BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 DEFINISI

Diabetes mellitus (DM) termasuk dalam kelompok penyakit metabolik yang ditandai
dengan hiperglikemia kronik yang disebabkan oleh gangguan dari sekresi insulin, aksi insulin, atau
keduanya. Secara umum diabetes mellitus dibagi dalam dua bentuk utama, yaitu kerusakan sel β
pancreas yang menyebabkan defisiensi sebagian atau keseluruhan insulin, dan resistensi insulin
pada jaringan dengan sedikit atau tanpa gangguan sintesis atau pelepasan insulin. Penurunan aksi
pada jaringan target menyebabkan gangguan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein.

DM tipe-1 merupakan diabetes mellitus yang disebabkan oleh kerusakan sel β prankeas
baik oleh proses autoimun maupun idiopatik sehingga produksi insulin berkurang atau terhenti.
Sekresi insulin yang rendah mengakibatkan gangguan pada metabolism karbohidrat, lemak, dan
protein.

DM tipe – 2 terjadi oleh resistensi insulin. DM tipe - 2 selalu dihubungkan dengan bentuk
sindrom resistensi insulin lainnya (hiperlipidemia, hipertensi akantosis nigrikans,
hiperandrogenisme ovarium, penyakit perlemakan hati non-alkoholik). Pada uji toleransi glukosa
oral, sekresi insulin tergantung pada derajat dan lama penyakit serta sangat bervariasi antara yang
paling lambat sampai cepat.

Kemungkinan diabetes tipe lain perlu dipikirkan pada anak dengan riwayat keluarga
autosomal dominan, berhubungan dengan tuli, atrofi optik, atau gambaran sindrom yang lain,
resistensi insulin, riwayat terpapar obat – obatan yang toksik terhadap sel β dan yang menyebabkan
terjadinya resistensi insulin. Gambaran karakteristik diabetes pada anak diabetes mellitus tipe 1
dan tipe 2 terdapat pada tabel berikut.
Tabel 2.2. Karakteristik Klinik Diabetes Mellitus Tipe – 1 dan Tipe – 2 pada Anak dan Dewasa

KARAKTERISTIK DM TIPE – 1 DM TIPE – 2

Genetik Poligenetik Poligenetik
Onset 6 bulan sampai dengan Pubertas (sampai dengan lebih
dewasa muda tua)

Gambaran Klinis Sering akut, cepat Bervariasi : dari perlahan, sedang

sampai berat

Berhubungan dengan Ya Tidak

Autoimun
Ketosis Sering Tidak
Akantosis nigricans Tidak Ya

Angka kejadian (% pada > 90 % Beberapa negara < 10% (Jepang

semua kasus diabetes 60 – 80%)
anak)

Orang tua diabetes 2 – 4% 80%

2.2 EPIDEMIOLOGI

Insidens DM tipe-1 sangat bervariasi. Insidens tertinggi terdapat di Finlandia yaitu

43/100.000 anak per tahun dan terendah berada di Cina sebanyak 0.1/100.000. Indonesia sendiri
belum mempunyai angka insidens untuk DM tipe-1 yang tepat, namun bila merunut pada negara-
negara dengan latar belakang etnis dan kultural yang hampir sama seperti Singapura dan Malaysia,
maka perkiraan insidens di Indonesia adalah 0.3/100.000 anak per tahun.

Sekitar 10% pasien DM tipe-1 memilki riwayat keluarga dengan diabetes, namun tidak
ditemukan pola penurunan tertentu. Dibandingkan dengan DM tipe-2, penderita yang baru
terdiagnosis dengan DM tipe-1 5 kali lebih jarang untuk mempunyai anggota keluarga yang juga
menderita DM tipe-1.

Berdasarkan rata-rata dari rumah sakit terdapat 2 puncak insidens DM tipe-1 pada anak
yaitu pada usia 5-6 tahun dan 11 tahun. Penelitian di Amerika Serikat mengatakan hal yang sedikit
berbeda terkait dengan onset, yaitu puncak insidens terjadi pada anak-anak usia awal sampai
pertengahan pubertas. Selain itu, penelitian di Amerikat Serikat juga mengatakan bahwa onset DM
tipe I lebih banyak terjadi selama musim dingin karena pada musim dingin banyak terjadi infeksi
virus, yang dapat menyebabkan stress metabolik yang melebihi kemampuan sel β untuk
memproduksi insulin dan mempertahakan euglikemi.

