isolado por 12 anos at€ morrer por complica…‹es
de um transplante.
Este tipo de imunodeficiŒncia caracteriza-se pela ausŒncia ou redu…ƒo de linf•citos T por bloqueio no
desenvolvimento t‚mico devido a um defeito dos precursores dos linf•citos T na medula •ssea.
O defeito nos pacientes com essa s‚ndrome reside em muta…‹es no cromossomo X, especificamente no gene
da cadeia γ comum dos receptores para citocinas IL-2 (ativador de c€lulas T), IL-15 (ativa…ƒo de c€lulas NK),
IL-7 (participa da matura…ƒo das c€lulas da linhagem miel•ide e linf•ide na medula •ssea). Este defeito gera
um amadurecimento prejudicado de LT e NK.
Em virtude da ausŒncia de linf•citos T e c€lulas NK, a crian…a com SCID-X pode, nos primeiros meses de vida,
apresentar infec…‹es persistentes com microrganismos oportunistas (Candida albicans, Pneumocystis carinii,
v‚rus da varicela, do sarampo e v‚rus Epstein-Barr). Essas crian…as perdem a capacidade de rejeitar tecidos
estranhos e sƒo mais suscet‚veis a rea…‹es de GVH.
O •nico tratamento adequado € o transplante de medula •ssea HLA-compat‚vel ou haploidŒntico (idŒntico em
um hapl•tipo, ou seja, no conjunto de genes do MHC herdados de um dos pais).
2. Defici”ncia em adenosina deaminase (ADA): est„ relacionada a dele…‹es ou muta…‹es no gene da enzima
adenosina deaminase (ADA), importante na via selvagem do metabolismo das purinas, o que leva a uma
diminui…ƒo na s‚ntese de DNA. Ocorre, com isso, um ac•mulo de metab•litos t•xicos para os linf•citos e uma
diminui…ƒo no n•mero de Linf•citos B e Linf•citos T.
As pessoas heterozig•ticas apresentam a metade da concentra…ƒo de ADA e podem apresentar-se
clinicamente normais ou apresentar infec…‹es repetitivas e doen…as auto-imunes. A s‚ndrome atinge de forma
mais dram„tica apenas os homozigotos, fazendo apresentar um quadro cl‚nico similar aos outros tipos de
SCID: doen…as virais, bacterianas, f•ngicas e propensƒo † rea…ƒo GVH quando transplantados com infusƒo
celular rica em linf•citos T.
A terapia mais adequada atualmente € o transplante alogŒneico de medula •ssea, que restaura a imunidade do
paciente.
47
3. Síndrome na expressão de moléculas do

MHC II ou Síndrome do linfócito nu: é
uma síndrome autossômica recessiva que
acomete crianças em seu 1º ano de vida,
sendo ela fatal. É caracterizada por um
defeito na ativação dos linfócitos devido a
uma redução ou ausência de expressão de
moléculas do MHC-II na membrana das
APCs profissionais (macrófagos, linfócitos B
e células dendríticas). Com a ausência na
expressão dessas moléculas, a seleção
tímica de linfócitos T CD4+ é anormal,
reduzindo sua maturação e sua migração
para os órgãos linfóides secundários. A
redução no número de linfócito T CD4+
impossibilita a maioria das respostas T-
dependentes, ou seja, a produção de
anticorpos contra estruturas protéicas,
respostas e tumores e infecções intra e
extracelulares.
A expressão das moléculas do MHC-II é inicialmente regulada nas etapas de transcrição. Entretanto, o defeito
está associado não com os genes do MHC, mas com os genes que codificam os fatores reguladores da
transativação da molécula, tais como: RFX5 e CIITA (proteínas de transativação do MHC-II).
Ocorre, portanto, uma baixa produção ou inexistência do HLA-DP, DQ e R nas APCs profissionais, resultando
em falhas na apresentação antigênica aos LT e falhas na respostas imunes T dependentes.
Os sinais e sintomas são semelhantes às demais SCID e a terapia utilizada é o transplante de medula óssea.
SCID - DEFEITOS NA RESPOSTA DE FAGÓCITOS, LEUCÓCITOS E OUTRAS CÉLULAS DA RESISTÊNCIA

