Вы находитесь на странице: 1из 9

© Е.Ю.

Ерёмина, 2011
УДК 616.831.322-004:616.36-004:616-008.925.6

Болезнь Вильсона—Коновалова
Елена Юрьевна Ерёмина, докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней
ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», директор гастроэнтерологического центра,
главный гастроэнтеролог Минздрава Республики Мордовия, засл. врач Республики Мордовия, академик РАМТН
[(834) 2-47-68-85; e-mail: eeu61@mail.ru]

Реферат. В лекции представлены современные данные об особенностях клинической симптоматики, методах


диагностики и лечения болезни Вильсона—Коновалова, а также клиническое наблюдение автора.
Ключевые слова: болезнь Вильсона—Коновалова, клиника, диагностика, лечение.

Wilson—Konovalow disease
E.Ju.Eremina

Abstract. The lecture includes the contemporary data dealing with special features of the clinical symptomatology,
diagnostic methods and the treatment of the Wilson — Konovalow disease and clinical observation of the author.
Key words: Wilson—Konovalow disease, clinical picture, diagnostics, treatment.

Б олезнь Вильсона—Коновалова (гепатоцереб-


ральная дистрофия)  — редкое аутосомно-
рецессивное наследственное заболевание, в основе
ненными, размашистыми, ритмичными непроизволь-
ными движениями, повышением мышечного тонуса,
амимией, дизартрией и выраженными психическими
которого лежит генетически обусловленное нарушение нарушениями вплоть до слабоумия. В дальнейшем
обмена меди с избыточным (токсичным) ее накоплени- оказалось, что прогрессивная лентикулярная дегене-
ем преимущественно в печени и нервной системе [6, рация и псевдосклероз являются разными формами
12]. Больные дети рождаются у пары родителей, оба из одного и того же заболевания, которое Галль (1921)
которых клинически здоровы, но являются носителями назвал гепатолентикулярной дегенерацией. Тогда же
патологического гена [2]. Как правило, родители не име- выяснилось, что изменения в мозге не ограничиваются
ют случаев аналогичного заболевания в родословной. лентикулярными ядрами и нередко бывают даже силь-
Заболевают только те индивидуумы, которые унасле- нее выражены в других отделах мозга. В 1953 г. Bearn,
довали два мутантных гена, т.е. по одному от матери проведя анализ 30 семей, где были пациенты с болез-
и от отца  — гомозиготные носители мутации. Лица, нью Вильсона, установил аутосомно-рецессивный тип
которые от одного из родителей получили мутантный ее наследования.
ген, а от другого — нормальный ген, являются гетеро- Представления о патофизиологии, патогенезе и
зиготными носителями мутации. Заболевание у них не клинике этой болезни были значительно расширены
развивается, хотя при биохимическом исследовании отечественным неврологом академиком АМН СССР
могут быть обнаружены субклинические изменения в Н.В.  Коноваловым [4], который предложил название
метаболизме меди [8]. «гепатоцеребральная дистрофия», выделил 4 формы
Первое описание клинической картины болез- поражения нервной системы и одну абдоминальную. В
ни было сделано в 1912  г. проживающим в Англии 1956 г. Walshe продемонстрировал хелирующий эффект
американским неврологом Вильсоном (S.  Wilson), препарата D-пеницилламина. В 1974  г. Frommer при-
который охарактеризовал ее как «прогрессирующая вел доказательства нарушения процесса билиарной
лентикулярная (лат. lenticularis — чечевицеобразный) экскреции меди при болезни Вильсона [рус.: болезни
дегенерация: семейное заболевание нервной системы, Вильсона—Коновалова (БВК)]. В 1985 г. Frydman и соавт.
сочетающееся с циррозом печени». Вильсон впервые был открыт мутантный ген, детерминирующий развитие
описал характерные изменения в головном мозге, уста- этого заболевания, а также установлено, что ген ATP7B,
новил постоянное наличие у больных цирроза печени. мутации которого вызывают заболевание, расположен
В качестве основных симптомов заболевания были в длинной части 13-й хромосомы (участок 13q14q21). В
отмечены разнообразные непроизвольные движения в настоящее время идентифицировано более 200 мутаций
конечностях и туловище, мышечная ригидность, приво- гена ATP7B, которые приводят к нарушениям билиарной
дящая к скованности, дисфагия и дизартрия, аффект- экскреции меди и к накоплению этого микроэлемента
ные вспышки, иногда психические расстройства при сначала в печени, а затем и в других органах и тканях
отсутствии признаков поражения пирамидных путей. За [22, 24, 30]. В результате возникает токсическое пораже-
30 лет до Вильсона К. Вестфалем (Westphal C., 1883) ние органов и нарушение их функций. Именно множе-
и А. Штрюмпеллем (Strumpell A., 1898) было описано ством генных мутаций объясняются различия степени
заболевание, которое по клиническому сходству с нарушений транспорта меди, клинической картины и
рассеянным склерозом получило название «псевдо- биохимических данных в семьях больных болезнью
склероз». Заболевание характеризовалось распростра- Вильсона—Коновалова (БВК) [2].