2.3 PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI

Faktor genetik dan lingkungan sangat berperan pada terjadinya DM tipe – 1. Walaupun
hampir 80% penderita DM tipe – 1 baru tidak mempunyai riwayat keluarga dengan penyakit
serupa, factor genetic diakui berperan dalam proses patogenesis DM tipe – 1.Faktor genetik
dikaitkan dengan pola HLA (Human Leucocyte Antigen) tertentu. Tetapi system HLA bukan faktor
dominan pada patogenesis DM tipe – 1. Sistem HLA berperan sebagai suatu susceptibility gene
atau faktor kerentanan. Diperlukan suatu faktor pemicu dari lingkungan (infeksi virus toksin dll)
untuk menimbulkan gejala-gejala klinis DM – Tipe 1 pada seseorang yang rentan. Proses ini akan
berlangsung selama beberapa bulan sampai tahun sebelum manifestasi klinisnya timbul. Infeksi
enterovirus berhubungan dengan timbulnya autoantibodi pada populasi dan enterovirus telah
ditemukan di dalam sel islet anak diabetes. Hasil pengamatan menunjukan kejadian DM tipe – 1
lebih rendah pada bayi yang mendapat air susu ibu. Paparan dini dengan susu sapi akan memicu
timbulnya DM terutama pada individu yang memiliki kerentanan terhadap penyakit ini. Bila secara
klinis menunjukan gejala DM tipe – 1 (sering dihubungkan dengan KAD) tetapi tidak ditemukan
antibody maka diklasifikasikan sebagai DM tipe – 1B (idiopatik). Kasus ini banyak ditemukan
pada keturunan Afrika dan Asia.

Diabetes Tipe 1 ditandai dengan penghancuran autoimun sel insulin di pankreas oleh sel
CD 4+ dan CD8 + T dan makrofag yang menginfiltrasi Sel langerhans pankreas. Beberapa ciri –
ciri diabetes mellitus tipe – 1 sebagai penyakit autoimun.

1. Kehadiran sel-sel imuno-kompeten dan aksesori di pulau langerhans pankreas

2. Penyakit rentan terhadap Major Histocompatibilitas Class II (MHC II) dan Human
Leucocyte Antigens (HLA)
3. Kehadiran autoantibodi sel islet tertentu
 4. Perubahan imunoregulasi yang dimediasi sel T , khususnya sel CD4 +
5. Keterlibatan sel monokin dan TH1 yang memproduksi interleukin
6. Respon terhadap imunoterapi
7. Sering terjadi penyakit autoimunitas spesifik organ lain pada individu yang terkena atau
anggota keluarga mereka.

Sekitar 85% pasien memiliki antibodi sel beta yang beredar di sirkulasi darah, dan
mayoritas juga memiliki antibodi anti-insulin yang terdeteksi sebelum menerima terapi insulin.
Sebagian besar antibodi sel islet menyerang dekarboksilase asam glutamat (GAD) di dalam sel B
pancreas.

Destruksi sel β pancreas secara autoimun, menyebabkan sekresi insulin berkurang

sehingga dapat menyebabkan gangguan metabolik. Selain berkurangnya sekresi insulin, terjadi
disfungsi sel α pankreas dan terjadi berlebihnya sekresi glukagon pada pasien DM tipe - 1.
Biasanya, hiperglikemia menyebabkan sekresi glukagon berkurang, namun pada pasien dengan
DM tipe - 1, sekresi glukagon tidak ditekan oleh hiperglikemia. Hasilnya, tingkat glukagon yang
tidak tepat menghasilkan memperburuk defek metabolik karena defisiensi insulin. Meskipun
defisiensi insulin adalah cacat utama pada DM tipe - 1, ada juga kekurangan dalam pemberian
insulin. Kekurangan insulin menyebabkan lipolisis yang tidak terkontrol dan peningkatan kadar
asam lemak bebas di dalam plasma, yang menekan metabolisme glukosa di jaringan perifer seperti
otot rangka. Hal ini mengganggu pemanfaatan glukosa dan defisiensi insulin juga menurunkan
ekspresi beberapa gen yang diperlukan untuk jaringan target untuk merespon secara normal
terhadap insulin seperti glukokinase di hati dan kelas gliter GLUT 4 transporter glukosa di jaringan
adiposa menjelaskan bahwa gangguan metabolisme utama, Yang akibat dari kekurangan insulin
pada DM tipe - 1 adalah gangguan metabolisme glukosa, lipid dan protein.
Perjalanan penyakit diabetes ditandai melalui beberapa periode:

 Pre – diabetes
 Manifestasi klinis diabetes
 Periode “honeymoon”
 Ketergantungan insulin yang menetap

2.3.1 Pre – Diabetes

Fase prediabetes diawali dengan kerentanan genetic dan diakhiri dengan kerusakan total
sel β pancreas ditandai oleh menurunnyansekresi C – peptide. Periode ini ditandai dengan
ditemukannya antibody (ICA, GAD, IA, dll) dan merupakan prediktor terhadap timbulnya diabetes
klinis.