NATURAL
1. Doença granulomatosa crônica: afeta uma criança em um milhão nos EUA e prevalece nas do sexo
masculino (4:1). Pode estar associada a defeitos no cromossomo X (defeito na gp91) ou pode ser autossômico
(defeito na p47). O que ocorre, é um defeito na imunidade inata devido à falha das células dos sistemas
granulócito polimorfonuclear (neutrófilos e eosinófilos) e fagocítico mononuclear (monócitos-macrófagos) em
-
produzir moléculas tóxicas oriundas do metabolismo do oxigênio, como o ânion peróxido (O2 ) e o peróxido de
hidrogênio (H2O2).
Há, portanto, um defeito na atividade microbicida os fagócitos devido a uma mutação na enzima fagócito-
oxidase ou phox (phagocyte oxidase), complexo enzimático que participa da produção dos produtos tóxicos
derivados do oxigênio (ROI).
Dessa forma, os que herdam esse defeito são acometidos de infecções recorrentes de origem bacteriana e
fúngica e formação excessiva de granulomas (respostas imunes crônicas). Os microrganismos que afetam
esses pacientes geralmente são de baixa virulência e são catalase positivos (Staphylococcus, Klebsiella,
Escherichia coli, Pseudomonas). Essas infecções afetam pele, ossos, tecido conjuntivo, sistema respiratório,
linfonodos, fígado e baço. Os granulomas se formam na maioria desses tecidos porque, como os
microrganismos não são eliminados, ocorre indução de resposta imune celular crônica, com ativação de
linfócitos T e macrófagos.
2. Síndrome de Chédiak-Higahi: é uma imunodeficiência inata herdada de forma autossômica recessiva (defeito
no cromossomo 1) e caracteriza-se por infecções piogênicas, albinismo oculocutâneo e alta incidência de
tumores linforreticulares.
Os neutrófilos desses pacientes, durante o processo de maturação, apresentam lisossomos gigantes,
morrendo precocemente, o que causa neutropenia leve. Os neutrófilos sobreviventes apresentam anomalias na
produção de enzimas lisossômicas, reduzindo a morte parasitária.
A deficiência na exocitose dos grânulos gigantes dos neutrófilos interfere também na atividade de células NK e
linfócitos T, o que pode estar associado à alta incidência de tumores linforreticulares.
Ocorre ainda defeito nas plaquetas (gerando sangramentos), nos melanócitos (gerando albinismo), e nas
células de Schwann (consequências neurológicas).
3. Deficiência de adesão Leucocitária: é uma SCID também caracterizada por defeito na imunidade inata. Pode
ser de dois tipos:
48
 Deficiência na adesão dos leucócitos tipo 1 (LAD-1): € uma imunodeficiŒncia de heran…a

autoss•mica recessiva em que ocorre ausŒncia ou redu…ƒo na expressƒo de mol€culas importantes
na adesƒo das c€lulas ao endot€lio vascular e na intera…ƒo com outras c€lulas do sistema imune
como as integrinas β2, CD11, CD18. Resulta em infec…‹es recorrentes por Staphylococcus, bact€rias
gram negativas e fungos.
 Deficiência na adesão dos leucócitos tipo 2 (LAD-2): est„ associada a defeito autoss•mico
recessivo em que o gene alterado codifica a enzima fucosiltransferase, importante na s‚ntese do sialil
Lewis X, componente dos ligantes E-selectina e P-selectina. Ocorre entƒo redu…ƒo na fase inicial de
adesƒo das c€lulas ao endot€lio vascular (fase de rolamento) com consequentes infec…‹es
recorrentes bacterianas similares † que ocorre em pacientes com LAD-1.
TRATAMENTO DAS IMUNUDEFICIENCIAS CONGENITAS

