FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

“BASES MOLECULARES Y CELULARES DEL TEJIDO SANGUINEO”

Autora:

Astrid M. Querevalú Ruiz

Asesor:

Adriana Muchin Ruiz Leud De Bazan

Sección

“A”

Ciclo

II

Piura -Perú

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 2018-

Índice
I. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 3
II. MARCO TEÓRICO .................................................................................................................. 4
Embriología del sistema hematopoyético ..................................................................... 4
Genealogía de las células hematopoyéticas............................................................. 6
Bases Moleculares y Celulares del Tejido Sanguíneo ............................................... 7
Cinética de los Eritrocitos.............................................................................................. 7
Cinetica Granulocítica-Monocítica............................................................................... 9
Cinetica de las Plaquetas ............................................................................................. 10
Mecanismo molecular involucrado en el proceso de autorrenovación,
proliferación de células hematopoyéticas................................................................... 11
Eritropoyesis ................................................................................................................... 14
Megacariopoyesis .......................................................................................................... 16
Otros factores implicados en el mecanismo de auto-renovación ........................ 17
Proteínas BMP .................................................................................................................... 17
Hoxb4 ................................................................................................................................. 18
Bmi-1 .................................................................................................................................. 18
Compartimientos de la médula ósea......................................................................... 19
Vía implicada en su mecanismo de autorrenovación............................................... 20
III. CONCLUSIÓN................................................................................................................... 22
IV. Bibliografía ................................................................................................................... 23
V. ANEXOS ............................................................................................................................ 24

2
 I. INTRODUCCIÓN

La sangre tiene la particularidad de ser el único tejido sanguíneo líquido del

organismo; en un adulto la cantidad de sangre que se encuentra en su cuerpo
es de aproximadamente cinco litros. Es un tipo de tejido conjuntivo
especializado al cual se le ha concedido gran importancia desde la antigüedad.
Todas las células de la sangre tienen su origen en la médula ósea, que es un
órgano hematopoyético (hema, “sangre”; poiesis, “formación”)pero antes de que
se establezca en esta ha tenido distintos puntos de proliferación de elementos
formes . En condiciones fisiológicas, sólo las células maduras que se encuentran
circulando en la sangre, presentando distintos mecanismos de autorrenovacion
y proliferación para que sigan persistiendo en nuestro organismo.

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 II. MARCO TEÓRICO

Embriología del sistema hematopoyético

La embriología del sistema hematopoyético se puede dividir en 3 etapas: una

fase mieloblástica, la fase hepato esplénica y fase medular.

El inicio de la hematopoyesis se realiza en el pedúnculo del tronco del saco

vitelino, con una estructura de apenas unos milímetros, estas formaciones,
inician su función a la dos semanas de la embriogénesis humana, en este
momento, un grupo de células mesénquimales, del saco de Yolk, se reúnen
constutuyendo los islotes sanguíneos, posteriormente las células periféricas
flotan, dentro del plasma embrionario diferenciándose en las llamadas stem-cell
del saco de Yolk. A partir de estas células, se dará origen al sistema
hematopoyético y algunas de estas stem-cell, se diferenciarán en los primitivos
eritoblastos, en estas células tempranas se inicia, la formación de las llamadas
hemoglobinas embrionarias, como las Gower I y II, la fetal. Estos eritoblastos,
son diferentes a los promoblastos de la MO (medula ósea) adulta, ya que ellos
no maduran a eritocitos.

Alrededor del tercer mes de vida embrionaria, las stem-cell del saco de Yolk
migran al hígado, iniciando la producción de las células hematopoyéticas, pero
con una contribución adicional por el bazo, ganglio linfático y timo.

L a hematopoyesis puede persistir en el hígado hasta el momento del nacimiento,

el bazo es el órgano linfoide que tiene actividad hacia el tercer mes o cuarto mes
de vida fetal. En el quinto mes la MO, es sitio exclusivo de granulocitos y
megacariocitos; pero la eritropoyesis sigue comandada por el hígado y recine al
final del tercer trimestre la MO, es la mayor fuente de la hematopoyesis.

Al momento del nacimiento, la hematopoyesis medular ocurre casi todos los

huesos, pero los huesos planos como; esternón, costillas, cráneo y vertebras,
que retiene su actividad a lo largo de la vida, en cambio progresivamente la
hematopoyesis va disminuyendo en los huesos largos, para quedar localizadas
en las porciones distales, pero cuando existe necesidad de una mayor demanda

4
de eritrocitos, por un incremento exagerado de la destrucción de los mismo,
estos espacios se vuelven a repoblar, como es el caso de las anemias
hemolíticas crónicas. En el adulto normal la hematopoyesis es exclusivamente
medular.

Dentro de la filogenia, la evolución del sistema hematopoyético varia en cuanto

a su localización y conformación, asi los Amphioxus y otros cordados primitivos
carecen de eritrocitos. Algunos invertebrados tiene la hemoglobina en solución
plasmática. Los reptiles, pájaros y peces, sus eritrocitos son nucleados y
contienen ribosomas metabólicamente activos.

También, varia el centro de formación de lo eritrocitos en las diferentes especies,

en los anfibios y teleósteos es el riñón y las gónadas en algunos peces.

Estas células primitivas que dan inicio a la hematopoyesis, son conocidas como
stem cell, y pueden ser definidas por dos propiedades: se autorenuevan y son
de multilinaje, es decir, que pueden convertirse en otras células
hematopoyéticas, dando origen a los diversos tipos de células hematopoyéticas.
De esta manera que pueden mantener su larga vida, por su habilidad para hacer
copias de ellas mismas o de otras células.

