Marcadores

Tumorais

Profa. Dra. Carolina Garrido Zinn

Imunologia Clínica
2019/1
 Ensaios imunológicos
Obtenção de Estudo de moléculas tornaram-se mais
anticorpos específicas associadas sensíveis, detectando Exames de imagem Exploração genômica
monoclonais a doenças concentrações de
picogramas (10-12)

Expansão do conhecimento sobre neoplasias

Década de 80
Marcadores tumorais
• A célula neoplásica – geralmente menos diferenciada que a
célula normal – expressa em sua membrana ou secreta
moléculas que podem ser detectadas por anticorpos
específicos.

• Definição: Marcador tumoral é uma macromolécula que,

independentemente da função (enzimática, hormonal ou
não-funcional), é produzida por células neoplásicas e
secretada nos fluídos biológicos (sangue, líquidos
cavitários e de excreção) e pode ser detectada e
mensurada nesses fluidos por exames não-invasivos
realizados in vitro.
 Geralmente são Podem ser
proteínas e seus produzidos pelos
derivados tecidos normais,
(glicoproteínas, mas em ↓
peptídeos) concentrações

Marcadores É possível
tumorais Utiliza-se
preferencialmente
determinar
marcadores
ensaios com circulantes, nas
anticorpos membranas de
monoclonais células e nos
tecidos

Imunofenotipagem
Imunohistoquímica
Imunofluorescência
 • Pequeno número de células já produzindo
Elevada sensibilidade quantidades detectáveis do marcador à
diagnóstico + precoce

Elevada • A molécula deve ser exclusivamente produzida

pela cél tumoral à ausência do marcador em
especificidade
Propriedades
indivíduos sadios e doenças benignas

do Marcador Meia-vida reduzida

• Molécula metabolizada em horas ou poucos
dias à a [molécula] refletiria a expansão ou
tumoral Ideal diminuição da massa tumoral

Concentração
proporcional à massa • Poderia ajudar na decisão terapêutica
de células tumorais

Resultados
discriminatórios bem • Separar
sadia
pacientes com neoplasia da população
definidos
 O marcador tumoral ideal não existe!

Existem vários marcadores bem

conhecidos e aplicáveis... Melhor
denominados como marcadores
associados a tumores.

O conceito de associação prevê que a

frequência de determinado marcador na
população doente seja significativamente
maior que na população controle.
Apesar dessas ressalvas, esses marcadores vêm
sendo muito utilizados por:
• Poderem ser determinados em amostras de
soro
• Fornecerem ferramenta muito sensível para
detectar precocemente recidivas e metástases,
quando de fato se relacionam com o tumor
diagnosticado
 Característica dos imunoensaios para
detecção de MT
Em razão da importância dos resultados, o teste deve
apresentar as seguintes características:
1. Elevada sensibilidade
• Pode ser incrementada pelo uso de testes
imunoenzimáticos com reveladores do tipo luminescência,
fluorescência ou radioatividade à ↑ intensidade do sinal
de detecção do imunocomplexo
2. Elevada especificidade
• É necessário que os Ac de captura e de revelação sejam
muito específicos à possível com o emprego de Ac
monoclonais
3. Ser quantitativo
• Auxiliará no acompanhamento do caso ao longo do tempo
 Diagnóstico? Não se aplica sozinho...

Identificação e quantificação em um contexto de

achados clínicos e exames de imagem

Aplicação dos • Triagem e diagnóstico

• Muito limitado devido à baixa especificidade. Resultados
imunoensaios na mostram maior valor preditivo quando associados a outros
exames clínicos e de imagem. Ex.: PSA e CA prostático.
determinação de • Prognóstico
marcadores • Em algumas situações pode auxiliar na definição da estratégia
de tratamento. Ex.: CEA e CA de cólon, AFP e CA testicular,
tumorais quando presentes indicam pior prognóstico.
• Monitorizar sucesso terapêutico
• Restrito a casos em que comprovadamente esteja associado ao
CA.
• Seguimento (follow-up)
• Acompanhamento do caso, com detecção precoce de
metástases.
ALFAFETOPROTEÍNA (AFP)
Importante proteína do soro fetal, que é sintetizada
no fígado e saco vitelino do feto, com funções de
transporte plasmático e de manutenção da pressão
osmótica, diminuindo no primeiro ano de vida.