 Minimizar e controlar as infec…‹es e substituir os componentes defeituosos ou ausentes do sistema
imunol•gico pela transferŒncia adotiva ou transplante.
 Realizar imuniza…ƒo passiva com gamaglobulina € extremamente valiosa para os pacientes com
agamaglobulinemia.
 Transplante de medula •ssea, principalmente no tratamento de SCID com deficiŒncia de ADA, s‚ndrome do
linf•cito nu e LAD.
 Terapia gen€tica para o tratamento dos dist•rbios dos linf•citos seria a reposi…ƒo do gene defeituoso nas
c€lulas-tronco auto-renov„veis.
 Combater e diminuir as infec…‹es recorrentes
Imunodefici‰ncias SecundŠrias
DeficiŒncias imunol•gicas frequentemente se desenvolvem devido a anormalidades que nƒo gen€ticas, mas
adquiridas durante a vida. Dentre essas anormalidades a mais proeminente € a infec…ƒo pelo HIV. As doen…as de
imunodeficiŒncias adquirida sƒo causadas por dois tipos principais de mecanismos patol•gicos: (1) a imunossupressƒo,
que pode ocorrer como uma complica…ƒo biol•gica de outra doen…a; (2) as imunodeficiŒncias iatrogŒnicas, que podem
se desenvolver como complica…ƒo do tratamento de outras doen…as.
Doen…as nas quais imunodeficiŒncias € uma complica…ƒo comum incluem a desnutri…ƒo, neoplasias e
infec…‹es. As causas mais comuns de imunodeficiŒncias adquiridas sƒo:
 Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana: o v‚rus causa a imunodeficiŒncia por causar deple…ƒo das
c€lulas T auxiliares.
 Desnutrição protéico-calórica: est„ associada † deficiŒncia da imunidade celular e humoral contra os
microrganismos devido a dist•rbios metab•licos causados pela deficiŒncia na ingestƒo de prote‚nas, o que
inibe o desenvolvimento e a fun…ƒo dos linf•citos.
 Neoplasias, metástases de câncer e leucemia envolvendo a medula óssea: pacientes com c‰ncer
disseminado sƒo suscet‚veis a infec…‹es devido † deficiŒncia nas respostas da imunidade celular e humoral a
uma variedade de organismos devido a redu…ƒo da „rea para o desenvolvimento dos leuc•citos. Tumores de
medula •ssea e leucemias que se desenvolvem na medula •ssea podem interferir com o crescimento e
desenvolvimento de linf•citos normais e outros leuc•citos. Al€m disso, tumores podem produzir subst‰ncias
que interfiram com o desenvolvimento ou fun…ƒo dos linf•citos. Al€m desses fatores, as c€lulas neopl„sicas em
processo de prolifera…ƒo consomem muitos nutrientes que antes eram encaminhados para a forma…ƒo e
matura…ƒo de outras c€lulas, como as do sistema imunol•gico.
 Radioterapia e quimioterapia: estes tipos de terapia causam redu…ƒo dos precursores de linf•citos na medula
•ssea.
 Imunossupressores: a imunossupressƒo iatrogŒnica € mais frequente devido aos tratamentos com f„rmacos
que destroem ou desativam linf•citos. Alguns f„rmacos sƒo administrados na inten…ƒo de causar
imunossupressƒo nos pacientes, no tratamento de doen…as inflamat•rias ou para prevenir a rejei…ƒo dos
transplantes. O antiinflamat•rio e o imunossupressor usados como mais frequŒncia sƒo os cortic•ides e a
ciclosporina, respectivamente.
 Remoção de órgãos linfóides: a ausŒncia do ba…o secund„ria a remo…ƒo cir•rgica, p•s trauma ou como
tratamento de determinadas doen…as hematol•gicas submete os pacientes † infec…‹es devido † redu…ƒo na
fagocitose dos microrganismos. Al€m do ba…o, alguns linfonodos podem ser retirados durante processos
cir•rgicos de retirada de tumor (como o de mama), propiciando uma queda na resposta imune na regiƒo
pertinente aos linfondos retirados.
 Infecções crônicas: de um modo geral, podem causar imunodeficiŒncia.
49
Diferentemente da primária, a imunodeficiência secundária é classicamente descrita e resumida na patologia

da SŠndrome da Imunodefici”ncia Adquirida (SIDA), do inglês Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS),
causada pelo VŠrus da Imunodefici”ncia Humana (HIV).
S†NDROME DA IMUNODEFICI‰NCIA ADQUIRIDA (AIDS)
A AIDS é uma doença causada pela infecção com o HIV, sendo caracterizada pela imunossupressão profunda
associada a infecções oportunistas e tumores malignos, perda de peso e degeneração do sistema nervoso central
(SNC). O HIV infecta vários tipos de células do sistema imunológico, principalmente as c•lulas T auxiliares CD4+,
macrŒfagos e c•lulas dendrŠticas.
O HIV já foi encontrado nas mais diversas secreções orgânicas como sangue, sêmen, secreções vaginais, leite
materno, saliva e urina, entretanto, estas secreções não são obrigatoriamente meios de transmissão deste vírus. Os
modos de transmissão mais comuns e descritos na literatura são: contato sexual, compartilhamento de agulhas e
transmissão vertical (materno-fetal).
AIDS – ESTRUTURA E GENES DO HIV