38 В помощь практическому врачу ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2011 Том 4, вып. 1
В среднем в мире, по данным I.H.  Scheinberg и чистые, бледные, сыпи нет, пальмарная эритема. Скле-
I. Sternlieb (1984), распространенность БВК составляет ры субиктеричные. Питание умеренно повышенное. В
30 больных на 1 млн человек, а носителем патологи- легких и сердце без патологических изменений. Живот
ческого гена является 1 человек на 90. За последние увеличен в объеме за счет асцита. Печень выступает
годы наблюдается тенденция к увеличению числа из-под края правой реберной дуги на 2 см, плотноватая
диагностируемых случаев БВК. Считается, что она на ощупь, край закруглен, безболезненный.
является причиной 15—20% всех болезней печени УЗИ органов брюшной полости. Печень увеличе-
у детей, а 5% больных моложе 35  лет с картиной на: ПЗР правой доли — 139 мм, ПЗР левой доли —
хронического активного гепатита неясной этиологии 69  мм, контуры неровные, структура паренхимы
страдают БВК [36, 40]. Распространенность заболева- диффузно неоднородная, среднезернистая, повы-
ния выше среди тех народностей, где распространены шенной эхогенности; сосудистый рисунок сохранен,
близкородственные браки (Иран, Йемен, Ирландия), а спектр кровотока в печеночных венах трехфазный.
также в Японии, Китае и на острове Сардиния [8, 21]. В воротах печени и перигастральной зоне определя-
У евреев-ашкенази ее частота в 30 раз превышает ются увеличенные лимфатические узлы до 20  мм в
среднемировую. По данным А.Р. Магажановой (2007), диаметре. Воротная вена не расширена (11 мм в диа-
распространенность любой из генных мутаций болезни метре), ЛСК в воротной вене снижена (13 см/с). ВЖП
указывает на время появления: чем чаще встречается не расширены. ОЖП не расширен (4  мм). Желчный
мутация, тем она древней, т.е. возникла на ранних пузырь увеличен (94×40 мм), стенка утолщена до 5 мм,
этапах формирования человечества. Для русских наи- содержимое однородное. Поджелудочная железа не
более характерна мутация, распространенная среди увеличена. ПЗР головки — 28 мм. ПЗР тела — 14 мм,
европейских народов. В некоторых этнических группах, ПЗР хвоста — 19 мм, контуры ровные, структура па-
наряду с широко известными, можно обнаружить «мо- ренхимы однородна. Вирсунгов проток не расширен.
лодые» мутации, свойственные только им. Например, Селезенка увеличена (136×51 мм), контуры ровные,
у представителей татарской национальности выяв- структура паренхимы однородная. Селезеночная вена
лена мутация, которая нигде больше не встречается. не расширена (7 мм в диаметре), ЛСК — 16 см/с. В
Молекулярно-генетический анализ позволил предпо- брюшной полости и малом тазу определяется свобод-
ложить ее тюркские корни. ная жидкость. Нижняя полая вена: диаметр — 1,2 см;
Средний возраст дебюта БВК составляет 11—25 лет. воротная вена: диаметр — 1,1 см. Заключение: уме-
Считается, что чем позднее начинается заболевание, ренная гепатоспленомегалия. Диффузные измене-
тем медленнее оно протекает. Для проявления за- ния паренхимы печени. Асцит. Признаки портальной
болевания имеют значение экзогенные воздействия, гипертензии. Увеличенный желчный пузырь. Отек
