Diagnostico y Tratamiento Del Recien Nacido.7 Edicion PDF

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Avery
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Avery
Neonatología Avery
Neonatología
Diagnóstico y tratamiento del recién nacido
Neonatología
E
D esde su concepción por uno de los padres de la subespecialidad, el Dr. Gordon Avery, hace ya
PL
más de 40 años, Avery. Neonatología. Diagnóstico y tratamiento del recién nacido se ha con-
vertido en una obra reconocida internacionalmente y de referencia obligada para todo profesional
de la pediatría, en formación o en ejercicio profesional, que deseé profundizar en los fundamentos
y en los avances tecnológicos y de investigación en el diagnóstico y tratamiento del recién nacido.
En esta edición se ha incluido la participación de más de cincuenta destacados autores y especialis-

tas en cada uno de los temas incluidos en las seis secciones que componen la obra: Consideraciones
generales, El feto como paciente, Transición y estabilización, El neonato, Farmacología y Más allá de
la sala de lactantes. Cada tema incluye introducción, abordaje integral de la fisiopatología, cuadro
clínico y métodos diagnósticos puntuales apoyados por imágenes, tablas comparativas y esquemas; 7.a edición
M
todos estos elementos hacen de esta obra un texto didáctico y ágil para el lector. Al final de cada
capítulo, se ha incluido, un amplio listado y actualizado de referencias bibliográficas.
Características destacadas:
• Nueva edición a todo color

• Información útil para la toma de decisiones clínicas con el respaldo y experiencia de autorida-
SA
des mundiales en cada uno de sus apartados
• Contenido completamente revisado y actualizado
• Práctica basada en la evidencia con referencias a estudios que recopilan investigación de múlti-
ples instituciones y países
• Cuatro capítulos nuevos incluyendo un apartado que analiza el estado y alcance de la neonato-
logía a nivel mundial
7.a Mhairi G. MacDonald

edición Mary M. K. Seshia
ISBN 9788416353682
9 788416 353682
Cover_AVERY_02.indd 1 8/4/16 10:51 AM

Foxit Advanced PDF Editor
AVERY
NEONATOLOGÍA
E
Diagnóstico y tratamiento
del recién nacido
7.a Edición
PL
M
SA
MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 1 28/07/16 19:24

E
PL
M
SA

AVERY
NEONATOLOGÍA
E
Diagnóstico y tratamiento
del recién nacido
PL 7. a
EDICIÓN
M
E DITA DO POR
Mhairi G. MacDonald, MBChB, DCH, FRCP(E), FAAP, FRCPCH
Professor of Pediatrics
George Washington University
School of Medicine and Health Sciences
Washington, District of Columbia
Mary M. K. Seshia, MBChB, DCH, FRCP(E), FRCPCH

SA
Professor, Pediatrics, Obstetrics, Gynecology & Reproductive Sciences

University of Manitoba
Neonatologist, Division of Neonatal-Perinatal Medicine
Health Sciences Centre
Department of Pediatrics and Child Health
Winnipeg, Manitoba, Canada

Av. Carrilet, 3, 9.a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia

08902 L’Hospitalet de Llobregat
Barcelona (España)
Tel.: 93 344 47 18
Fax: 93 344 47 16
Correo electrónico: lwwespanol@wolterskluwer.com
Revisión científica
Dra. Ana Elena Limón Rojas
E
Directora del Hospital Central Sur de Alta Especialidad, miembro de la Academia Mexicana y Americana de Pediatría,
Tesorera del Consejo de Certificación en Pediatría, Expresidenta de la Asociación Mexicana de Pediatría,
Profesor titular del curso de especialización de pediatría Sede Hospital Central Sur de Alta Especialidad Pemex.
Dr. Enrique Alfonso Gómez Sánchez
Médico Pediatra. Neonatólogo
Maestro y Doctor en Educación en Ciencias de la Salud
Exdirector de Educación en Ciencias de la Salud. Instituto Nacional de Perinatología
Socio fundador de la Academia Nacional de Educación Médica
Jefe de la Unidad de Supervisión Académica, Secretaría de Enseñanza Clínica e Internado Médico, Facultad de Medicina, UNAM
Traducción
PL
Dr. Félix García Roig
Lic. Martha Elsa Mauri Hernández
Dirección editorial: Carlos Mendoza

Editora de desarrollo: Cristina Segura Flores
Gerente de mercadotecnia: Juan Carlos García
Cuidado de la edición: Olga Sánchez Navarrete
Maquetación: Carácter Tipográfico/Eric Aguirre • Aarón León • Ernesto A. Sánchez
Diseño de portada: By Color Soluciones Gráficas
Imágenes de portada: Istockphoto.com: AngelIce, Andesign101, Marco Maccolini, Tatiana Morozova, herjua, Phattana
Impresión: C&C Offset China
Impreso en China
M
Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante,
los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la apli-
cación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la
publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes
individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse
recomendaciones absolutas y universales.
El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso
de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen
la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la
situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades
sanitarias competentes.
SA
Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros,
una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada
a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.
Reservados todos los derechos.

Copyright de la edición en español © 2017 Wolters Kluwer
ISBN de la edición en español: 978-84-16353-68-2
Depósito legal: M-28244-2016
Edición en español de la obra original en lengua inglesa Avery’s Neonatology: Pathophysiology and Management of the Newborn, Seventh edition,
de Mhairi G. MacDonald, Mary M.K. Seshia, publicada por Wolters Kluwer
Copyright © 2017 Wolters Kluwer
ISBN de la edición original: 978-1-4511-9268-1
Two Commerce Square

2001 Market Street
Philadelphia, PA 19103

Dedicatoria
Dedicamos este libro a aquellos proveedores de Atención Sanitaria

Neonatal que dan prestigio a la enseñanza; ya sea en el salón
de clases, a lado de la cama o mediante publicaciones. Estas
personas dedican tiempo, a pesar de sus múltiples actividades
profesionales, a un área de la Medicina que con frecuencia es
E
menos recompensada en las aulas universitarias.
“Pero, donde está el hombre [la mujer] que puede otorgar consejo,
está orgulloso de enseñar, y aún no orgulloso de saber”
Alexander Pope 1688-1744.
Los editores también desean expresar un agradecimiento especial
PL a Ashley Fischer, Product Development Manager, por su constante

apoyo durante este amplio proyecto, a veces abrumador.
M
SA

Colaboradores
Nora I. Alfattoh, MD David J. Askenazi, MD, MSPH

Consultant Pediatric Infectious Disease Associate Professor
Department of Pediatrics Department of Pediatrics/Nephrology
King Abdulaziz Medical City /King Abdullah Children’s Hospital University of Alabama at Birmingham
Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia Attending Physician
E
Department of Pediatrics Nephrology
Ruben E. Alvaro, MD, FAAP Children’s of Alabama Hospital
Associate Professor, Pediatrics, Obstetrics, Gynecology & Birmingham, Alabama
Reproductive Sciences
Medical Director, Division of Neonatal-Perinatal Medicine Maria Laura Avila, MD
St. Boniface General Hospital Clinical Research Fellow
Department of Pediatrics and Child Health Department of Haematology-Oncology
Winnipeg, Manitoba, Canada University of Toronto
PL
Marianne Sollosy Anderson, MD
Neonatologist
Sequoia Pediatrics Group
Kaweah Delta Medical Center Hospital
Visalia, California
Stephanie Andriole, MS, CGC

Genetics Counselor
Comprehensive Genetics
Fetal Medicine Foundation of America
New York, New York
Jacob V. Aranda, MD, PhD, FRCPC, FAAP

Professor
The Hospital for Sick Children
Toronto, Ontario, Canada
Andrea T. Badillo, MD
Assistant Professor, Department of Pediatric Surgery
Attending Surgeon, Department of Pediatric Surgery
Children’s National Medical Centre
Jillian M. Baker, MD, MSc, FRCPC

Assistant Professor
Department of Pediatrics
University of Toronto
M
Department of Pediatrics and Ophthalmology Staff Pediatrician and Hematologist
Director of Neonatology Department of Pediatrics
Department of Pediatrics St. Michael’s Hospital
State University of New York Downstate Medical Center Toronto, Ontario, Canada
Brooklyn, New York
Kristian Aquilina, MD, FRCS Nancy M. Bauman, MD

Honorary Senior Lecturer Professor, George Washington University School
Institute of Child Health of Medicine
University College London Faculty
Consultant Pediatrics Neurosurgeon Otolaryngology, Head and Neck Surgery
SA
Department of Neurosurgery Children’s National Medical Center

Great Ormond Street Hospital for Children Washington, District of Columbia
London, United Kingdom
David A. Beckman, PhD
Robert J. Arceci, MD, PhD Associate Professor
Professor, Department of Child Health Department of Pediatrics
Director, Children’s Center for Cancer and Blood Disorders Thomas Jefferson University
Department of Hematology/Oncology Philadelphia, Pennsylvania
Co-Director of the Ron Matricaria Institute of Molecular Medicine Nemours Research Programs
Phoenix Children’s Hospital Alfred I. duPont Hospital for Children
Phoenix, Arizona Wilmington, Delaware
Judy L. Aschner, MD
Michael I. Cohen Professor and University Chair Edward F. Bell, MD
Department of Pediatrics and Obstetrics, Gynecology and Professor
Woman’s Health Department of Pediatrics
Albert Einstein College of Medicine University of Iowa
Chair and Physician-in-Chief Attending Neonatologist
Department of Pediatrics Department of Pediatrics
Children’s Hospital at Montefiore University of Iowa Children’s Hospital
Bronx, New York Iowa City, Iowa
vi

Colaboradores viivisit:
To remove this notice,
Corinne Benchimol, DO Luc P. Brion, MD

Clinical Director, Pediatric Nephrology and Hypertension Professor of Pediatrics
Assistant Professor of Pediatrics Director, Fellowship Training Program in Neonatal-Perinatal
Department of Pediatrics Medicine
Icahn School of Medicine at Mount Sinai Department of Pediatrics
Clinical Director, Pediatric Nephrology and Hypertension University of Texas Southwestern Medical Center
Assistant Professor of Pediatrics Attending Neonatologist
Kravis Children’s Hospital at Mount Sinai Parkland Health & Hospital System
New York, New York Children’s Health
William P. Clements Jr. University Hospital
Judy C. Bernbaum, MD Dallas, Texas
E
Department of Pediatrics Laura D. Brown, MD
Perelman Medical School Assistant Professor
University of Pennsylvania Department of Pediatrics
Medical Director Children’s Hospital Colorado
Neonatal Fellow Up Program University of Colorado School of Medicine
The Children’s Hospital of Philadelphia Aurora, Colorado
Philadelphia, Pennsylvania
Barbara K. Burton, MD
PL
Roee Birnbaum, MD
Obstetrics and Gynecology Senior Resident
Department of Ultra-Sound in Obstetrics
and Gynecology
LIS Maternity hospital, Tel Aviv Sourasky
Medical Center
Tel Aviv, Israel
Carl L. Bose, MD
Professor
University of North Carolina
Chapel Hill, North Carolina
Northwestern University Feinberg School
of Medicine
Clinical Practice Director
Division of Genetics, Birth Defects,
and Metabolism
Ann and Robert H. Lurie Children’s Hospital
Chicago, Illinois
Anthony K. C. Chan, MBBS, FRCPC

McMaster University
Hamilton, Canada
Consultant
Coagulation Laboratory
M
Michael J. Boyajian, MD Department of Pediatric Laboratory Medicine
Assistant Professor The Hospital for Sick Children
Department of Plastic and Reconstructive Surgery Toronto, Ontario, Canada
George Washington University Medical Center
Attending Physician Josef M. Cortez, MD
Department of Plastic and Reconstructive Surgery Assistant Professor
Children’s National Hospital Department of Pediatrics, Division of Neonatology
Washington, District of Columbia University of Florida Health Jacksonville
Associate Neonatologist
Robert J. Boyle, MD Department of Pediatrics, Division of Neonatology
Professor Emeritus
SA
Wolfson Children’s Hospital

Department of Pediatrics Jacksonville, Florida
University Virginia School of Medicine
Attending Neonatologist John M. Costello, MD, MPH
Chair Ethics Committee Associate Professor of Pediatrics
Neonatal Intensive Care Department of Pediatrics
University of Virginia Health System Northwestern University Feinberg School
Charlottesville, Virginia of Medicine
Director, Inpatient Cardiology & Medical Director
Robert L. Brent, MD, PhD, Dsc Regenstein Cardiac Care Unit
Distinguished Professor of Pediatrics, Radiology, Divisions of Cardiology and Critical Care Medicine
and Pathology Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital
Department of Pediatrics of Chicago
Jefferson Medical College Chicago, Illinois
Philadelphia, Pennsylvania
Head, Clinical and Environmental Teratology Olaf Dammann, MD, MS
Laboratory Research Professor
Nemours Research Programs Public Health and Community Medicine
Alfred I. duPont Hospital for Children Tufts University School of Medicine
Wilmington, Delaware Boston, Massachusetts

viii Colaboradores To remove this notice, visit:

Jonathan M. Davis, MD Lynda B. Fawcett, PhD

Professor Assistant Professor of Pediatrics
Tufts University School of Medicine Jefferson Medical College
Chief of Newborn Medicine Philadelphia, Pennsylvania
Department of Pediatrics and the Tufts Clinical Assistant Professor
and Translational Research Institute Nemours Biomedical Research
The Floating Hospital for Children at Tufts Medical Center Alfred I. duPont Hospital for Children
Boston, Massachusetts Wilmington, Delaware
Jaime R. Denning, MD, MS Ashanti L. Franklin, MD

Assistant Professor Pediatric Surgery Research Fellow
Department of Orthopedic Surgery Children’s National Health Systems
E
College of Medicine, University of Cincinnati Surgery Resident
Staff Surgeon Howard University Hospital
Division of Orthopedic Surgery Washington District of Columbia
Cincinnati Children’s Hospital Medical Center
Cincinnati, Ohio Penny M. Feldman, MD
Assistant Professor of Pediatrics
James G. Dinulos, MD Department of Pediatrics
Clinical Associate Professor University of Massachusetts Medical School
Department of Surgery (Dermatology)
PL
Geisel School of Medicine at Dartmouth
Hanover, New Hampshire
Clinical Assistant Professor
Department of Dermatology
University of Connecticut
Farmington, Connecticut
Nicole R. Dobson, MD
Assistant Professor
Uniformed Services University
Bethesda, Maryland
Chief, Neonatology
Pediatric Endocrinologist
UMass Memorial Children’s Medical Center
UMass Memorial Health Care
Worcester, Massachusetts
Michael F. Flanagan, MD
Section of Pediatrics Cardiology
Dartmouth Medical School
Dartmouth–Hitchcock Medical Center
Lebanon, New Hampshire
Joseph T. Flynn, MD, MS

Professor
M
Tripler Army Medical Center
University of Washington
Honolulu, Hawaii
Chief
Yigal Dror, MD, FRCPC Division of Nephrology
Associate Professor Seattle Children’s Hospital
Department of Pediatrics Seattle, Washington
Faculty of Medicine
Institute of Medical Sciences M. Taylor Fordham, MD
Clinical Scientist Pediatric Otolaryngology
Department of Pediatrics George Washington University
Division of Hematology and Oncology Pediatric Otolaryngology
Children’s National Medical Center
SA
The Hospital for Sick Children

Toronto, Ontario, Canada Washington, District of Columbia
Joanne E. Embree, MD, FRCPC Regan E. Giesinger, MD, FRCPC

Professor Assistant Professor
Department of Pediatrics and Child Health, Department of Pediatrics
Medical Microbiology University of Toronto
University of Manitoba Neonatologist
Consultant, Pediatric Infectious Diseases Department of Neonatal - Perinatal Medicine
Department of Pediatrics and Child Health The Hospital for Sick Children
Children’s Hospital, Health Sciences Centre Toronto, Ontario, Canada
Michael K. Georgieff, MD
Mark I. Evans, MD Professor, Vice Chair
Professor, Obstetrics & Gynecology Department of Pediatrics
Director, Comprehensive Genetics University of Minnesota
President, Fetal Medicine Foundation Neonatologist
of America Department of Pediatrics
Department of Obstetrics and Gynecology University of Minnesota
Mount Sinai School of Medicine Amplatz Children’s Hospital
New York, New York Minneapolis, Minnesota

Colaboradores ixvisit:
Harold M. Ginzburg, MD, JD, MPH William W. Hay, Jr., MD

Adjunct Professor of Psychiatry Professor
Department of Psychiatry Department of Pediatrics
Uniformed Services University of the Health Sciences School University of Colorado School of Medicine
of Medicine Professor of Pediatrics (Neonatology)
Bethesda, Maryland Department of Neonatology
Associate Director for Research and Development University of Colorado Hospital and Children’s Hospital Colorado
Department of Behavioral Medicine Aurora, Colorado
Jack C. Montgomery Veterans Affairs
Medical Center Jeffrey C. Hellinger, MD
Muskogee, Oklahoma Medical Director
New York Cardiovascular Institute
Penny Glass, PhD Department of Radiology
E
Associate Professor Lenox Hill Radiology and Medical Imaging
Department of Pediatrics New York, New York
School of Medicine and Health Sciences Carl E. Hunt, MD
George Washington University Research Professor
Director Department of Pediatrics
Child Development Program Uniformed Services University of the Health Sciences
Psychology/Psychiatry & Behavior Science Neonatologist
Children’s National Medical Center Department of Pediatrics
PL
Sergio G. Golombek, MD, MPH, FAAP

Professor of Pediatrics and Clinical Public Health
New York Medical College
Attending Neonatologist
The Regional Neonatal Center – Division of Newborn Medicine
Maria Fareri Children’s Hospital at Westchester
Medical Center
Valhalla, New York
Stanley N. Graven, MD
Professor, Community and Family Health
Walter Reed National Military Medical Center
Bethesda, Maryland
Sherwin J. Isenberg, MD
Professor of Ophthalmology
Department of Ophthalmology
Jules Stein Eye Institute
University of California
Los Angeles, California
Amish Jain, MBBS, MRCPCH

Assistant Professor
Staff Neonatologist
M
University of South Florida
Mount Sinai Hospital
Staff Physician
Tampa General Hospital Jennifer H. Johnston, MD
Tampa, Florida Assistant Professor
Department of Diagnostic and Interventional Imaging
Fahd Al Gurashi, MBBS, FRCPC, MBA The University of Texas Medical School at Houston
Assistant Professor Staff Radiologist
Department of Anesthesia Department of Diagnostic and Interventional Imaging
University of Manitoba Memorial Hermann Hospital - Texas Medical Center
SA
Winnipeg, Manitoba, Canada Houston, Texas
George W. Kaplan, MD, MS

Torre Halscott, MD
Professor of Clinical Surgery and Pediatrics
Fellow
Division of Urology
Maternal-Fetal Medicine
Department of Surgery
Georgetown University School of Medicine
University of California, San Diego
Fellow
Attending Pediatric Urologist
Maternal-Fetal Medicine
Department of Urology
Washington Hospital Center
Rady Children’s Hospital San Diego
Georgetown University Hospital
San Diego, California
Winston W. K. Koo, MBBS
Jane M. Hawdon, MA, MBBS, MRCP, FRCPCH, PhD Professor
Consultant Neonatologist Department of Pediatrics
Clinical Academic Group Director, Women’s Chief of Neonatology
and Children’s Health Department of Neonatology
Women’s and Children’s Health CAG Louisiana State University Health Sciences Center (LSUHSC)
Barts Health NHS Trust Shreveport
London, United Kingdom Shreveport, Louisiana

x Colaboradores To remove this notice, visit:

Gideon Koren MD, FRCPC, FACMT, FACCT Carolyn Lund, RN, MS, FAAN
Director and Senior Scientist The Motherisk Program Neonatal Clinical Nurse Specialist
The Hospital for Sick Children ECMO Coordinator
Professor of Pediatrics,Pharmacology, Pharmacy and Medical Neonatal Intensive Care Unit
Genetics Children’s Hospital & Research
The University of Toronto Oakland, California
Professor of Physiology/Pharmacology
The University of Western Ontario Mhairi G. MacDonald, MBChB, DCH, FRCP(E),
Toronto, Ontario, Canada FAAP, FRCPCH
Lajos Kovacs, MDCM, FRCPC, FAAP George Washington University
Associate Professor School of Medicine and Health Sciences
E
McGill University
Neonatologist
Department of Neonatology M. Jeffrey Maisels, MD, BCh, DSc
Jewish General Hospital Professor
Montreal, Quebec, Canada Department of Pediatrics
William Beaumont School of Medicine
Helain J. Landy, MD Oakland University
Professor and Chief Rochester, Michigan
Chair Emeritus and Director, Academic Affairs
PL
Department of Obstetrics and Gynecology
Georgetown University School of Medicine
Chair
MedStar Georgetown University Hospital
Mary Min-chin Lee, MD

Professor of Pediatrics and Chair
University of Massachusetts Medical School
Physician-in-Chief
UMass Memorial Children’s Medical Center
UMass Memorial Health Care
Worcester, Massachusetts
Beaumont Children’s Hospital
Royal Oak, Michigan
Kathleen A. Marinelli, MD, IBCLC, FABM

Associate Professor of Pediatrics
University of Connecticut School of Medicine
Farmington, Connecticut
Neonatology and Breastfeeding Medicine
Department of Neonatology
Connecticut Children’s Medical Center
Hartford, Connecticut
M
Gilbert I. Martin, MD
Shoo K. Lee, MBBS, FRCPC, PhD Clinical Professor
Professor Department of Pediatrics
Department of Paediatrics, Obstetrics & Gynaecology Loma Linda Medical Center
and Public Health Loma Linda, California
University of Toronto Director Emeritus
Pediatrician-in-Chief Neonatal Intensive Care Unit
Department of Pediatrics Citrus Valley Medical Center - Queen of the
Mount Sinai Hospital Valley Campus
Toronto, Ontario, Canada West Covina, California
SA
Judith Littleford, MD, BSc, FRCPC Scott D. McLean, MD

Associate Professor Associate Professor of Human and Molecular
Department of Anesthesia and Perioperative Medicine Genetics
University of Manitoba Associate Professor of Pediatrics
Winnipeg, Manitoba, Canada Baylor College of Medicine
Houston, Texas
Liz M. Loewen, RN, BFA, MN, CPHIMS-CA Clinical Geneticist
Director Department of Genetics
Coordination of Care Children’s Hospital of San Antonio
Manitoba eHealth San Antonio, Texas
Winnipeg Regional Health Authority
Winnipeg, Manitoba, Canada Irene M. McAleer, MD, JD, MBA
Health Science Clinical Associate Professor,
Ralph A. Lugo, PharmD Department of Urology
Professor and Chair University of California, Irvine
Department of Pharmacy Practice Attending, Pediatric Urologist,
East Tennessee State University Department of Pediatric Urology
Bill Gatton College of Pharmacy Children’s Hospital of Orange County
Johnson City, Tennessee Irvine, California

