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UNIVERSIDADE COMUNITÁRIA DA REGIÃO DE CHAPECÓ

ÁREA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE


CURSO DE MEDICINA
SAÚDE DO ADULTO E DO IDOSO II

Farmacocinética
ABSORÇÃO
Dose do fármaco a ser administrada
FARMACOCINÉTICA

ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Concentração na circulação sistêmica fármaco no tecido de distribuição
METABOLIZAÇÃO

Concentração no sítio de ação fármaco metabolizado ou excretado

EXCREÇÃO

Efeito farmacológico

FARMACODINÂMICA
Toxicidade resposta clínica eficácia
 Farmacocinética

 É o estudo da velocidade com que os fármacos


atingem o local de ação e são eliminados do
organismo, bem como dos diferentes fatores que
influenciam na quantidade de fármaco a atingir o seu
local de ação.

 “O que o organismo faz com o fármaco.”


 Farmacocinética

 1. Absorção a partir do local de administração


 2. Distribuição pelo organismo

 3. Metabolização (biotransformação)

 4. Eliminação (excreção)
 1. Absorção

 Trajetória do fármaco desde o local de administração


até o sangue.

 Local de administração

sangue

Via intravenosa????
 Fatores que influenciam na absorção dos fármacos

 Para absorção dos fármacos, devem ser analisados:

- Membranas celulares
- Modalidade de absorção dos fármacos
- Propriedades físico-químicas dos fármacos
- Locais de absorção dos fármacos
- Vias e sistemas de administração
- Fatores individuais
 Membranas celulares

 formadas por moléculas de lipídios e de proteínas;

 A bicamada lipídica tem permeabilidade muito baixa para os íons


e para a maioria das moléculas polares.

 membrana permeável a fármacos apolares e não ionizados (sem


carga) e impermeável à maioria dos fármacos polares e íons.

Polar = hidrofílica
Apolar = hidrofóbica
 Moléculas apolares → lipossolúveis → atravessam a
membrana

 Moléculas não lipossolúveis → precisam de ajuda


para atravessar a membrana/sistemas especiais de
transporte
 Modalidades de absorção

 Processos de transporte por membranas:

 Processos passivos (sem gasto energético)


 difusão simples (lipídica)

 difusão por poros (filtração)

 difusão facilitada (transportadores)

 Processos ativos (com gasto energético)


 transporte ativo (transportadores)
 Processos passivos

 Difusão simples (lipídica)

 Grande nº de barreiras lipídicas que separam os


compartimentos do corpo.
 Moléculas apolares: difundem-se através das
membranas celulares.

 Moléculas pequenas
 Alta lipossolubilidade
 Moléculas não ionizadas

 Ex: anestésicos, alcaloides, hormônios.


 Existe uma estreita correlação entre a solubilidade
lipídica e a permeabilidade da membrana celular
às diferentes substâncias.

 A solubilidade lipídica é um dos determinantes


mais importantes das características
farmacocinéticas de um fármaco, permitindo prever
diversas propriedades – como a taxa de absorção
intestinal, a penetração no cérebro e outros tecidos
e o grau de eliminação renal – a partir do
conhecimento da sua lipossolubilidade.
 Processos passivos

 Difusão por poros (filtração)

 Canais aquosos: substâncias hidrossolúveis de


pequeno tamanho (diâmetro <0,4 nm) - moléculas cujo
raio seja menor do que o raio dos poros – maioria das
moléculas de fármacos não atravessam
 Processos passivos

 Difusão facilitada

 A membrana participa da seleção de partículas,


moléculas ou íons.

 A velocidade do processo depende da combinação


com o transportador na membrana (são saturáveis
e inibíveis - pode haver inibição competitiva entre
substâncias transportadas)

 Ex: glicose, algumas vitaminas.


 Processos ativos

 Transporte ativo

 A substância precisa combinar-se reversivelmente com a


proteína transportadora existente na membrana, formando com
ela um complexo.

 A velocidade é limitada pela disponibilidade do transportador.

 O transporte é seletivo, requer energia de origem metabólica.

 Eletrólitos e substâncias HIDROSSOLÚVEIS de  peso


molecular.
Difusão Simples: lipossolúveis e  PM (peso molecular)

Difusão por Poros: hidrossolúveis e  PM

Transporte Ativo: hidrossolúveis e  PM


 Propriedades físico-químicas dos fármacos

 Hidrossolubilidade: moléculas hidrossolúveis são


absorvidas através de transportadores específicos ou
canais e poros hidrofílicos.

 Lipossolubilidade: solubilidade dos fármacos na


bicamada lipídica das membranas biológicas, permitindo
fácil travessia por difusão passiva.

 Tamanho da molécula: moléculas menores passam com


facilidade.
 pH e ionização: a maioria dos fármacos são ácidos e
bases fracas (doam ou recebem prótons portadores de
carga, dependendo do pH).