поражающие печень (интоксикация, инфекция и др.) стенки желчного пузыря. Увеличенные лимфатиче-
[1]. Клиника заболевания многогранна и включает в ские узлы в воротах печени и перигастральной зоне.
себя, прежде всего печеночные и неврологические Хронический пиелонефрит.
проявления, а также психические, дерматологические, УЗИ матки и яичников: признаки асцита.
гематологические, почечные, офтальмологические, ЭГДС: варикозное расширение вен нижней трети
эндокринные, сердечно-сосудистые и мышечно- пищевода. Поверхностный гастрит.
скелетные [6, 12, 21]. Анализ крови на маркеры вирусных гепатитов:
Под нашим наблюдением находились 7 пациентов НВsAg не обнаружен; антиСогМ отрицательный;
с БВК в возрасте от 17 до 46 лет, 5 из них перенесли антиСогсумм отрицательный; антиНВе отрицатель-
ортотопическую трансплантацию печени в связи с ный; антиНСV отрицательный; ПЦР: вирус гепатита
развившимся циррозом печени и печеночной недо- В отрицательный; вирус гепатита С отрицательный;
статочностью. В качестве иллюстрации особенностей вирус Эпштейна—Барр отрицательный; цитомегало-
течения заболевания приведем последнее клиническое вирус отрицательный; вирусы простого герпеса 1, 2
наблюдение. отрицательные. Анализ крови на антитела к ВИЧ не
Больная А., 1992 года рождения, поступила в ГУЗ обнаружены.
«Мордовская республиканская инфекционная клиниче- Рентгенография легких: инфильтративно очаговые
ская больница» 16.06.2010 г. с жалобами на слабость, тени в легких не определяются. Корни легких структур-
утомляемость, увеличение живота в объеме, чувство ные. Диафрагма ровная. Синусы свободные.
наполнения в эпигастральной области, носовые Эхокардиография: камеры сердца не расширены.
кровотечения, нарушение менструального цикла. Из Клапанный аппарат без патологии.
анамнеза выявлено, что первые признаки недомогания Общий анализ крови: гемоглобин  — 120  г/л; эри-
появились полгода назад (слабость, утомляемость, троциты  — 3,58×10 12/л; тромбоциты  — 200×109/л;
периодические носовые кровотечения). С мая 2010 г. лейкоциты — 5,6×109/л; эозинофилы — 6%; сегменто-
нарушился менструальный цикл. За 10 дней до госпи- ядерные — 69%; лимфоциты — 19%; моноциты — 6%;
тализации появились ноющие боли и чувство пере- СОЭ — 5 мм/ч.
полнения в эпигастральной области, вздутие живота, Биохимические показатели крови: общий белок —
иногда жидкий стул до 4 раз в сут после диетических 68  г/л; альбумины  — 50%; глобулины: α1  — 2,4%;
погрешностей. Перенесенные заболевания: ОРВИ, α2  — 9,3%; β1 и β2  — 10,5%; γ  — 27,5%; билирубин
хронический пиелонефрит. Кровь и плазму не перели- общий — 27 мкмоль/л (прямой — 18,0 мкмоль/л, не-
вали, инъекции за последний год не получала, желту- прямой — 9,0 мкмоль/л); АСТ — 0,91 ммоль/л; АЛТ —
хой не болела, в контакте с лихорадящими больными 1,58  ммоль/л; щелочная фосфатаза  — 603  н/моль/с;
и больными желтухой не была. Привита от вирусного ПИ  — 84%; мочевина  — 5,5  ммоль/л; креатинин  —
гепатита В в 2004 г. 103 ммоль/л.
Объективно: при поступлении общее состояние Анализ мочи — без патологии, содержание уроби-
средней тяжести, сознание ясное. Кожные покровы лина резко повышено.

ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2011 Том 4, вып. 1 В помощь практическому врачу 39
Маркеры опухолевого роста: α-фетопротеин  — желтушные, телеангиоэктазии, в местах инъекций
72,12 нг/мл (в норме 0,9—8,1 нг/мл); СА — 125—204 небольшие гематомы. Периферические лимфоузлы
нг/мл (в норме 2,6—18,0 нг/мл), СА — 15,3—51,4 нг/мл не пальпируются. Отеков нет. В легких дыхание ве-
(в норме 9,0—51,0 нг/мл), СА — 19,9—87,22 нг/мл (в зикулярное, хрипов нет, ЧД — 18 в мин. Тоны сердца
норме 0—32,0 нг/мл). приглушены, выслушивается систолический шум во
Антитела к нуклеосомам  — 16 Е/мл (в норме всех точках, ритм правильный. АД — 110/70 мм рт.ст.,
до 20 Е/мл). ЧСС — 80 уд/мин. Язык влажный, слегка обложен бе-
Церулоплазмин сыворотки крови  — 1,480  г/л (в лым налетом. Живот увеличен в объеме за счет асцита,
норме 0,2—0,4  г/л); общая медь сыворотки крови  — при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не
10,8 мкмоль/л (в норме 12,56—24,34 мкмоль/л). пальпируется. Пальпируется край селезенки. Симптом
С учетом представленных данных проводился диф- Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Моча по
ференциальный диагноз аутоиммунного гепатита 2-го катетеру темного цвета.
типа с исходом в цирроз печени, холангиокарциномы, ЭГДС от 02.07.10 г.: варикозно расширенные вены
БВК, криптогенного цирроза печени. Больная консульти- нижней трети пищевода. Поверхностный гастрит. Дан-
рована онкологами, онкогинекологом в связи с высокой ных о кровотечении из пищевода и желудка нет.
концентрацией онкомаркеров; диагноз онкопатологии УЗИ от 02.07.10 г.: печень — правая доля 10,9 см,
снят, повышение уровня сывороточных онкомаркеров левая доля 7,8 см, контур неровный, четкий, бугристый,
было расценено как следствие активного гепатита. структура резко уплотнена (преимущественно правой
Дважды осматривалась окулистом, в том числе с по- доли), архитектоника левой доли более сохранена, в
мощью щелевой лампы. Кольцо Кайзера—Флейшера правой — менее четкая, уплотнение перипортальных
не обнаружено. В итоге с учетом повышенного уровня зон. Портальная вена 1,4  см, селезеночная 1,2  см,
сывороточного церулоплазмина, не характерного для нижняя полая вена 2,2 см. Желчный пузырь увеличен,
большинства случаев БВК, был выставлен диагноз: не напряжен, стенка в виде «двойного контура», в
аутоиммунный гепатит 2-го типа с исходом в цирроз просвете детрит, камней нет. Внутри- и внепеченочные
печени. Портальная гипертензия. Асцит. Варикозное протоки не расширены. Поджелудочная железа не уве-
расширение вен пищевода. Поверхностный гастрит. личена, контур четкий, ровный, структура однородная,
Хронический пиелонефрит. нормоэхогенная. Почки не увеличены, контуры четкие,
Для уточнения диагноза было запланировано прове- ровные, структура однородная. ЧЛС не расширена.
дение биопсии печени, однако 02.07.2010 г. состояние Селезенка 14,5×7,2 см, полюса острые, контуры чет-
больной резко ухудшилось, появились резкая слабость, кие, ровные, структура однородная, нормоэхогенная.
заторможенность, кожные геморрагии, усилилась жел- Над печенью, около матки и придатков  — жидкость
туха, появились признаки гемолитической анемии. Ана- в небольшом количестве. Заключение: диффузное
лиз крови от 02.07.2010 г.: гемоглобин — 60 г/л (далее уплотнение печени по типу гепатита. Псевдоотек
03—04.07.2010 г. — 45 г/л); эритроциты — 1,4×10¹²/л; желчного пузыря. Портальная гипертензия и спле-
ретикулоциты — 43‰ (далее 03—04.07.2010 г. — 297‰ номегалия. Асцит.
и 534‰); тромбоциты  — 120×109/л; гематокрит  — С учетом развития гемолитической анемии и гемо-
19%; лейкоциты — 9,8×109/л (формула не изменена) литического криза сложилось впечатление об абдо-
(далее 03—04.07.2010  г.  — 27,5×109/л, 17,5×109/л); минальной форме БВК, дебютировавшей на стадии
СОЭ — 8 мм/ч (далее 03—04.07.2010 г. — 40 мм/ч), цирроза печени и осложнившейся тяжелой гемолити-
анизоцитоз, полихроматофилия, нормоцитоз. Основ- ческой анемией, гемолитическим кризом, портальной
ные биохимические исследования крови в динамике гипертензией, асцитом, фульминантной печеночно-
представлены в табл. 1. клеточной недостаточностью, печеночной энцефало-
Больная переведена в реанимационное отделе- патией 1—2-й степени, гепаторенальным синдромом.
ние МУЗ «ГКБ №  4 г.  Саранска». При поступлении Рекомендована экстренная трансплантация печени по
состояние крайне тяжелое. В сознании, заторможена, жизненным показаниям, для чего принято решение о
явления энцефалопатии. Кожные покровы и склеры транспортировке больной в отделение трансплантации