Bila ditemukan lebih dari satu autoantibodi akan meningkatkan kemungkinan timbulnya
diabetes, misalnya jika terdapat IA2 dan GAD maka risiko untuk menjadi DM tipe – 1 adalah
sebesar 70% dalam kurun waktu 5 tahun. Parameter yang bisa membantu menentukan stadium ini
adalah :

 Islet cell autoantibodies (ICA)

 Glutamic acid decarboxylase autoantibodies (65K GAD)
 IA2 9dikenal sebagai ICA 512 atau tyrosine phosphatase) autoantibodies
 HLA typing

2.3.2 Manifestasi Klinis Diabetes

Pemantauan jangka panjang menunjukkan bahwa gejala klinis bervariasi, bila mendadak
dalam beberapa hari menjadi KAD atau dalam beberapa minggu menunjukkan gejala klasik DM.
Penelitian Diabetes Prevention Trial menunjukkan bahwa 73% pasien yang didiagnosis DM tipe
– 1 tidak menunjukkan gejala klinis.
 2.3.3 Periode “honeymoon”

Periode “honeymoon” ini berlangsung beberapa hari sampai beberapa minggu atau bulan
setelah terapi insulin. Kriteria periode “honeymoon” bila kebutuhan insulin kurang dari
0,5U/kgBB/hari dengan HbA1c <7%. Hal ini perlu dijelaskan kepada keluarga yang biasanya
menganggap fenomena ini sebagai tanda – tanda kesembuhan, padahal keadaan ini hanya bersifat
sementara sebelum memasuki periode ketergantungan total terhadap insulin.

2.3.4 Periode Ketergantungan Terhadap Insulin

Perjalanan penyakit dari periode “honeymoon” ke periode tergantung insulin seumur hidup
biasanya lambat, tetapi bisa dipercepat dengan adanya penyakit lain. Terapi sulih insulin
merupakan satu – satunya pengobatan untuk DM tipe – 1.
2.4 GAMBARAN KLINIS

Sebagian besar penderita DM tipe-1 mempunyai riwayat perjalanan klinis yang akut.
Biasanya poliuria, polidipsia, nokturia, enuresis, penurunan berat badan yang cepat dalam 2-6
minggu sebelum diagnosis ditegakkan. Apabila gejala-gejala klinis ini disertai dengan
hiperglikemia maka diagnosis DM tidak diragukan lagi.

Insidens DM tipe – 1 di Indonesia masih belum diketahui dengan pasti, sehingga sering
terjadi kesalahan diagnosis yang mengakibatkan keterlambatan diagnosis. Akibatnya pasien sering
datang dengan ketoasidosis dibetik pada saat awitan diagnosis. Kesalahan diagnosis yang sering
terjadi adalah napas Kussmaul disangka sebagai bronkopneumonia atau dehidrasi dianggap
disebabkan oleh gastroenteritis.

Strategi utama untuk mengurangi keterlambatan diagnosis adalah meningkatkan

kewaspadaan terhadap DM tipe – 1. Diabetes mellitus tipe – 1 harus dipertimbangkan sebagai
salah satu diagnosis banding pada anak dengan enuresis nocturnal (pada anak yang sudah besar),
anak dengan dehidrasi sedang sampai berat tetapi masih ditemukan diuresis (polyuria) apalagi
disertai dengan pernafasan Kussmaul dan bau keton.