Uma partícula infecciosa do HIV consiste em
duas fitas de RNA idênticas acondicionadas em um
núcleo de proteínas virais cercadas por uma dupla
camada de fosfolipídeos derivada da membrana da
célula hospedeira, incluindo proteínas virais da
membrana. Apresenta o arranjo básico da sequência
de ácidos nucléicos característica de todos os retrovírus.
Em seu envelope fosfolipídico (oriundo da célula
hospedeira), se inserem as glicoproteínas gp120 (120
kDaltons) e gp41 (41 kD), sendo que esta funciona
como uma haste para a gp120. Abaixo do envelope,
encontramos a matriz de p17 (17 kD) e, mais
profundamente ainda, um capsídeo p24 (24 kD). Dentro
deste capsídio, encontramos o material genético do
vírus e suas enzimas correlacionadas.
O material genético do vírus é constituído,
portanto, de duas fitas de RNA, associado com as
enzimas transcriptase reversa, integrase e proteases.
Repetições terminais longas (LTRs) em cada
extremidade do genoma regulam a expressão genética
viral. Os genes estruturais e enzimáticos mais
importantes identificados e localizados entre os LTRs
são:
 Gag: origina uma proteína precursora (p53) que, clivada, dá origem às proteínas da matriz e do capsídio viral
(p24, p17 e p15);
 Pol: origina a proteína precursora (p160) das enzimas envolvidas na replicação e integração viral: transcriptase
reversa (p66/p55), integrase (p32) e protease (p10);
 Env: origina a proteína precursora (gp160) que é clivada pela protease viral nas glicoproteínas do envelope:
gp120 e gp41.
AIDS – CICLO BIOL‡GICO DO HIV

A infecção das células pelo HIV começa quando a
glicoproteína do envelope (produzida pelo LTR Env) de
uma partícula viral se liga ao CD4 e a um co-receptor
(receptor de quimiocina) do linfócito T. A subunidade gp41
transmembrana do vírus apresenta uma ligação não
covalente com a subunidade gp120 externa (formando o
complexo Env). Este complexo é o mediador de um
processo de diversas etapas de fusão entre o envelope do
vírion e a membrana da célula-alvo. A primeira etapa
desse processo é a ligação das subunidades gp120 às
moléculas do CD4, a qual induz uma alteração
conformacional que promove a ligação secundária da
gp120 a um co-receptor de quimiocina. A ligação do co-
receptor induz uma alteração da gp41 que expõe uma
região hidrofóbica, chamada de peptídeo de fusão, que se
50
insere na membrana celular, permitindo que a membrana