Colaboradores xivisit:
Patrick McNamara, MD Enrique M. Ostrea, Jr., MD

Professor of Pediatrics and Physiology Professor
University of Toronto Wayne State University
Staff Neonatologist and Associate Scientist Attending Neonatologist
Division of Neonatology Hutzel Women’s Hospital
The Hospital for Sick Children Detroit, Michigan
T. Michael D. O’Shea, Jr., MD, MPH
Nicole Mendelson Professor of Pediatrics and Vice Chair for Research
Research assistant Department of Pediatrics, Epidemiology and Prevention, and
New York Cardiovascular Institute Social Science and Health Policy
E
Lenox Hill Radiology and Medical Imaging Wake Forest School of Medicine
New York, New York Neonatology Section Chief, Department of Pediatrics
Brenner Children’s Hospital
Sarah C. Muttitt, MD, FRCPC, MBA Winston-Salem, North Carolina
Chief Information Officer and Vice President of Information
Management and Technology Eugenia K. Pallotto, MD, MSCE
The Hospital for Sick Children Associate Professor of Pediatrics
Toronto, Ontario, Canada Department of Pediatrics
PL
Division of Neonatology
Suhas M. Nafday, MD, MRCP, FAAP University of Missouri-Kansas City School of Medicine
Associate Professor of Clinical Pediatrics Medical Director, Intensive Care Nursery
Albert Einstein College of Medicine Department of Pediatrics
Director of Newborn Services Division of Neonatology
Division of Neonatology Children’s Mercy Hospital and Clinics
Department of Pediatrics Kansas City, Missouri
Children’s Hospital at Montefiore
Pediatric Hospital for Albert Einstein College of Medicine Apostolos N. Papageorgiou, MD, FAAP
Bronx, New York Professor
Michael R. Narvey, MD McGill University
Assistant Professor Chief
University of Manitoba Department of Pediatrics and Neonatology
Division Head, Neonatal-Perinatal Medicine Jewish General Hospital
M
Health Sciences Centre and St. Boniface General Hospital Montreal, Quebec, Canada
Department of Pediatrics and Child Health
Winnipeg, Manitoba, Canada Stephen W. Patrick, MD, MPH, MS
Assistant Professor
Nguyenvu Nguyen, MD Department of Pediatrics and Health Policy
Assistant Professor of Pediatrics Attending Physician
Department of Pediatrics Department of Neonatology
Northwestern University Feinberg School of Medicine Monroe Carell Jr. Children’s Hospital at Vanderbilt
Attending Physician Vanderbilt University
Department of Pediatrics Nashville, Tennessee
Division of Cardiology
SA
Ann & Robert Lurie Children’s Hospital of Chicago Rosemary J. Pauley-Hunter

Chicago, Illinois Nurse Practitioner
Pediatric GI
William Oh, MD Boystown National Research Hospital
Professor Boystown, Nebraska
Warren Alpert Medical School of Brown University Ermelinda Pelausa, MD
Attending Neonatologist Assistant Professor of Pediatrics
Department of Pediatrics McGill University
Women & Infants Hospital of Rhode Island Montreal, Quebec, Canada
Providence, Rhode Island Neonatologist
Damjan Osredkar, MD, PhD Jewish General Hospital
Post-doctoral Research Fellow Institute of Basic Medical Sciences Montreal, Quebec, Canada
University of Oslo
Oslo, Norway Mikael Petrosyan, MD
Pediatric Neurologist Assistant Professor of Surgery
Department of Pediatric Neurology General and Thoracic Surgery
University Children’s Hospital Ljubljana Children’s National Medical Center
Ljubljana, Slovenia Washington, District of Columbia

xii Colaboradores To remove this notice, visit:

Stacy L. Pineles, MD Ward R. Rice, MD, PhD

Assistant Professor of Ophthalmology Professor
Department of Ophthalmology Department of Pediatrics
Jules Stein Eye Institute University of Cincinnati College of Medicine
University of California Director, Neonatology Fellowship Training
Los Angeles, California Department of Pediatrics
Cincinnati Children’s Hospital Medical Center
J. Edgar Winston C. Posecion, MD Cincinnati, Ohio
Associate Professor
Department of Pediatrics Warren N. Rosenfeld, MD
West Visayas State University College of Medicine Professor
Chief, Newborn Intensive Care Unit Department of Pediatrics
Department of Pediatrics Stony Brook School of Medicine
E
West Visayas State University Medical Center State University of New York
Iloilo City, Philippines Stony Brook, New York
Chairman
Richard J. Powers, MD Department of Pediatrics
Regional Director of Quality Improvement Children’s Medical Center at Winthrop University Hospital
Department of Pacific Region Mineola, New York
Pediatric Medical Group
Orange, California Paul J. Rozance, MD
Medical Director of Newborn Services Associate Professor
PL
Good Samaritan Hospital
San Jose, California
Gabriella Pridjian, MD
Professor and Chairman
Tulane University School of Medicine
New Orleans, Louisiana
Professor and Chairman
Tulane Center for Women’s Health
Metairie, Louisiana
Gloria S. Pryhuber, MD
University of Colorado School of Medicine
Aurora, Colorado
Samantha L. Russell, MD, ChB, FCA
Fellow
Department of Obstetric Anesthesia
Jeffrey M. Saland, MD, MS
Chief, Division of Pediatric Nephrology and Hypertension
Director of Pediatric Kidney Transplantation
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
M
Professor
Department of Pediatrics Chief, Division of Pediatric Nephrology and Hypertension
Department of Environmental Medicine Director of Pediatric Kidney Transplantation
University of Rochester Medical Center Associate Professor of Pediatrics
Rochester, New York Department of Pediatrics
Kravis Children’s Hospital at Mount Sinai
Virender K. Rehan, MD New York, New York
Chief, Division of Neonatology Anthony D. Sandler, MBCHB, FAAD, FACS
Director, Neonatal Intensive Care Unit Professor, Surgery and Pediatrics
Director, Neonatal-Perinatal Fellowship Training Program George Washington University
Co-Director Surgeon-In-Chief
SA
Perinatal Research Center Harbor UCLA Medical Center Joseph E. Robert Center for Surgical Care
David Geffen School of Medicine at UCLA Children’s National Health System
Torrance, California Washington, District of Columbia
Sara E. Ramel, MD Georg M. Schmölzer, MD, PhD

Assistant Professor Postdoctoral Fellow
University of Minnesota University of Alberta
Neonatologist/Attending Physician Neonatologist
Department of Pediatrics Department of Neonatology
University of Minnesota Amplatz Children’s Hospital Royal Alexandria Hospital, Alberta Health Services
Minneapolis, Minnesota Edmonton, Alberta, Canada
Mary E. Revenis, MD Jeffrey L. Segar, MD

Assistant Professor Professor
School of Medicine and Health Sciences University of Iowa
George Washington University Director
Attending Neonatologist Division of Neonatology
Department of Neonatology Department of Pediatrics
Children’s National Medical Center University of Iowa Children’s Hospital
Washington, District of Columbia Iowa City, Iowa

Colaboradores xiiivisit:
Mary M. K. Seshia, MBChB, DCH, FRCP(E), FRCPCH Reginald C. Tsang, MBBS

Professor, Pediatrics, Obstetrics, Gynecology & Reproductive Professor Emeritus of Pediatrics
Sciences Department of Pediatrics
University of Manitoba Cincinnati Children’s Hospital and Medical Center
Neonatologist, Division of Neonatal-Perinatal Medicine Cincinnati, Ohio
Health Sciences Centre
Department of Pediatrics and Child Health William E. Truog, MD
Winnipeg, Manitoba, Canada Professor and Associate Chair
Nalini Singh, MD, MPH School of Medicine
Professor Pediatrics Global Health & Epidemiology University of Missouri Kansas City
Department of Pediatrics Sosland Endowed Chair in Neonatal Research
George Washington University Children’s Mercy Hospital
E
School of Medicine and Health Sciences Kansas City, Missouri
Division Chief Infectious Diseases
Children’s National Health System Elizabeth C. Turney, MD
Washington, District of Columbia Fellow
Judith A. Smith, MHA Division of Neonatal-Perinatal Medicine
President University of North Carolina
Smith Hager Bajo, Inc. Chapel Hill, North Carolina
Professor
PL
Ashburn, Virginia
Ann R. Stark, MD
Vanderbilt University School of Medicine
Attending Neonatologist
Division of Neonatology
Monroe Carell Jr. Children’s Hospital at Vanderbilt
Nashville, Tennessee
Anne R. Synnes, MDCM, MHSc, FRCPC

Clinical Professor
Ma. Esterlita Villanueva Uy, MD
Assistant Research Professor
Institute of Child Health and Human Development
National Institutes of Health, University of the
Philippines Manila
Associate Clinical Professor and Attending Neonatologist
Philippine General Hospital
Manila, Philippines
Bina Valsangkar, MD
Adjunct Assistant Professor of Pediatrics
M
University of British Columbia
Neonatologist and Director Washington, District of Columbia
Neonatal Follow-Up Program
Division of Neonatology Jon A. Vanderhoof, MD
British Columbia Women’s Hospital and Health Center Lecturer
Vancouver, British Columbia, Canada Department of Pediatrics
Harvard University
Mark W. Thompson, MD Attending
Assistant Professor Pediatric Gastroenterology
Department of Pediatrics Boston Children’s
Uniformed Services University Boston, Massachusetts
SA
Bethesda, Maryland
Chief Consultant to Army Surgeon General Sally H. Vitali, MD
US Army Medical Command, Clinical Policy Services Division Assistant Professor of Anaesthesia
Houston, Texas Harvard Medical School
Associate
Marianne Thoresen, MD, PhD Division of Critical Care Medicine
Professor of Physiology and Pediatrics, Institute of Basic Medical Department of Anesthesia, Perioperative and Pain Medicine
Sciences University of Oslo Boston Children’s Hospital
Oslo, Norway Boston, Massachusetts
Consultant Neonatologist
Neonatal Intensive Care Unit, St. Michael’s Hospital Robert M. Ward, MD, FAAP, FCP
Bristol, United Kingdom Professor, Pediatrics; Adjunct Professor,
Pharmacology/Toxicology
Stephanie R. Thorn, PhD Department of Pediatrics & Pharmacology/Toxicology
Assistant Professor University of Utah
Department of Pediatrics Attending Neonatologist
Division of Neonatology Department of Neonatology
University of Colorado Primary Children’s Hospital
Aurora, Colorado Salt Lake City, Utah

xiv Colaboradores To remove this notice, visit:

Jon F. Watchko, MD Jeffrey A. Whitsett, MD

Professor of Pediatrics, Obstetrics, Gynecology, Executive Director of the Perinatal Institute
and Reproductive Services Professor of Pediatrics
Department of Pediatrics Department of Pediatric
University of Pittsburgh School of Medicine Cincinnati Children’s Hospital Medical Center
Senior Scientist Cincinnati, Ohio
Magee-Womens Hospital of UPMC Craig B. Woda, MD, PhD
Pittsburgh, Pennsylvania Pediatric Hospitalist
Steven N. Weindling, MD Harvard Medical School
Department of Pediatrics Boston Children’s Hospital
Section of Pediatric Cardiology Boston, Massachusetts
E
Dartmouth Medical School
Dartmouth–Hitchcock Medical Center Karen S. Wood, MD
Lebanon, New Hampshire Professor
Howard J. Weinstein, MD University of North Carolina
R. Alan Ezekowitz Professor of Pediatrics Medical Director
Department of Pediatrics Carolina Air Care
Harvard Medical School University of North Carolina Hospitals
PL
Chief, Pediatric Hematology-Oncology
Massachusetts General Hospital for Children
Boston, Massachusetts
Dany E. Weisz, MD
Lecturer
Department Paediatrics
Neonatal Intensivist
Department of Newborn and Developmental Paediatrics
Sunnybrook Health Sciences Centre
Susan E. Wert, PhD

Chapel Hill, North Carolina
Yuval Yaron, MD
Assistant Professor
Sackler Faculty of Medicine
Tel Aviv University
Director
Prenatal Genetic Diagnosis Unit
Genetic Institute
Tel Aviv Sourasky Medical Center
Tel Aviv, Israel
Scott B. Yeager, MD
Associate Professor
M
University of Cincinnati College of Medicine Department of Pediatrics
Associate Professor of Pediatrics University of Vermont
Division of Neonatology, Perinatal, and Pulmonary Biology Chief
Perinatal Institute, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center Division of Pediatric Cardiology
Cincinnati, Ohio Medical Center Hospital of Vermont
Burlington, Vermont
Robert D. White, MD
Clinical Assistant Professor Dimitry Zilberman, DO
Department of Pediatrics MFM Attending
Indiana University School of Medicine Department of Obstetrics and Gynecology
Notre Dame, Indiana Division of Maternal Fetal Medicine
SA
Director Medstar Georgetown University Hospital

Regional Newborn Program Washington, District of Columbia
Memorial Hospital
South Bend, Indiana
Andrew Whitelaw, MD, FRCPCH

Professor of Neonatal Medicine
School of Clinical Sciences
University of Bristol
Consultant Neonatologist
Neonatal Neuroscience, Level D, St. Michael’s Hospital
Bristol, United Kingdom

Prólogo
Cuando redacté el prefacio de la primera edición de Neonatología en es que son muy difíciles los estudios clínicos buenos y nítidos en
enero de 1975, la especialidad aún carecía de nombre. Los primeros la UCIN, además de onerosos. Durante el periodo de 2 a 3 años de
exámenes de la subespecialidad en Medicina Neonatal-Perinatal se un estudio, muchos detalles de la atención cambian, además del
aplicaron más tarde en ese año. Las salas para la atención de neona- estudio mismo. Las variables de confusión son difíciles de contro-
tos enfermos variaban enormemente en diseño y equipo. De manera lar ante trastornos que ponen en riesgo la vida e intervenciones
E
similar, no había uniformidad en el entrenamiento y las destrezas de urgentes. Obtener cifras estadísticamente significativas a menudo
quienes proveían atención sanitaria a los fetos afectados, bebés en requiere un proyecto multiinstitucional que complica su diseño, la
la transición del nacimiento y neonatos enfermos y con estrés. La colección de datos, la distribución aleatoria, la interpretación de
atención e información de las revistas de ciencias básicas acerca de los resultados y la publicación. Tales proyectos son muy costosos
estos pequeños que estaban en un periodo de cambio rápido y tenían y hay una tentación sólida para cargarlos con la colección de datos
problemas que ponían en riesgo su vida, era tediosa. No estábamos sobre preguntas secundarias. El resultado es una sumersión en un
jugando con las mismas cartas. conjunto de datos voluminoso, en vez de respuestas claras de sí o
Por tanto, un propósito básico del libro fue buscar de manera no a una pregunta de investigación única. Parafraseando el comen-
conjunta información importante acerca de la anatomía, fisiología, tario de Thomas Jefferson acerca de la democracia: los estudios
PL
patología, farmacología, bacteriología y genética, y acoplarla con el
mejor abordaje disponible para tratar trastornos particulares. Una
característica especial de los neonatos afectados era que casi siem-
pre presentaban problemas múltiples, que interactuaban como las
piezas en el juego de palillos chinos. Así, se conjuntaron el trata-
miento de los estados patológicos y el respaldo de las funciones
corporales vitales.
En los 40 años transcurridos desde la primera edición, el cam-
bio ha sido continuo y espectacular. La genética y la bioquímica han
florecido. Las intervenciones quirúrgicas no conocidas antes se vol-
vieron casi sistemáticas. La instrumentación para el respaldo de la
respiración e incluso los aparatos de circulación extracorpórea de
corazón-pulmón han mostrado eficacia y salvado vidas. La microquí-
mica ha permitido el seguimiento de sustancias químicas sanguíneas
controlados multiinstitucionales son la peor forma de valorar nue-
vos tratamientos “excepto para todos los demás”.
Dicho esto, los estudios de la MSHD Neonatal Research Network,
la Cochrane Network y Vermont-Oxford han permitido que muchas
de las recomendaciones clínicas de la 7.a Edición sean objetivas y
se basen en estudios controlados, que lo que sucedía antes.
La 7.a Edición está ahora adaptada a la era de la información
digital. Puede cambiar de manera fluida conforme surjan nuevos
estudios y descubrimientos. Es una biblioteca donde se pueden
buscar rápidamente las cosas sin enredarse en lo que con toda se-
guridad sería ahora una obra en dos volúmenes. La mayor parte de
las ilustraciones se encuentra ahora a color. Ya no se trata estric
tamente de un LIBRO DE TEXTO. Es una base de datos digital
grande. Sin embargo, cada capítulo se ha organizado cuidadosa-
M
con sólo el uso de cantidades mínimas de sangre. Los catéteres a per- mente, de manera exhaustiva y escrito por un experto reconocido
manencia sirven tanto para monitorizar como para la alimentación en el campo (no de Wikipedia).
intravenosa. Más de la mitad de los artículos en las reuniones de inves- La explosión de los conocimientos es ahora tan grande que la
tigación pediátrica en estos años se han dedicado al feto y al neonato. investigación, la atención al lado de la cama, y de hecho, todo el ám-
Así, la práctica profesional ha cambiado y se ha vuelto más com- bito de la Neonatología, constituyen una aventura de colaboración.
pleja y costosa. Han surgido temas acerca de los recursos a dedicar a Eso es bueno, porque podemos ayudarnos. En cuanto a mí, deseo
los cuidados intensivos neonatales. Además, en los debates morales y que la atención del niño y la familia en forma individual siempre
procedimentales se ha intentado definir qué tanta atención era de be- permanezca intensamente personal y con gran cuidado.
neficio y cuándo ésta se convertía en intrusa o de poca importancia.
Algunos de estos cambios en la práctica profesional se han visto
respaldados por la ciencia: otros provienen del buen juicio de los
SA
individuos con base en su propia experiencia clínica. La verdad Gordon B. Avery MD PhD
xv

Prefacio
Ha transcurrido medio siglo desde que surgió la subespecialidad En años recientes cada vez se han resaltado y abordado más
de la Neonatología en Estados Unidos. En los 20 años iniciales, los los aspectos globales de la atención neonatal. Se refiere al lector a
primeros esfuerzos por rescatar a lactantes progresivamente menos la excelente revisión del estado global que se presenta en el nuevo
maduros fueron laudables y notoriamente exitosos, pero al mismo capítulo 1.
tiempo, cargados de efectos secundarios graves, morbilidad a largo Es decepcionante para aquellos de nosotros que proveemos
E
plazo y numerosos aspectos éticos. atención neonatal en países con abundancia de recursos, percatar-
En un mundo perfecto, los intentos iniciales de tratar lactan- se que 1 de cada 5 neonatos que muere en los países en desarrollo,
tes que antes no se reconocían como potencialmente viables to- podría haberse salvado simplemente con un baño de agua limpia
marían la forma de estudios clínicos controlados cuidadosamente y la atención en un ambiente limpio por personas que se lavaron
diseñados. Sin embargo, en los primeros años, las publicaciones las manos (informe del proyecto “la ayuda del agua”, a través de la
de neonatología donde se introducían intervenciones terapéuticas Thompson Reuters Foundation, marzo 17, 2015). Datos recientes
innovadoras, frecuentemente se trataban de poco más que infor- de las Naciones Unidas muestran que 38% de las instalaciones sani-
mes de casos, con base en pequeños números y con carencia de un tarias en 54 países en desarrollo no tienen acceso a la provisión de
seguimiento adecuado. Una vez que se comunicaba un tratamiento agua limpia. En la Organización Mundial de la Salud se informa que
PL
como “exitoso”, se volvía más difícil, aunque no prohibido desde
el punto de vista ético, negarlo a un grupo de control, donde el
resultado podría aproximarse a alcanzar una mortalidad de 100%.
Se puede rastrear un ejemplo extremo de este fenómeno en re-
troceso hasta los resúmenes presentados en las conferencias de la
Society for Pediatric Research a mediados de la década de 1980.
En estas presentaciones se comunicaban resultados de investiga-
ción que incluían cifras pequeñas de grupos de lactantes prematu-
ros extremadamente inmaduros (de casi 24 semanas de gestación)
que se habían reanimado “exitosamente” e ingresado a una UCIN.
No se aportaban datos adecuados de seguimiento a largo plazo;
sin embargo, para muchos neonatólogos, poco después se volvió
práctica “estándar” en Estados Unidos reanimar a lactantes de casi
24 semanas de gestación sin el consentimiento por escrito de los
casi 20% de las instalaciones sanitarias en tales países carece de
muebles de baño y más de 33% no cuenta con personal o pacientes
que laven sus manos con jabón.
La 7.a Edición ahora es a todo color. Incluye 52 autores dife-
rentes y 4 capítulos que cubren temas nuevos. La edición impresa
está aunada a un libro electrónico interactivo que ofrece acceso
en tableta, teléfono inteligente o en línea. Además del contenido
completo de la edición impresa, hay tablas y figuras adicionales
disponibles sólo en línea, con recursos de navegación y búsqueda
actualizados. Los enlaces de navegación cruzada contienen infor-
mación del contenido del libro, las notas de los lectores y el sitio
de internet. El sistema de navegación también hace énfasis en las
herramientas y ofrece la capacidad de tomar y compartir notas con
colegas, así como el señalamiento rápido de las referencias para
M
padres. En las siguientes décadas, el pronóstico negativo de esos un contenido seleccionado para uso futuro. A través de esta edición
lactantes al borde de la viabilidad mostró una mejora marginal, en los autores incluyeron enlaces con estudios de investigación multi
el mejor de los casos, a pesar de una abundancia tecnológica y de institucionales, que pidieron actualizar regularmente en el libro
otros avances en medicina neonatal. electrónico.
Treinta años después, como señaló el doctor Gordon Avery en De todo corazón, compartimos el sentimiento expreso por el
su prefacio, ingresamos a la era de las redes de investigación na- doctor Avery en la oración final de su prefacio. La intensiva aten-
cionales e internacionales multiinstitucionales, que ofrecen las ción neonatal moderna requiere un esfuerzo de equipo, cuyos
principales ventajas de los estudios controlados bien diseñados, así miembros multidisciplinarios deben valorar las destrezas profesio-
como grandes grupos de estudio. Pero, como previene el doctor nales exclusivas de sus colegas y dar prioridad al mantenimien-
Avery, aunque se pierde la “aguja” en el pajar de datos, nuestras to de la comunicación optima entre los grupos. Sobre todo, cada
prácticas clínicas pueden ahora basarse en datos de investigación miembro de un equipo debe tener el objetivo de proveer atención
SA
más sólidos. Al mismo tiempo, es necesario que los proveedores de individualizada de excelencia a cada paciente y su unidad familiar.
atención neonatal nunca pierdan de vista la importancia de contar
con un conocimiento exhaustivo de la fisiopatología de los procesos
mórbidos y considerar todos los datos en términos de su bioplau- Mhairi G. MacDonald, MBChB, DCH, FRCP(E), FAAP, FRCPCH
sibilidad. Mary M. K. Seshia, MBChB, DCH, FRCP(E), FRCPCH
xvi