En consecuencia, existe una célula Totipotencial hematopoyética,

caracterizándose por su capacidad de autoduplicación y diferenciación, en algún
momento de la vida, de las células totipotenciales hematopoyéticas, se definen
en un programa de diferenciación, continuando en una sola línea y la progenie
desarrolla funciones en relación con esta diferenciación. La MO moviliza las
células periféricas y el cordón umbilical representa la mayor fuente de células
stem-cell transplantables. En consecuencia, en el adulto la hematopoyesis es
exclusivamente medular, pero hay situaciones patológicas, en las que se vuelve
activar la hematopoyesis extra medular, como en el caso de la metaplasia
mieloide agnogénica, en la que aparece hematopoyesis en otros òrganos y esto
ocurre fundamentalmente en el bazo y el hígado, pero el timo jamás reasume
una función embriológica relacionada con la hematopoyesis.

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Genealogía de las células hematopoyéticas
La hematopoyesis puede ser definida como una serie de fenómenos que se
interconectan a nivel celular, dando la autoduplicación y continuando con la
diferenciación y maduración para terminar con la formación de células
funcionales. Se considera la diferenciación, como una secuencia de hechos
genéticos, que permiten a la célula sintetizar determinados productos,
confiriéndole potencialidad para determinadas funciones. La maduración es la
secuencia de fenómenos bioquímicos y morfológicos iniciados por la
diferenciación. Tanto las células del estroma como las hematopoyéticas tienen
un precursor común que es la célula totipotencial hematopoyética. Los factores
de crecimiento, tienen la habilidad para mantener el transporte e integridad de la
membrana celular, tanto para las células progenitoras como a los granulocitos y
macrófagos maduros. La hematopoyesis es regulada por una combinación de
controles celulares del estroma y una gran serie de factores ordenadores,
capaces de actuar localmente o sistémicamente. El proceso por el cual la stem-
cell multipotente, forma un linaje de células comprometidas, que generan y
maduran ocho linajes de células, involucran no solo la formación controlada, de
un gran número de células de cada stem-cell, sino también un complejo de
eventos celulares, como diferenciación, inducción de la maduración, control de
la liberación de células maduras y a menudo activación funcional en los tejidos.

Un método lógico para la regulación, implica el uso de una serie de reguladores,

cada uno controlando el complicado aspecto de esta biología. Cada uno de estos
reguladores tienen acción en una o más de una línea celular, pero son seis a
ocho reguladores, los que tienen acción conocida en un solo linaje celular, sin
embargo, cada regulador exhibe polifuncionalidad y son capaces de controlar
más de un aspecto de la biología de las células hematopoyéticas. A pesar de la
existencia de estos sistemas reguladores, la hematopoyesis del adulto está
restringida a la MO y bazo. Debido que en estos órganos existe un estroma
celular que juega un rol especializado en el sostenimiento y regulación de la
hematopoyesis. Durante la temprana diferenciación de las stem-cell, las células
hematopoyéticas son derivadas de precursores CD45 que coexpresan CD31 y
CD34 como marcadores de superficie.

6
Bases Moleculares y Celulares del Tejido Sanguíneo

Cinética de los Eritrocitos

Las mitosis ocurren en los proeritoblastos, los eritoblastos basófilos y los
eritoblastos policromatófilos. En cada una de estas etapas del desarrollo el
eritoblasto se divide varias veces. Para que la progenie de un eritroblasto recién
formado llegue a la circulación hace falta alrededor de una semana. La formación
y la liberación de los eritrocitos están reguladas por la eritropoyetina, una
hormona glucoproteica de 34 kDa sintetizada y secretada por el riñón en
respuesta a una disminución de la concentración de oxígeno en la sangre. La
eritropoyetina actúa sobre los receptores específicos expresados en la superficie
de las CFU-E.

Los eritrocitos contienen glutatión a una concentración de 2 mM, más que

cualquier otra célula del cuerpo, aparte de los hepatocitos. Un cociente alto de
glutatión reducido (GSH) frente a glutatión oxidado (GSSG) protege a los
eritrocitos frente al efecto nocivo de los oxidantes. La glutatión-reductasa
regenera el GSH a partir del GSSG en una reacción que consume
nicotinamidaadenina-dinucleótido-fosfato reducido (NADPH). Los eritrocitos
generan todo su NADPH a partir del intermediario glucolítico glucosa-6-fosfato a
través de la vía de las pentosas. Los eritrocitos transportan dos isoformas de la
anhidrasa carbónica, N18-3 la CA I y la CA II. Estas enzimas, que convierten
entre sí el CO2 y el − HCO3, desempeñan un papel crucial en el transporte del
CO2 producido metabólicamente desde los tejidos sistémicos a los capilares
pulmonares para eliminarlo en el aire espirado. La CA II presenta una de las
tasas de recambio enzimático conocidas más rápidas.

La forrma de los eritrocitos es influida por fuerzas osmóticas. En una solución

hipertónica (con mayor osmolaridad que la del plasma sanguíneo), los eritrocitos
se encogen por la pérdida osmótica de agua y adoptan una forma crenada
característica. En cambio, en una solución hipotónica, los eritrocitos se hinchan
debido a la captación de agua y adoptan la forma esférica. El estiramiento de la
membrana del eritrocito la hace permeable, por lo que la hemoglobina se filtra
hacia el exterior y deja estructuras casi incoloras.

