FISIOPATOLOGÍA DE ictus

isquémico agudo

Tudor G. Jovin, Andrew M. Demchuk, Rishi Gupta

RESUMEN
En el accidente cerebrovascular agudo isquémico, abruptos resultados oclusión de los vasos en una caída en CBF
regional, que conduce a la compartimentación dependiente del tiempo del cerebro isquémico en el tejido que está
irreversiblemente dañado (núcleo isquémico), el tejido que se ve afectada funcionalmente pero estructuralmente intacta y
por lo tanto potencialmente recuperable ( penumbra), y tejido que hipoperfundidas pero no amenazado en circunstancias
normales (cerebro oligoémica). A nivel celular, el daño neuronal se produce a través de una interacción compleja de
mecanismos (necrosis, la apoptosis, la excitotoxicidad, la inflamación, la despolarización, la acidosis y la formación de
peri-infarto de radicales libres) que son característicos para cada compartimiento. Todos estos mecanismos son objetivos
potenciales para la terapia neuroprotectora, que, junto con las estrategias de restauración de flujo, es probable que mejore
significativamente el resultado en el accidente cerebrovascular humano.

Continuum Neurol de aprendizaje permanente 2008; 14 (6): 28-45.

INTRODUCCIÓN cura, ya que el daño cerebral permanente puede

accidente cerebrovascular isquémico agudo se ocurrir incluso cuando los síntomas duran sólo

caracteriza por disfunción neurológica abrupta debido a minutos (Ay et al, 1999; Engelter et al, 1999; Kidwell

la isquemia cerebral focal que resulta en déficit et al, 1999). Por lo tanto, las definiciones propuestas

neurológico persistente o acompañados por recientemente de TIA toman en cuenta tanto la

anormalidades características en imágenes del cerebro duración de los síntomas (típicamente menos de una

(Albers et al, 2002). hora) y la falta de miocardio agudo en imágenes del

Hasta hace poco, los accidentes cerebrovasculares se
definió mediante criterios clínicos solamente, basada en la
28 duración de los síntomas que duran 24 horas o más (Comité
Ad Hoc, 1975). Si los síntomas persisten durante menos de 24
horas, la condición se denomina ataque isquémico transitorio
(TIA) Sin embargo, modernas técnicas de neuroimagen,
especialmente resonancia magnética de difusión, han
demostrado que el accidente cerebrovascular o AIT definición
basada únicamente en la duración de los síntomas pueden no
ser AC-
cerebro (Albers et al, 2002). Ovbiagele y sus colegas
(2003) estimaron que la adopción de una definición de
TIA sobre la base de los criterios anteriores que
reduciría las estimaciones de la incidencia anual de la
TIA en un 33% (actualmente se estima que 180.000 al
año) y aumentar el número anual de accidentes
cerebrovasculares en un 7% (estimado actualmente a
820.000 por año).

Relación de Divulgación: Dr. Jovin ha recibido una indemnización personal para actividades con CoAxia y Concentric Medical, Inc. Dr. Jovin ha
recibido una indemnización personal como editor asociado de Journal of Neuroimaging. Dr. Demchuk ha recibido una indemnización personal para
actividades con AstraZeneca, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., y Sanofi-Aventis. Dr. Demchuk ha recibido el apoyo de subvención de
Novo Nordisk, Inc. Dr. Gupta ha recibido una indemnización personal para actividades con Concentric Medical, Inc.

El uso de los productos sin etiqueta / uso investigativo Revelación: Dres Jovin y Gupta tienen nada que revelar. Dr. Demchuk discute el uso de
terapias sin etiqueta emergente con numerosas referencias a posibles terapias.

los derechos de autor # 2008, la Academia Americana de Neurología. Todos los derechos reservados.