viral se funda com a membrana da c€lula alvo.
Depois que o v‚rion do HIV entra na c€lula, toda
sua estrutura € desfeita e apenas o RNA viral e as
enzimas no complexo nucleoprote‚na persistem e sƒo
ativadas, iniciando o ciclo de reprodu…ƒo viral. Sob a a…ƒo
da transcriptase reversa, as duas fitas de RNA sƒo
transcritas para duas fitas de DNA. Essas fitas de DNA
denominadas prŒ-vŠrus sƒo entƒo inseridas no material
gen€tico da c€lula hospedeira por meio da a…ƒo da
integrase. O pr•-v‚rus pode permanecer inativo por meses
ou anos, com pouca ou nenhuma produ…ƒo de novas
prote‚nas virais.
A replica…ƒo viral depende do estado de ativa…ƒo
das c€lulas que albergam os v‚rus, ou seja, macr•fagos,
c€lulas dendr‚ticas e linf•citos T.
A transcri…ƒo dos genes do pr•-v‚rus integrado € regulada pelo LTR a montante dos genes estruturais do v‚rus,
e as citocinas ou outros est‚mulos fisiol•gicos para as c€lulas T e macr•fagos acentuam a transcri…ƒo do gene viral. O
LTR cont€m sequŒncias sinalizadoras de poliadenila…ƒo, a sequŒncia promotora TATA Box e locais de liga…ƒo para
dois fatores de transcri…ƒo da c€lula do hospedeiro, NF-κB e SP1. O in‚cio da transcri…ƒo do gene do HIV nas c€lulas T
est„ ligada † ativa…ƒo das c€lulas T por ant‚genos ou citocinas (como a IL-2 e o TNF). Esse fen•meno € significativo
para a patogenia da AIDS porque a resposta normal de uma c€lula T, com infec…ƒo latente, a um microrganismo pode
ser a maneira pela qual o per‚odo de latŒncia € terminado e a produ…ƒo do v‚rus se inicia.
A s‚ntese de part‚culas virais maduras, infecciosas, come…a depois que transcritos completos do RNA viral sƒo
produzidos e os genes virais sƒo expressos como prote‚nas. Os RNA mensageiros que codificam as diversas prote‚nas
do HIV sƒo derivados de um •nico transcrito completo do genoma por eventos diferenciais de corte e emenda. A
expressƒo do gene do HIV pode ser dividida em um est„gio inicial, durante o qual genes reguladores sƒo expressos, e
um est„gio tardio, no qual os genes estruturais sƒo expressos e genomas virais completos sƒo adicionados. Os genes
tardios incluem o env, gag e pol (este, respons„vel pela produ…ƒo do material gen€tico viral).
Ap•s a transcri…ƒo dos diversos genes virais, as prote‚nas virais sƒo sintetizadas no citoplasma. A montagem
das part‚culas virais infecciosas se inicia pelo acondicionamento de transcritos complexos RNA do genoma pro-viral em
um complexo de nucleoprote‚nas do n•cleo, codificadas pelo gag, e as enzimas codificadas pelo gene pol, necess„rio
para o pr•ximo ciclo de integra…ƒo. Esse complexo nucleoprote‚na €, entƒo, fechado em um envelope (que j„ vinha
sendo formado no citoplasma) e liberado da c€lula por um processo de brotamento da membrana plasm„tica. A taxa de
produ…ƒo do v‚rus pode alcan…ar n‚veis tƒo altos que leva † morte da c€lula. Al€m deste mecanismos de morte por
s‚ntese acelerada de novos v‚rus, a c€lula pode ser atacada pelo pr•prio sistema imune do indiv‚duo (linf•citos T
citot•xico), uma vez que em sua superf‚cie a c€lula apresenta agora prote‚nas estranhas sintetizadas pelo pr•-v‚rus do
HIV. Estes motivos sƒo os principais respons„veis pela imunodeficiŒncia caracter‚stica da AIDS: (1) morte acelerada
dos linf•citos T CD4+; (2) mal funcionamento das c€lulas T CD4+ restantes.
Depois que o v‚rus completa seu ciclo de vida na c€lula infectada, part‚culas virais livres sƒo liberadas de uma
c€lula infectada e se ligam a uma c€lula nƒo infectada, propagando, assim, a infec…ƒo. Al€m disso, gp120 e gp41, que
sƒo expressas na membrana plasm„tica das c€lulas infectadas antes da libera…ƒo do v‚rus, podem ser mediadoras da
fusƒo c€lula-c€lula com uma c€lula nƒo infectada que expressa CD4 e co-receptores em assim, o genoma do HIV pode
ser passado diretamente entre as c€lulas fundidas.
OBS: Todo este evento se repete no caso de infec…‹es de macr•fagos e c€lulas dendr‚ticas, diferenciando apenas na
fase inicial: o gp120 nƒo se liga mais † mol€cula de CD4, inexistente nessas c€lulas, mas se liga diretamente ao
receptor de quimiocina.
AIDS – PATOGENIA DA INFEC€•O PELO HIV

