TRATAMIENTO DE LA TOXICOSIS DE LA CANTARIDINA

La toxicosis por cantaridina en caballos es más común en el suroeste de los Estados Unidos
y se asocia con la ingestión de heno de alfalfa contaminado con escarabajos ampollas. Si
bien solo en Oklahoma se han identificado 67 especies de escarabajos blister, las especies
más comunes asociadas con la toxicosis en caballos son los escarabajos de tres ampollas
(Epicauta temexa y Epicauta occidentalis) 1,2 (Figura 1). Debido a que el rango geográfico
de los escarabajos blister es extenso y la importación de heno de alfalfa recolectado de
regiones de alto riesgo es posible, los veterinarios equinos deben estar familiarizados con
el diagnóstico y tratamiento de la cantaridina toxicosis, independientemente de la
ubicación de la práctica. La cromatografía de gases y la espectrometría de masas de la orina
o el contenido gástrico se pueden utilizar para confirmar el diagnóstico.

Diagnóstico diferencial
La presentación clínica de la toxicosis de la cantaridina puede variar mucho, pero
generalmente es una consecuencia de la irritación de la toxina (1) de los sistemas
gastrointestinal (GI) y renal y (2) en los receptores moleculares específicos (Recuadro 1). La
variación del paciente y la dosis de toxina ingerida influyen en la presentación clínica.
Múltiples caballos en la granja pueden verse afectados. Las toxinasas de monensina,
arsénico y alga azul-verde también pueden causar muerte súbita en múltiples caballos y son
posibilidades de diagnóstico plausibles.3 Cuando predominan los signos clínicos de cólico,
el diagnóstico diferencial probablemente se verá influenciado por la severidad del dolor del
caballo y la presencia o ausencia. de otros signos clínicos, incluyendo fiebre y diarrea.
Debido a que la fiebre es muy común en pacientes equinos con toxicosis por cantaridina, es
importante considerar los diferenciales como la colitis, la enteritis proximal y la peritonitis.
Si bien las causas generales del cólico son extensas, los médicos deben enfocarse
principalmente en aquellos que representan todos los signos clínicos. Los caballos con una
ingesta mínima de toxinas pueden presentar letargo leve y anorexia, mientras que la ingesta
de dosis más altas de cantaridina puede culminar en signos de shock hipovolémico y en la
muerte. Otras condiciones a considerar en caballos que muestran signos de shock
endotóxico incluyen rotura GI, colitis, enteritis proximal, toxicosis por AINE y obstrucciones
estranguladoras.

En ocasiones, los caballos intoxicados con cantaridina exhiben un dolor extremo que es difícil de
controlar con analgésicos e imita una lesión intestinal quirúrgica. Al inicio del curso clínico de la
toxicosis subletal, los caballos a menudo exhiben ptyalismo y sumergen sus bozales en sus cubos de
agua para agitar el agua. Con frecuencia, este comportamiento de "juego con el agua" es violento,
lo que complica el monitoreo del consumo de agua. Las ulceraciones orales pueden estar presentes
pero, en mi experiencia, son poco frecuentes. Algunos caballos presentan bruxismo, que puede
deberse a dolor oral o, más probablemente, gástrico porque es común la ulceración epitelial
escamosa. Durante la excreción renal, la cantaridina induce irritación y hemorragia del tracto
urinario, lo que produce signos de disuria. Los signos clínicos pueden variar de pollakiuria a poliuria.
Con frecuencia, la orina es clara y se diluye antes de que se inicie la terapia con líquidos. Es común
la hipostenuria (gravedad específica de la orina: 1.004 a 1.007) asociada con la toxicosis de la
cantaridina, independientemente del estado de hidratación; En pacientes equinos con insuficiencia
renal, es común una gravedad específica de la orina isostenúrica (1.008 a 1.014). La hipotosturia
asociada con la toxicosis de la cantaridina se debe más probablemente a la acción inhibitoria de la
toxina sobre los receptores de la proteína fosfatasa 2A en el conducto colector cortical renal. En
modelos de roedores experimentales, la inhibición de la fosfatasa 2A interfirió con la acción de
vasopres-sin y, por lo tanto, de la reabsorción de agua y sodio en los riñones.4 La hematuria
microscópica es común debido a los efectos irritantes de la cantaridina en el epitelio urinario.
Geldings y sementales pueden exhibir parafimosis o priapismo.