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El proceso de rotura de los eritrocitos se denomina hemólisis. Con microscopia
óptica, los eritrocitos de un extendido sanguíneo teñidos con May-Grünwald
Giemsa aparecen color rosa pálido y redondeado, con un diámetro de unos 7,5
IJm. La delgada parte central se tiñe mucho más clara que la parte periférica más
gruesa. Con microscopia electrónica, los eritrocitos aparecen llenos de
hemoglobina, que confiere al citoplasma un aspecto granulado fino uniforme.
Los eritrocitos maduros carecen por completo de orgánulos, salvo el
plasmalema, además la forma bicóncava característica, mantenida por un
citoesqueleto bidimensional en la superficie interna del plasmalema. La mayor
parte del citoesqueleto está conformada por la proteína espectrina (lat. spectrum,
espectro; la espectrina fue aislada por primera vez de los fantasmas de
eritrocitos). La espectrina forma una red filamentosa a la que se fija en parte una
proteína transmembrana denominada proteína banda 3 (un transportador de
aniones; debe su nombre a la movilidad electroforética de la membrana del
eritrocito) a través de un eslabón intermedio llamado anquirina y, en parte, otra
proteína integral de membrana denominada glucoforina (de función
desconocida) a través de otra proteína de anclaje denominada proteína banda
4,1, además de un corto segmento de filamento de actina. El citoesqueleto
confiere rigidez a la membrana celular y es fundamental para mantener la forma
bicóncava.

Función: el contenido de hemoglobina capacita a los eritrocitos a transportar

oxígeno y dióxido de carbono. El transporte de CO2 también depende
fundamentalmente del intercambiador AE1 de Cl-HCO3 en la membrana de los
eritrocitos. El transportador recibió originalmente el nombre de proteína de banda
3 por su posición en el gel de poliacrilamida y dodecilsulfato sódico en las
proteínas de membrana de los eritrocitos. El AE1 es la proteína más abundante
en los eritrocitos, con cerca de 1 millón de copias por célula. Una molécula de
AE1 puede transportar hasta 50.000 iones por segundo, de modo que es uno de
los transportadores conocidos más rápidos. El AE1 y la mayor parte del resto de
miembros de la familia SLC4 de los transportadores de HCO3 son bloqueados
por el estilbeno disulfónico conocido como DIDS. El canal acuoso AQP1, es la
segunda proteína de membrana más abundante en los eritrocitos, con unas
200.000 copias por célula. La AQP1 parece contribuir a más de la mitad de la

8
permeabilidad al CO2 de la membrana de los eritrocitos La hemoglobina se
compone de una proteína, la globina, compuesta por cuatro cadenas
polipeptídicas unidas a un grupo hemo que contiene hierro. La hemoglobina sólo
puede transportar oxígeno cuando el hierro de la hemoglobina está en forma
ferrosa (Fe2+). La hemoglobina que contiene hierro en forma férrica (Fe1+) se
denomina metahemoglobina (gr. meta, después) y es incapaz de transportar
oxígeno. Los eritrocitos contienen la enzima metahemoglobina reductasa, que
reduce toda la metahemoglobina a ferrohemoglobina; la energía requerida es
producida por glucólisis, dado que los eritrocitos no pueden formar ATP por
fosforilación oxidativa por no poseer mitocondrias. Debido a la carencia de
orgánulos, los eritrocitos tampoco pueden sintetizar nuevos componentes de
membrana; cuando pasan por la circulación, en especial por el bazo, suelen
perder parte del plasmalema, al mismo tiempo que se gastan sus reservas
enzimáticas, y con el tiempo adoptan la forma esférica. En consecuencia, no
toleran la gran deformación necesaria y se tornan más frágiles

Cuando los eritocitos alcanzan los cuatro meses de vida se vuelven viejos, el
sistema macrofágico del bazo, la médula y el hígado los fagocitan y lo degradan.
El grupo hemo y las globulinas se disocian y estas últimas se hidrolizan a
aminoácidos que reingresan en el fondo común metabólico para ser reutilizados,
el hierro del grupo hemo se libera, ingresa al fondo común de depósito de hierro
en el bazo en la forma de hemosiderina o ferritina y se almacena para volver
hacer utilizado en la síntesis de hemoglobina. El resto del grupo hemo de la
molécula de hemoglobina se degrada parcialmente a bilirrubina que se une a la
albumina, se libera a la circulación y se transporta hacia el hígado, en donde es
conjugada para ser excretada a través de la vesícula biliar como el glucurónido
de bilirrubina de la bilis.

Cinetica Granulocítica-Monocítica
Los progenitores mieloides granulocíticos incluyen unidades formadoras de
colonias granulomonocíticas (CFU-GM) que producen unidades formadoras de
colonias granulocíticas (GFU-G) y unidades formadoras de colonias monocíticas
(CFU-M). Las unidades formadoras de colonias granulocíticas van a dar origen
a los mieloblastos, promielocitos, mielocitos, juveniles, abastonados y neutrófilos
9
segmentados, eosinófilos y basófilos, que son los estadíos más avanzado de la
maduración granulocítica y las unidades formadoras de colonias monocíticas
(CFU-M) van a dar origen a los monoblastos, promonocitos, monocitos y
macrófagos. Las células mieloides son reguladas a través de un amplio número
de citocinas, entre las que se encuentran: el factor estimulante de las colonias
granulocíticas-monocíticas (GM-CSF), el factor estimulante de las colonias de
monocitos (MCSF) , la interleucina-3 (IL-3) IL-6, IL-7, a las que se agregan otros
factores estimulantes IL-18, IL-4, IL11. Debemos mencionar, que además de las
citocinas estimuladoras de la mielopoyesis, existe un número considerable de
citocinas que inhiben esta función.

Cinetica de las Plaquetas

Las plaquetas se forman en la médula ósea mediante gemación desde células
grandes llamadas megacariocitos, cuya maduración depende de la TPO y de la
IL-3. Cada megacariocito puede producir unos pocos cientos de plaquetas. La
sangre normal contiene de 150.000 a 450.000 plaquetas por microlitro. Entre las
plaquetas y los megacariocitos actúa un mecanismo de retroalimentación que
controla la producción de las primeras. Las plaquetas tienen receptores para la
TPO que son capaces de unirse a ella y eliminarla del plasma.