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Etiológicos y los aspectos
anatomopatológicos
Es importante reconocer que los resultados con
accidente cerebrovascular isquémico de un grupo
heterogéneo de trastornos cuyo final común vía que
conduce a manifestaciones clínicas es la interrupción
del flujo sanguíneo a través de la oclusión vascular.
Esto resulta en un infarto de que el tamaño depende
de la extensión, la duración, y la gravedad de
isquemia. infartos cerebrales
resultante de la oclusión arterial se dividen en
función de su aspecto macroscópico en blanco
infartos (sosa) y rojo (hemorrágicas) (García et al,
1998). Por anatomía macroscópica, los primeros se
componen de pocos o ningún petequias mientras que el
segundo se caracterizan por la sangre groseramente
visible. Este último término es equivalente a la
transformación hemorrágica, que se refiere a fugas de
las células rojas de la sangre en un tejido moribundos y
cerebral isquémico, y no debe ser confundido con
hematoma parenquimatoso, que representa una
colección homogénea de sangre generalmente como
resultado de un vaso sanguíneo roto. estudios de
imágenes cerebrales seriadas en pacientes con
accidente cerebrovascular agudo han demostrado que la
transformación hemorrágica de un infarto inicialmente
sosa puede ocurrir hasta en el 80% de los pacientes
(Hart y Easton, 1986; Lyden y Zivin, 1993; Mayer et al,
2000). El riesgo de transformación hemorrágica
temprano y hematoma parenquimatoso se incrementa
en gran medida por la administración de trombolíticos o
anticoagulantes en el accidente cerebrovascular
isquémico agudo (Larrue et al,
estudios de anatomía macroscópica revelan que arterial
infartos evolucionan con varias etapas
(García et al, 1998). En las primeras 12 a 24 horas
después de la ictus, la lesión es apenas visible a
simple vista. Hinchazón alcanza su cenit en los
días 3 a 5; en grandes trazos esto puede llegar a
ser mortal debido al desplazamiento y compresión
de estructuras vecinas. Entre los días 5 y 10, el
cerebro infartado se vuelve muy delimitadas del
tejido cerebral afectado. los
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PUNTOS CLAVE
fase crónica, que ocurre semanas o meses después
UNA El accidente cerebrovascular isquémico
del ictus, cuenta con una cavidad fluidfilled que resulta
los resultados de un
de la reabsorción de desechos necróticos, de ahí el
grupo heterogéneo de
nombre de necrosis de licuefacción. trastornos cuya vía
final común es la
interrupción del flujo
MECANISMOS DE CARRERA sanguíneo a través de
Dos mecanismos principales son responsables de la isquemia en el la oclusión vascular.
ictus agudo: tromboembolismo e insuficiencia hemodinámica. El
primero normalmente se produce como resultado de la embolia o
trombosis in situ y conduce a una caída abrupta en el flujo
sanguíneo cerebral regional (CBF). El último por lo general ocurre UNA Dos mayores
con oclusión arterial o estenosis, cuando el suministro de sangre mecanismos son
colateral mantiene CBF a niveles que son suficientes para la responsables de la
preservación de la función cerebral en circunstancias normales. En isquemia en el ictus
estos casos, la isquemia cerebral puede ser desencadenada por agudo: tromboembolismo
e insuficiencia
condiciones que disminuyen la perfusión proximal a la lesión
hemodinámica.
arterial (hipotensión sistémica o de bajo gasto cardíaco) y aumentar
demandas metabólicas (fiebre, acidosis) o condiciones que
conducen a '' robar '' de sangre de afectados a las áreas no
afectadas en el cerebro (retención de dióxido de carbono) UNA embolia y
(Alexandrov et al, 2007). Strokes que ocurren a través de estos hipoperfusión puede
coexistir y potenciar
mecanismos se encuentran predominantemente en los
entre sí.
denominados borderzones o regiones, que son áreas en el cerebro
que bordean territorios vasculares principales cuencas tal como la
arteria cerebral media (MCA) / arteria carótida interna o la interfaz
de arteria MCA / posterior cerebral (Klijn et al, 1997). Caplan y
Hennerici (1998) postularon que la embolia y la hipoperfusión a
menudo coexisten y potencian mutuamente. Propusieron alteración
en la eliminación de émbolos debido a estados de flujo bajo como
un vínculo entre estos dos factores en la fisiopatología del infarto
cerebral. Caplan y Hennerici (1998) postularon que la embolia y la
hipoperfusión a menudo coexisten y potencian mutuamente.
Propusieron alteración en la eliminación de émbolos debido a
estados de flujo bajo como un vínculo entre estos dos factores en la
fisiopatología del infarto cerebral. Caplan y Hennerici (1998)
29
postularon que la embolia y la hipoperfusión a menudo coexisten y
potencian mutuamente. Propusieron alteración en la eliminación de
émbolos debido a estados de flujo bajo como un vínculo entre estos
dos factores en la fisiopatología del infarto cerebral.
Embolia
material embólico formado dentro del corazón o el
sistema vascular viaja a través del sistema arterial,
alojamiento en un recipiente y parcial o completamente la
oclusión de la misma.
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 " FISIOPATOLOGÍA

PUNTO CLAVE
Las fuentes más comunes de los émbolos son el
UNA la mayor parte
corazón y las arterias grandes. Otras fuentes raras de
fuentes comunes de
émbolos son el aire, la grasa, el colesterol, las bacterias,
émbolos son el corazón y

las arterias grandes.

las células tumorales, y las partículas de los fármacos TABLA 2-1 Alto riesgo
Frente a condiciones de
inyectados (Caplan, 2000).
baja o incierta de riesgo
para el ictus
Cardioembolismo. Cardioembolismo representa cardioembólico
el 20% a 30% de todos los ictus isquémico (Grau
et al, 2001; KolominskyRabas et al, 2001; Petty et
al, 2000; Sacco et al, 1995). Tabla 2-1 esboza el " Condiciones de alto riesgo
alto riesgo frente a condiciones de baja o muy Fibrilación auricular
claros de riesgo para el accidente cerebrovascular
aleteo auricular sostenida
cardioembólico (Ferro, 2003). Condiciones
síndrome del seno enfermo
considerados de alto riesgo para la embolización
al cerebro son la fibrilación auricular, aleteo trombo de la aurícula izquierda

auricular, síndrome del seno enfermo, trombo de la Izquierda trombo orejuela

aurícula izquierda, izquierda trombo apéndice
auricular, mixoma auricular izquierda, estenosis
mixoma auricular izquierdo
mitral, válvula protésica, endocarditis infecciosa,
La estenosis mitral
endocarditis no infecciosa, sostenida trombo
ventricular izquierda , izquierda mixoma válvula mecánica
ventricular, infarto de miocardio reciente anterior, y
Endocarditis infecciosa
la miocardiopatía dilatada. Condiciones
La endocarditis no infecciosa
consideradas de bajo o incierto riesgo de
embolización cerebral incluyen foramen oval mixoma ventricular izquierda

permeable, aneurisma septal atrial, fibrilación Infarto de miocardio reciente anterior

contraste espontáneo, calcificación del anillo
mitral, prolapso de la válvula mitral, estenosis
Miocardiopatía dilatada
aórtica calcificada, fibroelastoma, excrecencias
Lambl gigantes, acinético o segmento de pared " Baja o incierta
Condición riesgo
ventricular dyskinetic,
El foramen oval permeable

aneurisma del septo interauricular

contraste fibrilación espontánea

30 embolismo de la arteria a arteria. Émbolos arterias Prolapso de la válvula mitral

oclusión cerebrales también se pueden originar a partir estenosis aórtica calcificada

de grandes vasos situados más proximal, como la
fibroelastoma
aorta, carótida extracraneal o arterias vertebrales o
excrecencia gigante Lambel
arterias intracraneales. En estas circunstancias, el
material embólico se compone de coágulo, agregados segmento de pared ventricular
de plaquetas o residuos de placa que por lo general se acinético o dyskinetic

desprende de las placas ateroscleróticas (Furlan et al, miocardiopatía hipertrófica

1996). Este es un mecanismo importante responsable
de la carrera debido a la gran aterosclerosis recipiente,
que representa el 15% a 20% de todos los accidentes
cerebrovasculares isquémicos (Grau et al, 2001;
subaórtica
Insuficiencia cardíaca congestiva
Tomado de Ferro JM. ictus cardioembólico: una actualización. The
Lancet Neurol 2003; 2 (3): 177-188. los derechos de autor # 2003,

Kolominsky-Rabas con permiso de Elsevier.