A patogenia causada pelo HIV come…a com a infec…ƒo aguda, parcialmente controlada pelo sistema
imunol•gico adquirido, e avan…a para uma infec…ƒo cr•nica progressiva dos tecidos linf•ides perif€ricos. A infec…ƒo
pelo HIV € expressa, na maioria dos pacientes, em trŒs fases:
 Infec„Žo prim‹ria: caracteriza-se por s‚ndrome tipo mononucleose nƒo-espec‚fica, de curso vari„vel.
 PerŠodo de lat”ncia clŠnica: que se expressa, em m€dia, em 10 anos.
 Doen„a clŠnica ou AIDS: se distingue por sintomas constitucionais persistentes e/ou aumento da
suscetibilidade a infec…‹es oportunistas e neoplasmas.
1. Infec„Žo prim‹ria: fase que segue † entrada do v‚rus, em que o paciente apresenta inflama…‹es agudas,
letargia, febre, mal-estar, dores de cabe…a, dor retrorbital, fotofobia, linfadenopatia e erup…‹es cut‰neas
51
maculopapulares. A replica…ƒo viral desencadeia uma aumento dos Linf•citos T (resposta imune). As primeiras
semanas da infec…ƒo (entre 3 e 6 semanas), caracterizam-se pela intensa replicação viral, detectada por
viremia alta, presen…a de concentra…‹es elevadas de ant‚genos p24 no sangue e c€lulas mononucleares
contendo pr•-virus (DNA) ou RNA.
A replica…ƒo viral € seguida por redu…ƒo da viremia, que €, provavelmente, resultante da resposta imune contra
o v‚rus por meio da ativa…ƒo dos linf•citos T citot•xicos CD8+. Ap•s a infec…ƒo prim„ria, a maioria dessas
c€lulas morrem por apoptose, e apenas os linf•citos de mem•ria circulam.
Nessa fase, pelo fato de nƒo ocorrer a produ…ƒo de anticorpos, a •nica metodologia para diagnosticar a
infec…ƒo pelo HIV € a detec…ƒo dos v‚rus no sangue ou no plasma.
2. Período de latência: o t€rmino da infec…ƒo prim„ria € caracterizada pela redu…ƒo da viremia, aumento de
anticorpos e redu…ƒo lenta dos LT CD4+. Apesar da viremia no sangue perif€rico estar baixa, a replica…ƒo viral
permanece ativa. A maioria dos HIVs est„ na forma de virions extracelulares, complexados com
imunoglobulinas e mol€culas do sistema complemento na superf‚cie das c€lulas dendr‚ticas. A persistŒncia do
HIV nos •rgƒos linf•ides induz † estimula…ƒo cr•nica do sistema imune. Os linf•citos T CD4+, durante o
per‚odo de latŒncia, continuam sendo reduzidos progressivamente, apesar da ativa…ƒo dos linf•citos T
citot•xicos e da produ…ƒo de anticorpos. Essa redu…ƒo dos linf•citos T leva o paciente ao quadro de
imunodeficiŒncia, ap•s um tempo vari„vel de latŒncia (entre 5 – 10 anos).
3. Fase clínica ou Manifestação da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida: v„rios mecanismos

desencadeados pela infec…ƒo cr•nica pelo HIV levam † redu…ƒo da resposta imune diante do pr•prio v‚rus, de
outros microrganismos e de tumores. Esta fase € caracterizada pela baixa de todos os componentes imunes
(LT CD4+ < 200/μL  Diagn•stico de AIDS), aumento da replica…ƒo viral e surgimento de infec…‹es
oportunistas causadas por bact€rias, fungos, protozo„rios, al€m do surgimento de diversos tipos de tumores.
As principais infec…‹es oportunistas sƒo: sarcoma de Kapose (neoplasia caracter‚stica nos indiv‚duos
imunossuprimidos), tuberculose, infec…‹es intestinais e toxoplasmose cerebral.
A destrui…ƒo progressiva dos linf•citos T CD4+, importantes na ativa…ƒo de macr•fagos, c€lulas NK, linf•citos
B e linf•citos T citot•xicos, reduz a capacidade destas c€lulas na resposta contra infec…‹es e tumores, al€m do
pr•prio HIV, o qual continua com o aumento de sua virulŒncia.
OBS²: Infec…‹es oportunistas e tumores nos pacientes com AIDS.
OBS³: O tempo entre o in‚cio da infec…ƒo e a possibilidade do diagn•stico laboratorial da AIDS varia de paciente para
paciente. Durante a fase aguda da infec…ƒo pelo HIV, nƒo sƒo detectados anticorpos. Entretanto, ap•s 2 a 8 semanas
da detec…ƒo do RNA viral, os anticorpos j„ podem ser quantificados. Resultado negativo de viremia de anticorpos,
52
nessa fase, no entanto, não exclui a possibilidade de infecção e esses testes devem ser repetidos até serem
completados seis meses. O ensaio utilizado no início para detectar a presença de anticorpos anti-HIV é o ELISA.
AIDS - CAUSAS DA IMUNOSSUPRESS•O NA INFEC€•O PELO HIV