La vida de las plaquetas es de unos 10 días. En su estado inactivado estos

fragmentos libres de núcleo tienen una forma discoide de unas 2 a 3 µm de
diámetro. El revestimiento externo es rico en receptores plaquetarios
glucoproteicos. El esqueleto interno está compuesto de una banda
circunferencial de microtúbulos de tubulina. En el interior de la plaqueta hay
filamentos contráctiles de actina y miosina. Aparte de mitocondrias, lisosomas y
peroxisomas, las plaquetas tienen dos tipos de orgánulos especiales: los
gránulos α y en menor número los gránulos densos. Los gránulos α almacenan
factor von Willebrand, fibrinógeno plaquetario y el factor V de la coagulación. El
fibrinógeno del interior de las plaquetas realmente se origina en el hígado, el cual
lo excreta al plasma sanguíneo, donde los megacariocitos y las plaquetas llevan
a cabo una endocitosis del fibrinógeno. Los gránulos densos almacenan ATP,
ADP, serotonina y Ca++.

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Mecanismo molecular involucrado en el proceso de
autorrenovación, proliferación de células hematopoyéticas

El proceso por el cual estas stem-cell multipotenciales forman linajes

restringidos de células progenitoras, comprometidas para generar y madurar una
progenie, de los ocho mayores linajes de células, que involucran no solo el
control en la formación de un número muy grande de células, de cada stem-cell,
sino que también una serie compleja de eventos que generan células que
incluyen, diferenciación, maduración, control de liberación de las células
maduras y a menudo otras funciones de activación en los tejidos, factores de
crecimiento, interleucinas y la función de control de la supervivencia de las
células.

Las células madre hematopoyéticas son células raras de la médula que se

caracterizan por autorrenovación y compromiso de linaje que da por resultado
células destinadas a diferenciarse en los distintos linajes de células sanguíneas
Un método lógico de regulación de tales eventos complejos, presupone la
participación de múltiples reguladores hematopoyéticos. Cada uno de estos
reguladores, tienen acción sobre una célula o en más de una línea celular. A
pesar de estos sistemas reguladores, la hematopoyesis en el adulto está
restringida a la MO y al bazo, porque las células especializadas del estroma en
estos órganos, juegan un papel muy importante en mantener el equilibrio
periférico de la sangre. La mayoría de las stem-cell tienen la morfología de
linfocitos pequeños, con una proporción de 1/100,000 en la MO, siendo capaces
de transformarse en progenitores comprometidos, con determinado linaje y de
autoperpetuarse, pero este último mecanismo no es muy bien conocido. Las
stem-cell no pueden ser estimuladas para proliferar, por simples reguladores
hematopoyéticos, pero si responden a los reguladores, en combinación con los
factores estimulantes. Teniendo además, una capacidad para generar células
progenitoras, las que son comprometidas con un linaje celular determinado. Pero
las stem-cell, característicamente; no pueden ser estimuladas por un regulador
para producir un componente hematopoyético, si no que ellas responden a la
combinación de tales reguladores, como los factores estimulantes de las
colonias, IL-6, IL-11 y IL-12.

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Los reguladores hematopoyéticos, por ejemplo difieren de las hormonas, porque
son producidas por múltiples células y en diversas localizaciones del organismo,
y son capaces de producir uno o más factores estimulantes. Estas células
incluyen: células endoteliales, células del estroma, fibroblastos, macrófagos y
linfocitos.

Los hemocitoblastos de larga duración (LT-HSC) constituyen una población de

citoblastos adultos presentes en la médula ósea multipotente y capaz de
autorrenovarse. Los hemocitoblastos de corta duración (ST-HSC) dan origen a
citoblastos comprometidos o progenitores, que tras su proliferación son capaces
de diferenciarse en linajes que dan lugar a su vez a unidades formadoras de
brotes eritroides (BFU-E) o a unidades formadoras de colonias eritroides
(CFU-E), cada una de las cuales producirá en último término uno o un número
limitado de tipos de células maduras: eritrocitos, megacariocitos que dan lugar a
las plaquetas, eosinófilos, neutrófilos, monocitos-macrófagos/células dendríticas
y linfocitos T o B y linfocitos citolíticos (natural killer). Algunos factores solubles
conocidos como citocinas guían el desarrollo de cada linaje. Los trabajos de
investigación de Donald Metcalf demostraron la importancia de una familia de
citocinas hematopoyéticas que estimulan la formación de colonias por parte de
las células progenitoras, los factores estimulantes de las colonias. Los
principales factores estimulantes de las colonias son el factor estimulante de las
colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), el factor estimulante de las
colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulante de las colonias de
macrófagos (M-CSF), la interleucina 3 (IL-3) y la IL-5 , la trombopoyetina (TPO)
y la eritropoyetina (EPO). El GM-CSF es una glucoproteína que estimula la
proliferación de un progenitor mieloide común y promueve la producción de
neutrófilos, eosinófilos y monocitos-macrófagos.. El G-CSF y el M-CSF son
glucoproteínas que guían el desarrollo definitivo de los granulocitos y los
monocitos-macrófagos/células dendríticas, respectivamente. El G-CSF
recombinante (filgrastim [Neupogen]) se aplica en terapéutica en los casos de
neutropenia (p. ej., tras quimioterapia). El M-CSF también se necesita para el
desarrollo de los osteoclastos. La IL-3 (conocida también como multi-CSF) ejerce
un efecto amplio sobre varios linajes. El hígado y el riñón producen de forma
constitutiva esta glucoproteína. La IL-5 (factor estimulante de las colonias de

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eosinófilos), una glucoproteína homodimérica, sostiene la diferenciación terminal
de los precursores eosinofílicos. La TPO se une a un receptor de la TPO llamado
c-Mpl, que es el homólogo celular del oncogén viral v-mpl (virus de la leucemia
mieloproliferativa murina).