Perjalanan alamiah penyakit DM tipe – 1 ditandai dengan adanya periode “remisi” (parsial)
yang dikenal sebagai periode honeymoon. Periode ini terjadi akibat berfungsinya kembali jaringan
residual pankreas sehingga pancreas mensekresikan kembali sisa insulin. Periode ini akan berakhir
apabila pancreas sudah menghabiskan seluruh sisa insulin. Secara klinis ada tidaknya periode ini
harus dicurigai apabila seseorang penderita baru DM tipe – 1 sering mengalami serangan
hipoglikemia sehingga kebutuhan insulin harus dikurangi untuk menghindari hipoglikemia.
Apabila dosis insulin yang dibutuhkan sudah mencapai <0,5U/kgBB/hari maka dapat dikatakan
penderita berada pada periode “remisi”. Di negara berkembang yang masih diwarnai oleh
pengobatan tradisional, periode ini perlu dijelaskan kepada penderita sehingga anggapan bahwa
penderita telah “sembuh” dapat dihindari. Perlu diingat bahwa pada saat cadangan insulin sudah
habis, penderita akan membutuhkan kembali insulin dan apabila tidak segera mendapat insulin,
penderita akan jatuh kembali ke keadaan ketoasidosis dengan segala konsekuensinya.
2.5 KRITERIA DIAGNOSIS

Random plasma test

Tes yang paling simpel dimana tidak dibutuhkan puasa sebelum melakukan tes. Apabila
hasil test ≥200 mg/dl mengindikasikan kemungkinan diabetes tetapi harus dikonfirmasi ulang.

Fasting plasma glucose test

Test ini dilakukan dengan cara puasa 8 jam sebelum tes dilakukan, apabila hasil test ≥126
mg/dl baik pada tes kedua ataupun test selanjutnya pada hari yang berbeda, maka dapat didiagnosis
diabetes.

Oral glucose tolerance test

Test ini untuk mengevaluasi respon tubuh terhadap glukosa. Test ini membutuhkan puasa
setidaknya 8 jam tapi tidak lebih dari 16 jam.

1. Anak penderita diabetes mellitus apabila:

Kadar glukosa darah puasa ≥ 126 mg/dL (7mmol/L) atau kadar glukosa darah pada jam ke –
2 >200 mg/dL (11,1 mmol/L)

2. Anak dikatakan menderita toleransi glukosa terganggu apabila:

Kadar glukosa darah puasa 100 – 125 mg/dL (5,6 – 6,9 mmol/L) dan kadar glukosa darah
pada jam ke – 2 : 140 – 199 mg/dL (7,8 – 11,1 mmol/L)

3. Anak dikatakan normal apabila:

Kadar glukosa darah puasa (plasma) < 100mg/dL (5,6 mmol/L) dan kadar glukosa darah pada
jam ke – 2 <140 mg/dL (7,8 – 11 mmol/L).
Glycated proteins

Protein bereaksi secara spontan dalam darah dengan glukosa untuk membentuk derivat
glikasi. Tingkat glikasi protein dikendalikan oleh konsentrasi glukosa dalam darah dan dengan
jumlah kelompok amino reaktif yang ada dalam protein yang dapat diakses glukosa untuk reaksi.
Semua protein dengan situs reaktif dapat digitasi dan konsentrasi protein terglikasi yang dapat
diukur dalam darah merupakan penanda fluktuasi konsentrasi glukosa darah selama periode
tertentu. Dari titik klinis protein glycated dengan waktu hidup yang lebih lama dalam darah sangat
menarik, karena mereka mencerminkan pemaparan protein ini ke glukosa untuk waktu yang lebih
lama.

Glycated hemoglobin

Jangka waktu hidup hemoglobin in vivo adalah 90 – 120 hari. Selama periode ini bentuk
hemoglobin A glikoase, menjadi senyawa ketoamin yang dibentuk dengan kombinasi dari
hemoglobin A dan glukosa. Beberapa subfraksi dari hemoglobin glikase ini terisolasi. Dari jumlah
tersebut, hemoglobin glikase sebagian fraksi HbA1c paling banyak diminati sebagai indikator
retrospektif konsentrasi glukosa rata-rata. HbA1c direkomendasikan sebagai indikator penting
untuk pemantauan kontrol glukosa darah. Darah HbA1c≥ 6,5% dianggap sebagai diabetes.