Prefacio de la primera edición
Neonatología significa conocimiento del neonato humano. El tér- circunstancias involucradas en el retraso de la maduración. Se
mino fue acuñado por Alexander Schaffer, cuyo libro sobre el tema, puede concebir una subespecialidad agudamente limitada en cuan-
Diseases of the Newborn, se publicó por primera vez en 1960, jun- to edad a la primera lactancia, pero ampliando el estudio de la inte-
to con el de Physiology of the Newborn Infant de Clement Smith, racción de la fisiología normal y los procesos patológicos.
constituyeron las piedras angulares del campo profesional en La neonatología también debe crecer en su relación con la obs-
E
desarrollo. En los últimos 15 años la neonatología creció desde la tetricia y la biología fetal. En los mejores centros hospitalarios se ha
preocupación de un puñado de pioneros hasta una subespecialidad desarrollado una asociación activa entre los obstetras y pediatras
importante de la pediatría. El conocimiento en este ámbito se ha acerca del tratamiento de los embarazos y neonatos de alto riesgo.
expandido tanto que ahora parece importante conjuntar el mate- En ocasiones el entrenamiento ha sido en cooperación, pero sólo en
rial en un libro de referencia con diversos autores. unos cuantos ejemplos los científicos dedicados a la biología fetal han
Si bien la tasa de mortalidad perinatal ha disminuido en los participado en ese esfuerzo. Se han logrado inicios importantes en el
últimos 50 años, las mejores tasas de supervivencia actualmente estudio de la unidad fetomaterna, como aquellos estudios endocrinos
alcanzables no se han logrado en todo el mundo y, de hecho, Es- de Egon Diezfalusy, los cardiopulmonares de Geoffrey Dawes y los in-
tados Unidos se encuentra detrás de otros 15 países a pesar de sus munitarios de Arther Silverstein. Si bien en este momento no se com-
PL
vastos recursos. Se requieren nuevos conocimientos y la mejora en
la coordinación de los servicios sanitarios para madre e hijo para
disminuir todavía más la mortalidad perinatal. Finalmente, se debe
hacer un énfasis mucho mayor a la morbilidad, de manera que los
lactantes que sobrevivan puedan tener vidas íntegras y producti-
vas. Uno espera que en el futuro, la medida del éxito sea la calidad
de vida y no el mero hecho de la vida en sí.
En esta última década, la neonatología, como subespecialidad
reconocida de la pediatría, se ha convertido en algo cercano a la sala
de cuidados intensivos para prematuros. No es necesario mencio-
nar que los problemas de la prematuridad distan de estar resueltos,
pero la neonatología está suficientemente avanzada para extenderse
más allá de sus inicios respecto de la prematuridad y la membrana
hialina. El recién nacido es susceptible a muchos problemas y su fi-
prenden los procesos fundamentales, como el control de crecimiento
fetal y el inicio del trabajo de parto, se necesitan centros o institutos
que conjunten profesionales de diversas áreas para luchar contra los
intensos problemas de la biología fetal. En el ámbito clínico, es evi-
dente la interdependencia de la obstetricia y la neonatología. Como
un perfeccionamiento final, estas dos especialidades podrán algún día
unirse como una nueva entidad —la perinatología— al menos en el
ámbito del entrenamiento y la certificación. Mientras tanto, se re-
quiere una mayor comprensión e interacción mutua cotidiana para
la atención óptima de las madres y sus lactantes.
Este libro se organiza alrededor de los problemas conforme se
presentan, así como por órganos, aparatos y sistemas. Pretende al-
canzar un equilibrio entre la presentación de ciencias básicas, en
la que debe basarse el tratamiento racional y las recomendaciones
M
siología es tan exclusiva y cambia con tal rapidez que todos sus tras- para proveer la atención a los pacientes por expertos con acredi-
tornos deben ingresar al ámbito de la nueva y creciente disciplina tación en cada subtema. Los autores de capítulos individuales han
de la neonatología. Ha pasado mucho tiempo desde que se convirtió abordado sus temas en diversas formas y no se ha pretendido al-
en un estándar de atención ingresar a las salas de prematuros a canzar un formato completamente uniforme. En algunos casos hay
otros lactantes de alto riesgo, como los hijos de madres con diabetes superposición de los temas, pero los puntos de vista algo diferentes
o preeclampsia. Aquí, el criterio es la necesidad de cuidados inten- que se presentan, y el deseo de evitarle al lector la búsqueda poste-
sivos. Sin embargo, el conocimiento especializado del neonatólogo rior de las referencias cruzadas en el libro, me han persuadido de
debe darle una participación significativa en la atención de otros dejar sin modificación algunas de tales superposiciones.
lactantes en los primeros 2 a 3 meses de vida, ya sea que requieran Se aprecia que ningún volumen como éste puede tener más que
cuidados intensivos o que se reingresen por problemas no relacio- una actualidad útil finita. Sin embargo, mientras sea actual, espero
nados con la prematuridad y el nacimiento mismo. El conocimiento que sirva como guía práctica para el tratamiento y como un auxiliar
SA
detallado de la fisiología del neonato puede ayudar al tratamien- para la comprensión de la fisiopatología por aquellos profesionales
to de las anomalías congénitas, los trastornos quirúrgicos, la de- con actividad profesional de atención de neonatos.
tención del crecimiento y desarrollo, los problemas nutricionales,
las enfermedades genéticas neurológicas y bioquímicas, y múltiples Gordon B. Avery, MD, PhD
xvii

Contenido
Colaboradores vi 13 El impacto de las enfermedades maternas en el

Prólogo xv neonato 160
Prefacio xvi Dimitry Zilberman, Torre Halscott y Helain J. Landy
Prefacio de la primera edición xvii
14 Fármacos administrados a la madre y el feto en
E
desarrollo 169
PARTE 1: Consideraciones generales
Gideon Koren, David A. Beckman, Lynda B. Fawcett
1 Alcance y organización de la neonatología: y Robert L. Brent
comparaciones entre Estados Unidos y el resto 15 Anestesia y analgesia obstétricas: efectos sobre el
del mundo 1 feto y neonato 195
Judy L. Aschner, Stephen W. Patrick, Ann R. Stark Samantha L. Russell, Fahd Al Gurashi y Judith Littleford
y Shoo K. Lee
PL
Diseño de la unidad de cuidados intensivos
neonatales: consideraciones científicas y prácticas 19
Gilbert I. Martin, Robert D. White, Judith A. Smith
y Stanley N. Graven
Organización de la atención y la calidad en la UCIN 26

Richard J. Powers y Carolyn Lund
4 El neonato vulnerable y el ambiente de la unidad
6
de cuidados intensivos neonatales 36
Penny Glass
Transporte neonatal 45
Karen S. Wood, Elizabeth C. Turney y Carl L. Bose
Estudios radiológicos del neonato 56

PARTE 3: Transición y estabilización
16 Ajustes cardiorrespiratorios al nacer 212

Ruben E. Alvaro
17 Tratamiento en la sala de parto 227

Georg M. Schmölzer y Virender K. Rehan
18 Valoración física y clasificación 242

Michael R. Narvey y Mhairi G. MacDonald
19 Manejo de líquidos y electrólitos 265

Edward F. Bell, Jeffrey L. Segar y William Oh
20 Nutrición 280
M
Sara E. Ramel y Michael K. Georgieff
Jeffrey C. Hellinger, Nicole Mendelson, Mary M.K. Seshia
y Mhairi G. MacDonald 21 Amamantamiento y uso de la leche humana
7 Servicios telesanitarios en neonatología 77 en la unidad de cuidados intensivos neonatales 299
Sarah C. Muttitt, Mary M. K. Seshia y Liz M. Loewen Kathleen A. Marinelli
8 Prioridades morales y toma de decisiones 22 El neonato con peso extremadamente bajo

en la medicina neonatal-perinatal 85 al nacer 335
Robert J. Boyle Apostolos N. Papageorgiou, Ermelinda Pelausa
y Lajos Kovacs
9 Leyes, regulaciones, aseguramiento de la calidad
23 Restricción del crecimiento intrauterino y el neonato
SA
y manejo de riesgos 96
Harold M. Ginzburg y Mhairi G. MacDonald pequeño para su edad de gestación 357
Paul J. Rozance, Laura D. Brown, Stephanie R. Thorn,
Marianne Sollosy Anderson y William W. Hay Jr.
PARTE 2: El feto como paciente 24 Embarazos múltiples 377
Mary E. Revenis
10 Diagnóstico y tratamiento prenatales en la era
molecular: indicaciones, procedimientos y técnicas
de laboratorio 113 PARTE 4: El neonato
Mark I. Evans, Stephanie Andriole, Roee Birnbaum
y Yuval Yaron 25 Control de la respiración: maduración y trastornos
clínicos relacionados 386
11 Interacciones fetomaternas: fisiología placentaria,
Nicole R. Dobson, Mark W. Thompson y Carl E. Hunt
ambiente intrauterino y determinantes fetales
de las enfermedades del adulto 134 26 Trastornos respiratorios agudos 397
Gabriella Pridjian Jeffrey A. Whitsett, Ward R. Rice, Gloria S. Pryhuber
y Susan E. Wert
12 Imagenología fetal: ultrasonografía y resonancia
magnética 147 27 Displasia broncopulmonar 416
Jennifer H. Johnston Jonathan M. Davis y Warren N. Rosenfeld
xviii

Contenido xixvisit:
28 Principios de tratamiento de los problemas 43 Hematología 872

respiratorios 433 Yigal Dror, Anthony K. C. Chan, Jillian M. Baker
Sergio G. Golombek, Eugenia K. Pallotto y William E. Truog y Maria Laura Avila
29 Hemodinámica 457 44 Infecciones en el recién nacido 930

Patrick J. McNamara, Dany E. Weisz, Regan E. Giesinger y Joanne E. Embree y Nora I. Alfattoh
Amish Jain
45 Infecciones relacionadas con la atención
30 Cardiopatías 487 de la salud 982
Michael F. Flanagan, Scott B. Yeager y Steven N. Weindling Nalini Singh y Bina Valsangkar
31 Cuidados preoperatorios y posoperatorios del 46 Trastornos neurológicos y neuromusculares 994

lactante con cardiopatía congénita crítica 548 Andrew Whitelaw, Damjan Osredkar y Marianne Thoresen
E
John M. Costello y Nguyenvu Nguyen
47 Neurocirugía del neonato 1017
32 Ictericia 587 Kristian Aquilina
M. Jeffrey Maisels y Jon F. Watchko
48 Ortopedia 1034
33 Homeostasis de calcio y magnesio 646 Jaime R. Denning
Winston W. K. Koo y Reginald C. Tsang
49 Neoplasias 1048
34 Homeostasis de carbohidratos y otros Robert J. Arceci y Howard J. Weinstein
PL
energéticos 670
Jane M. Hawdon
35 Anomalías congénitas 683

Scott D. McLean
36 Trastornos endocrinos del neonato 699

Penny M. Feldman y Mary Min-chin Lee
37 Enfermedades gastrointestinales 719

Jon A. Vanderhoof y Rosemary J. Pauley-Hunter
38 Trastornos metabólicos hereditarios 740

Barbara K. Burton
39 Enfermedades renales 750

50 Trastornos oculares 1061
Stacy L. Pineles y Sherwin J. Isenberg
51 Trastornos dermatológicos 1074

James G. Dinulos
PARTE 5: Farmacología
52 Tratamiento farmacológico del neonato 1093

Robert M. Ward, Ralph A. Lugo y Jacob V. Aranda
53 Anestesia y analgesia en el neonato 1104

Sally H. Vitali
M
Suhas M. Nafday, Craig B. Woda, Jeffrey M. Saland, 54 El lactante de la madre farmacodependiente 1115
Joseph T. Flynn, David J. Askenazi, Corinne Benchimol, Enrique M. Ostrea Jr, J. Edgar Winston C. Posecion,
y Luc P. Brion Ma. Esterlita Villanueva Uy y Josef M. Cortez
40 Anomalías estructurales del aparato
genitourinario 806
George W. Kaplan e Irene M. McAleer
PARTE 6: Más allá de la sala de lactantes
41 Atención quirúrgica de trastornos presentes 55 Cuidados médicos después del alta 1146
en el neonato 838 Judy C. Bernbaum
Andrea T. Badillo, Nancy M. Bauman, Michael J. Boyajian, 56 Resultados del desarrollo 1157
SA
Ashanti L. Franklin, M. Taylor Fordham, Mikael Petrosyan Anne R. Synnes

y Anthony D. Sandler
Apéndice 1169
42 Inflamación, morbilidad perinatal y resultados
a largo plazo 864 Índice alfabético de materias 1173
Olaf Dammann y T. Michael D. O’Shea

PARTE 2 To remove this notice, visit:

El feto como paciente
10 Diagnóstico y tratamiento prenatales

en la era molecular: indicaciones,
procedimientos y técnicas de laboratorio
E
Mark I. Evans, Stephanie Andriole, Roee Birnbaum y Yuval Yaron
Se han publicado miles de artículos y cientos de libros de texto en

INTRODUCCIÓN las últimas décadas acerca de los temas que se abordan en este capí-
A principios del siglo xx, las principales causas de mortalidad de lactan- tulo, pero sólo se puede citar aquí un porcentaje minúsculo de ellos. Se
tes (alrededor de 150/1 000) incluían a las enfermedades infecciosas. proveerá un resumen de puntos clave, pero posiblemente ningún capí-
PL
Con el perfeccionamiento de los antibióticos y los tratamientos médicos
y quirúrgicos cada vez más complejos, las causas principales de morta-
lidad infantil cambiaron a los trastornos genéticos y congénitos (1). En
particular para los síndromes, el pediatra suele ser el primer proveedor
de atención médica que habla del tema de embarazos futuros y la posibi-
tulo breve puede abarcar los enormes avances técnicos en las múltiples
disciplinas que han contribuido a la capacidad de detectar, diagnosticar
y tratar los trastornos fetales. En este capítulo se hará énfasis en la gené-
tica “clásica”, en tanto el capítulo 12 se centrará en el US y otras técnicas
de imagen.
EL FETO COMO PACIENTE

lidad de un diagnóstico prenatal.
Durante el transcurso de las últimas cuatro décadas han existido
cambios revolucionarios en el abordaje del diagnóstico y la detección ASESORAMIENTO GENÉTICO
prenatales (2). En las décadas de 1960 y 1970 se evolucionó respecto
al desear a las pacientes “buena suerte” y después preguntarles ¡¿cuál A medida que la complejidad de la información genética ha aumentado de
es su edad?! La edad materna era y aún es, una prueba no onerosa de manera masiva en alcances y cantidad, la necesidad de explicarla también
detección de aneuploidías, pero hay una explosión de técnicas que mejo- lo ha hecho en paralelo. La mejor analogía es la de las computadoras,
raron de manera espectacular el desempeño estadístico de las pruebas para las que “la ley de Moore” predijo que sus capacidades se duplicarían
de detección para identificar pacientes de alto riesgo. La detección de cada 18 a 24 meses y que su costo disminuiría 50%. Al menos la primera
cifras elevadas de α-fetoproteína sérica materna (AFPSM) en cuanto a mitad de la ecuación se aplicó a la genética. La situación ha constituido
M
defectos del tubo neural (DTN) empezó en la década de 1970 y se descu- cada vez más un reto, porque en los avances actuales de la medicina clí-
brió que la AFPSM baja tenía relación con el síndrome de Down (SD) y la nica a menudo se han contemplado los tecnológicos correspondientes
trisomía 18 en la década de 1980 (3). La translucidez nucal (TN) y varios en las disciplinas que están fuera de la “cultura de la medicina” (6). Por
otros índices ultrasonográficos (US) surgieron después, lo que aumentó ejemplo, muchas de las técnicas de detección no invasivas dependen de
tanto la eficacia de la detección de anomalías por AFPSM como por US. la capacidad intelectual y la creatividad de ingenieros en electricidad e
Los marcadores bioquímicos, y los moleculares ahora, han ocupado el inversionistas aventureros, que no necesariamente se apegan a la ética
frente y ambos revolucionaron la capacidad de las pruebas de detección de poner la atención de las pacientes por arriba de cualquier otra cosa y
y diagnóstico y pusieron en reto algunos de los aspectos básicos de las que han promovido la introducción de pruebas a la práctica sin suficiente
últimas décadas (2). comprobación, revisión por colegas médicos e instrucción del usuario/
Observamos un péndulo que oscila hacia adelante y atrás entre la paciente. Han surgido numerosas empresas de servicios de genética diri-
detección y las pruebas primarias, conforme se perfeccionan nuevas gidas al consumidor que proveen información, a menudo alarmante y
SA
tecnologías (Fig. 10-1). En conjunto, el diagnóstico prenatal ha cam- fuera de contexto. De manera similar, han surgido “tiendas de moda” en
biado en dos líneas paralelas que a veces convergen (p. ej., imagenología grandes centros comerciales de US que ofrecen “imágenes del bebé” (7).
y diagnóstico histopatológico) (véanse también los capítulos 12 y 35). En En ambos casos, las pacientes creen que recibieron servicios completos,
muchos casos, los clínicos son expertos en una modalidad de diagnóstico cuando, de hecho, no se han formulado ni respondido preguntas impor-
o la otra; hay un número muy limitado de aquéllos que lo son en ambas. tantes en cuanto su situación específica (7).
Como resultado, suele haber una enorme variabilidad en el abordaje El asesoramiento genético es fundamento de la instrucción de las
de la detección y el diagnóstico, dependiendo de dónde y por quién es pacientes en cuanto a los riesgos de la reproducción, las oportunidades
atendida la paciente. Podemos de manera sobresimplificada dividir los de investigar estos riesgos y las opciones para tratar la información obte-
abordajes totales en “básicos”, “selectivos” y “exhaustivos”. Conforme nida. No hay un estándar de actuación para el asesoramiento genético.
se introducen riesgos reproductivos, ambos, médicos y pacientes, tie- Numerosos estudios han documentado que la instrucción en genética de
nen que decidir cuánto esfuerzo desean dedicar a la valoración de esos la mayoría de obstetras es subóptima; por lo tanto, relativamente pocos
riesgos y qué harán con los resultados (Fig. 10-2). Como con todos los médicos que atienden embarazadas están en una posición para discutir
avances en la medicina, la ciencia y la cultura, dentro de cualquier socie- de manera sustantiva acerca de aspectos genéticos complejos (8). Hay
dad, hay una aceptación e incorporación gradual de las nuevas tecnolo- alrededor de 200 gineco-obstetras en Estados Unidos que también cuen-
gías, que avanza a velocidades altamente diferentes en sitios diversos. tan con entrenamiento y certificación del consejo de genética, por lo
Internet ha acelerado el proceso de diseminación; pacientes con pro- que aproximadamente 2 000 subespecialistas en medicina maternofe-
blemas complejos, incluso residentes de zonas remotas, pueden ahora tal realizan un número desproporcionado de valoraciones genéticas. Sin
tener acceso a la información acerca de lo que está disponible, si desean embargo, si bien a menudo tienen considerablemente más conocimiento
viajar y obtenerlo. En centros terciarios/“cuaternarios” como los de los que los obstetras generales, los perinatólogos suelen enfrentar muchas
autores, un porcentaje significativo de pacientes viaja distancias consi- limitaciones de tiempo y tal vez no tengan una comprensión actualizada
derables para obtener servicios no disponibles cerca de su hogar (4, 5). de los rápidos cambios en las opciones de detección y la tecnología de las
113
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114 P ARTE 2 • El feto como paciente To remove this notice, visit:
PÉNDULO OSCILANTE paciente si no se presta atención a un esfuerzo de equipo. Los autores de

este capítulo, todos con entrenamiento formal en genética, consideran
que es óptimo contar con un equipo coordinado para la atención de las
DETECCIÓN PROCEDIMIENTOS pacientes. Lo que ocurre con mucha frecuencia es que se ofrezca una
selección de opciones posibles de pruebas a manera de “máquina vende-
dora” a las pacientes sin una guía adecuada. Sólo cuando hay un resultado
EDAD MATERNA AMNIOCENTESIS anormal, el proveedor primario de atención sanitaria pide ayuda para
explicar a una paciente, con mucha frecuencia en pánico, qué significan
realmente los resultados. Cuando es posible, se cree que lo óptimo es
contar con centros asistenciales dedicados que provean el continuo de
AFPSM + y TN BVC
asesoramiento, diagnóstico y tratamiento genéticos. De manera alterna-
tiva, en esta era digital debería ser posible crear una jerarquía de servicios
de proveedores en la red que se aproxime al tipo de atención que estaría
AUMENTO DE MICROARREGLOS disponible en un centro especializado.
E
MARCADORES Y ffDNA Y SECUENCIACIÓN
FIGURA 10-1 GENERACIONES DE OPCIONES DE DETECCIÓN Y PRUEBAS.

BVC, biopsia de vellosidades coriónicas; ff, fetal libre. INDICACIONES
Detección prenatal
pruebas, o cuenten con muy poco tiempo para discusiones a profundidad Trastornos mendelianos
y sin prisas con los pacientes. Para el pediatra, la detección de trastornos mendelianos ha sido medu-
El asesoramiento genético surgió como profesión en las últimas déca- lar para la atención clínica durante décadas (9). Es casi universal el uso
das. Quienes a ello se dedican son individuos con entrenamiento de sistemático de la detección en una muestra de sangre obtenida por punción
PL
maestría y conocimientos profundos de los fundamentos genéticos, así
como una comprensión de los principios de detección y las opciones de
prueba. Su credo incluye el respeto por uno de los fundamentos clave
de la genética, que es la presentación no directriz de la información. En
muchos contextos, los asesores tienen una comprensión mucho mayor de
los aspectos genéticos que el médico a cargo, lo que puede ser la causa
de que no se consideren los aspectos de la calidad de los cuidados de la
del talón del neonato en Estados Unidos y en muchos países desarrollados,
y continúa expandiéndose con rapidez en cuanto a la utilización y cantidad
de las pruebas disponibles (10). En la década de 1970, la detección prena-
tal de trastornos mendelianos era simple: drepanocitemia en los africanos,
enfermedad de Tay-Sachs en los judíos ashkenazi, betatalasemia en los ha-
bitantes del Mediterráneo y alfatalasemia en los asiáticos. Desde entonces
ha ocurrido una explosión de las posibilidades de prueba y una desconexión
Abordaje en evolución para la detección, el diagnóstico y el tratamiento prenatales
A todos
Interrogatorio
personal y familiar
Exploración física/pruebas
sanguíneas sistemáticas
M
Básica Siguientes
Selectiva Amplia
(cumple con los “estándares”) 5-10 años
Detección mendeliana Mayor detección Mendeliana aumentada Detección de PE y PTL

Ofrecimiento básica Ashkenazi 16 Ashkenazi 18+ Secuenciación
de detección Ashkenazi 9-11 Hueso nasal SPME/M – ffDNA completa del genoma
Translucidez nucal ffDNA dirigido Revisión fetal intensiva
B libre/PAPP-AQUAD
ffDNA contingente Estudios a las
20 semanas, 12, 20, 32 semanas
rastreo anatómico
SA
Bajo riesgo Aumento

del riesgo
Procedimientos
BVC/amniocentesis BVC/amniocentesis
de diagnóstico
FISH Series mendeliana/molecular**

Pruebas de laboratorio Cariotipo Microarreglos
de microdeleción
Resultados PROBLEMAS
NORMAL Moderados, debilitantes, letales
ALTO RIESGO
Tratamiento durante Envío a un Tratamiento Interrupción

Cuidados sistemáticos Cotratamiento
el embarazo centro terciario fetal del embarazo
FIGURA 10-2 CARTA DE FLUJO PARA EL ESTUDIO GENÉTICO PRENATAL Y SU ADMINISTRACIÓN. PAPP-A, proteína plasmática A relacionada con el embarazo;
ff, fetal libre; SPME, secuenciación paralela masiva de escopetazo: BVC, biopsia de vellosidades coriónicas.