Al estimularse con la TPO el receptor Mpl induce un aumento en el número y el

tamaño de los megacariocitos, es decir, de las células que producen las
plaquetas, lo que incrementa notablemente el número de plaquetas circulantes.
La EPO, N18-2 que es la homóloga de la TPO, es producida por el riñón y en
menor medida por el hígado.

Por lo consiguiente, las células de origen mieloide, integran el sistema de

defensa del huésped y por tal motivo están íntimamente relacionadas con él, ya
sea en sus mecanismos de control o de su estímulo. Cuando un antígeno extraño
penetra dentro del organismo, los macrofágos son los encargados de captarlos
para modificarlos, concentrarlos y luego presentarlos a los linfocitos T, ligado al
complejo de histocompatibilidad mayor de clase II y a su vez el macrófago libera
IL-1 y FNT (factor de necrosis tumoral) iniciando el desarrollo de toda una
secuencia de reacciones. La IL-1, activa al linfocito T, el que una vez activado,
produce interferón alfa y gamma, además interleucinas IL-2, IL-4. IL-5 y IL-7,
todas ellas, actúan en la maduración del linfocito B a célula plasmática, la que
se va a encargar de producir las inmunoglobulinas. La activación del linfocito T,
también produce el factor estimulante de las colonias granulocíiticas-
monocíticas ( GM-CSF) que junto con la IL-3, estimula a las células germinales
(CG), las cuales mediante la colaboración de las IL-4, IL-6 de factor estimulante
de las colonias granulocíticas (G-CSF) y monociticas (M-CSF), producidas por
los fibroblastos y células endoteliales, convierten a las células germinales (CG)
en células precursoras (CP), que por acción de las anteriores interleucinas y
factores estimulantes de crecimiento, se convierte en una célula que va dar
origen a un linaje monocítico y granulocítico. Por otro lado la activación del
linfocito T, la producción de IL-2, dará origen a los linfocitos citotóxicos (LCT) al
inductor de la supresión (IS), al linfocito T supresor (LTS), al linfocito Helper (LH).
El interferón gamma y la IL-2 a las células Killer (CK). Es importante recordar
que además de las citocinas estimuladoras de la mielopoyesis existen un número
considerable de citocinas que las inhiben, como sucede con el factor de necrosis

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tumoral (TFN), el factor de crecimiento transformador (TGF), la proteína
inflamatoria de macrófagos 1(MIP-1) y los interferones (IFN). Estas células son
capaces de disminuir los niveles de células troncales y progenitoras
hematopoyéticas, mediante la inhibición de su proliferación, la que puede ocurrir
en forma directa al reducir la expresión de receptores de moléculas estimuladas
por medio de un efecto sinérgico entre dos o más factores, causando un efecto
supreso.

Eritropoyesis
La eritropoyesis está controlada por un sistema de retroalimentación que
responde altamente en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el aporte
de oxígeno a fin de modular la secreción de eritropoyetina.

La eritropoyetina es codificada por un gen en el cromosoma humano 7 que se

expresa sobre todo en células intersticiales peritubulares del riñón, contiene 193
aminoácidos, de los cuales se segmentan los 27 primeros durante la secreción.
La hormona final está intensamente glucosilada y tiene una masa molecular
aproximada de 30 000 daltones. Después de secretarse, la eritropoyetina se une
a un receptor en la superficie de progenitores eritroides comprometidos en la
médula y se internaliza. Cuando esto ocurre, el riñón produce la eritropoyetina
unida a un lípido, ya en el plasma se separa y deja a la eritropoyetina libre, para
actuar sobre las células stem-cell de la MO, junto con la IL-9. Los eritrocitos
tienen un tiempo de vida de 120 días, desde el momento que salen a circulación
de la médula ósea, hasta que son fagocitados y destruidos en el bazo a nivel del
sistema retículo endotelial. Pero existe otra medición del tiempo de vida,
denominado tiempo de vida media T/2, que se determina con un isótopo
radioactivo, el Cr51, el cual al introducirse en el eritrocito lo marca
radioactivamente, a los 10 minutos se toma una muestra de sangre y la
radioactividad presente, se considera el 100% y cuando la radioactividad llega al
50%, determina el tiempo de vida media cuyo valor normal, se considera entre
25 y 30 días, en los casos de destrucción de los eritrocitos los valores están por
debajo de esta cifra lo que se considera como actividad hemolítica. gA lo largo
de esta ruta de diferenciación de la eritropoyesis, la principal citocina es la
eritropoyetina (EPO), que actúa como reguladora de la eritropoyesis y es
producida por las células renales. La principal actividad de la Eritropoyetína

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(EPO), está dada por el control de la producción de las células eritroides, través
de la diferenciación y maduración y sobrevida de estas células, a en la que el O2
actúa como sensor, es decir cuando disminuye la tensión del O2 hay un
incremento en la producción de eritropoyetina la que va actuar a nivel de la MO.
En las células progenitoras tempranas (BFU-E), la EPO actúa como un agente
mitótico y promueve la proliferación, mientras que en los agentes progenitores
tardíos (CFU-E), actúa como un agente de sobrevivencia. Es importante anotar
que además de la EPO, citocinas como interleucina 3 (IL-3) trombopoyetina
(TPO) ligada a la tirosina Fet 3 (FLT-3L) y el factor de células seminales (SCF)
intervienen en la eritropoyesis siendo capaces de sinergizar con la EPO y regular
la proliferación, diferenciación y sobrevivencia de las células progenitoras y
precursores eritropoyéticos.