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 PUNTOS CLAVE
et al, 2001; Petty et al, 2000; Sacco et al, ción en la pequeña pared del vaso, que puede
UNA La trombosis es
1995). trombosar, que conduce a buque
asociado con la
oclusión.
formación de trombos,
Trombosis
como consecuencia de
Trombosis representa una obstrucción del flujo con la un proceso iniciado
El flujo sanguíneo cerebral
formación de trombos resultante de un proceso oclusiva dentro de la
cambios Introducción
oclusivo iniciado dentro de la pared del vaso. En la pared del vaso y por lo

gran mayoría de los casos esto es causado por la general es causada por

enfermedad aterosclerótica, de ahí el nombre de la Después de la oclusión del vaso, los principales la enfermedad

aterotrombosis. patologías vasculares menos factores que determinan en última instancia resultado aterosclerótica.

comunes que conducen a la estenosis de los vasos u
oclusión incluyen disección arterial (intracraneal o
extracraneal), displasia fibromuscular, vasoespasmo
(inducida por fármacos,
tejido son CBF regional y la duración de la oclusión del
vaso. Una disminución de la CBF regional conduce a la
disminución de la perfusión tisular. En persistente gran
oclusión del vaso, la presión de perfusión local, que es UNA Oclusivo
el principal factor que influye en el resultado final de enfermedad de las pequeñas

inflamatoria o infecciosa), vasculopatía tejido (Baron, 2001), depende de varios factores tales arterias que penetran en el

inducida por radiación, la compresión extrínseca como la presencia y extensión de colaterales y la cerebro (enfermedad de

vasos pequeños) representa

como tumor u otra lesión en masa, o la enfermedad presión arterial sistémica (debido a la pérdida de la
el 20% a 30% de los
de Moyamoya. isquémica la capacidad de autorregulación del
accidentes cerebrovasculares
enfermedad de pequeño vaso. oclusión cerebro). Se correlaciona inversamente con la presión
isquémicos.
trombótica de las arterias pequeñas que penetran en del tejido local (que se incrementa por edema
el cerebro es otra causa importante de trazos, isquémico).
representando el otro aproximadamente 20% a 30% UNA Después de buque
oclusión, los principales
de todos los accidentes cerebrovasculares
factores que determinan en
isquémicos. Este tipo de lesión vascular está
fuertemente asociada con la hipertensión y se Umbrales cerebrales de flujo de sangre en la última instancia resultado

tejido son el flujo sanguíneo

caracteriza patológicamente por lipohialinosis, isquemia cerebral aguda
cerebral regional y la
microatheroma, La diferencia en el resultado de tejido después de la
duración de la oclusión del
necrosis fibrinoide y oclusión arterial se basa en el concepto de que existen
vaso.
aneurismas de Charcot-Bouchard (Bamford y umbrales CBF, por debajo del cual la integridad y
Warlow, 1988; Fisher, 1982; Fisher, 1998; Mohr, función neuronal se ven afectadas diferencialmente ( Figura
1982). Lipohialinosis se caracteriza por la 2-1).
UNA La diferencia en
sustitución de la pared normal de los vasos con la estudios preliminares en humanos realizados en los años
resultado de tejido después
fibrina y colágeno y se asocia específicamente con 1950 durante arteria carótida de sujeción para la
de la oclusión arterial se
la hipertensión. Microatheroma representa una endarterectomía carotídea utilizando intracarotídea de
placa de ateroma del pequeño recipiente que puede xenón 133 inyecciones (Boysen, 1971; Jennett et al, 1966)
basa en el concepto de que 31
existen umbrales de flujo
implicar el origen de una arteria penetrante (Caplan, informó que se produjo hemiparesia cuando CBF regional sanguíneo cerebral, por
1989). Este último mecanismo se cree que es cayó por debajo de 50% a 30% de lo normal, y debajo del cual la integridad
responsable de los infartos subcorticales más neurológicas permanentes déficit se producía cuando la y función neuronal se ven

grandes. necrosis fibrinoide se asocia generalmente media CBF cayó por debajo del 30% de lo normal. La afectadas diferencialmente.

con la presión arterial extremadamente alta, lo que
lleva a la necrosis de las células musculares lisas y
la extravasación de proteínas plasmáticas, que
aparecen microscópicamente como depósitos
eosinofílicas granulares finas en el tejido conectivo
de la pared del vaso. Los aneurismas de
Charcot-Bouchard son áreas de dilata- focal
evidencia también indica que el desarrollo de secuelas
neurológicas permanentes es un proceso dependiente del
tiempo; para cualquier nivel de flujo sanguíneo
determinado, bajos valores de CBF se toleran sólo por un
corto período de tiempo, mientras que valores más altos de
CBF requieren más tiempo para que se produzca el infarto.
Varios investigadores (Sundt et al, 1974; Trojaborg y
Boysen, 1973) tiene

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 " FISIOPATOLOGÍA

FIGURA 2-1 Dibujo esquemático de los diferentes umbrales del flujo sanguíneo cerebral en el hombre.
una Furlan M, Marchal G, Viader F, et al. la recuperación neurológica espontánea después del accidente cerebrovascular y el destino de la penumbra

isquémica. Ann Neurol 1996; 40 (2): 216-226.