CAPÍTULO 10 • Diagnóstico y tratamiento prenatales en la era molecular: indicaciones, procedimientos y técnicas de laboratorio 115visit:
grave entre el riesgo individual de un trastorno específico y la disponibilidad comunicación apropiada de la información, más allá del nivel disponible en
de pruebas de detección. Por ejemplo, el conjunto de pruebas para judíos la actualidad. Con frecuencia se atenderá a nuevos pacientes que declaren
ashkenazi aumentó de 1 a 3 disponibles en la década de 1970, a 18 que se que ya han sido objeto de detección de “todo” y que se molestan cuando se
ofrecen de manera “sistemática” actualmente (11), y hay más en proceso de enteran de que no existe tal cosa.
perfeccionamiento en la actualidad. Para muchas de las enfermedades estu- Las políticas públicas también tienen que actualizarse de acuerdo
diadas, la incidencia en la población judía en realidad no es mayor que la de con la realidad tecnológica (13). Al mismo tiempo que ha habido una
otros grupos étnicos, y la correspondiente de algunos es menor de 1/100 000. aceptación al menos parcial de la detección de trastornos raros, como
Varias compañías están ofreciendo ahora una detección panétnica de doce- el síndrome de Usher, las organizaciones nacionales como el American
nas de trastornos (12). Si bien ha habido algunos problemas graves en la College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) declinaron apoyar la
implementación de tales detecciones, incluida la confusión acerca de los detección de trastornos como el síndrome de X frágil y la atrofia muscu-
riesgos reales de una enfermedad para parejas individuales, podría final- lar espinal (AME), cuyas incidencias son bastante mayores (Tabla 10-1).
mente comprobar ser más eficaz en cuanto a costo ofrecer la detección Con los rápidos avances de las tecnologías de prueba, puede esperarse
de “todo” a “todos”. Sin embargo, tal expansión de la detección requerirá que los análisis de costo/beneficio de cuánto “merece la pena hacer”
un aumento de la comprensión de las pruebas genéticas y la capacidad de cambien muchas veces durante los siguientes años.
E
TABLA 10-1
Grupo ampliado de trastornos mendelianosa
Gen Variantes Tasas de detección
Hiperinsulinismo relacionado con ABCC8 ABCC8 (3): f1388del, V187D, 3992-9G>A En sudasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 90%
Manosidosis alfa MAN2B1 (1): R750W En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 32%
Ataxia-telangiectasia ATM (8): R35X, Q1970X, 7517del4, 5762ins137, En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 65%
PL
Nefropatía poliquística renal autosómica recesiva
Síndrome de Bardet-Biedl relacionado con BBS1
Síndrome de Bardet-Biedl relacionado con BBS10
Deficiencia de biotinidasa
PKHD1
BBS1
BBS10
BTD
2546_2548del, 3245ATC>TGAT, K1192K, E1978X
(4): Leu 1965fs, T36M, R496X, V3471G
(1): M390R
(1): C91fs
(4):G98:d7i3, D252G, Q456H, R538C
En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 18%
En surasiáticos 79%, judíos ashkenazi 79%

Síndrome de Bloom BLM (1): 2281del6ins7 En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 99%
Enfermedad de Canavan ASPA (4): E285A, Y231X, A305E, IVS2-2A>G En surasiáticos 53%, judíos ashkenazi 98%
Deficiencia de la palmitoiltransferasa de carnitina CPT1A (1): G710E En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10%
IA
Deficiencia de la palmitoiltransferasa de carnitina CPT2 (3): Q413fs, S113L, R124X En surasiáticos 80%, judíos ashkenazi 80%
II
Hipoplasia de cartílago-cabello RMRP (1): g 70A>G En surasiáticos 48%, judíos ashkenazi 48%
Citrulinemia de tipo 1 ASS1 (2): IVS6-2A>G, G390R En surasiáticos 20%, judíos ashkenazi 20%
Lipofuscinosis ceroide neuronal relacionada con CLN3 (1): 461_677del En surasiáticos 96%, judíos ashkenazi 96%
M
CLN3
Lipofuscinosis ceroide neuronal relacionada con CLN5 (1): 2467AT En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10%
CLN5
Síndrome de Cohen VPS13B (1): 3348_3349delCT En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10%
Trastorno congénito de glucosilación de tipo Ia PMM2 (4): V231M, F119L, R141H, P113L En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 72%
Trastorno congénito de glucosilación de tipo Ib MPI (1): R295H En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10%
Nefrosis congénita finlandesa NPHS1 (2): 121_122del, R1109X En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10%
Síndrome de atrofia óptica de Costeff OPA3 (1): 143-1G>C En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10%
Fibrosis quística CFTR (99): G85E, R117H, R334W, R347P, A455E, En surasiáticos 54%, judíos ashkenazi 97%
G542X, G551D, R553X, R560T, R1162X, W1282X,
N1303K, F508del, I507del, 2184delA, 3659delC,
SA
621+1G>T, 711+1G>T, 1717 - 1G>A, 1898+1G>A,

2789+5G>A, 3120+1G>A, 3849+10kbC>T, E60X,
R75X, E92X, Y122X, G178R, R347H, Q493X,
V520F, S549N, P574H, M1101K, D1152H,
2143delT, 394delTT, 444delA, 1078delT, 3876delA,
3905insT, 1812- 1G>A, 3272-26A>G,2183AA>G,
S549R(A>C), R117C, L206W, G330X, T338I,
R352Q, S364P, G480C, C524X, S549R(T>G),Q552X,
A559T, G622D, R709X, K710X, R764X, Q890X,
R1066C, W1089X, Y1092X, R1158X, S1196X,
W1204X(c.3611G>A), Q1238X, S1251N, S1255X,
3199del6, 574delA, 663delT, 935delA, 936delTA,
1677delTA, 1949del84, 2043delG, 2055del9>A,
2108delA, 3171delC, 3667del4,3791delC,
1288insTA,2184insA, 2307insA, 2869insG,
296+12T>C, 405+1G>A,405+3A>C, 406-1G>A,
711+5G>A, 712-1G>T, 1898+1G>T, 1898+5G>T,
3120G>A,457TAT>G, 3849+4A>G, Q359K/T360K
Deficiencia de la proteína D bifuncional HSD17B4 (2): G16S, N457Y En surasiáticos 35%, judíos ashkenazi 35%
Disautonomía familiar IKBKAP (2): IVS20+6T>C, R696P En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi > 99%
Fiebre familiar del Mediterráneo MEFV (4): M694V, V726A, M680I, M694I En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 75%
La tabla continúa en la siguiente página

TABLA 10.1
Grupo ampliado de trastornos mendelianosa (Continuación)
Anemia de Fanconi de tipo C FANCC (3): IVS4+4A>T, 322delG, R548X En surasiáticos <10%, judíos ashkenazi 99%
Síndrome de X frágil (sólo la detección de la triple FMR1 (1): nm_002024.4:c.1-131CGG[1_n]
repetición)
Galactosemia GALT (8): S135L, Q188R, F171S, L195P, K285N, IVS2- En surasiáticos 80%, judíos ashkenazi 80%
2A>G, T138M, Y209C
Enfermedad de Gaucher GBA (10): N370S, L444P, 84GG, IVS2+1G>A, V394L, En surasiáticos 60%, judíos ashkenazi 95%
R496H, D409H, D409V, R463C, R463H
Pérdida auditiva y sordera no sindrómica DFNB1 GJB2 (7): 35delG, 167delT, 235delC, E120del, W24X, En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 84%
relacionada con GJB2 W77R,L90P
E
Acidemia glutárica de tipo 1 GCDH (1): R402W En surasiáticos 12%, judíos ashkenazi 40%
Enfermedad de almacenamiento de glucógeno G6PC (7): R83C, Q347X, Q27fsdelC, 459insTA, R83H, En surasiáticos 30%, judíos ashkenazi 99%
de tipo 1a G188R, Q242X
Enfermedad de almacenamiento de glucógeno SLC37A4 (2): 1211delCT, G339C En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 46%
de tipo 1b
Enfermedad de almacenamiento de glucógeno AGL (3): 1484delT, Q6X, 17delAG En surasiáticos 45%, judíos ashkenazi 45%
de tipo III
Síndrome de GRACILE BCS1L (1): S78G En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10 %
Hemoglobinopatías relacionadas con la cadena HBB (28): Hb S, K17X, Q39X, Phe41fs, Ser9fs, IVSII- En surasiáticos 86%, judíos ashkenazi 83%
temia)
PL
β de Hb (incluidas betatalasemia y drepanoci-
Intolerancia a la fructosa hereditaria

Epidermólisis ampollosa de unión de Herlitz
relacionada con LAMA3
Epidermólisis ampollosa de unión de Herlitz
relacionada con LAMB3
Epidermólisis ampollosa de unión relacionada con
LAMC2
Deficiencia de hexosaminidasa A
(incluyendo la enfermedad de Tay-Sachs)
Homocistinuria causada por deficiencia de la

ALDOB
LAMA3
LAMB3
LAMC2
HEXA
CBS
654, IVS-I-745, IVS-II-850, IVS-I-6, IVS-I -110,
IVS-I-5(G>A), -88C>T, -28A>G, -29A>G, Lys8fs,
Phe71fs, IVS–II-849(A>C),IVS-II-849(A>G), Gly24
T>A, -87C>G, Hb C, W15X, Gly16fs, Glu6fs, HbE,
Hb D-Punjab, Hb0-Arab
(3): A149P, N334K, A174D
(1): R650X
(3): R42X, Q243X, R635X
(1): R95X
(9): 1278insTATC, IVS12+1G>C, G269S,

IVS9+1G>A, R178H, IVS7+1G>A, 7.6kbdel, G250D,
R170W
(1): G307S
En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10%
En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10%

M
sintetasa β de cistationina
Síndrome de Hurler IDUA (2): W402X, Q70X En surasiáticos < 67%, judíos ashkenazi 67%
Hipofostatasia, autosómica recesiva ALPL (4): 1559delT, F310L, D361V, E174K En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 30%
Miopatía 2 de cuerpos de inclusión GNE (2): M712T,V572L En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10%
Acidemia isovalérica IVD (1): A311V En surasiáticos 47%, judíos ashkenazi 47%
Síndrome de Joubert 2 TMEM216 (1): 35G>T En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 99%
Enfermedad de Krabbe GALC (2): Ex11 - 17del, T513M En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 58%
Distrofia muscular de extremidad-articulación SGCA (1): R77C En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 32%
de tipo 2D
Distrofia muscular de extremidad-articulación SGCB (1): S114F En surasiáticos 12%, judíos ashkenazi 12%
SA
de tipo 2E
Deficiencia de la deshidrogenasa de lipoamidas DLD (2): 105insA, G229C En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 99%
Deficiencia de la deshidrogenasa 3-hidroxi- HADHA (1): E474Q En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 87%
acil-CoA de cadena larga
Enfermedad de orina en jarabe de arce de tipo 1B BCKDHB (3): R183P, G278S, E372X En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 99%
Deficiencia de la deshidrogenasa de acil-CoA ACADM (2): K304E, Y42H En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 78%
de cadena media
Leucoencefalopatía megalencefálica con quistes MLC1 (4): 135insC, c.176G>A, c.278C>T, IVS2 - 10T>A En surasiáticos 13%, judíos ashkenazi 13%
subcorticales
Leucodistrofia metacromática ARSA (5): P426L, IVS2+1G>A, c.1204+1G>A, I179S, En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 53%
p.THR409IIe
Mucolipidosis IV MCOLN1 (2): 511 _ 6944del, IVS3-2A>G En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 96%
Enfermedad músculo-óculo-cerebral POMGNT1 (1): IVS17+1G>A En surasiáticos 15%, judíos ashkenazi 15%
Miopatía de nemalina relacionada con NEB NEB (1): R2478 _ D2512del En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 99%
Enfermedad de Niemann-Pick de tipo C NPC1 (1): I1061T En surasiáticos 15%, judíos ashkenazi 17%
Enfermedad de Niemann-Pick relacionada con SMPD1 (4): fsP330, L302P, R496L, p.R608del En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 97%
SMPD1
Síndrome de rotura de Nijmegen NBN (1): 657del5 En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 78%
Epilepsia del norte CLN8 (1): R24G En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10%

TABLA 10-1
Grupo ampliado de trastornos mendelianosa (Continuación)
Síndrome de Pendred SLC26A4 (5): IVS8+1G>A, L236P, E384G, T416P, H723R En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 69%
Espectro del síndrome de Zellweger relacionado PEX1 (2): 2097_2098insT, G843D En surasiáticos 68%, judíos ashkenazi 68%
con PEX1
Deficiencia de la hidroxilasa de fenilalanina PAH (13): IVS-10insT-546, I65T, R261Q, R408W, En surasiáticos 43%, judíos ashkenazi 43%
IVS12+1G>A, R408Q, Y414C, L48S, R158Q, G272X,
P281L, E280K, S349P
Síndrome autoinmunitario poliglandular de tipo 1 AIRE (2):Y85C, R257X En surasiáticos 65%, judíos ashkenazi 65%
Enfermedad de Pompe GAA (4): D645E, R854X, IVS1-13T>G, 525delT En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 67%
Lipofuscinosis ceroide neuronal relacionada con PPT1 (3): T75P, R122W, R151X En surasiáticos 53%, judíos ashkenazi 53%
E
PPT1
Deficiencia primaria de carnitina SLC22A5 (1): 760C>T En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10 %
Deficiencia combinada de hormonas hipofisarias PROP1 (1): Ser101fs En surasiáticos 55%, judíos ashkenazi 55%
relacionada con PROP1
Condrodisplasia puntiforme de tipo 1 rizomélica PEX7 (4): G217R, A218B, L292X, IVS9-1G>C En surasiáticos 70%, judíos ashkenazi 70%
Síndrome de Segawa TH (1): R233H En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi < 10 %
Deficiencia de la deshidrogenasa de acil-CoA de ACADS (1): R107CVS En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 65%
cadena corta
Síndrome de Sjögren-Larsson ALDH3A2 (1): P315S En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 24%
PL
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
AME (análisis sólo del número de copias)

Síndrome nefrótico resistente a esteroides
DHCR7
SMN1
NPHS2
(13): IVS8-1G>C, T93M, W151X(c.452G>A), V326L,
R352Q, R352W, R404C, S169L, R242C, R242H,
F302L, G410S, E448L
(1): número de copia SMN1
(2): R138Q, R138X
En surasiáticos 69%, judíos ashkenazi 69 ¡%


Osteocondrodisplasia relacionada con el trans- SLC26A2 (4): C653S, R178X, R279W, IVS1+2T>C En surasiáticos 75%, judíos ashkenazi 75%
portador de sulfato
Lipofuscinosis ceroide neuronal relacionada con TPP1 (3): G284V, R208X, IVS5 – 1G>C En surasiáticos 60%, judíos ashkenazi 60%
TPP1
Tirosinemia de tipo I FAH (6): IVS12+5G>A, Q64H, P261L, W262X, E357X, En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 99%
IVS6-1G>T
Síndrome de Usher de tipo 1F PCDH15 (1): R245X En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 75%
Síndrome de Usher de tipo 3 CLRN1 (1): N48K En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 98%
Deficiencia de la deshidrogenasa de acil-CoA de ACADVL (1): V283A En surasiáticos 20%, judíos ashkenazi 20%
M
cadena muy larga
Síndrome Walker-Warburg (genotipificación por FKTN (1): 1167dupA En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 95%
sólo una secuenciación didesoxi dirigida
Enfermedad de Wilson ATP7B (2): H1069Q, R778L En surasiáticos < 10%, judíos ashkenazi 40%
a
Grupo del comité de genética, abril, 2015
Trastornos cromosómicos Las pruebas bioquímicas disponibles para el segundo trimestre

En 1970, apenas 5% de los nacimientos correspondió a mujeres de más aumentaron de una sola de detección con uso de MSAFP a principios de
de 35 años de edad, cifra que aumentó a 10% para 1990. En Estados la década de 1990, a la doble detección de MSAFP y gonadotropina corió-
SA
Unidos la cifra de nacimientos en mujeres mayores de 35 años de edad nica humana (hCG), hasta su forma triple al añadir la prueba de estriol
ha alcanzado hoy casi 15% y en áreas seleccionadas, como Manhattan, no conjugado (uE3) y en la actualidad, la prueba cuádruple, a la que se
es de cerca de 20% (14). En 1970 una típica embarazada de 40 años agrega la inhibina A. Entre mediados y fines de la década de 1990 se pre-
de edad había estado casada durante 20 años y estaba por tener a su senció el inicio del cambio de dirección hacia el primer trimestre y los
cuarto hijo. En la actualidad, la mujer de esa edad con toda probabili- mejores marcadores han mostrado ser la proteína A plasmática relacio-
dad es una profesionista que tiene su primer hijo. No es de sorprender nada con el embarazo (PAPP-A) y la hCG, pero su componente β libre es
que haya diferencias notorias en el abordaje, incluidas la aceptación y mucho más eficaz que la molécula total (16). Los protocolos emergen-
tolerancia del riesgo genético, entre la multípara de 40 años y la primi- tes para los siguientes años incluirán alfafetoproteína (AFP), factor de cre-
gesta de la misma edad.
Gran parte del cambio en actitud proviene de mejorías en la capaci-
dad de detectar con precisión el estado de salud genética del feto. Aun- TABLA 10-2
que el síndrome de Down (SD) representa sólo una pequeña proporción Defectos al nacer en todo el mundo
de los trastornos genéticos graves observados en el mundo, continúa Defectos cardiacos congénitos 1 040 835
siendo la principal preocupación de las pacientes, que “conocen” su Defectos del tubo neural 323 904
nombre (15) (Tabla 10-2).
Trastornos de la hemoglobina 307 897
La eficacia de la detección del SD ha mejorado durante 50 años, con
el uso de muchos pasos y diversos protocolos en evolución. El tema uni- Síndrome de Down 217 293
ficante de todos estos avances ha sido el intento de alcanzar mayor sen- G6-PD 177 032
sibilidad y menor tasa de falsos positivos, con uso de uno o más de tres Tomada de Christianson A. Howson CP, Modell B. Global report on birth defects. White
diferentes categorías de técnicas, bioquímicas, ultrasonográficas (US) y Plains NY: March of Dimes Birth Foundation, 2006.
ahora, de marcadores moleculares.

TABLA 10-3
Protocolos de detección del síndrome de Down en los últimos 50 años
Método Componentes Espacio temporal Sensibilidad FPRa
Edad materna Fecha de nacimiento Década de 1960 a la actualidad 35% 15%
MSAFP baja + edad AFP Década de 1980 50% Alrededor de 5%
Doble AFP/hCG Década de 1990 55% Alrededor de 5%
Triple AFP/hCG/estriol Década de 1990 60% Alrededor de 5%
Cuádruple AFP/hCG/inhibina Década de 1990/2000 65% Alrededor de 5%
NT Mediciones US Década de 1990 a la actualidad 60% Alrededor de 5%
Combinado β-hCG libre/PAPP-A/NT Década de 2000 a la actualidad 85% Alrededor de 5%
Secuencial Esquema combinado + cuádruple Década de 2000 a la actualidad 85 a 90% Alrededor de 5%
E
DNA fetal libre Secuenciación/dirigida Desde el 2011 98% 0.2 a 1%
a
Tasa de falsos positivos.
cimiento placentario (PIGF) y posiblemente otros marcadores, conforme una falta de comprensión de que estos marcadores débiles pueden, y
se hacen intentos por detectar simultáneamente diversas aneuploidías, la de mayor importancia, no pueden indicar, ha llevado a un número de
preeclampsia y un potencial trabajo de parto pretérmino (17) (Tabla 10-3) reclamaciones de negligencia médica sin bases, con el supuesto de que
Con el transcurso de los años se ha observado un cambio en el patrón las pacientes tenían una “indicación clara” de amniocentesis, cuando no
PL
de indicaciones para el diagnóstico prenatal cromosómico. En total, la se habían hecho estudios que demostrasen un aumento real del riesgo
indicación más frecuente para el asesoramiento genético y el diagnóstico por el dato US particular. Tan sólo porque un dato determinado tiene una
prenatal es aún el riesgo de una aneuploidía por no disyunción, depen- aparición estadística algo mayor en relación con un resultado determi-
diente “de la edad materna avanzada”, que todavía se define como la de nado, no significa que sea eficaz en cuanto a costo o razonable alterar el
35 años o mayor al momento del parto, o ante un riesgo equivalente. plan de atención de la paciente. En contraposición, podría haber resul-
Otras indicaciones “clásicas” para valorar el cariotipo fetal incluyen tados potencialmente más deletéreos que la realización de seguimientos
el antecedente de un descendiente afectado y un rearreglo estructural adicionales en pacientes etiquetadas de forma incorrecta como de alto
equilibrado de cromosomas parentales (18) (Tabla 10-4). riesgo que los problemas fetales reales identificados.
En las décadas de 1980 y 1990, el mayor uso de la detección sérica El único avance conceptual de máxima importancia para el diagnós-
bioquímica y de la ultrasonografía de anomalías cromosómicas fetales tico prenatal de SD en las últimas 3 décadas fue la comprensión de que
permitió identificar a más pacientes jóvenes en riesgo. Antes se conside- la visualización de la TN fetal por tal US era un marcador muy sólido
raba a la embarazada joven de bajo riesgo de una aneuploidía fetal con de la enfermedad cuando se realizaba de manera correcta (24). Puesto
base meramente en la fecha de nacimiento, pero los resultados positivos que ha habido en las publicaciones una historia significativa de fracasos
de la detección permitieron ahora optar por las pruebas de diagnóstico para la expansión del uso exitoso de técnicas de tecnología preliminares en
prenatal. Varias combinaciones de detección doble, triple o cuádruple la práctica clínica sistemática conforme surgen (25), las organizaciones
en suero (multiplicadas por un riesgo a priori de acuerdo con la edad como la Fetal Medicine Foundation (FMF) de Londres y posteriormente el
M
materna) permitieron seleccionar un grupo de pacientes entre quienes
se identificó casi 65% de las concepciones con anomalías cromosómicas.
Al utilizar un límite de riesgo para la aneuploidía fetal equivalente al TABLA 10-5
de la edad de 35 años, casi 5% de las embarazadas jóvenes tendría un Sistema de calificación de Benacerraf modificado
resultado positivo de una prueba de detección y se haría casi 1 de cada
Clasificación ajustada para el índice de calificación por US
50 amniocentesis por esa indicación con revelación de un feto cromosó-
micamente normal (19). Hoy se observan marcadores ultrasonográficos Marcador débil • Fémur corto
• Quiste de plexo coroideo
de anomalías cromosómicas fetales en el segundo trimestre en 3 a 5% de • Pielectasia
las gestaciones (20) y constituyen otra indicación de obtención del cario- • Foco ecogénico intracardiaco
tipo fetal (21, 22). Benacerraf et al., perfeccionaron un sistema de califi- Marcador sólido • Anomalías estructurales mayores
cación en el que una de “2” independientemente de la edad materna, era • Grosor del pliegue nucal
SA
suficientemente alta para justificar estudios de diagnóstico (cariotipo por • Intestino hiperecoico
amniocentesis). Ha habido modificaciones con el transcurso de los años, • Húmero corto
pero los principios permanecen (Tabla 10-5). Comparación del índice de calificación por US y el cociente
Hay también muchos marcadores US “débiles” que en ocasiones se de probabilidades con base en la técnica para clasificar
han asociado con mayor riesgo, pero cuyas cifras estadísticas no son el trastorno detectado
adecuadas para incorporarlos al uso sistemático. Desafortunadamente, Técnica basada
Índice de en el cociente
Grupos calificación por US de probabilidades
TABLA 10-4 Sin marcador 0 0.4
Indicaciones de diagnóstico prenatal Marcador débil
Aumento del riesgo de anomalías cromosómicas Fémur corto 1 1.5
Quiste de plexo coroideo 1 0
Edad materna avanzada
Pielectasia 1 1.5
Antecedente de un descendiente con anomalías cromosómicas Foco ecogénico intracardiaco 1 1.8
Translocación o inversión equilibrada parental Intestino hiperecoico 1 6.7
Diagnóstico US de malformaciones o anomalías fetales Húmero corto 1 5.1
Detección bioquímica y US anormal Marcador principal
Anomalías estructurales 2 25
Antecedente de un descendiente con un DTN
mayores
Padres portadores de un rasgo genético mendeliano Grosor del pliegue nucal 2 11