Adulto sadio
• É sintetizada pelo fígado e TGI;
• Seus níveis séricos encontram-se baixos entre 5
ng/mL e 15 ng/mL;
• Possui vida média de 3-4 dias.
Aplicações da determinação de
ALFAFETOPROTEÍNA (AFP)
• Defeitos do tubo neural – anencefalia e espinha bífida -
↑AFP
• Investigação de síndrome de Down - ↓AFP
• Marcador tumoral
• CA hepáticos - ↑AFP
• CA testicular - ↑AFP indica pior prognóstico –
associada ao carcinoma embriônico

Encontra-se ↑AFP em doenças hepáticas crônicas

benignas, hepatites virais, cirrose e na gestante (1-3
meses)
ALFAFETOPROTEÍNA (AFP)
• A alfafetoproteína tem como principal papel a monitorização da terapia
para o carcinoma de testículo, sendo que sua presença sugere persistência
da doença e sua concentração sérica propicia uma estimativa do tempo de
crescimento tumoral.

• Este marcador tem sido também utilizado no diagnóstico de pacientes com

carcinoma hepatocelular, em conjunto com a ultra-sonografia abdominal.
 Gonadotrofina coriônica
humana (hCG)

• A gonadotrofina coriônica
humana é uma glicoproteína
composta por duas
subunidades: 𝛂- partilhada
por outros hormônios
hipofisários; e 𝛃- específica
com 24-34 Kd e com meia-
vida de 18-36 horas.

• Na gestação, hCG é produzida

pelas células trofoblásticas
placentárias.
 • Determinar gravidez
• Acompanhamento da gravidez – risco de
morte fetal, pré-eclampsia, Síndrome de Down
• Marcador tumoral
• Tumores de células germinativas
(testículos e ovários)
• Coriocarcinoma de testículos
• Alguns CA de mama, pulmão e intestino

Aplicações da determinação de
hCG
O antígeno carcinoembrionário
(CEA) é o protótipo do
Presente em altas Secretado por células epiteliais
marcador tumoral que tem sido
concentrações no período fetal; do TGI e eliminado nas fezes;
extensivamente estudado desde
sua identificação, em 1965;

Proteína muito heterogênea à

Apenas parte aparece no Marcador tumoral mais
recomendável utilizar sempre o
sangue; solicitado depois do PSA;
mesmo kit de reagentes

ANTÍGENO CARCINOEMBRIONÁRIO (CEA)

 Aplicações da determinação de CEA
• Útil quando associado aos aspectos clínicos e a outros marcadores
tumorais;
• Principal marcador de CA colorretal - sensibilidade de 40% a 47% e a
especificidade de 90% a 95%;
• Detectável em 85% dos casos de carcinoma colorretal metastático
• Elevado em outros tipos de neoplasias malignas – detectado em:
• 9% dos teratomas de testículo;
• 52-77% CA de pulmão;
• 61-68% CA de pâncreas;
• 40-60% CA de trato gastrintestinal;
• 80% CA de trato biliar;
• 50-70% CA de tireóide;
• 42-50% CA de cérvice;
• 30-50% CA de mama.
ANTÍGENO CARCINOEMBRIONÁRIO (CEA)
• Follow-up à Em pacientes com câncer de cólon CEA-positivos, a
presença de níveis elevados de CEA, dentro de seis semanas, após
terapia, indica a existência de células tumorais residuais.

• A ocorrência de recidiva é indicada por um nível crescente de CEA,

sendo a doença clinicamente detectável quase sempre precedida de
um aumento do marcador tumoral.
ANTÍGENO CARCINOEMBRIONÁRIO (CEA)
• Elevações do CEA também foram relatadas em distúrbios benignos, como:
• Cirrose alcoólica
• Doença de Crohn
• Doenças hepáticas
• Doenças intestinais
• Doença fibrocística da mama;
• Bronquite
• Insuficiência renal
• Tabagismo à valor de referência o dobro do normal

Os ensaios do CEA carecem de especificidade e de sensibilidade necessárias

para a detecção de cânceres no estágio inicial.
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
• O marcador tumoral de maior utilidade clínica desenvolvido até o
momento.
• É secretado no lúmen dos ductos prostáticos, estando presente em grandes
concentrações no líquido seminal. Aparentemente, teria a função de
liquefazer o coágulo seminal à função proteolítica
• Indivíduos sadios – ↓[PSA]
• 2 formas
• Livre – PSA livre
PSA total
• Complexado a proteínas inibidoras de proteases
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
• Testes ultrassensíveis disponíveis - <0,1 ng/mL
• Úteis para detectar precocemente recidivas e metástases pós-
cirúrgicas e pós-terapêuticas
Aplicação da determinação de PSA
Exame de toque retal +
PSA foi proposto como
PSA > 10 ng/mL + sinais
triagem em exames de
clínicos sugestivos è
rotina anual de homens
biópsia de próstata para
a partir dos 50 anos;
confirmar o diagnóstico

Excelente marcador para O valor encontrado

acompanhar a evolução mostra alguma
do caso e recidivas pós- correlação com tamanho
tratamento do tumor à prognóstico
 ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
Estudos demonstraram que o PSA é útil para o diagnóstico do
câncer de próstata.
• Valor preditivo positivo
• 20% em pacientes com valores ligeiramente elevados (entre
4,0 ng/mL e 10,0 ng/mL);
• 60% em pacientes com valores de PSA superiores a 10 ng/mL.