 Os ácidos ou bases fracas se ionizam parcialmente →


parte ionizada (com carga: A- ; BH+) e parte não ionizada
(sem carga: HA; B)

Base fraca BH+ B + H+


 A forma não ionizada (molecular) é menos polar e mais
lipossolúvel → sofre difusão através da membrana lipídica.

 Moléculas carregadas (ionizadas) atraem moléculas de


água

 A forma ionizada (com carga) apresenta lipossolubilidade


muito baixa e é praticamente incapaz de atravessar as
membranas.
 FORMA NÃO IONIZADA APOLAR

ATRAVESSAM membranas por Difusão Simples se


o fármaco for lipossolúvel

 FORMA IONIZADA POLAR

NÃO ATRAVESSAM membranas por Difusão Simples


 A lipossolubilidade de uma espécie sem carga depende
da natureza química do fármaco.

 Para muitos fármacos, a espécie sem carga é


suficientemente lipossolúvel para permitir uma rápida
difusão através da membrana, mas existem exceções.
 P. ex., antibacterianos aminoglicosídeos (p. ex.,
gentamicina, amicacina)

 Mesmo a molécula sem carga é insuficientemente


lipossolúvel, não apresentando difusão.

 Em geral, isso se deve à presença de grupos ligantes


de hidrogênio (como as hidroxilas do componente
açúcar dos aminoglicosídeos) que fazem com que a
molécula sem carga fique hidrofílica.
 Para cada fármaco, há um valor de pH do meio em que 50%
está na forma ionizada e 50% na forma não ionizada. Esse
valor corresponde à constate de dissociação (pKa) → equilíbrio
entre a parte ionizada e a não ionizada. Quando pKa=pH:
fármaco 50% dissociado

 A capacidade de atravessas as membranas varia com o pH do


meio.
 Valores de pKa para algumas substâncias ácidas e básicas

Ácido com pKa baixo


→ ácido forte
Ácido com pKa alto →
ácido fraco
Base com pKa alto →
base forte
Base com pKa baixo
→ base fraca
Equação de
HANDERSON-HASSELBACH

PARA ÁCIDOS FRACOS:


pH - pKa = log [A-] / [HA]

PARA BASES FRACAS:


pH - pKa = log [B] / [BH+]
EXERCÍCIO

 Como estará o grau de dissociação de um


fármaco ácido (pKa=6,0) no estômago
(pH=1,0) e no intestino (pH=7,0)?
 Como estará o grau de dissociação de um fármaco ácido
(pKa=6,0) no estômago (pH=1,0) e no intestino
(pH=7,0)?

 Fórmula: pH – pKa = log [A-]/[HA]

1-6 = log [A-]/[HA]


-5 = log [A-]/[HA]
10-5 = [A-]/[HA]
1/100000 = [A-]/[HA]

Este fármaco será BEM absorvido no estômago (mais


moléculas não ionizadas)
 Como estará o grau de dissociação de um fármaco ácido
(pKa=6,0) no estômago (pH=1,0) e no intestino
(pH=7,0)?

 Fórmula: pH – pKa = log [A-]/[HA]

7-6 = log [A-]/[HA]


1 = log [A-]/[HA]
101 = [A-]/[HA]
10/1 = [A-]/[HA]

Este fármaco NÃO será bem absorvido na região do


intestino com pH 7,0 (mais moléculas ionizadas)
EXERCÍCIO

 Como estará o grau de dissociação de um


fármaco básico (pKa=4,0) no estômago
(pH=1,0) e no intestino (pH=7,0)?
 Como estará o grau de dissociação de um fármaco básico
(pKa=4,0) no estômago (pH=1,0) e no intestino
(pH=7,0)?

 pH - pKa = log [B] / [BH+]

1-4 = log [B] / [BH+]


-3 = log [B] / [BH+]
10-3 = [B] / [BH+]
1/1000 = [B] / [BH+]

Este fármaco NÃO será bem absorvido no estômago


(mais moléculas ionizadas)
 Como estará o grau de dissociação de um fármaco básico
(pKa=4,0) no estômago (pH=1,0) e no intestino
(pH=7,0)?

 pH - pKa = log [B] / [BH+]

7-4 = log [B] / [BH+]


3 = log [B] / [BH+]
103 = [B] / [BH+]
1000/1 = [B] / [BH+]

Este fármaco será BEM absorvido no intestino (mais


moléculas não ionizadas)
pH abaixo do pKa do pH - pKa = log [A-] / [HA]
composto → ácidos 7,4 – 4,4 = log [A-] / [HA]
existem, em solução 3 = log [A-] / [HA]
aquosa, na forma não 103 = [A-] / [HA]
iônica e bases, na 1000/1 = [A-] / [HA]
forma iônica

pH acima do pKa do


composto → ácido na
forma iônica e base na
forma não iônica

pH - pKa = log [A-] / [HA]


1,4 – 4,4 = log [A-] / [HA]
-3 = log [A-] / [HA]
10-3 = [A-] / [HA]
1/1000 = [A-] / [HA]
Fármaco ácido em meio ácido: ionização diminui e
absorção aumenta