programa de revisión de la calidad de la translucidez nucal de la Society Detección = 99/99
for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), iniciaron programas y acreditacio-
nes de valoración de la calidad (26), diseñados para disminuir al míni- + −
mo la posibilidad de un impacto de las mediciones US de mala calidad sobre
la precisión del algoritmo para la valoración del riesgo y, por lo tanto, una
A B Sensibilidad = 99/100 = 99%
disminución de la sensibilidad y especificidad de la prueba. El entrena- + 99 799 Valor predictivo positivo
miento de acreditación ha mejorado los resultados de las pruebas US hasta
= 99/898 = 11.1%
cierto grado y los conceptos emergentes como “riesgos ajustados para el
desempeño”, que incorporan la actuación del médico individual para
el cálculo de una “razón de probabilidades de la paciente”, puede mejorar C D Especificidad = 79 101/79 900 = 98.9%
la detección hasta 3%. Tres por ciento que en el ámbito nacional estadou-
nidense es una enorme contribución (27). − 1 79 101 Valor predictivo negativo
= 79 101/79 102 = 99.9%
El principal recurso de detección en los últimos 15 años ha sido el
método “combinado” en el primer trimestre que incluye β-hCG libre,
E
PAPP-A y US para visualización de la TN. La experiencia con bastante FIGURA 10-3 La sensibilidad y los valores predictivos positivos pueden ser
más de 1 millón de pacientes ha mostrado que cuando los parámetros muy diferentes.
bioquímicos se determinan apropiadamente y el US se efectúa e inter-
preta con un control de calidad y parámetros de valoración apropiados,
el método de detección combinado permite identificar casi 85% de los
embarazos con SD (16). porcentual real es de casi 0.1%. Sin embargo, al contar el genoma más de
Las embarazadas con fetos de TN elevada y cariotipos anormales 100 veces con uso del abordaje de secuenciación paralela masiva de esco-
representan un grupo de riesgo distinto, donde se han encontrado más de petazo (SPME), la confiabilidad aumenta de manera significativa.
100 trastornos genéticos, los más frecuentes de anomalías cardiacas y el Es más, con cualquier parámetro siempre hay una curva normal de
PL
síndrome de Noonan (28). Los autores consideran que todos los pacientes
con mediciones de la TN mayores a 3 mm (algunos autores dicen que
3.5 mm) se les debe ofrecer una ecocardiografía fetal en busca de anoma-
lías cardiacas, incluso si el estudio US de la anatomía a las 20 semanas
es normal. También es probable que con una mayor utilización del análi-
cuentas que es susceptible de tratarse como medida paramétrica. En con-
secuencia, el algoritmo incluye la desviación estándar (DE) de las cifras y
considera los valores por fuera de 3+ DE como anormales. Con la SPME
esto se hace en todos los cromosomas. Para los protocolos de sonda o
secuenciación dirigidos sólo se estudian los cromosomas de interés (34).
Ante casos “en riesgo”, se ofrecen a las pacientes procedimientos diag-

sis de microarreglos cromosómicos (MCA) se muestre que algunos fetos
con aumento de la TN presentan deleciones o duplicaciones no reconoci- nósticos como la amniocentesis o la biopsia de vellosidades coriónicas
das antes (27). (BVC) para confirmación; estas técnicas pueden producir tanto falsos
positivos como negativos. La ultrasonografía podría o no ser compatible
Pruebas prenatales no invasivas con la anomalía. Es importante reconocer que a pesar de los informes en
las publicaciones que señalan sensibilidades que alcanzan 99% para el
Durante décadas, el “santo grial” de la detección prenatal fue el concepto
SD, esta cifra NO corresponde a un valor predictivo positivo de 99% (36).
de que podían obtenerse células fetales a partir de una muestra de sangre
Es un dogma estadístico bien apreciado, que en tanto la sensibilidad
materna y, por lo tanto, evitar la necesidad y el riesgo de los procedimien-
y especificidad no varían con la prevalencia, los valores predictivos sí
tos invasivos para el diagnóstico de aneuploidías (20). La presencia de
(37). Así, mientras en una mujer de 40 años con SD+ de cffDNA, la posi-
tejido trofoblástico de ubicación ectópica en las embarazadas se docu-
M
bilidad de en realidad tener un feto con SD podría ser de 70+ o similar,
mentó desde fines de la década de 1890, cuando se identificó en los pul-
en mujeres más jóvenes la probabilidad es mucho menor. Por ejemplo,
mones de mujeres que murieron por eclampsia. En la década de 1990 el
si hay 99% de sensibilidad y 99% de especificidad (1% de falsos positivos)
propósito se dirigió a los métodos para separar las escasas células fetales
en una mujer de 26 años, el valor predictivo positivo real es tan bajo
(tal vez 1/10 000 000) presentes en la circulación. En numerosos artículos
como de 11%, que es comparable con una medida de 3 mm de la TN por
y un gran estudio patrocinado por los NIH (NIFTY) se exploraron diversas
ultrasonografía. Después de varios años de preocupación a partir de que
estrategias de separación (rastreo de células activadas por fluorescencia y
se introdujeron las mediciones de la TN, hoy se conoce razonablemente
magnetismo), pero finalmente las tecnologías no fueron suficientemente
bien que este dato es sólo un índice de probabilidades y no una respuesta
sólidas para permitir que prosperase como abordaje de detección viable
definitiva (Fig. 10-3).
la recuperación de células fetales de la sangre materna (30).
En las políticas de salud pública se debate acerca de si la intro-
En 1997 Lo y Wainright (31) publicaron un método para obtener DNA
ducción de los métodos de detección de ffDNA será muy rigurosa, ya
paterno, amplificarlo y usarlo para el diagnóstico del género fetal y lo paten-
que los costos de estos métodos se acercan a los reembolsos totales de
SA
taron. Durante el transcurso de los años ha habido varios abordajes que

Medicare en muchas jurisdicciones para el mérito de 9 meses de aten-
prendieron, por ejemplo, utilizar la reacción en cadena de polimerasa PCR
ción, incluidos el trabajo de parto y parto (38). Las valoraciones del
digital y las diferencias de metilación de DNA y RNA. Con estos abordajes
costo directo, incluidos los ahorros por embarazos que se interrumpen
se pretendió, con éxito insuficiente, investigar el DNA fetal libre (ffDNA) de
por problemas graves, necesariamente determinarán el cociente eco-
manera confiable (32). Desde el año 2011 el principal aprovechamiento ha
nómico real de costo/beneficio. Finalmente, los autores consideran que
sido el uso de la secuenciación de la siguiente generación (SSG), también
para la detección en la población más joven y de menor riesgo, debe
llamada secuenciación paralela masiva de escopetazo (SPME), donde se
perfeccionarse un protocolo contingente, de modo que las pacientes
hace la amplificación del DNA millones de veces de manera simultánea
con el más alto riesgo sean referidas de inmediato para BVC, aque-
con uso de sondas de aproximadamente 36 pares de bases, que brinda
llas con el riesgo más bajo no se sometan a mayores detecciones, y
suficiente especificidad para identificar de manera precisa a partir de qué
un pequeño porcentaje del grupo intermedio sea objeto de análisis de
cromosoma se derivan los fragmentos supernumerarios. En conjunto,
ffDNA, para incluirlas en los grupos de alto o bajo riesgo.
se interroga el genoma más de 100 veces, de manera que hay suficiente
potencia para determinar de manera confiable las concentraciones relati-
vas de los fragmentos de DNA en una región cromosómica determinada, en PROCEDIMIENTOS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL
comparación con la cifra esperada (33-35). Por ejemplo, el cromosoma 21
normalmente abarca casi 1.32% del DNA genómico. Si se observa alrede- Repaso
dor de 2%, podría concluirse con facilidad que se está en presencia de una Hay procedimientos invasivos disponibles para el diagnóstico prenatal
trisomía del cromosoma 21. Es evidente, sin embargo, que en realidad no de enfermedades fetales durante la gestación desde el momento de la
es posible obtener de manera no invasiva un espécimen que sea exclusiva- concepción. Las tecnologías de reproducción asistida (TRA) permiten el
mente fetal. Por lo tanto, el número de sondas cromosómicas de un feto se diagnóstico (o su exclusión) de varios trastornos en el embrión de 4 a 8
ahoga de manera figurativa en el DNA materno, de modo que el aumento células, antes de su implantación.

TABLA 10-6
Opciones de detección y pruebas en el año 2014
Tasa de falsos
Opciones Método Sensibilidad positivos Sin respuesta Detección Subcromosómicas
Detección Combinada del primer TM (β libre, PAPP-A, TN) 84% Cerca de 5% < 1% Trisomías 21, 18, 13 No
Combinada del primer TM (Total, PAPP-A, TN) 80% Cerca de 5% < 1% Trisomías 21, 18, 13 No
Cuádruple del segundo TM 65% Cerca de 5% < 1% Trisomías 21, 18, 13 No
NIPS 98% 0.5 a 1% 2 a 8% Trisomías 21, 18, 13 No
Tasa de pérdidas
Pruebas BVC Cerca de 100% 1/400 Cerca de 0.2% Cariotipo completo Microarreglos—sí
Amniocentesis Cerca de 100% 1/400 Cerca de 0.2% Cariotipo completo Microarreglos—sí
E
TM, trimestre.
El diagnóstico prenatal requiere estudio directo de los tejidos fetales. asesoramiento genético (51-52) en el que se evalúen el árbol genealógico
Desde finales de la década de 1960 ha sido posible por la aspiración del familiar y el riesgo genético y se expliquen las ventajas, limitaciones y
líquido amniótico (LA). A partir de la década de 1980 se han obtenido riesgos de los principales procedimientos.
vellosidades coriónicas por vía transcervical o transabdominal. En oca- Debe precisarse la edad de gestación, el volumen de LA y la locali-
siones se utilizan otros tejidos, como piel, músculo e hígado y sangre zación placentaria y fetal por ultrasonografía detallada, que incluya una
fetales, para aquellos diagnósticos que no pudieron realizarse por estudio revisión anatómica en busca de malformaciones (51). Debe conocerse el
del LA o de vellosidades coriónicas. Los autores han llegado a pensar de grupo sanguíneo de la madre y su estado respecto de anticuerpos antes
PL
estos procedimientos como un continuo de abordajes, más que en enti-
dades distintas independientes entre sí (39) (Tabla 10-6).
Los procedimientos invasivos de diagnóstico de trastornos genéticos
fetales han estado disponibles desde que se perfeccionaron las técnicas de
cultivo y cariotipificación de fibroblastos del LA (40) a finales de la década
de 1960 y hasta inicios de 1970. El primer diagnóstico de una anomalía
cromosómica fetal por amniocentesis (41) fue seguido en breve por el
de una deficiencia enzimática en células del LA (42). Los estudios por
colaboración establecieron entonces la seguridad y precisión de la amnio-
centesis en el segundo trimestre, que se convirtió en parte sistemática de
los cuidados prenatales en pacientes de alto riesgo y el estándar ideal con
el que se comparan otros procedimientos de diagnóstico prenatal (42).
Una desventaja importante de la amniocentesis, no obstante, es que sus
resultados no suelen estar disponibles hasta fines del segundo trimestre,
en general a las 17 a 20 semanas de gestación, para cuyo momento el
de la amniocentesis, para que aquellas con Rh negativo y anticuerpos
negativos que saben que el padre es Rh positivo o lo desconocen, reciban
la inmunoprofilaxis correspondiente después del procedimiento (52).
Históricamente se ha creído que la vía de introducción de aguja seleccio-
nada para las pacientes Rh negativo evitará la placenta, cuando sea ra-
zonablemente posible. Sin embargo, los autores no dudan en atravesarla
para alcanzar un cúmulo de LA si ése es el mejor abordaje.
Después de la preparación estéril de la piel, se alcanza la cavidad
amniótica por vía abdominal a través de una aguja raquídea de calibre 20
y 7 cm de longitud. A veces se requieren agujas más largas. La aguja sos-
tenida en la mano con un dedo en la punta debe insertarse con suavidad
por un movimiento único y rápido hasta el cúmulo de LA. Los autores
prefieren usar la aguja de calibre 20 a las 15 semanas y después, debido a
que el procedimiento puede realizarse entonces significativamente más
rápido que con la de calibre 22. Aunque en esencia es imposible de com-
M
embarazo es muy visible, la madre ya ha percibido movimientos, el pro- probar, los autores consideran que la velocidad es un aspecto importante
ceso de vinculación se acelera y la consideración de una interrupción ges- para la seguridad de los procedimientos fetales. La aguja más larga per-
tacional es más onerosa desde los puntos de vista emocional y físico que mite, por lo general, una duración menor de 1 minuto del procedimiento.
antes (43). Las mejorías en la maquinaria de la ultrasonografía y la expe- El médico experimentado es capaz de percibir el ingreso de la aguja a la
riencia creciente con los procedimientos guiados por US permitieron a los cavidad amniótica por un cambio súbito de la resistencia tisular. La guía
médicos en la década de 1980 intentar el diagnóstico prenatal en el pri- por ultrasonografía instantánea durante la amniocentesis ha sido de uso
mer trimestre con la introducción de la BVC, y después, la amniocentesis sistemático desde el año de 1980, ya que disminuye la frecuencia de
temprana. Estos perfeccionamientos técnicos se respaldaron y reforzaron múltiples inserciones de aguja, punciones sanguinolentas, traumatismos,
por la preferencia creciente de parte de las pacientes por un diagnóstico abombamientos de membranas y la no obtención de LA (53, 54).
prenatal en el primer trimestre, principalmente desde la perspectiva de Cuando la punta de la aguja, que por US se observa como un punto
la “privacidad” en sus decisiones, esto es, que pudieran obtener una res- brillante, se ubica satisfactoriamente dentro del cúmulo de LA, se retira
SA
puesta antes de que fuera físicamente evidente que estaban embarazadas el estilete y se acopla una jeringa de 3 a 5 mL; se aspiran los primeros 2
(44). En la década de 1980, la BVC solía hacerse entre las 9 y 10 semanas, a 3 mL y se desechan para disminuir al mínimo el riesgo de contamina-
pero en la actualidad se realiza más a menudo entre las 11.5 y 14, de ción por células maternas introducidas en el trayecto de la aguja. Por lo
modo que se puede obtener una medición de la TN en el mismo US. general, se retiran 20 mL de LA con la jeringa, se vierten a tubos estériles
La precisión y seguridad de la BVC son bastante comparables con las y se transportan a temperatura ambiente al laboratorio para su procesa-
de la amniocentesis en el segundo trimestre (45, 46) y se ha visto que miento. Antes de las 15 semanas de gestación se extrae 1 mL/semana. Si
las preocupaciones de que el procedimiento pueda causar defectos de se van a realizar estudios múltiples, como los de microarreglos u otras
reducción de las extremidades fetales no están justificados (47). Datos pruebas de DNA, se pueden obtener hasta 30 mL cuando el feto es mayor
recientes sugieren que la BVC podría ser más segura que la amniocente- de 16 semanas de edad de gestación (55).
sis en el segundo trimestre (48). Se ofreció una alternativa de la BVC por Las pacientes se dan de alta a continuación de la documentación
amniocentesis temprana, realizada entre las 10 y 14 semanas de gesta- ultrasonográfica de la viabilidad fetal. Después de la amniocentesis se
ción, pero la técnica se ha abandonado en gran parte porque a pesar del recomienda diferir la actividad sexual y el ejercicio extenuante por 2 a 3
entusiasmo inicial por el método con base en su seguridad comparativa días, pero no se cree que el reposo en cama o las limitaciones importan-
por la incidencia aumentada de defectos de reducción de extremidades tes de la actividad usual constituyan diferencia alguna en la evolución. Se
que se alegó con la BVC (49), la amniocentesis temprana se asoció des- instruye también a las pacientes para informar de inmediato de signos de
pués con escape de LA que llevó al pie zambo (50). Irónicamente, el infección, hemorragia vaginal cuantiosa, escurrimiento de LA y contrac-
procedimiento “seguro” conllevó más peligro que el “riesgoso”. ciones uterinas regulares.
Amniocentesis Embarazos múltiples

Se ha apreciado durante mucho tiempo que los procedimientos de Con los tratamientos para la infertilidad, los partos múltiples en Estados
diagnóstico prenatal deben realizarse por un obstetra entrenado y Unidos han triplicado hasta casi 3% los nacimientos y representan un
experimentado en el procedimiento, y que debe ser precedido por un porcentaje todavía mayor de las pacientes que acuden para diagnóstico

del catéter sólo para investigación, muchas de esas instituciones la aban-
donaron y empezaron a ofrecer amniocentesis “temprana” (AT), que
nunca se ha definido de forma rigurosa y se describe para procedimientos
desde las 10 semanas y hasta las 15 6/7. Cuando se detectó por primera
vez la posibilidad de que la BVC podría causar reducción de extremida-
des a principios de la década de 1990 (47, 60), se despertó mayor inte-
rés por la amniocentesis temprana como alternativa (61). Sin embargo,
varios informes documentaron una mayor incidencia de pie zambo con la
AT. Alrededor de 15% de los procedimientos causó abombamiento de las
membranas con oligohidramnios transitorio y en casi 15% de esos casos
el neonato presentó esa malformación del pie. En conjunto, el riesgo total
de 1.5% de pie zambo era demasiado elevado para considerarse razona-
ble. Por ello, prácticamente se abandonó la AT (62, 63).
E
Seguridad y complicaciones de la amniocentesis
En múltiples estudios, durante las últimas décadas, se investigaron los
riesgos de la amniocentesis (46, 64-66). Como con todo procedimiento
prenatal, hay una miríada de factores en desarrollo concomitante que
dificultan una valoración definitiva. De importancia máxima, hay una
FIGURA 10-4 Burbujas de LA. Después de obtener un espécimen del cúmulo tasa basal bien definida de pérdida fetal, que disminuye conforme avanza
“A”, se extraen 5 mL adicionales de líquido con una jeringa para inmediata- la edad de gestación y también una correlación notoria entre la edad
mente inyectarlos de regreso al saco. La agitación de los detritos en éste pro- materna y el riesgo de pérdida gestacional espontánea. Si los datos se
duce “burbujas”, que claramente diferencian un saco del otro. Después de limitan a aquellos fetos que se saben euploides, la correlación persiste,
PL
observar las burbujas, se puede ahora tomar una muestra clara del cúmulo “B”.
prenatal (14). Treinta y tres por ciento de los embarazos múltiples natu-
pero es menos espectacular.
El único estudio aleatorio de amniocentesis vs. ninguna en las
pacientes de bajo riesgo, se hizo en la década de 1980 por Tabor et al.,
(64) en Copenhague, quienes encontraron casi 1% de aumento de casos
de pérdidas gestacionales después de la amniocentesis. Numerosos estu-

rales es monocigótico y de los gemelos producto del tratamiento de la dios recientes han sugerido una tasa de complicaciones notoriamente
infertilidad, casi 20% es monocigoto. Por lo tanto, en la mayor parte de los menor, con el consenso general de que en manos experimentadas esa
casos se requiere una toma de muestras separadas de LA de ambos sacos cifra de pérdidas gestacionales con la amniocentesis es casi 1/300 a 1/350
para precisar de manera correcta el cariotipo de cada feto. En general, mayor respecto de las cifras basales. Un estudio mencionado a menudo
la posibilidad de que al menos un gemelo dicigoto presente un cariotipo (FASTER) sugirió que el riesgo era tan bajo como de 1/1 600, pero dicho
anormal, es esencialmente el doble del correspondiente con relación a la cálculo fue resultado de un error en el análisis estadístico (67) que pro-
edad (55). Sin embargo, los riesgos de los procedimientos en embarazos vino de la naturaleza del estudio, en el que las pacientes se sometieron a
múltiples no parecen aumentar de manera significativa, tal vez porque detección de TN en el primer trimestre, pero todas, excepto las de más
tales procedimientos se realizan de manera casi total por subespecialis- alto riesgo, no fueron informadas del suyo y se sometieron a una prueba
“cuádruple” en el segundo trimestre, antes de la valoración. Sólo si en
M
tas (perinatólogos y genetistas), que en general, tienen más experiencia y
destreza. Cuando es claramente discernible la relación anatómica de los el punto de la realización de la valoración del riesgo la paciente presen-
sacos y la membrana corioamniótica, la toma de muestra de ambos sacos taba un embarazo viable sin anomalías US, se consideraba después a su
bajo guía US continua constituye, en general, un procedimiento directo. pérdida gestacional como una pérdida fetal en el grupo de estudio. Sin
Históricamente, se consideró un marcador útil a la inyección de un embargo, todas las pérdidas fetales y anomalías US se consideraron des-
colorante en el primer saco después de la aspiración de LA (57, 58), téc- pués como pérdidas fetales en los datos del grupo testigo, de manera que
nica que los autores ya abandonaron, en la que después de obtener el ya no hubo equivalencia entre los grupos, que cuando se “nivelaron” la
espécimen de un cúmulo se usa la aguja de aspiración para retirar 5 mL diferencia real fue de 1/300 (68, 69). En un metaanálisis por Mujezinovic
adicionales de LA y después inyectarlos de inmediato al interior de la cavi- y Alfierivic (46) se mostró que las tasas de pérdida por amniocentesis y
dad. El líquido inyectado agita los materiales sedimentados en la cavidad BVC eran equivalentes. Datos recientes de Dinamarca sugieren que los
y crea una “tormenta de nieve” que permite demarcar los diferentes sacos riesgos de procedimientos de BVC y amniocentesis son iguales y que la
(Fig. 10-4). incidencia de complicaciones en el término tardío es en realidad menor
SA
Una AFP elevada en forma anormal en el LA sin causa evidente, como en el grupo de BVC que en el de amniocentesis (48).
una espina bífida, observable por US, indica la necesidad de una prueba Las complicaciones maternas, como septicemia y muerte, también
de acetilcolinesterasa (AChE). La combinación de una AFP anormal- son muy raras, pero nunca alcanzan el cero.
mente elevada en LA y un resultado positivo de AChE se relaciona en Se han comunicado traumatismos del feto durante la amniocentesis,
la mayor parte de los casos con malformaciones o muerte fetales. La incluidas lesiones del sistema nervioso central y el síndrome de banda
transferencia de este material a través de las membranas puede confun- amniótica (70). Sin embargo, las lesiones fetales causadas por el agua
dir la interpretación clínica de los resultados de AFP de LA y AChE en de amniocentesis nunca han sido muy comunes y deben ser ahora muy
embarazos gemelares. Son más frecuentes los resultados discordantes raras con los procedimientos bajo guía US.
de LA que gemelos dicigotos, tal vez debido a la membrana bicoriónica
bioamniótica presente entre los sacos. La AChE se difunde con facilidad Biopsias de vellosidades coriónicas
a través de las membranas y no se puede utilizar para determinar qué Desde la introducción de la amniocentesis a la obstetricia de alto riesgo
gemelo es anormal (59). en la década de 1970, ha existido un deseo constante de hacer diagnós-
tico prenatal tan pronto como sea posible (2). A mediados de la década
Amniocentesis “temprana” de 1980, la combinación de imágenes por US cada vez más complejas
La mejor tecnología US, la experiencia creciente de las manipulaciones y avances de laboratorio de citogenética hicieron posible la biopsia de
con aguja guiadas por esa técnica y la preferencia de la paciente por un vellosidades coriónicas en el primer trimestre.
diagnóstico genético más privado y temprano, han motivado un cambio
de la amniocentesis en el segundo trimestre a los procedimientos más Indicaciones
tempranos, en su mayor parte BVC. Cuando se perfeccionó la BVC en la Con excepción de aquellas pacientes cuyo riesgo primario es de DTN,
década de 1980 y la United States Federal Drugs Administration limitó virtualmente toda embarazada atendida en el primer trimestre y conside-
mucho el número de centros donde podría efectuarse, por distribución rada candidata de amniocentesis también lo es de BVC (39). La biopsia