Marchal G, Beaudouin V, Rioux P, et al. persistencia prolongada de grandes volúmenes de tejido cerebral potencialmente viable después del
accidente cerebrovascular. Stroke 1996; 27 (4): 599-606. Marchal G, Benali K, Igle' sias S, et al. basada en voxel mapeo de daño isquémico
irreversible con PET en el accidente cerebrovascular agudo. Cerebro 1999; 122 (pt 12): 2387-2400.

segundo HeissWD, GrondM, Thiel A, et al. Tejido en riesgo de infarto rescatado por reperfusión temprana: Un estudio de la tomografía de emisión de
positrones en sistémica activador del plasminógeno tisular recombinante trombolisis del accidente cerebrovascular agudo. J Cereb Blood Flow
Metab 1998; 18 (12): 1298-1307. Heiss WD, Thiel A, Grond M, R. Graf ¿Qué objetivos son relevantes para la terapia del ictus isquémico agudo?
Stroke 1999; 30 (7): 1486-1489.

Baron JC. umbrales de perfusión en la isquemia cerebral humana: perspectiva histórica y las implicaciones terapéuticas. Cerebrovasc Dis
2001; 11 (suppl 1): 2-8. Reproducido con permiso froms. Karger AG, Basilea.

estudiado la relación entre cambios en el EEG y CBF La dependencia del tiempo de los umbrales
regional durante el pinzamiento de la carótida. EEG sería isquémicos en la producción de daño neurológico
reducir la velocidad cuando media CBF cayó por debajo de permanente o transitoria ha sido demostrado por
23 ml / 100 g / min, mientras que a valores por debajo de 15 Jones y colegas (1981) en los estudios de primates
ml / 100 g / min el EEG se convertiría plana. utilizando un modelo de oclusión de MCA temporal
o permanente. Estos experimentos demostraron
A continuación, el concepto de umbral CBF en que los valores CBF debajo de la cual el tejido
la isquemia cerebral focal propuesto por estos cerebral infartado se convierte dependen de la
estudios humanos tempranos se vio reforzada por duración de la oclusión del vaso. Dos horas de
estudios de referencia realizados por Symon y continuo oclusión MCA en monos macacos
colegas (1977), que investigaron la relación entre despierto requieren valores CBF de 5 ml / 100 g /
la gravedad de la alteración local de CBF y el min para producir de miocardio, mientras que 3
grado de disfunción neurológica en varias horas de oclusión continua resultaron en el infarto
32 duraciones de isquemia en un modelo de babuino si los valores CBF eran 12 ml / 100 mg / min o
de oclusión de la MCA. Symon y colegas (1977) menos. oclusión permanente resultó en el infarto si
demostraron que perfunde el tejido cerebral entre los flujos fueron de 18 ml / 100 mg / min o menos.
ciertos valores del CPF (22 ml / 100 mg / min a 8 Cabe señalar que 30 minutos de oclusión no dieron
ml / 100 mg / min), incluso cuando prolongados como resultado en el infarto incluso a valores de
hipoperfusión deja de funcionar, pero mantiene su CBF inferiores a 5 ml / 100 mg / min.
integridad estructural y, más importante, puede ser
salvado con la reperfusión. Figura 2-2

Es importante entender que los umbrales de flujo de

representa un resumen de alteraciones metabólicas y sangre estudiados en la mayoría de los animales y los
electrofisiológicos de acuerdo con las reducciones del experimentos humanos se refieren a la tolerancia
flujo sanguíneo cortical a diferentes umbrales. isquémica de la corteza cerebral. Los umbrales para
blanca profunda

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 PUNTOS CLAVE

UNA el isquémica
núcleo representa

tejido que se daña

irreversiblemente.

UNA el isquémica
penumbra representa tejido

que es funcionalmente

alterada pero

estructuralmente intacto y,

como tal, potencialmente

recuperable. Rescate de este

tejido mediante la

restauración de su flujo a

niveles no isquémicos es el

objetivo de la terapia de
FIGURA 2-2 Umbrales de metabólico ( izquierda) y electrofisiológico ( Correcto) perturbaciones
durante la reducción gradual del flujo sanguíneo cortical. reperfusión en accidente

Sep = potenciales evocados somatosensoriales; EEG = electroencefalograma; ATP = trifosfato de adenosina. cerebrovascular agudo.

Hossmann KA. Fisiopatología y el tratamiento del accidente cerebrovascular experimental. Cell Mol Neurobiol 2006; 26 (7-8): 1057-83. Reproducido con
permiso del Springer Science and Business Media.