Fármaco ácido em meio básico: ionização aumenta e


absorção diminui

Fármaco básico em meio básico: ionização diminui e


absorção aumenta

Fármaco básico em meio ácido: ionização aumenta e


absorção diminui
Fármacos ÁCIDOS são + absorvidos em pH ácido (maioria das
moléculas na forma não ionizada). EX: AAS

Fármacos BÁSICOS são + absorvidos em pH básico (maioria


das moléculas na forma não ionizada). Ex: alcaloides,
diazepam, morfina, trimetoprima
 Em casos de intoxicação medicamentosa:

 A alcalinização da urina acelera a excreção de ácidos


fracos (maioria das moléculas na forma ionizada – não
são reabsorvidas) e reduz a excreção de bases fracas
(maioria das moléculas na forma não ionizada -
reabsorvidas).

 A acidificação da urina acelera excreção de bases


fracas (maioria das moléculas na forma ionizada – não
são reabsorvidas) e retarda a excreção de ácidos
fracos (maioria das moléculas na forma não ionizada -
reabsorvidas).
 Locais de absorção dos fármacos

 Trato gastrintestinal:
 Mucosa bucal
 Mucosa gástrica
 Mucosa intestino delgado
 Mucosa intestino grosso

 Pulmão (administração por inalação)

 Pele

 Grande área de superfície absortiva e circulação no local de


administração favorecem a absorção
 Mucosa gástrica:
 pobre vascularização; pH entre 1,0 e 3,5

 Refeições sólidas, ácidas, gordurosas, quentes e


volumes líquidos acima de 300 ml tendem a induzir um
acentuado retardo do esvaziamento gástrico

 Pode retardar a chegada do fármaco ao intestino


delgado, principal local de absorção – retardar a
velocidade de absorção.
 Mucosa intestino delgado:
 Camada única de células, vilosidades e microvilosidades,
alto suprimento sanguíneo, ampla superfície de
absorção.

 Diarreia: menor absorção


 Constipação: maior absorção

 Principal e mais extensa superfície de absorção do TGI,


ocorre por:
 Transferência passiva  depende da ionização e da
lipossolubilidade do fármaco;
 Transportadores
 A maioria dos fármacos são absorvidos no intestino:

 Maior tempo de permanência do fármaco nesse órgão, em


comparação ao estômago;
 Ampla superfície de absorção (cerca de 200 vezes maior
que a do estômago).

 Ácidos fracos são absorvidos na primeira porção do intestino


onde o pH é de aproximadamente 4,5 - 5,0.

 Bases fracas são absorvidas ao longo do intestino, à medida


que o pH torna-se mais básico (pH próximo à 8,0 no íleo
distal).
 Fatores ligados ao paciente que influenciam na
absorção

 Efeito de líquidos lumiais (pH, muco, viscosidade


fluidos digestivos, sais biliares, enzimas);
 Tempo de trânsito intestinal;

 Esvaziamento gástrico;

 Condições patológicas (aumento ou diminuição da


motilidade intestinal, retenção no estômago);
 Metabolismo de primeira passagem.
 Metabolismo de primeira passagem

 Fração do fármaco administrada que é removida pela


passagem através da parede gastrintestinal, fígado ou
outros órgãos, antes de atingir a circulação sistêmica.

 Implica em:

 Dose maior quando o fármaco é administrado por via oral


em relação a outras vias (p. ex., via IV)

 Imprevisibilidade da dose - variação individual no


metabolismo
 Biodisponibilidade

 É o principal parâmetro de interesse na absorção

 É a fração do fármaco não alterada que atinge seu


local de ação após sua administração por qualquer via.
É a quantidade disponível a ser utilizada pelo
organismo.
A biodisponibilidade é condicionada à:
 Quantidade de fármaco absorvida

 Quantidade de fármaco eliminada pelas diferentes


etapas de primeira passagem.

 Se o fármaco for metabolizado, parte da forma ativa


será inativada antes que possa atingir a circulação
geral e ser distribuída para seus locais de ação.
 Fatores que influenciam na biodisponibilidade

 Via de administração (intravenosa 100 % biodisponível);


 Propriedades físico-químicas do fármaco;
 Características do paciente (fatores individuais);
 Processo de liberação do fármaco da forma
farmacêutica;
 Dose;
 Interação com outras substâncias (fármacos e
alimentos).
Fatores que influenciam na absorção dos fármacos
Fatores Maior Absorção Menor absorção
Concentração Maior Menor
Peso molecular Pequeno Grande
Solubilidade Lipossolubilidade Hidrossolubilidade
Ionização Forma não ionizada Forma ionizada
Forma farmacêutica Líquida Sólida
Dissolução das forma sólidas Grande Pequena
pH local - ácido Ácidos fracos Bases fracas
pH local - alcalino Bases fracas Ácidos fracos
Área absortiva Grande Pequena
Espessura da membrana Menor Maior
absortiva
Circulação local Grande Pequena
Condições patológicas Inflamação, ulceração, Edema, choque
queimaduras
Fonte: FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L. Farmacologia clinica. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2010 p. 86