de vellosidades coriónicas tiene la ventaja de proporcionar un diagnóstico gurarse que en realidad obtienen los especímenes de la placenta de un
más temprano, que permite una intervención más rápida cuando es elegida “gemelo evanescente”, que podría presentarse en 3% de los embarazos y
y la mayor privacidad de las opciones reproductivas de las pacientes. Los es más probable que conlleve anomalías cromosómicas (71, 72).
perfeccionamientos en la detección, principalmente el protocolo combi- Después del asesoramiento, se confirma la viabilidad fetal por US. En
nado de β-hCG libre, PAPP-A y TN en el primer trimestre, indican que la la experiencia de los autores se descubre que casi 2% de las pacientes
mayor parte de los embarazos con SD, por ejemplo, se identifican en el pri- presentaba un embarazo anembriónico o una muerte embrionaria/fetal
mer trimestre. Los autores creen que no es aceptable identificar de manera (73, 74). También debe precisarse la discordancia del tamaño fetal. Es de
sistemática alto riesgo en el primer trimestre y después forzar a la paciente preocupación importante el feto más pequeño que lo esperado, incluso
a esperar 1 mes para una amniocentesis cuando una BVC podría proveer la en el primer trimestre. Los autores encontraron que tales fetos tienen
respuesta y de manera mucho más rápida. mayor riesgo de aneuploidía (75) y en tales casos se justifica la BVC para
En la década de 1980, los autores, en general, programaban a las acelerar el diagnóstico.
pacientes para BVC alrededor de 10 semanas después de su último En general, la localización placentaria determina si el abordaje será
periodo menstrual (UPM). Con el perfeccionamiento de (a) la detección TC o TA. Para la mayoría de los casos esta decisión será directa. Si la
de la TN que no puede realizarse de manera confiable hasta casi las 12 placenta es de inserción baja, posterior o previa, es apropiado un abor-
E
semanas de gestación y (b) un menor grado de preocupación en cuanto daje TC (72). La BVC es relativamente fácil de realizar en estos casos y
a defectos de reducción de extremidades (DRE), que se demostró carecía puede intentarse por médicos en entrenamiento bajo supervisión. Con-
de fundamento, ahora los autores realizan de manera sistemática la BVC forme la posición placentaria se hace más alta o lateral, o si el útero está
cerca de las 12 semanas. Si se encuentra alguna anomalía, la paciente en retroversión o presenta fibromas, por ejemplo, la TC-BVC constituye
puede elegir interrumpir el embarazo por el método más seguro, fácil un mayor reto técnico. La placenta puede a menudo maniobrarse para
y barato, por aspiración, que se puede utilizar en el primer trimestre. alcanzar una configuración más horizontal (TC) o vertical, por manipu-
Las técnicas de interrupción del embarazo en el segundo trimestre son lación juiciosa del volumen vesical y uso del mango de un espejo vaginal
más costosas, conllevan tasas de complicaciones más altas y carecen de para modificar el ángulo del conducto cervicouterino. Si la placenta es
privacidad, dado que ya se ha hecho evidente el estado de gestación de la anterior y fúndica, suele estar indicado un abordaje abdominal. Debe
PL
paciente para ese entonces (39).
Embarazos múltiples
Los autores realizan de manera sistemática una BVC en los embarazos
múltiples, porque creen vehementemente que el método tiene ventajas
significativas sobre la amniocentesis. Cuando las pacientes deciden una
disminución en el número de fetos (RF), ya sea por el diagnóstico de
una anomalía o por los mayores riesgos de una anomalía relacionada con
los embarazos múltiples, la RF conlleva cifras estadísticas mucho mejores
de morbilidad y mortalidad en el primer trimestre que posterior. Los auto-
res realizan ahora la BVC con análisis de hibridación fluorescente in situ
(HFIS) en el transcurso de una noche, seguida por RF en la tarde siguiente
en casi 85 a 90% de los casos de disminución del número de fetos (71).
Deben asegurarse meticulosamente las localizaciones placentaria y
fetal, para evitar tomar muestra de un gemelo dos veces y ninguna del
evitarse atravesar hematomas subcoriónicos y fibromas grandes, de ser
posible, y a veces son índice del abordaje. En conjunto, el abordaje TC
requiere más experiencia que el TA. En experiencia de los autores, las
vías TA o TC están indicadas con claridad en casi 40% de los casos; en el
restante 60% se puede usar cualquiera de ellas (72).
En la experiencia de los autores, la mayoría de las pacientes de las
culturas “occidentales” prefiere una experiencia similar a la obtención
por “frotis de Papanicolaou”, que de un procedimiento vía TA. Sólo las
pacientes de culturas muy conservadoras para quienes la exploración de
una mujer por un médico varón es problemática, automáticamente se
refiere al abordaje abdominal. En los embarazos múltiples es sistemático
el uso de ambos abordajes para la biopsia.
Deben considerarse otros factores antes de intentar la BVC. En
pacientes con antecedentes de herpes simple genital o una infección
reciente por estreptococos del grupo B (EGB), debe individualizarse
M
otro (Fig. 10-5). No obstante, siempre hay un pequeño riesgo de contami- la decisión; el riesgo pequeño o teórico de introducir una infección a
nación cruzada de las muestras. Los médicos a cargo deben tener destreza los tejidos fetoplacentarios debe discutirse con la paciente. Si bien no
tanto en el abordaje transabdominal (TA) como en el transcervical (TC), se justifica el cultivo sistemático, suelen ofrecerse TA-BVC, TC-BVC o
para llevar al máximo la capacidad de obtener especímenes y disminuir amniocentesis, incluso cuando hay riesgo significativo de una infección
al mínimo la posibilidad de contaminación cruzada. Además, deben ase- presente por EGB (76).
También se ha aplicado la TA-BVC exitosamente en el segundo y ter-
cer trimestres para el diagnóstico prenatal, con resultados comparables a
los de la amniocentesis y tal vez en relación con menor riesgo de pérdida
gestacional que la cordocentesis. La principal ventaja de la BVC tardía es
la posibilidad de obtener resultados rápidos en situaciones en las que se
requiere tal información para la toma de decisiones acerca de la forma
SA
y el momento del parto, la interrupción del embarazo o el tratamiento

fetal. Dichas circunstancias incluyen el diagnóstico ultrasonográfico de
anomalías fetales en etapas avanzadas del segundo trimestre, cerca del
límite legal de la edad de gestación después del cual ya no es posible la
interrupción del embarazo. La BVC tardía también ofrece una ventaja
distintiva sobre la cordocentesis en casos complicados por oligohidram-
nios. La disponibilidad fetal de cariotipo fetal en embarazos complicados
por restricción grave de crecimiento intrauterino (RCIU) o anomalías
fetales, puede influir en la vía del parto; el tratamiento de sufrimiento
intraparto, que es un fenómeno común en fetos con anomalías cromo-
sómicas; o la decisión de intervención quirúrgica dentro de las primeras
horas posnatales (72).
Seguridad de la BVC
Para el diagnóstico en el primer trimestre, el método preferido es TA-BVC
o TC-BVC, en tanto la AT conlleva riesgo significativo de pérdidas y mal-
FIGURA 10-5 BVC en embarazos múltiples. La flecha amarilla muestra una formaciones fetales. Ambos métodos, TC y TA, son necesarios para con-
placenta “B” posterior que es accesible por vía transcervical. Las flechas rojas tar con el abordaje más completo, práctico y seguro del diagnóstico en
muestran las trayectorias de agujas de BVC transabdominales en las placentas el primer trimestre.
“A” y “C”. La placenta “C” parece pequeña sólo porque la imagen muestra A principios de la década de 1990 se sugirió que la BVC podría aso-
únicamente una porción de ella. ciarse con malformaciones fetales específicas, en particular DRE (47,

60); hoy, con base en los datos publicados está claro que no hay riesgo de
DRE o algún otro defecto al nacer cuando se hace BVC después de los 70 Biopsia de músculo fetal por distrofia muscular de Duchenne
días de edad de gestación. Hay un riesgo mínimo entre las 8 y 9 semanas
y casi 1% de defectos de reducción de extremidades si se realiza entre los
24 y 48 días siguientes a la fecundación (DRE 6 a 7 semanas antes) (72).
Precisión de los resultados de citogénetica de la BVC

Una preocupación importante en todos los procedimientos de diag-
nóstico prenatal es la posibilidad de discordancia entre el diagnóstico
citogenético prenatal y el cariotipo fetal real. Con la BVC estas discre-
pancias pueden ocurrir debido a contaminación por tejidos maternos
o por diferencias biológicas reales entre el tejido extraembrionario (p.
ej., la placenta y el feto). Por fortuna, en la década de 1980 se demostró
que la valoración genética de las vellosidades coriónicas provee un ele-
E
vado grado de precisión, en particular con respecto al diagnóstico de las
trisomías más frecuentes (45, 77). Son raros los errores clínicos en la
interpretación y la necesidad de repetir las pruebas sigue disminuyendo
conforme se obtienen más conocimientos acerca de las características de
las vellosidades coriónicas. Hoy, en casi 0.5% de las pacientes de BVC se
tiene un hallazgo ambiguo que requiere confirmación adicional o amnio- FIGURA 10-6 Biopsia de músculo fetal. La flecha amarilla muestra una aguja
centesis (78). En conjunto, la BVC se relaciona con una baja tasa de con- de biopsia en el interior del músculo glúteo mayor. Las flechas rojas muestran
taminación por células maternas o anomalías cromosómicas confinadas la vía de la aguja de BVC a través de la placenta.
a la placenta, como se describirá más adelante (78).
PL
Mosaicismo placentario confinado
Se detecta mosaicismo en casi 1 a 2% de todas las muestras de BVC (77-
79) y se confirma en el feto en 10 a 40% de los casos. En contraste, se
observa mosaicismo de células del LA en sólo 0.1 a 0.3% de los cultivos,
casos raros de distrofia muscular de Duchenne (DMD) cuando el análisis
molecular de trofoblasto, los amniocitos o los leucocitos fetales no apor-

pero cuando es encontrado se confirma en el feto en casi 70% de los casos taba un diagnóstico y los estudios de la familia carecían de información.
(77-79). Se sabe que ocurren discrepancias fetoplacentarias porque las Los autores han realizado numerosas biopsias de músculo fetal in utero
vellosidades coriónicas constan de una combinación de tejidos extraem- a mitad del segundo trimestre para cuantificar las cifras de distrofina en
brionarios de diferentes fuentes, que se separan y diferencian de los del los mioblastos por hibridación in situ (81, 82). La ausencia de distrofina
embrión en etapas tempranas del desarrollo. En específico, en el blasto- sugiere la afección de un feto. En la técnica se usa una aguja de biopsia
cisto de 32 a 64 células, sólo 3 a 4 blastómeras se diferencian en la masa renal en la que el trocar completo se ubica en el músculo glúteo mayor
celular interna (MCI), que forma al embrión, el núcleo mesenquimatoso fetal, se extiende y después se impulsa el gatillo para obtener una biopsia
de las vellosidades coriónicas, el amnios, el saco vitelino y el corion, en en sacabocado (Fig. 10-6). Los especímenes de músculo se congelan de
tanto el resto de las células se transforma en precursoras de los tejidos manera rápida en hielo seco para su almacenamiento y envío.
extraembrionarios (77-79). Se puede hacer biopsia hepática fetal para detectar algunas deficien-
M
Una aberración cromosómica que no involucre a la línea de células cias enzimáticas raras. Por ejemplo, en un tipo de glucogenosis está dis-
fetales producirá un mosaicismo placentario confinado (MPC), donde minuida la glucosa 6 fosfatasa, enzima que se expresa sólo en el hígado y
el trofoblasto y tal vez el mesodermo extraembrionario pueden mostrar riñón fetales. En ausencia de técnicas de DNA directas, la única opción
células aneuploides, pero el feto es euploide. disponible para el diagnóstico prenatal es la biopsia hepática del feto,
Otro resultado adverso que podría asociarse con MPC es el de la diso- donde se puede cuantificar la actividad de la glucosa 6 fosfatasa. La biop-
mia uniparental (DUP) en la que ambos cromosomas de un par deter- sia hepática fetal también es aplicable en los raros casos de deficiencia
minado se heredan de un solo progenitor, más que uno de cada uno. La de la transcarbamilasa de ornitina, para la que los estudios familiares
DUP ocurre cuando el embrión trisómico original es “rescatado” por la no son informativos y no se pueden detectar deleciones conocidas (83,
pérdida de un cromosoma supernumerario. Debido a que los embriones 84). Con el tiempo, el uso de la mayor parte de esos procedimientos
trisómicos presentan dos cromosomas de un progenitor y uno del otro, continuará disminuyendo y se hará diagnóstico de eventualmente todo
hay una posibilidad teórica en tres de que los dos cromosomas restan- trastorno genético derivado del DNA por análisis molecular, incluidos
SA
tes se originen del mismo, lo que lleva a la DUP. Esto puede tener con- algunos trastornos mitocondriales que pueden ser susceptibles de diag-
secuencias clínicas si el cromosoma involucrado porta genes impresos nóstico prenatal.
cuya expresión varía de acuerdo con el progenitor de origen, o si los dos Las biopsias de piel fetal originalmente se perfeccionaron para el
cromosomas restantes presentan un gen mutante recesivo, lo que crea diagnóstico de trastornos dermatológicos, como la epidermólisis ampo-
un estado de homocigosidad. En general se ha comunicado DUP de casi llosa letal. Recientemente se observó que la biopsia cutánea es una mejor
todo par cromosómico, aunque sólo se han observado consecuencias clí- alternativa para discernir las discordancias entre los resultados de BVC
nicas principalmente en cromosomas específicos (p. ej., 2, 6, 7, 10, 11, y amniocentesis que la cordocentesis (84). Algunas trisomías, como las
14, 15, 16, 20) dependientes del progenitor de origen (80). 12 y 20 no se detectan en la sangre fetal y la del cromosoma 8 es variable
Cuando se apreciaron discordancias entre los cariotipos de células (85). La técnica es igual que la de la biopsia de músculo, excepto que el
obtenidas por BVC y LA en la década de 1980, se interpretaron como un trocar se extiende antes de penetrar la piel, de manera que la incluya.
“problema” de la BVC. Hoy se sabe que, de hecho, representan una opor-
tunidad para identificar aspectos reales como la DUP, que pueden tener Cordocentesis
impacto clínico significativo y no serían detectables de otra manera. Se ha hecho cordocentesis desde la década de 1980 con múltiples indi-
caciones. Como con las biopsias tisulares, su uso aumentó y después
Biopsias tisulares decreció notoriamente. Freda y Adamsons originalmente intentaron el
de manera periódica aún se requieren biopsias de hígado y músculo acceso al sistema vascular del feto para el tratamiento de la isoinmuni-
fetales cuando los análisis moleculares simples de amniocitos o vellosi- zación Rh por histerotomía y exposición fetal (82), método que pronto
dades coriónicas son insuficientes para el diagnóstico. Están indicadas se abandonó por el riesgo inaceptablemente alto para la madre y el feto.
esas biopsias sólo en ausencia de otras alternativas, dado el significa- Daffos et al., (87) introdujeron la toma de muestra de sangre umbili-
tivo riesgo de pérdida gestacional relacionado con estos procedimientos cal percutánea (TMSUP) guiada por ultrasonografía en 1983 para el diag-
invasivos. Por ejemplo, se perfeccionaron biopsias de músculo fetal para nóstico de infecciones fetales. El procedimiento ganó aceptación rápida y

ampliamente. No obstante, con el perfeccionamiento de mejores pruebas contiene moléculas de RNA no codificantes, secuencias regulatorias,
moleculares, el uso de la cordocentesis ha disminuido de manera notoria repeticiones dispersas largas y cortas (LINE, SINE, respectivamente)
en la última década. El riesgo de pérdida fetal es relativamente pequeño, e intrones. Un gran porcentaje consta de secuencias de función hasta
por lo general de casi 1% o menos en manos muy experimentadas (87). ahora desconocidas. Un gen es la unidad funcional fundamental del DNA.
Se usan diferentes técnicas de guía (p. ej., guías de aguja fija vs. a manos La secuencia específica de nucleótidos dentro de un gen contiene la
libres), agujas con longitudes que varían de 8 a 15 cm, calibres que van información requerida para codificar una proteína, mediada a través del
de 20 a 27 g y diferentes protocolos de preparación de la paciente en ácido ribonucleico mensajero (mRNA). Algunos genes codifican RNA no
centros hospitalarios diversos. Nicolaides y colaboradores mostraron que traducidos, como el RNA ribosómico (rRNA) o el RNA de transferencia
resulta funcional un ámbito externo en el departamento de ultrasonogra- (tRNA). Dentro de un gen, el código genético está representado en triple-
fía, sin necesidad de ayuno materno, sedación, tocolíticos, antibióticos o tes de nucleótidos llamados codones. Los aminoácidos son los bloques
parálisis fetal para el procedimiento (88). básicos estructurales de las proteínas. Cada aminoácido está represen-
En la trombocitopenia aloinmunitaria la cordocentesis permite la tado por un codón diferente (o algunas veces más de uno). La secuencia
determinación del fenotipo de las plaquetas fetales y su recuento. Una del codón se transcribe al mRNA y la información que contiene se tra-
baja cifra de plaquetas fetal en estas circunstancias se puede tratar duce entonces en una proteína por acción de los ribosomas, constituidos
E
mediante inyección semanal hasta el parto (89). por rRNA. El gen también contiene una secuencia de nucleótidos nece-
En la isoinmunización Rh se hizo toma de muestra de sangre fetal saria para la regulación y expresión genéticas.
para confirmación inmediata del estado antigénico del feto, eviden- En cada célula humana nucleada, el genoma se divide en 46 cromo
ciando la necesidad de intervención adicional en aquel Rh negativo. somas que constituyen 23 pares, con excepción de las células germi-
Hoy se puede lograr lo mismo por detección prenatal no invasiva. Si el nativas (espermatozoide y oocito). De ellos, 22 pares son similares en
feto es Rh positivo, la cordocentesis permite una valoración más precisa hombres y mujeres, los autosomas, cada uno numerado del 1 al 22,
de la anemia y un incremento inmediato de la cifra eritrocítica fetal al desde los más largos hasta los más cortos. El par restante constituye
corregirla por transfusión intravascular. A partir de estudios de casos el de cromosomas sexuales, con dos X en las mujeres y un X más un
y testigos parece que a todas las edades gestacionales y ante todos los Y en los hombres. Un cromosoma de cada par se hereda del padre a
PL
grados de intensidad de la enfermedad, la corrección intravascular de la
anemia fetal es más eficaz y menos riesgosa para la madre y el feto que el
abordaje intraperitoneal (90).
El diagnóstico de infección del feto se basa, por lo general, en la
demostración de una inmunoglobulina específica del agente (IgM) en su
sangre, que debido a que se trata de una molécula grande no atraviesa la
placenta. Debe programarse la toma de sangre del feto pasado el tiempo
suficiente desde la exposición inicial a la infección para que aparezca
IgM, una vez que desarrolla inmunocompetencia. Para las exposiciones
en el primer trimestre el mejor momento para la cordocentesis es tal
vez después de las 20 semanas de edad de gestación. En unos cuantos
casos específicos también se dispone de tratamiento in utero. Así, des-
pués de la infección materna por toxoplasmosis y la demostración de IgM
específica en la sangre fetal, el tratamiento antibiótico con espiramicina
disminuyó significativamente el riesgo de toxoplasmosis congénita, así
través del espermatozoide y el otro de la madre, en el oocito. El nombre
cromosoma se refiere a las propiedades de tinción con determinados co-
lorantes biológicos (croma = color; soma = cuerpo). Los cromosomas
no corresponden a una molécula desnuda de DNA de doble cadena. El
DNA dentro del cromosoma está condensado en forma de cromatina, un
complejo de DNA y proteínas cromosómicas básicas llamadas histonas y
otras asociadas, que permiten que se localice gran cantidad de material
genético dentro de un pequeño espacio. Cada cromosoma contiene una
zona más estrecha llamada centrómero, constituida por una secuencia
de pares de bases repetitiva. El centrómero tiene una importante par-
ticipación en la separación de las cromátidas durante la división celu-
lar. Al final de cada cromosoma se encuentra el telómero, encargado de
sellar el extremo del cromosoma y mantener su estabilidad e integridad.
La citogenética es el estudio del genoma a nivel cromosómico me
diante microscopia de luz. Los cromosomas se pueden visualizar como
M
como de secuelas tardías (91). También se ha usado la cordocentesis estructuras definidas sólo durante la profase y la metafase con el uso de
para transfusiones sanguíneas in utero repetidas de fetos hidrópicos con técnicas de coloración especiales. Durante la mayor parte del ciclo celu-
anemia hemolítica secundaria a la infección por parvovirus B-19 (90). lar, sin embargo, los cromosomas están descondensados. Por lo tanto,
El RCIU grave de inicio temprano suele asociarse con anomalías cromo- deben usarse técnicas específicas para enriquecer el porcentaje de célu-
sómicas fetales. La cordocentesis permite una cariotipificación fetal rápida, las en etapa metafase y deben aplicarse diversos protocolos de tinción
que puede estar disponible en 48 a 72 horas. El uso sistemático de toma para permitir la visualización de los cromosomas. Se pueden hacer prue-
de sangre por cordocentesis para análisis cromosómico ha disminuido de bas citogenéticas en casi todo tejido recién obtenido, donde las células
manera notoria y en la actualidad suele reservarse para discrepancias entre presenten replicación, lo que puede incluir linfocitos sanguíneos, célu-
los especímenes de BVC y amniocentesis, aunque los autores, en general, las de la médula ósea, fibroblastos cutáneos, amniocitos, vellosidades
prefieren las biopsias de piel. coriónicas o tumores sólidos. En general, la investigación de las anoma
lías cromosómicas implica el examen de células en división por su recu-
SA
Análisis de laboratorio peración durante la mitosis, en la metafase, o apenas antes. Esto se logra
Principios generales de citogenética con uso de un inhibidor de la formación del huso acromático, como
(véase también el capítulo 35) la colchicina. El procesamiento subsiguiente incluye el tratamiento con
una solución hipotónica para hinchar las células, seguido por una serie
Un cromosoma en el interior del núcleo celular consta de una molécula
de fijaciones para conservarlas y reforzar la morfología de los cromoso-
continua de ácido desoxirribonucleico (DNA) y proteínas relacionadas
mas. Después de un tratamiento previo apropiado, las células se someten
específicas. El DNA es una macromolécula con carga negativa que con-
a una tinción especial que permite la identificación de los cromoso-
tiene el código genético, necesario para todos los aspectos de lo que
mas individuales. Por último, se visualizan las células y se evalúan por
constituye a un ser humano como organismo funcional (embriogénesis,
microscopia de luz para obtener el cariotipo, o sea, una representación
metabolismo, reproducción, etc.).
fotográfica de la constitución cromosómica del individuo.
El nucleótido es el bloque básico de construcción del polímero de
DNA, constituido por tres subunidades, 1 azúcar, desoxirribosa, un grupo
fosfato y una de cuatro bases nitrogenadas de dos tipos: purinas y piri- Técnicas estándar de citogenética
midinas. Las purinas son adenina y guanina, y las pirimidinas, timina y Para observar los cromosomas al microscopio de luz y determinar su
citosina (A, G, T y C). número y estructura es necesario utilizar técnicas de tinción más espe-
En cada célula humana la molécula de DNA se dispone en forma cíficas. La de uso más frecuente es la de “bandas G” (Giemsa), donde en
de una doble hélice; esto es, cada cromosoma está constituido por una primer lugar se usa la tripsina para desnaturalizar las proteínas relacio-
molécula larga de doble cadena de DNA sostenida por enlaces de hidró- nadas y después se aplica el colorante Giemsa para crear el patrón de
geno entre dos nucleótidos en sentido opuesto de las cadenas. Se calcula tinción característico de bandas oscuras y claras (Fig. 10-7). Las bandas
que el DNA dentro de una célula contiene 3 mil millones (3 × 109) de se numeran consecutivamente a partir del centrómero en ambos brazos,
pares de bases. El genoma humano contiene casi 20 mil genes codifican- el corto (p) y el largo (q). La resolución del cariotipo se establece de
tes de proteínas al que contribuyen con casi 1.5%. El resto del genoma acuerdo con el número total de bandas. Mientras más condesados los