Fructosamine test

Albumin adalah komponen utama dalam plasma protein, albumin juga mengandung asam
amino bebas, reaksi non-enzimatik dengan glukosa dalam plasma terjadi. Oleh karena itu albumin
terglikasi juga dapat berfungsi sebagai penanda untuk memantau glukosa darah. Albumin glikolasi
biasanya diambil untuk memberikan ukuran retrospektif konsentrasi glukosa darah rata-rata
selama periode 1 sampai 3 minggu. Interval referensi: 205- 285 mikro mol / L.
2.6 TATALAKSANA
Sekali di diagnosis DM tipe – 1, maka perawatan dini berfokus pada pengembalian kadar
glukosa normal dan mengajarkan pasien dan keluarga kemampuan dasar yang dibutuhkan untuk
perawatan selama dirumah. Tatalaksana awal dipengaruhi oleh keadaan pasien (contoh : DKA).
Pendekatan perawatan awal juga harus disesuaikan dengan tahap perkembangan pasien. Idealnya,
setiap anak yang baru didiagnosis menderita T1DM harus dievaluasi oleh tim diabetes yang terdiri
dari endokrinologi anak, pendidik perawat, ahli gizi, pekerja sosial, spesialis kehidupan anak, dan
profesional kesehatan mental.
Paling tidak, selama kunjungan awal dengan tim diabetes, keluarga harus belajar
bagaimana memeriksa dan mencatat konsentrasi glukosa darah menggunakan meteran glukosa
darah rumah, cara membuat dan mengirim insulin menggunakan suntikan, dan bagaimana
mendeteksi dan mengobati hipoglikemia. Pada akhirnya, manajemen diabetes yang optimal
berusaha menyeimbangkan antara mengembalikan glukosa darah ke dalam kisaran euglycemic
untuk meminimalkan komplikasi miovaskular dan makrovaskular yang terkait dengan
hiperglikemia kronis sekaligus meminimalkan kerentanan anak terhadap hipoglikemia.
Terapi insulin diberikan untuk meniru aktifitas sel β dengan mencapai tiga tujuan dasar:
1. Facilitate metabolism and storage of consumed food.

2. Normalize hyperglycemia.

3. Maintain euglycemia during fasting

 Anak-anak prepubertal cenderung membutuhkan Total Daily Dose I (TDD) yang lebih
rendah, dan anak-anak pubertas biasanya membutuhkan TDD yang lebih tinggi. Anak-anak
prapubertas biasanya memerlukan insulin antara 0.5 – 1.0 unit/kgBB per hari, sedangkan anak-
anak pubertas biasanya membutuhkan 0.8 – 1.2 unit/kgBB per hari. Dalam kebanyakan kasus,
separuh TDD diberikan insulin long acting dan separuh lainnya diberikan dengan short-acting
untuk menutupi makanan. Dengan bimbingan tim perawatan diabetes, dosis ini disesuaikan secara
empiris untuk setiap pasien berdasarkan log glukosa darah pasien.
Penting juga untuk memperhatikan fase "honeymoon" yang mengikuti diagnosis dan
pengobatan awal dengan insulin. Selama masa ini, sekresi insulin endogen dari sisa sel β berlanjut,
dan dalam banyak kasus, dosis insulin harus diturunkan untuk mencegah hipoglikemia. Fase
"honeymoon" cenderung terjadi lebih sering dan berlangsung lebih lama pada pasien yang lebih
tua dan memiliki presentasi awal yang lebih ringan. Biasanya, dosis insulin mencapai titik nadir
sekitar 3 bulan sampai terapi dan fase "honeymoon" berakhir pada 7 bulan, walaupun interval ini
sangat bervariasi. Periode ini menawarkan kesempatan besar untuk mencapai kontrol ketat, dan
telah disarankan bahwa kontrol awal yang ketat menghasilkan kontrol jangka panjang yang lebih
baik.
Insulin analog dikategorikan sesuai dengan jangka waktu kerjanya dimana ada 3 jenis
yaitu: Rapid, short, Intermediate/long acting, yang akan dijelaskan pada gambar 2.5. Karakteristik
farmakodinamik ini menjadi dasar kerangka kerja rejimen insulin harian yang berusaha meniru sel
β. Gambar 2.6 mengilustrasikan rejimen "basal bolus," atau "multiple daily injection", dimana
insulin rapid acting diberikan dengan makanan dan makanan ringan dan insulin long acting.
2.7 KOMPLIKASI

Komplikasi diabetes mellitus dibagi menjadi :

1. Komplikasi Akut, berupa :

a. Hipoglikemia
b. Hiperglikemia :
 Diabetes Ketoasidosis (DKA)
 Hyperglycemic Hyperosmolar Stase (HHS)
2. Komplikasi Jangka Panjang, berupa :
a. Komplikasi Mikrovaskular :
 Retinopati diabetikum
 Nefropati diabetikum
 Neuropati diabetikum
b. Penyakit Makrovaskular
3. Komplikasi Lainnya:
a. Katarak
b. Osteopenia
c. Gangguan Tumbuh kembang