Con la maduración, el contenido de hemoglobina del citoplasma se incrementa,

manifestando un cambio de coloración, de azul del normoblasto basófilo a un
color lavanda en el normoblasto policromatófilo y a naranja rosada en el
normoblasto ortocromático. En los estados tempranos de maduración nuclear, la
cromatina, está suelta reunida en pequeños agregados, con presencia de
nucléolo. Conforme la maduración progresa, la cromatina nuclear se aglutina,
condensándose y haciéndose más basófila, por un proceso llamada picnocitosis,
y a nivel de la cuarta división maduracional, la picnocitosis, comprime al núcleo
y logra eyectarlo dejando sin núcleo al ortocromático posteriormente se
transforma en reticulocito, conservando algunas fibras de cromatina, las que se
ponen de manifiesto con el azul brillante de cresil y manteniendo una difusa
basofilia, la que se conoce como policromatofilia y al final el reticulocito alcanza
la circulación, existiendo en la sangre normal hasta un 2% de reticulocitos, la
maduración del reticulocito a eritrocito tarda de 24 a 48 horas. Durante este
tiempo las mitocondrias y los ribosomas desaparecen.

Los progenitores eritroides, por medio de diversos sistemas de cultivo, han

demostrado que estas células mantienen diferente potencial proliferativo. Los
progenitores eritroides más primitivos son denominados unidades formadoras de
brotes eritroides (BFUE) los cuales tienen una alta tasa de proliferación en
respuesta a las citocinas, mientras que los precursores eritroides más maduros,
15
denominados unidades formadoras de colonias eritroide (CFUE) tienen un
limitado potencial de proliferación. Estos progenitores son los que dan origen a
precursores eritroides como proeritroblastos, eritroblástos basófilos,
policromatófilos, ortocromáticos, reticulocitos y hematíes. En la actualidad se
conoce el mecanismo sensor a nivel molecular (Maxwell et al., 2001). El factor
inducible por hipoxia (hypoxia-inducible factor, HIF-1) es un factor de
transcripción heterodimérico (HIF-1α y HIF-1β ) que aumenta la expresión de
múltiples genes inducibles por hipoxia, como el factor del crecimiento endotelial
vascular y la eritropoyetina. HIF-1α es lábil debido a su prolilhidroxilación y
poliubicuitinación y degradación subsecuentes, ayudados por la proteína de von
Hippel-Lindau (VHL). Durante estados de hipoxia, la prolilhidroxilasa es inactiva
y permite la acumulación de HIF-1α y la activación de la expresión de
eritropoyetina que, a su vez, estimula una expansión rápida de progenitores
eritroides. La alteración específica de VHL conduce a un defecto en la detección
de oxígeno, que se caracteriza por valores constitutivamente altos de HIF-1α y
eritropoyetina, con la consiguiente policitemia (Gordeuk et al., 2004).

Megacariopoyesis
Los megacariocitos, sus progenitores más tempranos, son considerados como
células formadoras de brotes megacariocitos (meg-BFC) y son capaces de
formar colonias de alrededor de 100 células, después de 21 días de cultivo. Estos
(meg-BFC) dan lugar a células formadores de colonias de megacariocitos (meg-
CFC), que representan a los progenitores tardíos, capaces de formar pequeñas
colonias después de 12 días de cultivo. Estos (megCFC) a lo largo de 5 a 7 días,
tienen diversas endomitosis (replicación del ADN sin división nuclear) que
conducen a la formación de precursores poliploides denominados
megacariocitos inmaduros, una vez que desarrollan un citoplasma maduro dan
lugar a megacariocitos maduros, que son los que darán origen a las plaquetas.
A través de su proceso de diferenciación, regulado por la trombopoyetina,
mediante la expresión del receptor c-mpl.

El crecimiento de los megacariocitos y la producción de las plaquetas, es

regulado a través de la cantidad de trombopoyetina en la circulación, controlada
por un receptor de la trombopoyetina, c-Mpl, la trombopoyetina incrementa el
crecimiento de los precursores tempranos, pero solo estimula a los precursores

16
tardíos en los que incrementa la producción de plaquetas. La trombopoyetina es
producida por el hígado y su nivel es determinado, por la depuración del receptor
c-Mpl en las plaquetas y posiblemente en los megacariocitos. Los
megacariocitos, suman aproximadamente del 0.05 a 0.1 %, de todas las células
nucleadas de la MO. Los megacariocitos tienen un diámetro de 20 a 25 um, pero
pueden alcanzar tamaños de 50 a 60 um. Los megacariocitos también son
derivados de las stem.cell pluripotentes, el citoplasma del megacariocito es
dividido en territorios citoplasmáticos, que al ser liberados constituirán las
plaquetas circulantes. Cada plaqueta tendrá aproximadamente 2 um de
diámetro. Entre los individuos normales hay una amplia variación, del número de
plaquetas por lo que los valores normales oscilan entre 150,000 y 450,000
xmm3., del total el 30% se encuentran en el bazo y el 70% circulantes. Las
plaquetas viven de 10 a 14 días, con un T/2 de 70 horas y son destruidas a nivel
del bazo e hígado. Además de la trombopoyetina, y el receptor c-Mpl, existe el
factor de crecimiento y liberación de los megacariocitos.