1 2 3 4 5
E
6 7 8 9 10 11 12
PL 13 14 15 16 17 18

FIGURA 10-7 Cariotipo de trisomía 21 con la
técnica de bandas G. La flecha señala al cro-
mosoma 21. 19 20 21 22 X Y
M
cromosomas, menos bandas se visualizan en el cariotipo. Los cariotipos lares y permite una valoración sensible relativamente rápida del número
estándar tienen una resolución de aproximadamente 350 bandas. Con el y localización de grandes fragmentos de cromosomas por visualización
uso del bandeo G, un citogenetista diestro puede ser capaz de detectar directa de regiones específicas al microscopio (92). Se basa en el hecho
deleciones o duplicaciones de 5 a 10 Mb o más. de que las sondas de DNA de una sola cadena se pueden alinear con
Otras técnicas de tinción, incluyen a la de bandas Q, donde los cro- cadenas complementarias de DNA para formar una hélice bicatenaria
mosomas se tiñen con mostaza de quinacrina, que reacciona específi- bajo condiciones apropiadas, un proceso llamado hibridación (93). La
camente con determinadas bases. La quinacrina se intercala en el DNA sonda está constituida por un segmento de DNA específico que incor-
cromosómico pero fluoresce de manera más brillante en las regiones ricas pora nucleótidos modificados con marca fluorescente (94). También es
en AT. Cuando son observados los cromosomas a través del microscopio posible usar múltiples sondas de HFIS, cada una con un fluorocromo
de fluorescencia aparecen las bandas características. Con el bandeo C diferente en un solo procedimiento de hibridación. Se puede usar HFIS
SA
se resaltan las regiones centroméricas y regiones que contienen hete- cuando hay un elevado índice de sospecha clínica de un trastorno rela-
rocromatina. El bandeo de la región del organizador nucleolar (RON), cionado con una deleción o duplicación de un gen específico o varios. Por
que contiene genes para mRNA en los brazos cortos de los cromosomas lo tanto, el elemento más crítico de la HFIS es la selección de la sonda
acrocéntricos, permite su visualización. Para analizar apropiadamente específica que ayudará a responder la pregunta clínica.
los cromosomas en términos de número y contenido genómico, es nece- Las sondas de HFIS producen una señal fluorescente en el cromosoma
sario ordenarlos, lo que actualmente se hace utilizando un programa por donde hibridizan, esto es, si está presente una señal también lo está el
computadora especializado. En el cariotipo los cromosomas se disponen DNA complementario de la sonda. Así, una región cromosómica par pro-
en pares, alineados de acuerdo con el centrómero, con el brazo corto (p) duce dos manchas. Las células monosómicas para la región cromosómica
arriba y el brazo largo (q) abajo (ISCM, 2013). (es decir, una deleción) muestran sólo una mancha por núcleo, en tanto
las trisómicas presentan tres. Se pueden usar de manera simultánea son-
Técnicas de citogenética molecular das diferentes para sitios diversos en el genoma. Es importante recordar
Además de las técnicas estándar de citogenética, se han originado varios que un fracaso de la técnica de hibridación puede también dar como
métodos de la interfaz entre ésta y la biología molecular, conocida por lo resultado una ausencia de señal, lo que constituye un resultado falso
general como “citogenética molecular”. En general, estas técnicas hacen positivo. La disminución de resultados falsos positivos se puede lograr
uso de sondas de DNA con marca fluorescente, que se unen a una región por análisis de numerosas células.
cromosómica específica y, por lo tanto, permiten la valoración de la presen- Una de las principales ventajas de la HFIS sobre los métodos estándar
cia de varios loci genómicos específicos dentro de una célula. de bandeo es su capacidad de reconocer cambios cromosómicos suti-
les, como deleciones o duplicaciones, que causan una alteración en la
Hibridación fluorescente in situ dosis genética normal (95). Se dispone de sondas comerciales específi-
A principios de la década de 1990 se introdujo la HFIS, que actúa como cas de HFIS para reconocer microdeleciones específicas. Por ejemplo, el
puente entre la citogenética convencional y las pruebas de DNA molecu- síndrome de DiGeorge/velocardiofacial, que con frecuencia máxima es

producto de una deleción de 3 Mb en la región cromosómica 22q11.2. A un solo gen. Actualmente hay un uso creciente de arreglos de PN que
diferencia de las técnicas citogenéticas estándar que requieren células en pueden detectar la pérdida de heterocigosidad (PDH) característica de
la fase divisoria de metafase, la HFIS se puede aplicar a núcleos en inter- un DUP. En la actualidad hay diseños de arreglos que incorporan sondas
fase de las que no están en división (96), lo que evidencia la necesidad de de un número de copias no polimórficas de alta calidad a lo largo de sufi-
un cultivo celular, que suele durar de 10 a 14 días (Fig. 10-2—HFIS). El cientes sondas de PN para identificar VNC así como PDH y DUP.
uso de HFIS abrevia de manera significativael tiempo del procedimiento Hoy tiene menos errores la realización de un análisis de todo el
para el análisis de relaciones numéricas cromosómicas en el diagnóstico genoma. Se ha sabido durante mucho tiempo que hay VNC significati-
prenatal y el diagnóstico genético preimplantatorio (DGP) (97). vas en el genoma humano sin efectos fenotípicos aparentes (2). Dado
La limitación fundamental del uso de HFIS en el contexto clínico es el alto grado de polimorfismos visibles citogenéticamente en el cario-
que en la mayor parte de los casos el clínico debe tener conocimiento tipo humano, no es de sorprender que hubiese incluso más variación
previo o un alto índice de sospecha de la aberración cromosómica espe- dentro de individuos normales en un ámbito submicroscópico. Cuando
cífica en cuestión. es usada como herramienta de diagnóstico clínico, no es deseable para
detectar un gran número de VNC, que más bien son benignas o repre-
Microarreglos cromosómicos sentan variantes de significado clínico incierto (VSCI). Por ese motivo,
E
La limitación fundamental de HFIS, que obliga a la sospecha clínica y la los diseños de arreglos clínicos dispersan sus sondas en aquellas regiones
selección de una sonda dirigida para una localización cromosómica espe- del genoma que contienen secuencias de una sola copia y la mayor parte
cífica, hace claro que se necesita un abordaje de citogenética molecu- de las secuencias de codificación más conocidas y genes funcionales, en
lar de todo el genoma para detectar desequilibrios en el número de un intento de llevar al máximo la producción de VNC patogénicas, pero
copias con una mayor resolución. En los años previos los avances en las al mínimo la detección de VNC benignas encontradas en la población
técnicas de citogenética molecular permitieron la detección de pequeñas normal.
alteraciones genómicas (p. ej., deleciones y duplicaciones), en general No obstante, los MAC han sido fructíferos en la dilucidación de nume-
denominadas “alteraciones submicroscópicas” (es decir, por debajo de rosos síndromes nuevos que se manifiestan como anomalías congénitas
la resolución de 5 a 10 Mb de la cariotipificación convencional), a una o alteraciones del desarrollo neurocognitivo, incluidos DSA (98-101). El
PL
escala de todo el genoma. Algunas de estas microdeleciones o microdu-
plicaciones se relacionan con síndromes clínicos bien conocidos y otros
pueden tener implicaciones clínicas significativas. Estos trastornos son
resultado de cambios en la cantidad de material genético del cromosoma
y, por lo tanto, se denominan variantes del número de copias (VNC), que
incluyen deleciones y duplicaciones en el rango de miles a millones de
pares de bases. Las VNC pueden ser benignas o patológicas, dependiendo
de su localización y contenido genético. Está bien documentado que
tales alteraciones son una causa importante de retraso del desarrollo/
incapacidad intelectual no explicados (DD/ID), trastornos del espectro
del autismo (TEA) y anomalías congénitas múltiples (ACM). En pacien-
tes con estos trastornos las VNC contribuyen con 10 a 20% de los casos
a pesar de resultados normales de los estudios citogenéticos convencio-
nales (98). El análisis de microarreglos cromosómicos (MAC) permite
el estudio simultáneo de todo el genoma para identificar deleciones y
análisis de MAC provee información adicional clínicamente importante
en 1.7% (1:60) de los embarazos con indicaciones estándar de diagnós-
tico prenatal (como edad materna avanzada y un resultado positivo de
detección de aneuploidías). En casos de una anomalía diagnosticada por
ultrasonografía se obtiene información clínicamente importante de MAC
en 6.0 a 6.5% (101, 102). La incidencia total de VSCI es de 1.1 a 1.5%
para todas las indicaciones (101, 102).
Los pediatras han abandonado en gran parte el cariotipo como prin-
cipal análisis de citogenética en favor del MAC. Algunas autoridades,
incluidos los autores, consideran que el MAC debe sustituir al análisis
citogenético estándar en el diagnóstico prenatal. Es evidente que la tasa
de detección aumenta, pero tiene un costo. Los rearreglos cromosómicos
equilibrados (translocaciones e inversiones) no se detectan por MAC,
porque no hay ganancia o pérdida de material genético. Así, el nuevo
rearreglo aparentemente equilibrado identificado por cariotipificación
M
duplicaciones de 100 a 1 000 veces más pequeñas que las detectadas estándar se pasaría por alto; lo que podría relacionarse con algún riesgo
por el cariotipo, sin necesidad de preseleccionar la diana. En general, la de anomalías congénitas (103), como por la interrupción de genes en
técnica se basa en las propiedades de hibridación del DNA. Uno de tales puntos de rotura.
abordajes es la hibridación genómica comparativa (HGC), que incluye En varios estudios se encontró que, como mínimo, hay un riesgo
DNA del paciente, marcado con un colorante verde, y un DNA testigo basal de 0.5% para la identificación de una microdeleción o microdupli-
marcado con un colorante rojo, mezclados en proporciones equivalen- cación significativa, incluso en mujeres con una exploración prenatal sin
tes e hibridizados para un arreglo de secuencias de DNA genómicas únicas datos relevantes (29, 104). Las variantes prenatales de origen incierto
con mancha individual en una superficie. Las manchas correspondientes (VSCI) pueden también crear retos a los padres expectantes durante el
a las secuencias que están presentes en cantidades equivalentes en el asesoramiento. Finalmente, los autores consideran que la incidencia real
paciente y el testigo darán una señal amarilla. Si el paciente presenta de encuentro de anomalías significativas por MAC que no pueden detec-
una deleción en una región específica, todas las manchas correspondien- tarse por el cariotipo usual o US es de al menos 1%, un umbral bastante
SA
tes a las secuencias se hibridizarán de manera desproporcionadamente mayor que el 0.5% que corresponde a la edad materna de 35 años. Los
mayor en el DNA del testigo y, por lo tanto, presentarán un color rojo. autores ofrecen ahora sistemáticamente a todas las pacientes, indepen-
Por el contrario, si el paciente presenta una duplicación en una región dientemente de la edad materna, una prueba de diagnóstico (preferente-
específica todas las manchas correspondientes a la secuencia se hibridi- mente BVC en el primer trimestre) con análisis de MAC.
zarán más que su DNA y, por lo tanto, tendrán un color verde. En la ver-
sión más temprana de la hibridación genómica comparativa (HGC), Diagnóstico genético preimplantatorio
ambos DNA se hibridizaron en cromosomas metafásicos normales en El diagnóstico genético preimplantatorio (DGP) corresponde a una deno-
una laminilla y se analizaron bajo un microscopio de fluorescencia. Hoy minación usada para describir el estudio de embriones humanos en un
se usa un arreglo de mayor resolución de HGC (también denominado de laboratorio en cuanto a trastornos genéticos mediante la obtención de una
“fragmentos de DNA”) donde los DNA se hibridizan con una micromatriz biopsia de células de un oocito o embrión humano en desarrollo obteni-
que contiene sondas correspondientes a regiones específicas del genoma. do a través de un ciclo de fecundación in vitro (FIV), la valoración de
Se encuentra en uso clínico una variedad de diferentes sondas que inclu- la composición genética de esta muestra y el uso de la información para
yen a las grandes, derivadas de cromosomas bacterianos artificiales determinar qué embriones serán óptimos para su transferencia subsi-
(CBA), pequeñas, de secuencias de oligonucleótidos (oligoarreglos), e guiente al útero (Fig. 10-8). Para parejas en riesgo de transmisión de
incluso todavía más pequeñas, de arreglos de polimorfismos de nucleó- una enfermedad genética o una aberración cromosómica a su descen-
tidos (PN). Las primeras HGC de arreglos contenían cientos a miles de dencia, el DGP y la transferencia de embriones no afectados ofrecen
sondas de CBA con casi 1 Mb de separación, lo que permitía la detección una alternativa de diagnóstico prenatal además de BVC o amniocentesis,
de VNC con dimensiones mayores de 1 Mb. La tecnología más reciente seguido por la interrupción del embarazo de un feto afectado. El DGP
se basó en cientos de miles de pequeñas sondas de oligonucleótidos más molecular inicialmente se empleó para precisar el sexo del embrión en
pequeños y densos, que aportaron una resolución de hasta 50 a 100 kb, parejas con riesgo de enfermedades ligadas a X. En la técnica se usó
que permitía la detección de duplicaciones y deleciones que afectan a RCP para amplificar secuencias específicas del cromosoma Y por lo que

diar la composición precisa del fragmento amplificado (es decir, ampli-
cón) por secuenciación directa. Los métodos moleculares más avanzados
para el DGP pueden incluir PCR múltiple (amplificación simultánea de
más de un fragmento en la misma reacción de PCR) (106) e incluso
la amplificación de todo el genoma (ATG). En todas las técnicas de PCR
se amplifica el DNA de una sola célula hasta un nivel detectable. En los
trastornos causados por deleciones a gran escala como DMD la amplifica-
ción real de la PCR es suficiente para hacer el diagnóstico, dado que se
basa en la falta de amplificación de la porción correspondiente de dele-
ción del gen. Cuando está en duda una mutación genética, el fragmento
amplificado que porta la mutación es indistinguible del normal con uso
de los métodos estándar de visualización, como la electroforesis en gel.
En tales casos se requiere un análisis adicional del fragmento amplificado
para la detección de la mutación.
E
La HGC de arreglos es otro método potencialmente importante para
el diagnóstico de aneuploidías y la detección en el contexto del DGP,
hasta un mayor grado que la HFIS estándar y permite detectar un mayor
número de anomalías (107).
En 1995 empezaron a aparecer los primeros informes del “siguiente
FIGURA 10-8 Aspiración de una sola célula para diagnóstico genético paso” del DGP, “la detección genética preimplantatoria” (DGP) cuyo
preimplantatorio. objetivo era transferir embriones a los que se había hecho detección de
aneuploidías. El motivo subyacente para esta prueba era ya no preve-
nir la enfermedad genética, sino lograr un aumento esperado de nacidos
PL
se transfirieron sólo embriones femeninos (105). Durante las últimas dos
décadas el rango de las anomalías genéticas que se puede detectar por
DGP ha aumentado de manera exponencial y el único requisito es que se
conozca la mutación que causa la enfermedad. Incluso si no se especifica
vivos después de la FIV, porque se consideraba que los embriones que
presentaban aneuploidías no se implantaban o desarrollaban hasta el
término y, por lo tanto, contribuían a las bajas tasas de nacidos vivos en
grupos específicos de pacientes (108, 109). Se esperaba que los efectos
benéficos de la DGP fueran máximos en mujeres de edad materna avan-

tal mutación, se puede hacer estudio molecular empleando análisis de zada (mayores de 35 años), aquellas con antecedente de pérdida gesta-
haplotipos basados en marcadores polimórficos enlazados de miembros cional recurrente, las que tenían antecedentes de fracasos repetidos de
de la familia. En un inicio se ha usado DGP para trastornos graves de la implantación (es decir, varios ciclos fallidos de FIV) y quienes tenían
inicio temprano (como la fibrosis quística, el síndrome de X frágil, etc.). un compañero con calidad espermática baja (factor masculino grave),
Sin embargo, también se puede utilizar el DGP para prevenir trastor- principalmente porque se habían encontrado elevados porcentajes de
nos de inicio tardío, como en portadores de genes de predisposición al aneuploidías en sus embriones, y más recientemente se ha ofrecido un
cáncer (p. ej., poliposis adenomatosa familiar, PAF y otros trastornos de DGP a las de menor edad (por debajo de 35 años). Desafortunadamente,
inicio tardío). Este último uso hace surgir múltiples preguntas éticas y las publicaciones actuales muestran claramente que no hay pruebas de
prácticas. Es más, es posible realizar la tipificación combinada de DGP un efecto benéfico de la DPG como hoy se realiza, sobre las tasas de naci-
y ALH, lo que puede ser de beneficio en casos en que los padres ya tie- mientos vivos después de FIV. Los estudios de múltiples grupos indepen-
M
nen un niño afectado por un trastorno genético susceptible de trasplante dientes establecidos mostraron los mismos resultados negativos y, por lo
de médula ósea (TMO) (como talasemia o anemia de Fanconi). Usando tanto, parece justificado concluir que no hay efecto benéfico de la SGP
este abordaje, el DGP doble asegura que la descendencia subsiguiente no en términos de aumento de la tasa de nacidos vivos (110).
sólo esté libre de la enfermedad, sino que también es adecuada donadora En cuanto a la pregunta de si la biopsia embrionaria podría tener
de médula ósea (hermanos no gemelos salvadores), para el niño afectado algún efecto lesivo, estudios prospectivos de seguimiento muestran que
(106). las tasas de peso al nacer o malformaciones mayores no eran estadísti-
Debido a que el DGP requiere del análisis del DNA de células únicas, camente diferentes de las de niños obtenidos por IIE. Las tasas de mor-
la reacción en cadena de polimerasa (PCR) ha sido el principal método talidad perinatal en embarazos únicos con DPG/SPG y obtenidos por IIE
usado. fueron similares, pero se observaron significantemente más muertes per-
Las dificultades técnicas por la diminuta cantidad de material gené- inatales en embarazos múltiples después de DPG/SPG, en comparación
tico y los errores inherentes de la PCR, como el fracaso de la ampli- con los correspondientes a IIE (111).
SA
ficación, el abandono de alelos (ADA) y la contaminación por DNA

extraño (p. ej., genoma paterno), continúan limitando el uso del DGP.
La inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IIE) con uso de un TRATAMIENTO PRENATAL DE LAS ANOMALÍAS
solo gameto que se inyecta al interior del oocito, elimina por completo la Interrupción del embarazo
posibilidad de contaminación por DNA paterno. Otra fuente de contami-
Uno de los argumentos tradicionales contra el diagnóstico prenatal ha
nación podría surgir de las células del cúmulo ovígero materno adheridas
sido que se trata de una misión meramente de “búsqueda y destrucción”.
a los oocitos. Podría ocurrir ADA cuando la cantidad de ingreso inicial de
Muchos años de experiencia muestran que debido a la disponibilidad
DNA es muy baja, con el resultado del fracaso de la amplificación de uno
del diagnóstico prenatal, un número bastante mayor de embarazos ha
o más alelos. En un embrión que porta una mutación autosómica domi-
concluido con nacidos vivos que el de los que se han interrumpido. Se
nante, el ADA puede ocultar una enfermedad por amplificación de sólo
destacan los siguientes 4 puntos (2):
el alelo no afectado y, por lo tanto, un resultado falso negativo que dará
origen a un embarazo con un feto dañado. Para analizar el material gené- 1. Incluso para los programas de riesgo más elevados, se pudieron dar
tico del embrión, el DGP se inicia con una FIV seguida por el desarrollo buenas noticias a quizá 95% de los pacientes.
del embrión hasta la etapa de 6 a 8 células, punto en el que se retira una 2. Cuando se encuentra una anomalía, no todas las personas eligen
sola célula para proveer el DNA para la prueba de diagnóstico (p. ej., interrumpir el embarazo. Los autores publicaron sus propios datos
biopsia embrionaria) lo que no altera el desarrollo uterino del embrión. que muestran una división de 50/50 entre las parejas con problemas
La PCR, introducida por primera vez a mediados de la década de para elegir continuar el embarazo vs. aquellas que deciden inte-
1980, hace posible el análisis molecular de una sola célula. La técnica rrumpirlo (112). No es de sorprender que ha habido una correla-
enriquece una muestra de DNA para un fragmento oligonucleótido espe- ción directa entre la gravedad del problema y la posibilidad de elegir
cifico a través de varias órdenes de magnitud, generando miles a millones interrumpir el embarazo. En regiones liberales de Estados Unidos,
de copias de un producto de PCR o amplicón. Finalmente, se puede estu- el porcentaje de quienes decidieron interrumpir el embarazo puede

