Câncer de mama

A mama feminina humana é uma glândula secretora grande. Durante a lactação,

grupos de lobos semelhantes a um cacho de uva (glândulas mamárias); produzem o leite
que preenche e aumenta o sistema de dutos multirramificado. Aproximadamente 90% de
todos os casos de câncer de mama são originários das células epiteliais dos dutos
secretores. Inicialmente, os tumores de mama se formam nos dutos, embora posteriormente
algumas células cancerosas deixem a porção interna do duto e formem massas celulares na
porção externa do epitélio do duto. Os sítios secundários de invasão pelas metástases do
tumor de mama compreendem a parede toráxica, pulmões, fígado, cérebro, ossos e outros
locais. 50% de todos os cânceres de mama são encontrados no quadrante lateral superior
(porção externa) da mama. Os tumores de lobos e de pele da mama são raros (Pasternark,
2001).
Habitualmente o carcinoma manifesta-se clinicamente como um foco único em uma
das mamas. Entretanto, encontramos vários focos de carcinoma, aparentemente separados,
quando estudado microscopicamente. É interessante o fato da mama esquerda ser mais
propensa ao desenvolvimento do câncer de mama do que a direita (HAAGENSEN, 1989).
Por ser o câncer de maior incidência e o que causa perto de 20% das mortes nas
mulheres, têm sido bastante estudado em relação à sua origem, métodos diagnósticos e
tratamento. O câncer de mama na mulher é raramente encontrado antes da idade dos 25
anos. Podendo ocorrer em qualquer idade, com maior incidência durante ou após a
menopausa (Robbins,2001).
Nos países desenvolvidos aproximadamente 2% das mulheres que vivem até 50 anos
e aproximadamente 10% daquelas que chegam aos 80, sofrem a angústia do câncer de
mama. Apesar da detecção precoce e dos avanços da terapêutica, muitas mulheres
acometidas pelo câncer terão suas mamas extirpadas e aproximadamente dois terços delas
morrerão dentro de dez anos de diagnóstico como resultado de metástases hepáticas ou com
outros órgãos. A cada ano, nos Estados Unidos são diagnosticados 180 mil novos casos de
câncer de mama e 46 mil mulheres morrem da doença.
A influência geográfica contribui para o desenvolvimento do câncer de mama, e é
mais comum encontrar mulheres com câncer de mama nos Estados Unidos. A predisposição
genética é bem definida. O risco está em proporção ao número de parentes chegados com
câncer de mama e a idade em que o câncer ocorreu nos parentes. Quanto mais jovens os
parentes à altura do desenvolvimento do câncer e quanto mais bilaterais forem, maior será a
predisposição genética. Existem famílias com um comum alto risco, relacionado a uma
transmissão dominante autossômica, e associação familiar de carcinomas de mama e de
ovário. O câncer de mama é incomum antes dos 20 anos de idade. O risco aumenta com a
menarca precoce e a menopausa tardia, também aumenta o risco, quando a idade de ter o
primeiro filho é acima de 30 anos. A obesidade aumenta o risco do câncer, atribui-se à
síntese de estrogênios nos depósitos adiposos (Robbins,2001).
Estudos em tumores primários, detectaram que um conjunto de influências são
importantes para o desenvolvimento do câncer de mama. A predisposição genética, existe,
evidenciada pelo risco aumentado em parentes de primeiro grau de pacientes com câncer.
Podem influenciar a disponibilidade de receptores hormonais de células epiteliais
mamárias. Muitos fatores de risco implicam maior exposição aos picos estrogênicos
durante o ciclo menstrual. Os tumores ovarianos funcionantes que produzem estrogênios
estão associados ao câncer da mama em mulheres pós-menopáusicas. Estudos confirmaram
associação entre o excesso de estrogênios urinários, freqüência de ovulação, idade da
menarca e um risco aumentado de câncer de mama (Robbins,2001).
Uma variedade de promotores do crescimento e de inibidores do crescimento, são
secretados pelas células cancerosas da mama e estudos sugerem que estão envolvidos na
progressão do tumor.

Câncer de mama familiar devido as mutações em BRCA1 e BRCA2

O câncer de mama é comum. Os estudos epidemiológicos baseados em populações

mostraram que até 10% de todas as mulheres nos Estados Unidos desenvolverão câncer de
mama durante a vida. O câncer de mama há muito foi reconhecido como tendo um forte
componente genético. O risco de uma mulher desenvolver câncer de mama é aumentado em
até três vezes se um parente de primeiro grau foi afetado e em até 10 vezes se mais de um
parente de primeiro grau for afetado.
Estes riscos familiares aumentam ainda mais se o início da doença no parente em
primeiro grau afetado tiver sido aos 40 anos de idade ou menos. Embora, até 20% de todos
os casos de câncer de mama possam ter um componenete genético significativo como parte
de um modo de herança poligênica ou multifatorial, uma pequena proporção de caso
parece se dever a uma predisposição mendeliana ou dominantemente herdado ao câncer de
mama. Estas famílias compartilham características de câncer familiar: várias pessoas
afetadas na família, idade precoce de início e doença bilateral freqüente.
Os estudos de ligação genética nas famílias com câncer familiar de início precoce
levaram a descoberta de mutações em dois genes que aumentam a suscetibilidade ao câncer
de mama: BRCA1, no cromossomo 17q21, e BRCA2, no cromossomo 13q12.3. Juntos,
estes dois locis são responsáveis por cerca de metade e um terço de câncer de mama
familiar autossômico, respectivamente, mais por menos de 5% de todos os cÂncer de mama
na população. Hoje, muito alelos mutantes em ambos os genes já foram catalogados. As
mutações em BRCA1 e BRCA2, também associados à um aumento significativo no risco
de câncer ovariano nas mulheres heterozigotas. As mutações em BRCA2, mas não em
BRCA1, também são responsáveis por 10% a 20% de todo o caso de câncer de mama
masculino, uma doença rara que afetad menos de 0,1% dos homens.
Os produtos gênicos de BRCA1 e BRCA2 são proteínas nucleares contidas dentro do
mesmo complexo multiproteico. Este complexo foi implicado na resposta celular as
quebras bifilamentares do DNA, tal como normalmente ocorre durante a recombinação
homóloga ou anormal como resultado de danos ao DNA.
Como se poderia esperar de qualquer gene supressor tumoral, o tecido tumoral das
heterozigotas para mutações em BRCA1 e BRCA2, demonstram perda da heterozigose com
perda do alelo normal.
(Livro dados clínicos)