Otros factores implicados en el mecanismo de auto-renovación

Proteínas BMP
Las proteínas morfogenéticas de hueso o BMPs, son miembros de la
superfamilia de los factores transformantes de crecimiento (TGFs), a la cual
pertenecen TGF-ß, las inhibinas y las activinas. Esta familia participa en gran
cantidad de respuestas biológicas como crecimiento celular, apoptósis o muerte
celular y diferenciación en diversos tipos celulares. Uno de los miembros de la
familia BMP es BMP-4, esta proteína se expresa en el mesodermo ventral e
induce la diferenciación hematopoyética en embriones de Xenopus . En
humanos, las BMPs se expresan en medula ósea adulta y son esenciales en la
remodelación del hueso y el crecimiento. Se ha demostrado que BMP-4 juega
un papel importante en el crecimiento, diferenciación y capacidad de repoblar de
las CMHs humanas CD34+CD38-Lin-, mientras que altas concentraciones de
BMP-2 y BMP-7 actúan de forma similar al TGF-β, inhibiendo la proliferación de
estas células .

17
Hoxb4
Miembros de la familia de genes homeobox Hox fueron los primeros implicados
en la regulación de la especificación de linaje y el desarrollo de las células madre
en varios tejidos, incluyendo el sistema hematopoyético. El factor de
transcripción HOXB4 es el que más se ha estudiado, sus niveles de expresión
se encuentran elevados en células de médula ósea CD34+ CD38-
/loCD45RACD71- que contienen gran cantidad de células iniciadoras de cultivo
a largo plazo (LTC-ICs), pero no se ha encontrado HOXB4 en la mayoría de
poblaciones de células progenitoras adultas. La diferenciación de células Lin- en
los linajes eritroide y granulocítico está acompañada por un aumento en el ARNm
de HOXB4. Así mismo, un descenso en los niveles de HOXB4 inhibe la formación
de colonias de crecimiento para estos linajes . Se ha demostrado que al
manipular células de estroma para que secreten HOXB4 y co-cultivarlas con
células humanas CD34+CD38lo hay un incremento en el número de células
madre . Además, las células de medula ósea de ratón que sobre-expresan
HOXB4 aumentan el número de CFU-S (unidades formadoras de colonia de
bazo) y CFCs (células formadoras de colonia) capaces de generar gran cantidad
de colonias en cultivos primarios y secundarios siendo indicativas de expansión
celular. Al transplantar estas células con HOXB4 expresado a altos niveles en
ratones irradiados letalmente, se observó que el compartimento de CRU (unidad
repobladora competidora) se regenera hasta alcanzar niveles normales . Un
hallazgo importante es que las CMHs a que se les transfiere el gen que expresa
HOXB4 no se expanden por encima de los niveles observados en ratones no
manipulados, lo cual indica que la sobre-expresión no supera los mecanismos
reguladores que mantienen el tamaño del pool de CMHs dentro de los niveles
normales.

Bmi-1
Bmi-1 es un proto-oncogen o gen que al alterarse su función participa en la
transforma-ción de células normales en tumorales, su función normalmente se
relaciona con la represión de la expresión de genes blanco. Se expresa en CMHs
de ratones y humanos y se ha encontrado que los embriones de ratón que
carecen de Bmi1 tienen un menor número de células y mueren antes de alcanzar
los 2 meses de vida debido a una disminución progresiva de todas las células
sanguíneas, incluyendo las más primitivas. Las células de médula ósea o de
18
hígado fetal obtenidas de estos ratones, al ser transplantadas a ratones
irradiados letalmente tienen una capacidad disminuida de repoblar todos los
linajes hematopoyéticos. Esto indica que Bmi-1 juega un papel importante en el
mantenimiento del pool de CMHs posiblemente por defectos en el mecanismo
de auto-renovación. La manipulación del Bmi-1 con el fin de alterar la
proliferación celular podría ser de gran utilidad en el manejo de células madre
leucémicas.

Compartimientos de la médula ósea

En la MO se pueden señalar tres compartimientos celulares:

 Microambiente medular Formado por: fibroblastos, mastocitos, adipocitos,

células endoteliales, macrófagos, osteoblastos y osteoclastos.
 Compartimiento hematopoyético Este compartimiento hematopoyético,
comprende a las células progenitoras/stem-cell, con su capacidad de
autoperpetuación y diferenciación, las células precursoras
comprometidas con las diferentes series celulares, hasta su completa
maduración antes de su pasaje a la circulación.
 Compartimiento de las células accesorias Comprende las diferentes
subpoblaciones de linfocitos T, células NK, Linfocitos B y monocitos.

Modelo de la Hematopoyesis de McCulloch y Till

Este modelo trata de explicar el proceso de la hematopoyesis, a través de un
prototipo, que representa al órgano hematopoyético, en tres etapas, por medio
de una figura trapezoidal, que describe el crecimiento exponencial, que ocurre
durante la proliferación. El patrón está dividido , en tres compartimientos ( figura
n°1) representa el órgano hematopoyético, la dirección de los márgenes hacia
ambos lados, en forma oblicua, indican la expansión exponencial, que se
produce a nivel celular durante la proliferación. El compartimiento superior, es el
más angosto y correspondería a las células stem-cell pluripotentes, este
compartimiento solo se comunica hacia el segundo compartimiento, porque sus
bordes, el superior y los laterales son cerrados, es decir que no reciben estímulos
externos. Dentro de él se encuentran las stem-cell pluripotentes, las cuales se
encuentran en dos estados funcionales, la mayoría de ellas están en reposo y el

19
resto en actividad, las que se renuevan a sí mismas, por ser stem-cell, por su
característica de autoperpetuarse y diferenciarse hacia otro tipo de células. De
este primer compartimiento, pasan algunas al segundo compartimiento,
denominado de las células comprometidas, donde son irreversiblemente
transformadas en progenitores comprometidos con la linfopoyesis, eritropoyesis
y progenitores comprometidos con la granulopoyesis. Este segundo
compartimiento está en conexión con influjos externos, por eso a nivel de sus
paredes laterales, presentan una abertura, que señala el ingreso de sustancias
como la eritropoyetina, la que regula la eritropoyesis junto con la IL-9, así como
también leucopoyetina y trombopoyetina.