Patologia clinica

El hallazgo de laboratorio más consistente en pacientes equinos con toxicosis por cantaridina es la
hipocalcemia; sin embargo, la ausencia de este no excluye este diagnóstico (Cuadro 1). Los signos
clínicos concurrentes pueden incluir fasciculaciones musculares, aleteo diafragmático sincrónico,
expresión facial anormal, debilidad, ataxia o marcha zancuda. Otros hallazgos clínico-patológicos
comunes incluyen hiperglucemia, hipomagnesemia o un aumento en el nivel de creatina quinasa
sérica. En raras ocasiones, la toxicosis por cantaridina puede presentar evidencias clínicas y de
laboratorio de miopatía significativa (creatina quinasa:> 200,000 UI); Otras causas de rabdomiolisis
deben ser consideradas en estos casos. La necropsia ha documentado necrosis miocárdica en
algunos caballos con toxicosis mortal por cantaridina.5 Aunque la evidencia bioquímica de lesión
miocárdica es común en caballos con toxicosis por cantaridina, la disfunción miocárdica de
importancia clínica parece ser rara.6 Las anomalías características en el análisis de orina incluyen
hematuria microscópica e hipostenia . La citología de una muestra de abdominocentesis puede
revelar un aumento del nivel de proteína total y el recuento de leucocitos7. La leucocitosis
neutrofílica es común, aunque los pacientes equinos ocasionalmente presentan neutropenia y / o
desplazamiento a la izquierda, así como también linfopenia. Si bien puede ocurrir acidosis
metabólica, las respuestas mixtas ácido-base son más comunes.