Penetrância das mutações BRCA1 e BRCA2: A detecção pré-sintomática de mulheres

em risco de desenvolver câncer de mama como resultado de algum desses genes de
suscetibilidade é um objetivo importante das pesquisas atuais, tanto em casos familiares,
quanto um grande número de casos esporáticos.Para fins de tratamento e consulta genética
da paciente, seria benéfico conhecer o risco durante a vida para o desenvolvimento de
câncer de mama em pacientes portadores de determinadas mutações nos genes BRCA1 e
BRCA2, comparando com o risco na população em geral. Os estudos iniciais mostravam
um risco de mais de 80% de câncer de mama aos 70 anos em mulheres heterozigotas para
mutações BRCA1 e BRCA2. Estas estimativas foram buscadas no risco de desenvolver
câncer em parentes femininos dentro de famílias avaliadas porque o câncer de mama já
havia ocorrido muitas vezes nos membros familiares. Isto é, a mutação BRCA1 e BRCA2
era atualmente penetrante nas portadoras. Quando estimativas similares de riscos foram
feitas em estudos baseados em população, entretanto, nos quais as mulheres portadoras de
BRCA1 eBRCA2 não foram relacionada porque eram membros de famílias nas quais já
haviam ocorrido muitos casos de câncer de mama, as estimativas de risco foram menores e
variaram de 45% a 60% aos 70 anos. A discrepância entre os estudos baseados em famílias
com múltiplas ocorrências da doença decorrente da alta penetrância dos alelos mutantes e
os estudos de mulheres identificadas por triagem populacional e não por história familiar
sugere que outros fatores genéticos ou ambientais podem ter um papel importante na
penetrância final das mutações BRCA1 e BRCA2 em mulheres heterozigotas para estas
mutações.

Câncer

O câncer é uma das doenças mais comuns vistas na ,medicina clínica. As estatísticas
mostram que algumas formas de câncer, atacam mais de um terço da população e
contribuem com mais de 20% de todas as mortes, sendo a doença responsável por mais de
10% do custo total com cuidados médicos nos países desenvolvidos. O câncer é
invariavelmente fatal, se não for tratado. O diagnóstico precoce e o tratamento imediato são
vetais e a identificação de pessoas com risco aumentado de câncer antes de seu
desenvolvimento é um objetivo importante das pesquisas do câncer.
Câncer nas famílias:
Segundo Nussbaum et al..., muitas formas de câncer têm uma incidência maior em
parente de paciente, do que na população em geral. Mais freqüente entre estas formas
familiares de câncer são os casos 50 distúrbios mendelianos nos quais o risco de câncer é
muito alto, o que indica que algumas mutações de câncer em um único gene podem ser
fatores que contribuem predominantemente para a doença. Extensos estudos
epidemiológicos mostraram que algumas famílias têm o risco aumentado, mesmo na
ausência de um padrão mendeliano óbvio. Assim,uma história familiar de câncer em um
parente de primeiro e segundo grau de um paciente deve fazer com que um médico,
suspeite de aumento do risco de câncer no paciente.

Mutações somáticas e câncer:

As mutações podem ocorrer em qualquer célula, tanto nas células de linhagem
germinativa quanto nas somáticas. Apenas as mutações da linhagem germinativa são
transmitidas de uma geração para a seguinte e são as responsáveis pelas doenças
hereditárias. Isto não significa, entretanto, que as mutações de células somáticas sejam
medicamentes importantes. Na verdade, a grande maioria das divisões celulares que
produzem um organismo adulto com cerca de (10 elevado a 14) células, a partir de uma
única célula, o zigoto, ocorrem nas linhagens somáticas. Conseqüentemente, a maioria das
mutações ocorrem nas células somáticas. Considerando-se uma frequência 10 elevado a
menos 10 erros de replicação por base de DNA, ou divisão celular em uma estimativa de 10
elevado a 15 divisões celulares durante a vida de um adulto. Os erros de replicação
resultam em milhares de mutações no genoma em cada célula do organismo. A magnitude
geral da carga mutacional, é obviamente enorme. A grande maioria das mutações ocorre nas
células somáticas e, portanto, não é herdável. Dependendo da natureza da mutação,
entretanto, sua localização no genoma e o tecido evoluído, o efeito fenotípico de uma
mutação somática pode ter um aspecto devastado no indivíduo caso leve ao câncer. As
mutações em genes somáticos, são tidas como estando implicada na maioria, se não em
todas, das formas de câncer.