Таблица 1
Биохимические исследования крови больной А. в динамике
Показатель Единицы изм. 19.06.10 02.07.10 03.07.10 04.07.10
Общ. белок г/л 68 71 73 63
Альбумин % 50 44 42 55
Мочевина моль/л 5,5 13,0 13,7 14,8
Креатинин моль/л 0,1 0,11 0,12 0,09
Билирубин мкмоль/л 31,4 341 423 439
Прямой мкмоль/л 13,5 116,7 268,8 259,4
Непрямой мкмоль/л 17,9 224,5 154,2 180
АЛТ ммоль/л 1,16 0,9 0,4 0,5
АСТ ммоль/л 1,49 0,6 0,5 0,39
Щел.фосфатаза нмоль/с 112 226 489 603
Тимоловая пр. ед. 3,27 3,93 2,5 5,9
ПТИ % 84 29 20,5 18
Фибриноген мг/л 3552 1500 1250 1250

40 В помощь практическому врачу ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2011 Том 4, вып. 1
печени в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского (Москва) время состояние пациентки удовлетворительное, она
поездом в сопровождении врача-реаниматолога. С приступила к учебе в столичном вузе. При генетическом
целью стабилизации состояния в течение 2 дней до исследовании у пациентки выявлена наиболее рас-
транспортировки проводилось лечение: метипред пространенная в России «европейская» мутация гена
1000  мг/сут на 200  мл 0,9% р-ра NаСl в/в капельно, БВК в 14-м экзоне H1069G. Родители и младший брат
квамател 40 мг/сут в/в, альбумин 10% 300 мл/сут, свеже- пациентки — гетерозиготны по гену БВК.
замороженная плазма 500 мл/сут, отмытые эритроциты Анализируя данный случай, необходимо еще раз
50 мл/сут, даларгин 2 мг в/в, рифаксимин 200 мг/сут, остановиться на особенностях клинического течения
лазикс 20  мг/сут, лактулоза 30  мл/сут., энтеросгель, БВК и причинах сложности диагностики данного за-
фосфалюгель, урсосан 750 мг/сут, цефазолин 3 г/сут. болевания.
05.07.2010  г. больная доставлена в НИИ СП Печеночная симптоматика БВК проявляется
им. Н.В. Склифосовского. При поступлении (выписка в виде острого или хронического активного гепа-
из истории болезни № 11387) состояние крайне тяже- тита, цирроза печени с портальной гипертензией,
лое. В сознании, заторможена. Очаговой неврологиче- печеночно-клеточной недостаточностью, в том числе
ской симптоматики нет. Выраженная пальмарная эри- с фульминантной печеночной недостаточностью [1,
тема. Кожные покровы желтушной окраски, гематомы 2]. При абдоминальной форме Керара поражение
в местах инъекций умеренной влажности. Единичные печени преобладает на всем протяжении болезни
телеангиоэктазии на коже груди, умеренные отеки на и рано осложняется печеночной недостаточностью.
передней поверхности живота, нижних конечностях. В дебюте  — отечно-асцитический синдром, степень
ЧДД — 16—18 в мин. Перкуторно ясный легочный которого не соответствует выраженности других при-
звук над всеми отделами легких. Аускультативно знаков портальной гипертензии, что связано с ранним