Tratamiento
Los objetivos generales del tratamiento incluyen la eliminación de la exposición a toxinas,
la reducción de la absorción de toxinas, el manejo del dolor, la corrección de deficiencias
de líquidos y electrolitos y la protección de la mucosa GI. Además, a menudo se justifica la
terapia profiláctica para posibles complicaciones.
Adsorbentes orales
El carbón activado (1 a 3 g / kg) se puede administrar a través de un tubo nasogástrico para
promover la eliminación de la toxina GI. Dependiendo del tiempo estimado de ingesta de
toxinas, se puede administrar un adsorbente oral cada 12 horas durante dos o tres
tratamientos. La cantaridina es soluble en lípidos; por lo tanto, las fuentes dietéticas de
aceite podrían aumentar la absorción de cantaridina, potenciando la toxicosis. Por lo tanto,
las fuentes de grano y los suplementos nutricionales que contienen grasa deben
interrumpirse. Debido a que el aceite mineral se absorbe mal, algunos han sugerido que
puede ser útil para potenciar la eliminación de toxinas.7 Sin embargo, los estudios en mi
laboratorio que comparan la actividad de adsorción de la cantaridina del aceite mineral, el
carbón activado y la esmectita di-tri-octaédrica sugieren que el aceite mineral mala elección
para la adsorción de toxinas cuando hay carbón activado disponible. Si el médico decide
administrar aceite mineral con otros adsorbentes, no debe administrarse simultáneamente
para evitar una posible interacción. Si bien el carbón activado fue más efectivo en la
adsorción de cantaridina en los estudios in vitro de mi laboratorio, la esmectita di-tri-
octaédrica es una alternativa válida si no se dispone de carbón activado.
El manejo del dolor
Las opciones analgésicas para tratar el dolor abdominal asociado con la toxicosis incluyen
los AINE, los agonistas α2 y los narcóticos. El control del dolor se puede lograr con flunixin
meglumine (1.1 mg / kg IV), pero pueden ser necesarios analgésicos adicionales. La dosis y
la frecuencia de los AINE utilizados deben minimizarse debido a que las lesiones de la
mucosa GI y la hipovolemia son comunes con la toxicosis por cantaridina. La xilazina (0,3 a
0,5 mg / kg IV) y la detomidina (0,01 a 0,02 mg / kg IV) también son útiles para la analgesia
a corto plazo. Clínicamente, encuentro que el butorfanol es más útil que los agonistas α2
para tratar el dolor severo o recurrente asociado con la toxicosis de la cantaridina. Una dosis
de carga de 20 µg / kg IV seguida de una infusión a velocidad constante de 13 µg / kg / h IV
diluida en solución de Ringer con lactato se usa comúnmente para controlar a los pacientes
equinos afectados en mi hospital. Si bien los efectos de la cantaridina sobre la nocicepción
en caballos son desconocidos, recientemente se demostró que la cantaridina interfiere con
las propiedades analgésicas de los agonistas α2 en ratas, pero no tiene efecto sobre los
agonistas κ narcóticos como el butorfanol.8
Terapia de fluidos
La terapia con líquidos está indicada para corregir la hipovolemia y los trastornos de
electrólitos y ácidos y bases. Además, la promoción de la diuresis puede aumentar la
excreción renal de toxinas. Las tasas apropiadas de administración de líquidos están
inicialmente dictadas por la gravedad de la hipovolemia y el shock, si están presentes. El
seguimiento de la respuesta a la terapia de fluidos puede ser particularmente difícil en estos
pacientes. La hipoestenia y la poliuria preexistentes anulan la utilidad de controlar la
producción de orina y la gravedad específica de la orina para guiar las tasas de
administración de líquidos. Además, el ptyalismo y el comportamiento al jugar con el agua
pueden alterar la interpretación de la hidratación de la membrana mucosa. Por lo tanto, el
médico debe evaluar críticamente otros signos clínicos de perfusión tisular (p. Ej.,
Mentación, frecuencia cardíaca, calidad del pulso, temperatura de la extremidad distal,
presión arterial, resultados de análisis de sangre como valores de gases en sangre) al
estimar las tasas de administración de líquidos. En pacientes equinos gravemente
afectados, los catéteres de calibre grande (calibre 10 a 12) permiten un suministro más
rápido de electrolitos balanceados. Debido a que las concentraciones de calcio en suero
ionizado y total a menudo son bajas y el pH de la sangre puede influir en la ionización, se
deben evaluar estos parámetros. Con frecuencia, la gravedad de la hipocalcemia en estos
pacientes requiere la administración de grandes cantidades de calcio por vía intravenosa
durante 2 a 5 días. Si bien el déficit de calcio se puede estimar matemáticamente, las
pérdidas actuales son comunes en pacientes equinos gravemente afectados, por lo que
puede ser más práctico complementar el calcio a un ritmo moderado y reevaluar la
bioquímica sérica. Para evitar la toxicidad cardíaca, es más seguro administrar calcio diluido
en fluidos isotónicos que no contienen bicarbonato a través de un catéter separado a una
velocidad más lenta que los líquidos para el soporte de choque. Dependiendo de la
gravedad de la hipocalcemia, generalmente agrego de 250 a 500 ml de boro-gluconato de
calcio al 23% por bolsa de 5 l de líquidos isotónicos administrados a una tasa de
mantenimiento en el manejo de la toxicosis grave por cantaridina. Para mantener la terapia
adecuada, a menudo es necesario repetir el análisis químico del suero dos o tres veces al
día. Debido a que muchos de estos pacientes también son hipomagnesémicos, también se
utilizan soluciones concentradas en el poliónico que contienen calcio y magnesio. Sin
embargo, cuando la química del suero revela una hipomagnesemia significativa,
generalmente es necesaria la suplementación con productos de magnesio concentrado. Es
importante restablecer una concentración sérica normal de magnesio porque la
hipomagnesemia puede impedir la secreción de la hormona paratiroidea en respuesta a la
hipocalcemia. Recientemente documenté concentraciones de hormona paratiroidea
inadecuadamente bajas en varios caballos hipocalcémicos con toxicosis por cantaridina. Los
estudios in vitro que utilizan sistemas de células paratiroides bovinas indican que la
inhibición farmacológica de los receptores de la proteína fosfatasa impide la secreción de
la hormona paratiroidea.

Protectores Gastrointestinales
Los efectos tóxicos de la cantaridina en la mucosa GI incluyen úlceras epiteliales escamosas
gástricas, irritación de la mucosa glandular e inflamación intestinal y colónica pequeña5.
Los hallazgos gastroscópicos probablemente dependen del tiempo transcurrido desde la
ingestión de toxinas. La evidencia de una exposición reciente incluye ampollas epiteliales
escamosas llenas de líquido y láminas pálidas de epitelio escamoso descamado no
adherente en la porción no glandular del estómago (Figura 2). Después de la descamación
completa, las bandas coalescentes de ulceración superficial son comunes en el estómago
no glotálico sobre el margo plicatus concurrente con hiperemia de la mucosa glandular. A
menudo administro sucralfato (22 mg / kg PO q6h) para la protección GI. Además, se puede
administrar omeprazol a 4 mg / kg PO q24h para reducir la acidez gástrica y promover la
curación de las úlceras gástricas. El tratamiento con omeprazol a largo plazo (> 7 a 14 días)
puede no estar indicado porque la experiencia clínica indica que la resolución de las
erosiones superficiales epiteliales escamosas es bastante rápida.