materia o ganglios basales no se han estudiado
con rigor y son simplemente desconocidos. Se
cree, sin embargo, que la materia gris es más
susceptible a infarto de materia blanca, y que
dentro de la materia gris de los ganglios basales
tener una tolerancia isquémica inferior a la corteza
(Marcouz et al, 1982).
Concepto de núcleo isquémico y Penumbra
isquémica
La idea de que en el accidente cerebrovascular
agudo, dependiendo de la extensión y la duración
de la hipoperfusión, el tejido suministrado por la
arteria ocluida está compartimentada en zonas de
tejido cerebral dañado irreversiblemente y zonas de
tejido cerebral que se hipoperfundido pero viable
dado lugar al concepto de núcleo isquémico y
penumbra isquémica propuesto por Astrup y sus
colegas (1981). El núcleo isquémico representa
tejido que se daña irreversiblemente. estudios de
PET en humanos sugieren que más allá de un cierto
límite de tiempo (probablemente más de una hora
no) el núcleo isquémico corresponde a valores CBF
de menos de 7 ml / 100 mg / min (Furlan et al, 1996;
Marchal
et al, 1996; Marchal et al, 1999) a 12 ml / 100 mg /
min (Heiss, 2000; Heiss et al, 2001b). La penumbra
isquémica representa tejido que es funcionalmente
alterada pero estructuralmente intacto y, como tal,
potencialmente recuperable. Se corresponde con un
alto límite de CBF de 17 ml / 100 mg / min a 22 ml /
100 mg / min y un límite bajo CBF de 7 ml / 100 mg /
min a 12 ml / 100 mg / min. Rescate de este tejido
mediante la restauración de su flujo a niveles no
isquémicos es el objetivo de la terapia de accidente
cerebrovascular agudo. Otro compartimento,
termedby Symon y colegas (1977)
33
oligoemia, representa tejido ligeramente
hipoperfundido de la gama normal de hasta
alrededor de 22 ml / 100 mg / min. Se cree que en
circunstancias normales, este tejido no está en
riesgo de infarto (Baron, 2001). Es concebible, sin
embargo, que bajo ciertas circunstancias, tales
como hipotensión, fiebre, o acidosis, tejido
oliguemica se puede incorporar en penumbra y
posteriormente se someten de miocardio.
La evidencia en la literatura sugiere que existe
una evolución temporal del núcleo, que crece a
expensas de

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 " FISIOPATOLOGÍA
penumbra (Ginsberg, 2003; Heiss et al, 2001a;
Raichle, 1982) ( Figura 2-3). Este proceso se
produce a causa de la interacción de una multitud
de factores complejos que actúan de forma
concomitante o secuencial (Hossmann, 2006). Se
sabe que la penumbra isquémica representa un
fenómeno dinámico que evoluciona en el espacio y
el tiempo. Si la oclusión del vaso persiste, la
penumbra puede encogerse debido a
reclutamiento progresivo en el núcleo.
Alternativamente, puede volver a un estado normal
después de recanalización buque o intervenciones
posiblemente neuroprotectores. Por tanto, parece
que la penumbra isquémica repre-
34
FIGURA 2-3 Modelo experimental de la oclusión de la arteria cerebral media en ratas. MRIs serie (secciones coronales) en tres
los niveles en el cerebro que representa el coeficiente de difusión aparente de agua (ADC) ( azul) demostrando el crecimiento dependiente del tiempo
del núcleo isquémico.
Hossmann KA. Fisiopatología y el tratamiento del accidente cerebrovascular experimental. Cell Mol Neurobiol 2006; 26 (7-8): 1057-83. Reproducido con permiso del Springer Science and Business Media.
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senta un estado de transición entre la evolución en
la isquemia permanente como una posibilidad y
transformación en el tejido normal como la otra
posibilidad. Sobre la base de un modelo de rata de
oclusión de la MCA estudiado de manera
multimodal evaluar CBF, el metabolismo y la
expresión génica, Ginsberg (2003) concluyó que la
penumbra se encuentra dentro de un estrecho
rango de perfusión y por lo tanto depende
precariamente en pequeños cambios de presión
de perfusión; que la penumbra es
electrofisiológicamente dinámico y se somete a
despolarizaciones recurrentes; y que es
metabólicamente inestables, siendo
el sitio de disociación severa metabolismo / flujo.
Restricción de la terapia de accidente
cerebrovascular agudo dirigido a la recanalización
recipiente a 3 horas de inicio de los síntomas para la
trombólisis IV y 6 horas para la trombólisis intraarterial
se basa en el concepto de que la penumbra isquémica
tiene una vida útil corta, siendo incorporado
rápidamente en el núcleo dentro de horas del ictus
(Heiss et al, 2001b; Kaufman et al, 1999). La evidencia
reciente sugiere, sin embargo, que el tejido cerebral de
penumbra de manera significativa está presente incluso
después de 6 horas del inicio del accidente
cerebrovascular. estudios de PET utilizando una
evaluación cuantitativa (CBF Furlan et al, 1996; Marchal
et al,
1999), o marcadores de hipoxia tisular, como 18F
fluoromisonidazol (Lee et al, 2000) para evaluar la
penumbra, incluidos pacientes estudiados dentro de
las 6 horas a tan tarde como 51 horas después de
inicio del accidente cerebrovascular e informaron de
la existencia de penumbra que comprende 30% a
45% de el tejido isquémica total en riesgo. Varios
investigadores han estimado la penumbra basa en la
difusión / perfusión IRM (imágenes de difusión
ponderada de formación de imágenes
ponderadas-perfusión [DWI] / [PWI]) falta de
coincidencia en el accidente cerebrovascular agudo
(Hjort et al, 2005; Schlaug et al, 1999). Dado que las
anomalías de difusión se supone que representan
una aproximación de la lesión isquémica irreversible,
y las alteraciones de la perfusión se presumen para
representar el territorio cerebral en riesgo, el área de
la falta de correspondencia entre DWI y PWI es
considerado un territorio aún es viable, pero el riesgo
de infarto y sometido corresponde teóricamente al
concepto de penumbra isquémica. El principal
inconveniente de este concepto se deriva de la falta
de datos cuantitativos proporcionados por imágenes
de resonancia magnética. Se ha demostrado que la
lesión DWI no es precisa para distinguir entre la
isquemia irreversible y reversible (Guadagno et al,
2005). Incorpora ambos tipos de isquemia y, por
tanto, no puede considerarse equivalente a la
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núcleo isquémico (Guadagno et al, 2004;
Guadagno et al, 2005; Sobesky et al,
2005). Además, la lesión PWI se ha demostrado que
incorporar tanto cerebro inminentemente amenazado
y el cerebro que no sufrirá de miocardio como
consecuencia de la persistente recipiente de oclusión
(Heiss et al, 2004). Dado que, por definición,
penumbra representa el tejido que va a someterse
miocardio con oclusión de los vasos continua, la
evaluación de la extensión de penumbra basado en
MRI perfusión Asimismo, no se precisa.
Utilizando la tecnología de MRI, Schlaug y
colegas (1999) demostraron que la penumbra
comprende aproximadamente 40% del total
territorio isquémico en una
cohorte de pacientes que se estudiaron dentro de
las 24 horas de aparición de los síntomas. grado
similar de los volúmenes de penumbra se ha
informado de numerosos otros investigadores
(Barber et al, 1999; Rordorf et al, 1998; Schellinger
et al, 2001; Staroselskaya et al, 2001). Estos
informes también han descrito que la presencia de
falta de coincidencia de difusión / perfusión está
altamente correlacionado con la presencia de
recipiente grande (interna
arteria carótida, MCA, u oclusión importante división).
estudios SPECT realizadas de forma aguda en
pacientes con grandes oclusión de los vasos han
confirmado estos hallazgos (Ogasawara et al, 2000;
Ueda et al,
1999). Insights en la fisiopatología del accidente
cerebrovascular agudo que se refiere a reversible frente
a tejido cerebral irreversible se proporcionan por un
35
estudio en el que un grupo homogéneo de pacientes
con accidente cerebrovascular debido a demostrado
angiográficamente oclusión M1 MCA fueron estudiados
dentro de las 6 horas de inicio de los síntomas con la
tecnología xenonCT-CBF (Jovin et al, 2003). Este
estudio, en el que núcleo y penumbra se determinaron
basándose en umbrales de perfusión establecidos,
indica que dentro de este marco de tiempo,
independientemente del punto en el tiempo en el que se
estudiaron los pacientes, la penumbra isquémica fue
consistentemente presente y relativamente constante,
que comprende
Continuum: permanente Neurol Learning 2008; 14 (6)