A utilização do PSA é otimizada quando combinada ao exame

de toque retal.
• Em estudos que investigaram o uso combinado do PSA e do
exame de toque retal, observou-se que:
• 18% dos tumores não teriam sido diagnosticados se o exame de
toque retal não tivesse sido realizado
• 45% dos tumores teriam passado despercebidos se o PSA não tivesse
sido feito.
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
• Pode ser utilizado no estadiamento do paciente com carcinoma de
próstata.

• Cerca de 80% dos pacientes com concentração de PSA < 4 ng/mL è tumor
restrito à próstata.
• Metade dos pacientes com PSA > 10 ng/mL è extensão extra-capsular do
tumor;
• Maioria dos pacientes com PSA > 50ng/mL è metástases para linfonodos
pélvicos.

• Entretanto, exceto para valores extremos, o PSA não é suficientemente

preciso para, de maneira isolada, estadiar o paciente.
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
• Paciente submetido à prostatectomia radical apresente PSA próximo a zero
(até 0,2ng/mL) após o procedimento, já que toda a próstata teria sido
removida.

• Vários estudos demonstraram que elevações dos níveis de PSA após a

prostatectomia ocorrem meses a anos antes dos sinais clínicos de
recorrência, indicando persistência da doença.

• Ao contrário do que ocorre após a prostatectomia radical, pós-radioterapia,

níveis detectáveis de PSA podem se originar de tecido prostático normal
residual.
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
• Com o aumento da idade, ocorrem modificações no epitélio
prostático que acarretam um aumento da absorção do PSA para a
corrente sanguínea.

• Portanto, os valores de PSA variam bastante nas diferentes faixas

etárias.
• 2,5 ng/mL para homens até 50 anos
• 5,0 ng/mL para homens com idade superior a 50 anos
 ANTÍGENO PROSTÁTICO
ESPECÍFICO (PSA)
• PSA levemente ↑ (até cerca de 10 ng/mL) benigno
• Prostatites benignas agudas
• Hiperplasia crônica benigna da próstata
• Valores transitoriamente elevados após exame de
toque retal
• Ciclistas e equitadores
• Realizar a determinação da fração livre de PSA, que
deve estar acima de 25% do total para excluir
malignidade.
 FOSFATASE ÁCIDA PROSTÁTICA (PAP)
• Primeiro marcador tumoral a ser utilizado no câncer de próstata.
• + específico, mas - sensível que o PSA.
• Possui limitações, pois costuma apresentar-se elevado apenas nos estágios
mais avançados do câncer de próstata, não sendo de muita utilidade nos
estágios iniciais.
• Pode estar também elevado em outras situações, como na doença de Paget,
osteoporose, hiperparatireoidismo e hiperplasia prostática.
• Outra limitação é o aparecimento deste marcador em outras neoplasias.
• Quando utilizado em conjunto com o PSA + exame de toque retal à ↑ valor
preditivo e a sensibilidade do diagnóstico precoce do CA prostático.
• Fortemente associado a CA maligno ovariano
• Imunohistoquímica à presença de pequenas
quantidades de antígeno CA125 em vários tecidos:
pleura, pericárdio, peritônio, trompas, endométrio
e endocérvix è pode ser encontrado circulante
em maiores concentrações em hiperplasias e
inflamações desses tecidos
• Diluição da amostra pode detectar níveis mais
elevados do que aparentavam com a amostra não
diluída è intensa polimerização da molécula nas
amostras mais concentradas, dificultando a ligação
dos Ac de captura ou revelação

Cancer antigen 125 (CA125)