Terapia específica de objetivos

Endotoxemia
Teniendo en cuenta la gravedad histológica del daño en la mucosa GI documentada en el
examen postmortem, junto con los signos clínicos comunes (es decir, congestión de la
membrana mucosa, taquicardia, taquipnea, otros signos de shock circulatorio) en pacientes
equinos con toxicosis cantarídica documentada, es probable que la endotoxemia esté
involucrada de manera integral en la fisiopatología. Por lo tanto, la terapia racional también
aborda los efectos sistémicos de la absorción de endotoxinas. Además de la reanimación
con líquidos y la administración de dosis bajas de flunixin meglumine (0.25 mg / kg IV q8h),
la polimixina B (6000 U / kg IV q8–12h) puede usarse por sus propiedades de unión a la
endotoxina durante el período de tratamiento inicial (típicamente 1 a 3 días). Cuando hay
azotemia, la frecuencia de administración de polimixina B y la dosis y frecuencia de
administración de AINE deben minimizarse. Si bien la neutropenia profunda rara vez se
asocia con la toxicosis de la cantaridina, la terapia antimicrobiana sistémica está
ocasionalmente indicada en casos seleccionados con un mayor riesgo de infección
secundaria.
Laminitis
La laminitis aguda es una complicación significativa en aproximadamente el 10% de los
casos de toxicosis por cantaridina en mi hospital. Actualmente, hay una escasez de datos
científicos que aborden la terapia profiláctica para la laminitis aguda. En mi hospital,
comúnmente se proporciona ropa de cama de arena profunda para pacientes equinos con
alto riesgo de desarrollar laminitis. A menudo se administra una terapia con aspirina (20 mg
/ kg PO cada dos días) dirigida a alterar la función plaquetaria para prevenir la oclusión
vascular asociada con laminitis aguda. Cuando se tratan pacientes equinos que desarrollan
laminitis aguda y rotación capsular dorsal (es decir, rotación de la tercera falange sin
desplazamiento distal sin desplazamiento; “hundimiento”), deben abordarse las fuerzas
biomecánicas mediante el uso de métodos de herradura correctiva para controlar el dolor
y estabilizar la tercera falange. Los métodos más efectivos que utilizo incorporan tres
principios básicos: elevación del talón, mejoramiento de la ruptura y soporte de peso
viscoelástico de la suela caudal y la región del talón. Las opciones analgésicas incluyen varios
AINE: fenilbutazona, flunixin meglumine, ketoprofeno y firocoxib. Además, los protocolos
de analgésicos combinados que usan infusiones de lidocaína intravenosa a velocidad
constante (bolo de 2 mg / kg seguidos por 50 µg / kg / min) y butorfanol se han utilizado
con éxito en casos seleccionados para minimizar las dosis de AINE.

Gestionando yeguas embarazadas

Si bien se sabe poco sobre la absorción transplacentaria de cantaridina, la terapia para
mantener la viabilidad fetal es un objetivo importante en las yeguas preñadas. En ratas, la
cantaridina inhibe la esteroidogénesis; por lo tanto, es plausible que efectos similares
puedan alterar la síntesis de progesterona en yeguas preñadas con toxicosis por
cantaridina.10 Además, el riesgo de endotoxemia concurrente es sustancial. Debido a que
la endotoxemia sola puede disminuir la producción de progesterona endógena en el
embarazo temprano en yeguas, recomiendo administrar altrenogest (0.044 mg / kg PO
q24h) .

Conclusión
Con el reconocimiento temprano y la terapia agresiva apropiada, la experiencia clínica
sugiere que la mayoría de los pacientes equinos con toxicosis por cantaridina se recuperan.

Signos clínicos comunes asociados con la toxicosis de la cantaridina

Resultados del examen físico
Taquicardia, cólicos, fiebre, disuria, letargia y anorexia en casos
leves, tialismo y juego en cubos de agua, diarrea
Anomalías de laboratorio
Hipothenuria (gravedad específica de la orina: 1.004-1.007),
hematuria microscópica, hipocalcemia, hiperglucemia,
hipomagnesemia

hyposthenuria