PUNTOS CLAVE
UNA En un celular
nivel, los mecanismos
bioquímicos y
electrofisiológicos
implicados en la lesión
cerebral isquémica varían
de acuerdo con la
extensión de la isquemia
cerebral.
UNA las células neuronales
la muerte se produce
como resultado de dos
mecanismos
principales: la necrosis
y la apoptosis.
UNA Necrosis se produce
predominantemente en la
etapa de hiperagudo
dentro del núcleo
isquémico. Se produce
principalmente como
consecuencia de la
interrupción de la
homeostasis celular
debido a un fallo de
energía y se acompaña de
hinchazón celular, lisis de
la membrana, la
inflamación, el daño
vascular, y la formación de
edema.
36
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aproximadamente un tercio del territorio de la ACM.
En contraste con la penumbra, el núcleo isquémico
fue muy variable, que van desde 20% a 70% del
territorio de MCA cortical. Los autores encontraron
que tanto en los pacientes que una recanalización
arterial y en los que no recanalizar, la extensión de
núcleo y no la de penumbrawas correlatedwith
resultado clínico.
CELULARES MECANISMOS DE LESIONES
ISQUÉMICO NEURONAL en el ictus agudo
Introducción
A nivel celular, los mecanismos bioquímicos y
electrofisiológicos en-
CORRE PELIGRO en la lesión cerebral isquémica
varían de acuerdo con la extensión de la isquemia
cerebral. La muerte celular neuronal se produce
como resultado de dos mecanismos principales: la
necrosis y la apoptosis. La necrosis es un proceso
que no está regulado o programado y es el
mecanismo predominante que sigue a la oclusión
vascular focal permanente aguda. Necrosis se
produce principalmente como consecuencia de la
interrupción de la homeostasis celular debido a un
fallo de energía y se acompaña de hinchazón
celular, lisis de la membrana, la inflamación, el daño
vascular, y la formación de edema (Bhardwaj et al,
2003) ( Figura 2-4).
La apoptosis, o muerte celular programada, se
caracteriza por el encogimiento celular, la formación
de grumos de cromatina, y formación de ampollas en
citoplasmática y no está asociada con la inflamación o
lesión secundaria a la que rodea el cerebro (Graham y
Chen, 2001; Thompson, 1995; Vaux et al,
1994) ( Figura 2-5). Estos dos tipos distintos de la
muerte neuronal parecen representar los polos
opuestos de un espectro que coexisten dentro del
cerebro isquémico, con necrosis siendo el principal
mecanismo de la lesión neuronal en el núcleo
isquémico y apoptosis siendo el principal
mecanismo de la lesión neuronal en la penumbra
donde, debido del grado más leve de la isquemia,
la suficiente energía es
Continuum: permanente Neurol Learning 2008; 14 (6)
producido para permitir la expresión de nuevas
proteínas que median la apoptosis (Bhardwaj et al,
2003; Dirnagl et al, 1999; Graham y Chen, 2001).
oclusión vascular aguda desencadena una
secuencia compleja de acontecimientos fisiopatológicos
que evolucionan con el tiempo y el espacio. Los
principales mecanismos patogénicos de la cascada
isquémica que conducen a la lesión neuronal
constituyen objetivos activos para diversas estrategias
neuroprotectoras e incluyen la citotoxicidad, la
despolarización peri-infarto, la inflamación, la acidosis
tisular, óxido nítrico, y la producción de radicales libres,
así como, en una etapa posterior, la apoptosis (Barber
et al, 2003; Doyle et al, 2008; Dirnagl et al, 1999).
Excitotoxicidad, despolarizaciones
peri-infarto, acidosis, inflamación
La reducción en CBF regional a través de la entrega
insuficiente de los principales sustratos de energía
de la neurona, oxígeno y glucosa, los resultados en
la producción inadecuada de la energía requerida
para mantener los gradientes iónicos (Martin et al,
1994). Dado que el transporte de calcio a partir de la
célula en el espacio extracelular es un proceso
dependiente de energía, esto conduce a la
acumulación intracelular de calcio. La entrada de
calcio es aún mayor por el deterioro en la
recaptación dependiente de la energía de los
aminoácidos excitatorios, especialmente el
glutamato, y por la liberación de aminoácidos
excitatorios en el espacio extracelular. Un aumento
en el glutamato extracelular provoca un aumento de
la afluencia de calcio, a través de aumento de la
estimulación de la NMDA o no NMDA
(principalmente -amino-3-hydroxy5-metilisoxazol-4-propiónico
[AMPA]) receptor (Budd, 1998). Al mismo tiempo,
sodio y cloruro de entrar en la neurona a través de
canales para iones monovalentes (Tyson et al,
1996). El agua sigue gradientes osmóticos, que
conduce a edema, que es predominantemente
citotóxico y puede disminuir aún más la perfusión en
las regiones que rodea el núcleo, dando lugar a
 37