ser tan alto como de 75% y en las regiones conservadoras, tan bajo CAMBIO EN LA TASA DE MÚLTIPLES
como de 10%. A ÚNICOS DE 1989 A 2011: DATOS EU
3. Hay muchas parejas que ya tienen un hijo con un trastorno grave a
3
quien aman mucho y no “negociarían” bajo ninguna circunstancia.
Quisieran otro hijo, pero la unidad familiar no puede “solventar” 2.5
(económica y emocionalmente) tener otro con necesidades espe-
ciales. Ellos solicitan el diagnóstico prenatal para asegurarse que su 2 ÚNICO
descendiente no tenga el mismo problema.
GEMELAR
4. Las anomalías congénitas, como la espina bífida, se pueden diag- 1.5
nosticar en etapas relativamente tempranas en el embarazo, y TRIPLE
para el momento del parto ya han producido considerable daño CUÁDRUPLE
1
fenotípico al bebé. En algunos casos se pueden intentar reparacio- QUÍNTUPLE
0.5 O MÁS
nes in utero que podrían prevenir muchas de las manifestaciones
E
del trastorno.
0
Cuando los pacientes toman la decisión de no continuar con el emba- 1989 1993 1996 2001 2003 2006 2009 2011
razo por el motivo que sea, hay consideraciones tanto de procedimiento
como legales. En conjunto, desde la perspectiva de la salud materna, la FIGURA 10-9 Nacimientos de orden elevado (mayor a cuatro) en 2011
interrupción del embarazo en realidad es bastante más segura que un respecto a la basal de 1989.
parto (113, 114). También se requiere reconocer que las controversias
políticas y religiosas nunca se resolverán por completo y la interrupción
y los derechos de la mujer siempre serán fuente de conflicto considerable
en la sociedad (114). millones de nacimientos por FIV desde el de Louise Brown en 1978. Un
PL
El abordaje varía de acuerdo con la edad de gestación. En el primer
trimestre el método usual es de dilatación y legrado por aspiración, que
se ha demostrado durante más de 50 años, es muy seguro y eficaz. Los
métodos no quirúrgicos con uso de RU486 (un antiprostaglandínico) y
una prostaglandina se pueden usar con eficacia hasta alrededor de las 8
semanas, que casi siempre es muy temprano para obtener un diagnóstico
prenatal por cualquier método diferente a la ultrasonografía que muestra
una anomalía grave (115).
Desafortunadamente, a pesar de la disponibilidad de la detección
por BVC en el primer trimestre, casi todas las anomalías cromosómicas
y estructurales no se identifican hasta el segundo trimestre (116).
Cuando las pacientes deciden interrumpir el embarazo, las opciones en el
segundo trimestre son dilatación y extracción, o inducción en el trabajo
de parto con prostaglandinas. Ambos procedimientos, cuando son reali-
zados por especialistas experimentados, son seguros pero no de tan bajo
precio a pagar por ese éxito, sin embargo, ha sido la generación de emba-
razos múltiples (149). Las historias de perfil alto en los medios, como la
de los séxtuples McCoy de la década de 1990, fueron en su mayor parte
positivos acerca de los milagros de tener (tantos bebés) y no se centraron
en sus riesgos a largo plazo de presentar minusvalías o morir. Ocurrió
un reto importante en el año 2009 cuando la historia de una mujer con
óctuples (además de los seis que ya había en casa) de los cuales dos
tenían alteraciones, parece haber cambiado la percepción de facilidad a
una de legítimo disgusto. En parte, como consecuencia, la incidencia de
embarazos múltiples ha disminuido con los de más alto orden, como los
séxtuples, de retorno a las cifras observadas antes de la década de 1980,
pero la incidencia de embarazos gemelares y triples es todavía varios
múltiplos mayor que las tasas esperadas sin FIV (Fig. 10-9).
Hace más de 25 años, los autores de este libro y otros empezaron a
publicar acerca del uso de RF para disminuir los riesgos de pérdida y pre-
M
riesgo como la aspiración en el primer trimestre. Las inducciones con maturidad o gestaciones múltiples, en su mayor parte producto del trata-
prostaglandinas tienen la ventaja de permitir una necropsia completa miento de infertilidad (120). La experiencia ha sido que la RF disminuye
en caso de identificarse un síndrome, pero requieren más tiempo y de manera significativa tanto las pérdidas como la prematuridad (121).
pueden causar mayor malestar emocional a las pacientes y sus fami- Empezando con la disminución de triates o cuádruples a gemelos o pro-
lias que los procedimientos de dilatación y legrado por aspiración, para ductos únicos, se tienen resultados similares del embarazo en quienes
los que se las puede someter a sedación intensa o anestesia general (117). inician con esta última cifra. Con quíntuples o más hay mejorías notorias
Con mucha frecuencia las pacientes no son objeto de detección o en el resultado, pero sin alcanzar el punto de nunca haber tenido un
diagnóstico hasta que se encuentra “algo”, a veces por azar o incluso embarazo múltiple de orden elevado. Con el paso de los años y un mejor
por accidente en etapas avanzadas del embarazo. De manera similar, las control del tratamiento de la infertilidad, los números promedio de inicio
anomalías fetales no se detectan por los médicos o las pacientes a quie- han disminuido y las parejas están disminuyendo ahora de gemelos a un
nes se les menciona un problema, se retrasan y no toman la decisión en solo producto (121, 122).
SA
cuanto a continuar o concluir el embarazo hasta que alcanzan, se acer- Los autores encontraron que la realización de BVC con HFIS para los
can o rebasan el límite legal para su consecución en la localidad (118). cromosomas 21, 18 y 13 así como los sexuales, mejora las posibilidades
Hay todavía algunos centros de atención donde las interrupciones tardías de tener hijos sanos. Los datos sugieren que la realización de BCV y RF
son legales y a menudo son diana de manifestaciones y ataques legales e en 2 días consecutivos disminuye al mínimo la posibilidad de pasar por
ilegales, y se ha asesinado a varios médicos. En el año 2013 el fiscal gene- alto qué feto es cuál, y permite a las parejas acudir a estudio sólo un
ral de Kansas que cumplimentó cientos de mociones y procesos contra día. Si bien no se puede diagnosticar con HFIS todo lo que el cariotipo
el doctor George Tiller antes de su asesinato en el 2009, fue finalmente logra, se modeló el riesgo residual de un problema hasta casi 1/400 y
inhabilitado por abuso de poder repetido (119). recientemente se publicaron datos adicionales que lo presentan de 1/350
En la experiencia de varios centros se mostró que, paradójicamente, (71). Se ha atendido también a muchas parejas con riesgo de trastornos
cuando se disminuye el límite alto de edad de gestación para la inte- mendelianos para quienes se puede hacer BVC de todos los fetos, realizar
rrupción del embarazo, aumenta la utilización del aborto y viceversa. los análisis y dar prioridad a la eliminación de los afectados.
Con incertidumbre en casos individuales, las pacientes pueden darse el Si bien en los primeros años se determinó el género como parte de la
lujo de esperar unas cuantas semanas para ver si el problema mejora o valoración genética, hoy no se consideraría durante la selección de fetos,
empeora, en tanto que, cuando son forzadas a tomar una decisión inme- porque parecía haber una tendencia en favor de los varones en la década
diata, probablemente decidan la interrupción (113). de 1980. En los últimos 15 años se han encontrado parejas de todos los
grupos étnicos interesadas en el género y ahora parece equivalente el
DISMINUCIÓN DEL NÚMERO DE FETOS deseo por ambos (123). Para las parejas que disminuyen el número a
gemelos, la solicitud más frecuente es tener uno de cada género. Recien-
E INTERRUPCIÓN SELECTIVA DEL EMBARAZO temente se encontró una nueva aplicación para la tecnología molecular.
La tecnología de reproducción asistida ha ayudado literalmente a millo- Se ha atendido a varias parejas homosexuales de género masculino que
nes de mujeres a lograr tener sus propios hijos. Han existido más de 2 recurrieron a portadoras gestacionales y subrogadas que tuvieron triates

y que deseaban RF por los motivos usuales, pero que después, de ser
posible, querían tener gemelos con uno procedente de cada integrante
de la pareja. Se ha podido lograr esto y se acuñó un nuevo concepto:
el de “equilibrio de la paternidad” (124).
Una categoría separada incluye a pacientes con embarazos gemelares
naturales en quienes se detecta una anomalía en uno. Se distingue entre
RF, que son procedimientos realizados sobre todo en el primer trimes
tre y por el número de fetos, y las interrupciones selectivas (IS), que en
su mayor parte son en el segundo trimestre y se hacen por el diagnós-
tico de una anomalía fetal. Varios informes de centros individuales y por
colaboración en los últimos 30 años han mostrado que mientras más
temprano es el procedimiento, mejor el resultado perinatal, lo que llevó
a los autores a la conclusión de que para todos los embarazos múltiples
el ofrecer BVC para el diagnóstico es mejor que esperar a una amniocen-
E
tesis. Independientemente de cuándo se haga el diagnóstico, en tanto
sea legal en la jurisdicción, se puede hacer IS. En gemelos dicoriónicos,
la inyección intracardiaca de KCl es el método más eficaz. Los métodos
más antiguos de los autores sugieren que después de las 16 semanas
la tasa de pérdida del superviviente aumentó, pero la experiencia señala
ahora que después de las 20 semanas, los resultados del gemelo normal, FIGURA 10-10 Bocio fetal. La flecha amarilla muestra un bocio fetal. Se de-
en general, mejoraron por la eliminación del anormal (125). mostró un avance más lento del crecimiento del bocio con inyecciones intraam-
La situación es mucho más compleja en el par de gemelos mono- nióticas de tiroxina.
coriónicos, en quienes la incidencia de anomalías fetales estructurales
PL
en realidad es considerablemente mayor para los dicigotos (126). Es
una experiencia desafortunada de las décadas de 1970 y 1980, cuando
se mostró que si se hacían interrupciones con KCl porque no se apre-
ciaba la monocigosidad, las tasas de pérdida alcanzaban 50%, con hasta
75% de alteración neurológica en el superviviente (156). Incluso con la
una función renal normal in utero en el momento del procedimiento,
debido a que cuando es mala a nula tiene consecuencias multiorgánicas
terribles que los trasplantes neonatales posiblemente no resuelvan. En

muerte espontánea de un gemelo, en el segundo y tercer trimestres, hay un inicio, los criterios para intervención incluyeron al oligohidramnios,
un riesgo de alteración de superviviente de casi 12% como resultado de pero después se liberaron debido que para el momento que éste se tor-
hemorragia placentaria, en contraposición a la presión intravascular del naba significativo, ya había ocurrido considerable daño parenquimatoso
otro feto, que cesa en el momento de su muerte. Hay considerable con- renal irreversible (127).
troversia en cuanto al tratamiento óptimo de gemelo anormal, que varía Conforme se dispuso de los resultados de estudio a largo plazo se
desde una cesárea inmediata a término, la transfusión intrauterina del reconoció que a pesar de la resolución de volumen de LA por el resto de
gemelo superviviente o el tratamiento expectante. Por lo general no es la gestación, la incidencia de alteración e insuficiencia renal posterior
posible determinar de manera prospectiva el riesgo de daño al gemelo era mucho mayor que lo esperado, lo que puso en duda la capacidad de
restante (98). corregir la alteración fetal una vez que se habían detectado las anoma-
En la década de 1990 se perfeccionó el concepto de la ligadura del lías (128).
M
cordón umbilical para IS y disminuir al mínimo el riesgo del supervi- Otro tratamiento percutáneo de uso muy raro ha sido el del bocio
viente (99). Se han utilizado varios abordajes, incluyendo la literal liga- fetal por el tratamiento del hipertiroidismo materno con medicamen-
dura del cordón, su cauterización, la ablación de la arteria hepática por tos como el propiltiouracilo (PTU) y el propranolol, que atraviesan la
radiofrecuencia y embolización. Todos conllevan cifras estadísticas de placenta y causan hipertiroidismo fetal (Fig. 10-10). No ha habido un
supervivencia de casi 90%, pero también la de 6 a 10% de riesgo de daño número suficiente de casos tratados a la fecha en los cuales basar conclu-
al superviviente (100). siones generalizables acerca de la eficacia del procedimiento.
Durante la última década, el tratamiento percutáneo in utero más uti-
Tratamiento fetal lizado ha sido el de láser de las placentas gemelares monocoriónicas en
Los primeros intentos de tratamiento fetal se acreditan a Lilley en Nueva gestaciones con el síndrome de transfusión intergemelar (STIG) (129,
Zelanda en la década de 1960, cuando intentó tratar la anemia hemoan- 130). El procedimiento, desarrollado por primera vez en la década de 1990
lítica, sobre todo aquella por isoinmunización RH mediante transfusión y basado en un concepto burdo por crear mitades separadas de placenta,
SA
intraperitoneal bajo guía radiológica (101). Las intervenciones fetales se evolucionó al de aplicación de láser a los vasos comunicantes para con-
han clasificado por grupos en percutáneas, quirúrgicas abiertas fetales, servar un ambiente más fisiológico. Hay un gran número de publicacio-
médicas y con células troncales. nes sobre los métodos de diagnóstico, clasificación, y tratamiento de estos
casos, con cifras estadísticas generadas para los resultados con base en la
Percutáneas gravedad del problema. Hoy es abundantemente claro que el STIG se trata
Un potencial apasionante a principios de la década de 1980 era el de mejor por láser que por amniorreducción (129, 130). En múltiples estudios
tratar la hidrocefalia fetal con la esperanza de prevenir daños por la com- se comunicaron resultados altamente variables, en parte dependientes de
presión constante del SNC. Desafortunadamente, la realidad fue que los la gravedad relativa del trastorno (clasificación de Quintero) y la experien-
fetos con trastornos multisistémicos y sindrómicos que podrían haber cia del centro (130) (véase también capítulo 24).
muerto compasivamente, se dejaron vivos pero con alteración (102). No Lamentablemente se ha comunicado una alteración fisiológica resi-
es de sorprender que los fetos con trisomía 18 no evolucionaran “bien” dual en los supervivientes tan alta como de hasta 10%, y no ha habido
meramente porque se disminuyó su hidrocefalia. Después del doloroso marcadores biológicos reales, además de la prematuridad, que sólo pro-
reconocimiento de que la hidrocefalia era, en general, un trastorno mul- veen ajustes de probabilidades (100, 129, 130).
tisistémico, y que las capacidades de diagnóstico eran aún limitadas, se
abandonó el procedimiento. Abiertos
El aumento de volumen de la vejiga fetal denominado obstrucción El modelo clásico es de intervención quirúrgica abierta por hernia dia-
de vías urinarias bajas (OVUB), se ha tratado por derivación percutánea fragmática congénita (HDC). Durante 10 años de trabajo, con evolución
del órgano desde principios de la década de 1980 (127). Con frecuencia desde la experimentación en animales para determinar la fisiopatología,
máxima, la OVUB representa un defecto aislado, de manera que, en teo- terapéutica y las técnicas quirúrgicas, se alcanzó el primer caso exitoso
ría, con su resolución cualquier otro aspecto del desarrollo podría rever- comunicado por Harrison et al., en 1989 (131, 132). Originalmente se
tirse a lo normal. El consenso general fue de que tenía que demostrarse previó que la cirugía fetal abierta pudiera aumentar la supervivencia

de los productos con HDC de 35% resultante de métodos tradicionales, tres veces, con inicio a las 15 semanas (139). En este caso y en los sub-
incluido OMEC, hasta casi 70%. Sin embargo, con la estandarización y siguientes se demostraron cifras bajas a medias de tolerancia del injerto,
tratamiento del grupo “testigo” con OMEC en los mismos centros tercia- con alivio de la enfermedad. En general, el tratamiento de las inmuno-
rios donde se realizaba la cirugía fetal, las diferencias de supervivencia deficiencias ha tenido resultados más benéficos que el de otros trastor-
esencialmente desaparecieron, lo que eliminó la justificación de inter- nos metabólicos. Hoy parece que la incompetencia fetal contra injertos
vención quirúrgica fetal por HDC (133). se desarrolla mucho más tempranamente que lo que antes se reconocía,
La cirugía fetal no causa mejor supervivencia en casos graves de mal- pero los resultados de una década de trabajo sugieren ahora que la fuente
formaciones cistadenomatoides congénitas (MCDC) del pulmón, pero de la respuesta inmunitaria es más materna que fetal (139-142).
ahora muchos de los bebés pueden tratarse por derivación o adminis-
tración de esteroides. De manera similar, los teratomas sacrococcígeos
pueden producir insuficiencia cardiaca de gasto alto y se ha logrado la CONCLUSIÓN
interrupción in utero del aporte sanguíneo al tumor (132).
El mayor énfasis en la cirugía fetal en la última década se ha dirigido al Los avances en la comprensión de los trastornos genéticos y congéni-
tratamiento del mielomeningocele. Las diversas instituciones combinadas tos, la mejoría importante en las capacidades de diagnóstico prenatal,
E
para el estudio “MOM” mostraron que para las parejas comprometidas a tanto clínicas como de laboratorio, y la oportunidad para tratar un
continuar sus embarazos a pesar de la espina bífida, el funcionamiento número seleccionado de trastornos in utero, han alterado radicalmente
motor fue mejor en aquellos bebés operados dentro del útero que en los la atención obstétrica. Como consecuencia, hoy se detecta un mucho
que esperaron a la terapéutica posparto. En conjunto, sin embargo, la fun- mayor porcentaje de problemas in utero y hay significativamente menos
ción neurológica es menor que la esperada en niños no afectados y con sorpresas en el momento del parto. El transporte materno (dentro del
frecuencia hay alteraciones significativas a largo plazo, con o sin cirugía útero) más que neonatal, a centros de atención terciaria/cuaternaria,
fetal (134, 135). ha mejorado mucho los resultados, en combinación con la capacidad
Un beneficio secundario importante de los enormes esfuerzos amplia- de planear la forma óptima del nacimiento con bastante antelación para
dos para el desarrollo de la cirugía fetal ha sido el perfeccionamiento del tener la presencia de un equipo apropiado a cargo en el momento del
PL
procedimiento “EXIT” (tratamiento intraparto fuera del útero), que se
usa cuando hay preocupaciones en cuanto a una vía aérea al nacer (91).
En estos casos, mientras el feto se conecta al mejor aparato del mundo
para circulación extracorpórea (corazón-pulmón) (la placenta), los ciru-
janos pediátricos/ENT/o neonatólogos pueden establecer la vía aérea y
hacer cualquier intervención quirúrgica requerida sin el problema de
mantener la oxigenación después de cortar el cordón. Se modifica una
cesárea usual por el mantenimiento meticuloso de la hemostasia y el uso
de agentes tocolíticos a dosis alta para evitar que el útero se contraiga. No
es desusado que el tiempo quirúrgico total se pueda ampliar por 1 hora
para realizar las manipulaciones fetales.
Médicos
Si bien la cirugía fetal es más espectacular en lo que se refiere a los me
nacimiento. Ha habido un decremento espectacular en la mortalidad in
utero y perinatal, que a veces ha sido sustituida por una mayor mor-
bilidad perinatal. Se puede prever una agudeza cada vez mayor de las
enfermedades en la UCIN, ya que los tratamientos fetales permiten efi-
cazmente resolver anomalías menores a moderadas, pero también salvar
a quienes antes hubieran muerto, pero ahora sobreviven con problemas
significativos.
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abordaje más elegante es el de restablecer la capacidad del feto de pro- U2cv30B_IwN_f3MDA88APyM_byN_Q3cfA30_j_zcVP2CbEdFAPxk0ls!/
ducir su propia sustancia faltante. Por último, la geneterapia pudiese ser dl2/d1/L0lDU0lKSWdrbUEhIS9JRFJBQUlpQ2dBek15cXchL1lCS
factible, pero durante los últimos 15 años se ha empleado un número limi- koxTkExTkk1MC01RncvN19PNUNKTVFPMjBPTzcwMElQTj
JOSzJPMUdENS9JX19fXzE!/?WCM_PORTLET=PC_7_O5CJMQO20OO7
tado de trasplantes de células troncales. Logramos el primer tratamiento
00IPN2NK2O1GD5_WCM&WCM_GLOBAL_CONTEXT=/wps/wcm/
exitoso de un feto con diagnóstico de trastorno combinado de inmuno- connect/IntGeneticsLib/integratedgenetics/home/our+services/
deficiencia grave ligada a X (TCIG) a mediados de la década de 1990 reproductive+testing/aj-carrier-test
mediante la obtención de médula ósea del padre, “su limpieza” (en su ma- 12. Srinivasan BS, Evans EA, Flannick J, et al. A universal carrier test for the
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D esde su concepción por uno de los padres de la subespecialidad, el Dr. Gordon Avery, hace ya
PL más de 40 años, Avery. Neonatología. Diagnóstico y tratamiento del recién nacido se ha con-
vertido en una obra reconocida internacionalmente y de referencia obligada para todo profesional
de la pediatría, en formación o en ejercicio profesional, que deseé profundizar en los fundamentos
y en los avances tecnológicos y de investigación en el diagnóstico y tratamiento del recién nacido.
En esta edición se ha incluido la participación de más de cincuenta destacados autores y especialis-

tas en cada uno de los temas incluidos en las seis secciones que componen la obra: Consideraciones
generales, El feto como paciente, Transición y estabilización, El neonato, Farmacología y Más allá de
la sala de lactantes. Cada tema incluye introducción, abordaje integral de la fisiopatología, cuadro
clínico y métodos diagnósticos puntuales apoyados por imágenes, tablas comparativas y esquemas; 7.a edición
M
todos estos elementos hacen de esta obra un texto didáctico y ágil para el lector. Al final de cada
capítulo, se ha incluido, un amplio listado y actualizado de referencias bibliográficas.
Características destacadas:
• Nueva edición a todo color

• Información útil para la toma de decisiones clínicas con el respaldo y experiencia de autorida-
des mundiales en cada uno de sus apartados
SA
• Contenido completamente revisado y actualizado

• Práctica basada en la evidencia con referencias a estudios que recopilan investigación de múlti-
ples instituciones y países
• Cuatro capítulos nuevos incluyendo un apartado que analiza el estado y alcance de la neonato-
logía a nivel mundial
7.a Mhairi G. MacDonald

edición Mary M. K. Seshia
ISBN 9788416353682
9 788416 353682
Cover_AVERY_02.indd 1 8/4/16 10:51 AM

Diagnostico y Tratamiento Del Recien Nacido.7 Edicion PDF

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Incluye eBook Foxit Advanced PDF Editor

Diagnóstico y tratamiento del recién nacido

En esta edición se ha incluido la participación de más de cincuenta destacados autores y especialis-

• Nueva edición a todo color

7.a Mhairi G. MacDonald

Cover_AVERY_02.indd 1 8/4/16 10:51 AM

MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 1 28/07/16 19:24

MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 2 28/07/16 19:24

Mary M. K. Seshia, MBChB, DCH, FRCP(E), FRCPCH

Professor, Pediatrics, Obstetrics, Gynecology & Reproductive Sciences

MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 3 28/07/16 19:24

Av. Carrilet, 3, 9.a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia

Dirección editorial: Carlos Mendoza

Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Reservados todos los derechos.

Copyright © 2017 Wolters Kluwer

ISBN de la edición original: 978-1-4511-9268-1

Two Commerce Square

MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 4 28/07/16 19:24

Dedicamos este libro a aquellos proveedores de Atención Sanitaria

Los editores también desean expresar un agradecimiento especial

PL a Ashley Fischer, Product Development Manager, por su constante

MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 5 28/07/16 19:24

Nora I. Alfattoh, MD David J. Askenazi, MD, MSPH

Stephanie Andriole, MS, CGC

Jacob V. Aranda, MD, PhD, FRCPC, FAAP

Jillian M. Baker, MD, MSc, FRCPC

Kristian Aquilina, MD, FRCS Nancy M. Bauman, MD

Department of Neurosurgery Children’s National Medical Center

MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 6 28/07/16 19:24

Corinne Benchimol, DO Luc P. Brion, MD

Anthony K. C. Chan, MBBS, FRCPC

Wolfson Children’s Hospital

MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 7 28/07/16 19:24

viii Colaboradores To remove this notice, visit:

Jonathan M. Davis, MD Lynda B. Fawcett, PhD

Jaime R. Denning, MD, MS Ashanti L. Franklin, MD

Joseph T. Flynn, MD, MS

The Hospital for Sick Children

Joanne E. Embree, MD, FRCPC Regan E. Giesinger, MD, FRCPC

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Harold M. Ginzburg, MD, JD, MPH William W. Hay, Jr., MD

Sergio G. Golombek, MD, MPH, FAAP

Amish Jain, MBBS, MRCPCH

Winnipeg, Manitoba, Canada Houston, Texas

George W. Kaplan, MD, MS

MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 9 28/07/16 19:24

x Colaboradores To remove this notice, visit:

Mary Min-chin Lee, MD

Kathleen A. Marinelli, MD, IBCLC, FABM

Judith Littleford, MD, BSc, FRCPC Scott D. McLean, MD

MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 10 28/07/16 19:24

Patrick McNamara, MD Enrique M. Ostrea, Jr., MD

Ann & Robert Lurie Children’s Hospital of Chicago Rosemary J. Pauley-Hunter

MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 11 28/07/16 19:24

xii Colaboradores To remove this notice, visit:

Stacy L. Pineles, MD Ward R. Rice, MD, PhD

Sara E. Ramel, MD Georg M. Schmölzer, MD, PhD

Mary E. Revenis, MD Jeffrey L. Segar, MD

MacDonald7e9788416353682-FM001.indd 12 28/07/16 19:24

Mary M. K. Seshia, MBChB, DCH, FRCP(E), FRCPCH Reginald C. Tsang, MBBS

Anne R. Synnes, MDCM, MHSc, FRCPC