De este segundo compartimiento, las células pasan al tercer compartimiento,

que corresponde a la zona de diferenciación y maduración, éste es, el
compartimiento que vemos cuando hacemos una punción de MO. Luego de
alcanzar su maduración, las células son liberadas a la circulación.

Vía implicada en su mecanismo de autorrenovación

Al parecer, la vía WNT proporciona señales de mantenimiento la proliferación
para las poblaciones de células madre y células progenitoras. Aunque se han
propuesto al menos tres vías de señalización intracelular para Wnt la mayoría de
estudios del sistema hematopoyético están restringidos a la vía canónica de la
β-catenina y el factor de transcripción terciario TCF/LEF, en donde el evento final
es la translocación nuclear de la β-catenina y su unión física y activación de los
factores de transcripción TCF y/o LEF .Las proteínas Wnt son secretadas al
medio extracelular y actúan como ligando uniéndose a receptores de la
membrana celular ya sea sobre las mismas células productoras de o sobre
células adyacentes, para determinar el destino celular u otros parámetros de
diferenciación. Las proteínas Wnt (,contienen palmitato que les confiere
propiedades hidrofóbicas y generalmente están glicosiladas en el extremo
amino-terminal. El aminoácido que contiene el palmitato es la cisteína C77, un
aminoácido que está presente en todas las proteínas Wnt y que es esencial para
su función. Los receptores más importantes de la vía de señalización Wnt son
los pertenecientes a la familia Frizzled (Fz), aunque se han identificado otros

20
como la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad
(LRP). Las proteínas Wnt se pueden unir a LRP para formar un complejo
tetramérico con Frizzled (Nusse R 2003). Además, la cola citoplasmática de LRP
puede interactuar con Axina, uno de los componentes de la vía Wnt Las FRPs
(proteínas relacionadas con Frizzled) son proteínas estructuralmente rela-
cionadas con el dominio rico en cisteína de las Frizzleds y actúan como
antagonistas de Wnts que también son secretados, se cree que las FRPs pueden
unirse directamente a las proteínas Wnt para bloquear su acción. Estan
asociados a la presencia de proteoglicanos en la matriz extracelular con el
agrupamiento de los receptores de Wnt en la membrana plasmática.. Entre las
proteínas efectoras implicadas en la cascada de activación de la vía de
regulación Wnt se encuentran la β-catenina, DVL (Dishevelled), GSK3β (proteína
quinasa glicógeno sintasa3βaxina, APC (adenomatous polyposis coli). En
ausencia de estimulación de la vía Wnt, la proteína β-catenina es desestabilizada
por un complejo citoplasmático compuesto por los productos del gen supresor
de tumor Axina y APC, por la quinasa caseína 1 (CK1), la cual es una quinasa
de tipo serina/treonina, y por GSK3β (64). Después de que se unen Axina y APC,
la β-catenina es fosforilada de forma secuencial por CK1 y GSK3β al menos en
cuatro residuos conservados del extremo amino-terminal. CK1 fosforila a
βcatenina en el aminoácido, creando así un sitio de preparación para que
fosforile a los otros residuos, Thr41, Ser37 y Ser33. Esto crea un motivo de
reconocimiento para el complejo E3-ubiquitin-ligasa, el cual está compuesto de
β-TRCP (proteína que contiene la repetición β-transducina). Esta proteína marca
a la βcatenina con moléculas de ubiquitina, marcaje esencial para la degradación
de las proteínas por el complejo proteosomal. La acción de este complejo es
antagonizada por Dishevelled (DVL), proteína citoplasmática que se activa por
un mecanismo desconocido cuando Wnt se une con su receptor. DVL se
transfiere a la membrana celular, permitiendo que GSK3β se disocie de la Axina,
cuando GSK3β ya no está unida a la β catenina, ésta no se fosforila.

21
III. CONCLUSIÓN

En conclusión se puede decir que el tejido sanguíneo es el producto de diversos

procesos hempatopoyéticos, a través de las distintas funciones a nivel celular y
molecular, incluyendo duplicación, diferenciación y maduración y que dan por
resultado células funcionalmente activas. La duplicación trae como resultado el
incremento del número de células en una forma exponencial, de las que se
iniciaron por la diferenciación, dando origen a un conjunto de acciones genéticas,
permitiéndole a la célula sintetizar productos específicos, que determinan un tipo
de función. La maduración corresponde a una secuencia de actividades
bioquímicas y morfológicas, que son continuación de los cambios iniciados por
la diferenciacióin, confiriéndole una capacidad funcional definitiva. Los factores
de crecimiento celular y mecanismos de autorrenovación que son necesarios,
para su capacidad de estimulación de las diferentes células hematopoyéticas.

22
IV. Bibliografía
1. Geneser F, Bruel A, Christensen E. Geneser Histologia. cuarta ed.: Medica Panamericana ;
2016. Pag 235-236;252

2. Boron WF. Fisiologia Medica. tercera ed. España: Elseiver; 2018.Pag 431;434-436

3. Gilman GE. Las Bases Farmacologicas de la Terapeutica. Undecima ed. Brunton LL, Lazo JS,
Brunton KL, editors. Mexico: Mc Graw Hill Interamericana.Pag1433-1435

4. Velasquez DNQ. Texto de Hematologia Clinica. primera ed. Perú FECdCMd, editor. Lima:
Logargraf S.A.C; 2017. Pag 17-36

5. Gartner Lp, Hiatt JL. Texto Atlas de Histologia. Tercera ed.: Mc Graw Hill; 2008. pag 246-248

23
 V. ANEXOS

Figura n°1

Figura N°2

24
Cuadro n°1

25
Cuadro N° 2

26
Cuadro N°3

27
28