FIGURA 2-4 Mecanismos celulares de la lesión neuronal isquémica en el accidente cerebrovascular agudo.
IL-1 b = interleucina 1 segundo; TNF = Factor de necrosis tumoral ; ICAM molécula = adhesión intercelular;
ECAM = endotelial molécula de adhesión celular.

Reproducido con permiso del peluquero PA, Demchuk AM, Hirt L, Buchan AM. Bioquímica de accidente cerebrovascular isquémico. En: Barnett HJM, Bogousslavsky
J, Meldrum H, eds. Los avances en la neurología: accidente cerebrovascular isquémico. Philadelphia: Lippincott Williams & Willkins, 2003: 151.

reclutamiento de las zonas de penumbra en el de las estructuras cerebrales, compresión

núcleo (Hossmann, 2006; Raichle, vascular, y hernia (Hossmann, 2006).
mil novecientos ochenta y dos). Efectos de la formación de edema La acumulación de calcio intracelular conduce
retardada (en esta etapa predominantemente vasogénico) a una serie de eventos, tanto a nivel citoplasmático
incluyen el aumento de la presión intracraneal, el desplazamiento y nuclear que resultan en la muerte celular a través
y el desplazamiento de varios

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FIGURA 2-5 Descripción general de los eventos moleculares implicados en la apoptosis.

PKC = proteína quinasa C; CAD = capase activa ADNasa.

Reproducido con permiso del peluquero PA, Demchuk AM, Hirt L, Buchan AM. Bioquímica de accidente cerebrovascular isquémico. En:
Barnett HJM, Bogousslavsky J, Meldrum H, eds. Los avances en la neurología: accidente cerebrovascular isquémico. Philadelphia: Lippincott
Williams & Willkins, 2003: 151.

mecanismos: la activación de enzimas que llamado mitocondrial poro de transición de

degradan proteínas del citoesqueleto (Baudry y
otros, 1981; Chen y Strickland, 1997), la activación
de lipoxigenasa y ciclooxigenasa, la oxidasa de
xantina y la sintasa de óxido nítrico con la
38 acumulación resultante de oxígeno altamente
citotóxico libre de radicales de oxígeno (O 2 ), peróxido de oxígeno (Kristian y Siesjo, 1998). Otra
de hidrógeno (H2O2), hidroxilo (OH ), Y el óxido
nítrico (NO ). Estas reacciones se producen tanto en
el citoplasma y en las mitocondrias. Las
mitocondrias son una fuente importante de especies
reactivas del oxígeno. Como consecuencia de
radicalizado interrupción libre mediada de la
membrana mitocondrial interna y la oxidación de las
proteínas que median el transporte de electrones
(Dugan y Choi, 1994), la membrana mitocondrial se
vuelve permeable a través de la formación de un
SO-
permeabilidad en la membrana mitocondrial
(Mergenthaler et al, 2004). Esto da lugar a
hinchamiento mitocondrial, la acumulación de calcio
intramitocondrial, la producción de energía
deteriorada, y la producción de especies reactivas
consecuencia de la permeabilidad mitocondrial
alterada es la liberación de moléculas
pro-apoptóticas, tales como el citocromo do y la
caspasa-9 (Dirnagl et al, 1999; Doyle et al, 2008).
Después de la pérdida de energía, los potenciales de
membrana no pueden bemaintained, lo que conduce a la
despolarización de las neuronas y la glía (Dirnagl et al, 1999).
Mientras que en el núcleo de la región de despolarización
puede ser permanente, en el área de penumbra células
pueden despolarizan y luego se someten a la despolarización
repetitiva, un activo que requiere energía