Aplicações da determinação de CA125
• Principal marcador de carcinomas serosos ovarianos, que frequentemente
invadem a cavidade peritoneal è ascite
• A sensibilidade para diagnóstico de Ca de ovário é de 80% a 85% no tipo
epitelial, variando de acordo com o estadiamento:
• 50% no estágio I
• 90% no estágio II
• 92% no estágio III
• 94% nos estágios IV
• Útil para acompanhar sucesso de intervenção terapêutica ou cirúrgica e
posterior recorrência
• Importante marcador em alguns tipos de CA de pulmão, mama e
endométrio
Aplicações da determinação de CA125
• Condições benignas:
• Cirrose
• Endometriose grave
• Cistos ovarianos
• Pericardites
• Primeiro trimestre gestacional
• Líquidos de ascite
• Derrame pleural
Cancer antigen 19-9 (CA19-9)
• Descrito inicialmente na superfície de células de carcinoma
colorretal;

• É liberado na superfície da célula cancerosa e penetra na corrente

sanguínea, onde pode ser detectado;

• A molécula se agrega e desagrega de maneira não-homogênea è

diluição de amostra contendo altas concentrações do Ag pode
apresentar dosagens maiores do que a amostra não-diluída è a
diluição reduz os efeitos interferentes.
Aplicações da determinação de CA19-9
• Investigação de tumores gastrintestinais
• Pâncreas
• Vesícula biliar
• Estômago (+CEA)
• Colorretal (+CEA)
• Altamente específico, mas a sensibilidade é
maior em estágios mais tardios do tumor
• Neoplasias è Valores 10-100x maior que o
normal
• Valores levemente elevados è cirrose,
hepatopatias, pancreatite e fibrose cística
Aplicações da determinação de CA19-9

• Indicado no auxílio ao estadiamento e à monitoração de tratamento em

primeira escolha de câncer de pâncreas e trato biliar e, em segunda
escolha, no câncer colorretal.

• O CA 19.9 possui sensibilidade variável com a localização do tumor:

pâncreas 70% a 94%, vesícula biliar 60% a 79%, hepatocelular 30% a 50%,
gástrico 40% a 60% e colorretal 30% a 40%.

• Em menor frequência, positiva-se também no câncer de mama, de

pulmão e de cabeça e pescoço.
 • Apenas 1,3% da população
sadia tem CA 15.3 elevado.
• MT mais associado ao câncer
de mama, embora tenha
baixa sensibilidade.
• A sensibilidade varia de
acordo com a massa tumoral
e o estadiamento clínico,
sendo de 88% a 96% na
doença disseminada. Na fase
inicial, apenas 23% dos casos
apresentam aumento deste
marcador.
• Pode ser associado ao CEA
Cancer Antigen 15-3 (CA 15-3) para aumentar a sensibilidade
de detecção do tumor.
Cancer Antigen 15-3 (CA15-3)
• Estudos indicam que a elevação do CA 15.3 varia de acordo com o estadiamento da
paciente, sendo de 5% a 30% no estágio I, 15% a 50% no estágio II, 60% a 70% no estágio
III, e de 65% a 90% no estágio IV.

• Níveis elevados de CA 15.3 foram observados em várias outras neoplasias, tais como:
câncer de ovário, pulmão, colo uterino, hepatocarcinoma e linfomas.

• Níveis elevados de CA 15.3 são também observados em várias outras doenças, tais como:
hepatite crônica, tuberculose, sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico, doenças
pulmonares, ovarianas e da própria mama.

• Assim, devido à baixa especificidade e sensibilidade, o CA 15.3 não é recomendado para

diagnóstico.
CONCLUSÃO:
• Pode-se concluir, que o uso de marcadores tumorais como um exame
complementar juntamente com outros métodos é de grande valia para os
diagnósticos de tumores.

• A despeito das inconsistências observadas, pode-se dizer que pacientes

que inicialmente apresentam um marcador tumoral em nível elevado e
que se normaliza com a intervenção terapêutica, invariavelmente, têm
uma resposta favorável.

• Por outro lado, um marcador tumoral persistentemente elevado, ou em

ascensão, associa-se à alta probabilidade de doença recorrente ou
progressiva e deve ser visto como altamente suspeito de doença
metastática.
Órgão/tecido Marcador Marcador Triagem Diagnóstico Prognóstico Monitorizar Seguimento
de escolha associado tratamento (recidivas)
Estômago CA19-9 CA72-4 ++ ++++
Fígado AFP CEA + +++ +++
Mama CA15-3 CEA + +++ +++
Ovário CA125 CA72-4 + + + ++++ ++++
CEA
Pâncreas CA19-9 ++ + +++ ++++
Vias biliares
Prostáta PSA PAP +++ +++ + ++++ ++++
Reto/Cólon CEA CA19-9 + + ++ ++++ ++++
Testículo hCG livre ++ ++++ ++++
AFP ++