 Lise dos linfŒcitos mediada pela replica„Žo viral: após a formação de novos vírus no interior dos linfócitos
T, esses saem levando pedaços da membrana celular, causando aumento na permeabilidade celular,
permitindo o influxo de cálcio, ou causando lise direta.
 Morte de linfŒcitos T auxiliares pelos linfŒcitos T citotŒxicos: toda célula nucleada apresenta moléculas do
MHC classe I, e quando se tornam infectadas ou tumorais, podem expressar peptídeos oriundos do patógeno
ou do tumor associados a essas moléculas. No caso da AIDS, quando os LT auxiliares tornam-se infectados,
peptídeos virais associados com as moléculas do MHC casse I são expressos na membrana o que leva a
ativação LT citotóxicos, os quais liberam perforina/granzima, matando os LT auxiliares.
 Altera„Žo na produ„Žo de citocinas: a interação entre as gp120 do envelope viral com as moléculas CD4
dos linfócitos T reduz a produção de citocinas do padrão Th1 e aumenta as do padrão Th2, aumentando a
suscetibilidade dos indivíduos infectados a tumores e parasitas intracelulares.
 Redu„Žo na expressŽo das mol•culas do MHC classe I: este fato reduz a ativação dos linfócitos T
citotóxicos, propiciando que o vírus replique e entre em novas células.
 Redu„Žo na produ„Žo e matura„Žo da afinidade dos anticorpos: devido a diminuição na interação dos
linfócitos B com os linfócitos T auxiliares, a produção de IgG de alta afinidade é prejudicada. Além disso, a
eliminação dos linfócitos T na fase aguda da infecção, por lise mediada pelos vírus ou por linfócitos Tc, reduz a
produção de citocinas e interfere no mecanismo de maturação da afinidade; isso resulta na produção de
anticorpos de baixa afinidade e menos potente, que é observado na fase aguda da infecção.
 Surgimento de vŠrus mutantes que nŽo sŽo reconhecidos por linfŒcitos T citotŒxicos: mutantes dos
genes regulatórios (nef), enzimáticos (polimerase/transcriptase reversa) e estruturais (p17, p24 e gp160)
impedem a associação dos peptídeos virais a moléculas de MHC classe I, reduzindo a apresentação destes
aos linfócitos T citotóxicos, além de dificultar a produção ou ação de vacinas.
 Concentra„Žo de vŠrus nas c•lulas dendrŠticas foliculares: este mecanismo leva à formação de um
reservatório estável de vírions infecciosos que infectam continuamente os LT CD4+, macrófagos e células
dendríticas locais.
 Forma„Žo do sincŠcio: a formação de sincícios é resultante da junção de várias células. Quando os vírus HIV
estão saindo da célula infectada (brotamento), moléculas de gp120 virais podem se associar à CD4 da
membrana de um outro linfócito não infectado. Essa associação pode propiciar a infecção dessas células ou
fazê-las associarem-se à célula infectada, impedindo a sua circulação e sua participação em eventos da
resposta imune.
 Apoptose dos linfŒcitos infectados: linfócitos T infectados pelo HIV, antes mesmo que sejam ativados por
antígenos, podem expressar Fas e FasL e ser eliminados por apoptose, podendo ainda interagir com os
mesmos receptores de outras células, realizando apoptose cruzada.
AIDS – TRATAMENTO
O paciente portador de AIDS deve ser tratado não só na tentativa de debelar a infecção pelo HIV, mas também
para tentar diminuir a incidência e consequências das infecções oportunistas.O tratamento utilizado atualmente consta
de dois análogos de nucleosídios em associação com inibidores de protease, terapia denominada HAART (do inglês,
highly active antiretroviral therapy), terapia anti-retroviral altamente ativa.
 An‹logos de nucleosŠdios: o Azido-Deoxitimidina (AZT), o Deoxicitidina (ddC) e o Deoxiinosina (ddI) inibem a
transcrição do RNA viral para DNA. O AZT tem efeitos tóxicos sobre a medula óssea, causando anemia e
neutropenia, enquanto o ddC causa neuropatia periférica e estomatite. O ddI, além da neuropatia periférica,
pode causar pancreatite, diarréia e náuseas.
 Inibidores de protease: os inibidores de proteases (Indinavir, Ritonavir e Nelfinavir) atuam nas proteases
virais que originam proteínas e enzimas do vírion.
 Vacinas: a maioria das vacinas é produzida com proteínas do envelope, sobretudo a gp120 e a gp160. Uma
das vacinas, a Imunogen HIV-1 (Remune) é composta pelo vírus inativado do subgrupo A, sem as moléculas
gp120, associado ao adjuvante incompleto de Freund. No entanto, esta vacina induz à reação cruzada com
outros subtipos do vírus.
 Tratamento das infec„…es oportunistas.
53

Imunologia II - Completa (Desatualizada) - Arlindo Netto

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Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA II – MEDICINA P4 – 2009.