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proceso. Este llamado despolarización peri-infarto
contribuye al aumento en el tamaño del infarto por el
agotamiento de las reservas de energía adicional (Back
et al, 1996; Doyle et al, 2008; Hossmann, 1996).
Acidosis, que surge durante la isquemia,
mejora el daño cerebral a través de varios
mecanismos, tales como la formación de edema,
la acumulación de iones de hidrógeno en la célula,
la inhibición de la oxidación de lactato, y el
deterioro de la respiración mitocondrial (Barber et
al,
2003). Por otro lado, la acidosis parece tener
efectos antiexcitotoxic, y por lo tanto algunos
autores argumentan que el papel de la acidosis en
la isquemia cerebral focal es compleja y poco
entendida (Mergenthaler et al, 2004).
La inflamación exacerba aún más la lesión
isquémica. Pronto después de la aparición de la
isquemia, los astrocitos, microglia, células
endoteliales, y los leucocitos son activados.
leucocitos periférica derivados, tales como
leucocitos polimorfonucleares, linfocitos T, y
células asesinas naturales, también se acumulan
en el tejido isquémico (Clark et al, 1993a; Clark et
al, 1993b; Ritter et al, 2000).
La acumulación de células inflamatorias en la
lesión isquémica se produce como resultado de la
acumulación de calcio intracelular, aumento de
radicales libres de oxígeno, así como la hipoxia en sí
(Dirnagl et al,
1999) y parece estar mediada a través de moléculas
de adhesión, tales como integrinas, selectinas, y las
inmunoglobulinas (Doyle et al, 2008). La activación de
células inflamatorias en los resultados de lesión
isquémica en la producción de citoquinas (Rothwell,
1997), tales como el factor de necrosis tumoral ,
Interleucina-6, y la interleucina-1. El último exacerba el
daño isquémico a través de fiebre, la liberación de
ácido araquidónico, la mejora de la excitotoxicidad
mediada por NMDA, y la estimulación de la síntesis de
óxido nítrico (Doyle et al, 2008).
Otro efecto perjudicial de citoquinas es la
mayor expresión de moléculas de adhesión en la
superficie de células endoteliales, incluyendo
intercelular
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molécula de adhesión-1, P selectina y E selectina
(Doyle et al, 2008; Gong et al, 1998; Lindsberg et
al, 1991; Mergenthaler et al, 2004; Zhang et al,
1998). Como consecuencia, más neutrófilos, y,
más tarde, macrófagos y monocitos, se adhieren al
endotelio, atravesar la pared vascular, y entrar en
el parénquima cerebral. obstrucción microvascular
por los neutrófilos puede agravar el grado de
isquemia (del
Zoppo et al, 1991) a través de un empeoramiento
de la perfusión microvascular. Este fenómeno es
similar al fenómeno de no reflujo conocidos por la
literatura cardiología y puede explicar por qué, en
algunos casos, la perfusión tisular no mejora de
manera significativa a pesar de vaso proximal
recanalización (Doyle et al, 2008). Otros efectos
nocivos de la inflamación en el tejido isquémico
incluyen la producción de mediadores tóxicos
(radicales libres de oxígeno, prostanoides tóxicos,
factor de necrosis tumoral ) Por las células
inflamatorias activadas y la facilitación de la
apoptosis (Iadecola et al, 1997).
La apoptosis (muerte celular
programada)
La apoptosis representa el mecanismo predominante
de daño neuronal en la lesión isquémica más suave.
Se caracteriza por un conjunto ordenado y
estrechamente controlada de cambios en la
expresión génica y la actividad de la proteína que
resulta en la muerte celular neuronal (Graham y
Chen, 2001). Un papel central en los mecanismos de
39
apoptosis mediada de la lesión isquémica se atribuye
a genes que suprimen o promover la muerte celular y
a una familia de proteasas de cisteína-aspartato
específica llamadas caspasas, de los cuales, hasta la
fecha, se han descrito 14 enzimas diferentes
(Graham y Chen , 2001). Estas enzimas son de
escisión de la proteína y en última instancia conducir
a la destrucción de las proteínas intracelulares clave
con el desmontaje de células resultante y la muerte.
Los genes que controlan la apoptosis incluyen
los que impiden la muerte celular,
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PUNTO CLAVE
como BCL2, y los genes que promueven la muerte y su intercambio de señales intercelular se ven
UNA La apoptosis es el
celular, tales como BAX o p53. Los principales sitios afectados por el proceso isquémico. Un papel
principal mecanismo de la
en los que se puede iniciar la apoptosis son las prominente en los cambios subyacentes disfunción
lesión neuronal en la

penumbra, donde, debido al

mitocondrias, receptores de membrana celular, y el de la barrera hematoencefálica se atribuye a una

grado más leve de la
isquemia, la suficiente
energía es producida para
permitir la expresión de
nuevas proteínas que
median en la muerte celular
a través de un conjunto
ordenado y estrechamente
controlada de cambios en
la expresión génica y la
actividad de la proteína.
ADN cromosómico. lesión mitocondrial puede
resultar en la liberación de citocromo do, conduce a la
activación de la apoptosis a través de mecanismos
de caspasa-dependiente. Sin embargo, un
mecanismo independiente de caspasas también
puede iniciar la apoptosis a nivel mitocondrial (verde
y Lee, 1998). daño del ADN puede desencadenar la
apoptosis mediante la inducción de la expresión del
factor de transcripción p53 (Miyashita et al, 1994).
Esto conduce a la alteración de la transcripción de
varios genes (incluyendo BAX) y en el inicio de la
apoptosis.
Barrera hematoencefálica y la Unidad
neurovascular
La integridad de la barrera sangre-cerebro desempeña
un papel importante en la fisiopatología del accidente
cerebrovascular agudo. elementos celulares que
forman la matriz de barrera hematoencefálica incluyen
células endoteliales y astrocitos. Durante la isquemia
cerebral, la estructura normal de esta matriz
familia de proteasas denominadas metaloproteasas
de la matriz (Lo, 2008; Mergenthaler et al, 2004).
Aumento de la presencia de estas enzimas,
especialmente la metaloproteinasa-9, se ha
correlacionado con el daño a la barrera
sangre-cerebro, con un mayor riesgo de
transformación hemorrágica después de activador
del plasminógeno tisular administración (t-PA) y con
el grado de daño neuronal (Mergenthaler et al,
2004).
Un concepto emergente en la fisiopatología del
accidente cerebrovascular agudo es el de la
unidad neurovascular que comprende endotelio y
astrocitos, además de la neurona (Lo, 2008; Lo et
al,
2005). Aunque, tradicionalmente, derrame cerebral se ha
visto como principalmente un trastorno neuronal, la
interacción entre las neuronas, el endotelio, y astrocitos
través de la señalización y cellmatrix interacciones
célula-célula es considerada como cada vez más
importante en la comprensión de accidente
cerebrovascular y su respuesta a los tratamientos con
accidente cerebrovascular (Lo, 2008).

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