Import•ncia da Toler•ncia Imunol‚gica

Condiƒ„es que favorecem a Toler•ncia

FATOR RESPOSTA IMUNE TOLERÂNCIA

Caracter…sticas Gerais e Mecanismo da Toler•ncia Imunol‚gica

 A tolerância é imunologicamente específica e resultante do reconhecimento ao antígeno por linfócitos

OBS²: Tolerância aos transplantes e tecidos (Peter Medawar, 1950)

Tipos e Mecanismos de Toler•ncia

Toler•ncia dos Linf‚citos T

TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T

Toler•ncia dos Linf‚citos B

TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B

IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

Classificaƒ†o Terminol‚gica dos Transplantes

Gen‡tica dos Transplantes

Reconhecimento dos Aloant…genos

APRESENTAÇÃO DIRETA DE ALOANTÍGENOS

APRESENTAÇÃO INDIRETA DE ALOANTÍGENOS

Ativaƒ†o de C‡lulas T Alorreativas e Rejeiƒ†o de Aloenxertos

Mecanismos Efetores da Rejeiƒ†o de Aloenxertos

COMPATIBILIDADE NO SISTEMA ABO E TRANSFUSÃO DE SANGUE

Transplantes de Medula ˆssea

Gravidez e Aloant…geno Fetal

Prevenƒ†o da Rejeiƒ†o dos Transplantes

IMUNOSSUPRESSÃO PARA PREVINIR OU TRATAR A REJEIÇÃO DE

MÉTODOS PARA REDUZIR A IMUNOGENICIDADE DE ALOENXERTOS

MÉTODOS PARA INDUZIR A TOLERÂNCIA OU SUPRESSÃO ESPECÍFICAS CONTRA O DOADOR

Caracter…sticas Gerais das Reaƒ„es Hipersensibilidade

MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

RECEPTORES DE IgE E ATIVA€•O DOS MAST‡CITOS E BAS‡FILOS

MEDIADORES DE MASTÓCITOS E BASÓFILO

REAÇÃO TARDIA DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

PATOLOGIAS ASSOCIADAS À HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO (ERITROBLASTOSE FETAL)

Quando a mƒe Rh- tem seu primeiro filho

ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTO-IMUNES

Hipersensibilidade por Complexos Imunes

MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE

FATORES QUE INFLUENCIAM NA DEPOSIÇÃO DOS COMPLEXOS IMUNES

PATOLOGIAS QUE DESENVOLVEM O MECANISMO DE HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE

DETEC€•O DE COMPLEXOS Ag-Ac

MECANISMO DA HIPERSENSIBILDADE TARDIA

HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TUBERCULINA

DOENÇAS AUTO-IMUNES (AUTOIMUNIDADE)

Principais Falhas que contribuem no surgimento das Doenƒas Auto-imunes

FALHA NA TOLERÂNCIA CENTRAL

FALHA NA TOLERÂNCIA PERIFÉRICA

REAÇÃO CRUZADA ENTRE MOLÉCULAS PRÓPRIAS E ANTÍGENOS

ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS DE EPÍTOPOS APÓS INFECÇÃO OU LESÕES FÍSICAS OU QUÍMICAS

FATORES RELACIONADOS À DIETA

 Hipersensibilidade Complexo Imune:

Tais doenças podem ainda ser classificadas quanto ao sistema:

O principal teste diagnostico para o LES € a

DOEN€AS DO SISTEMA NERVOSO

Os anticorpos contra essas enzimas sƒo

Diabetes Mellitus Insulino-dependente ou Tipo I

Perspectivas das Doenƒas Auto Imunes

IMUNOLOGIA DOS TUMORES

ANTIONCOGENES OU GENES SUPRESSORES DO TUMOR

Vigil•ncia Imunol‚gica Tumoral

 Proteínas celulares anormalmente expressadas (antígenos superexpressos): os antígenos

 Antígenos de diferenciação tecido-específicos: alguns tumores também expressam moléculas que