дыхание жесткое, проводится над всеми отделами, нарушением белково-синтетической функции печени
ослаблено в базальных отделах. Хрипов нет. Тоны [8].
сердца приглушены, ритмичные, АД — 105/80 мм рт. Неврологическая симптоматика БВК обычно вы-
ст., ЧСС — 74 уд/мин. Язык влажный, обложен белым является во 2—3-м десятилетии жизни. Начинается
налетом. Живот увеличен в объеме за счет асцита, незаметно с появления одного симптома, далее за-
участвует в акте дыхания, перистальтика выслуши- болевание прогрессирует, появляются дизартрия,
вается, перитонеальные симптомы отрицательные, неуклюжесть, тремор, повышенная саливация, на-
печень не увеличена, селезенка увеличена на 3 см. рушение походки и маскообразное лицо. Примерно
Стул жидкий до 3 раз в сут. Симптом Пастернацкого у 6% больных (в 10  раз больше, чем в популяции)
отрицательный с обеих сторон. Моча по катетеру отмечаются эпилептические припадки. Ригидность
концентрированная. с явными признаками паркинсонизма, сгибательные
Исследования крови 05.07.10  г.: эритроциты  — контрактуры, большие эпилептические припадки
1,14×10¹²/л; гемоглобин — 45 г/л; гематокрит — 14%; встречаются редко и в основном на поздних стадиях
тромбоциты  — 129×109/л; лейкоциты  — 7,81×109/л; заболевания. Познавательная функция обычно со-
палочкоядерные  — 16%; сегментноядерные  — 72%; храняется, несмотря на выраженную неврологическую
лимфоциты — 5%; мочевина — 19,2 ммоль/л; креати- симптоматику. По данным М.Ю. Надинской (2005), при
нин — 201,3 ммоль/л; общий белок — 55,5 г/л; альбу- адекватной терапии неврологическая симптоматика
мины — 26,2 г/л; γ-глобулины — 29,3 г/л; холестерин — значительно уменьшается.
1,09  ммоль/л; билирубин общий  — 391  мкомоль/л; Н.В.  Коновалов (1960) описал 4 клинические
непрямой — 201,1 мкмоль/л; прямой — 190 мкмоль/л; формы поражения нервной системы: ригидно-
КФК  — 311  Е/л; щелочная фосфатаза  — 17,3  Е/л; аритмогиперкинетическую, дрожательно-ригидную,
ГГТП — 79,4 Е/л; сывороточное железо — 8,69 мкмоль/л; дрожательную и экстрапирамидно-корковую. Наиболее
АЛТ  — 59,9  Е/л; АСТ  — 121,3  Е/л; ЛДГ  — 622  Е/л; распространены ригидно-аритмогиперкинетическая и
желчные кислоты  — 136,19 мкм/л; АЧТВ  — 82 с; дрожательно-ригидная формы. В клинической картине
МНО — 4,78; фибриноген — 0,75 г/л; церулоплазмин ригидно-аритмогиперкинетической формы преоблада-
крови — 0,19 г/л; медь в плазме — 1,32 мг/л; медь в ют мышечная ригидность, приводящая к контрактурам,
моче — 985 мг/л. бедность и замедленность движений, гиперкинезы.
Выставлен диагноз: цирроз печени в исходе абдо- Больные часто застывают в самых неудобных позах.
минальной формы БВК, фульминантное течение (ге- Нарастающая ригидность быстро приводит к обездви-
молитический криз). Осложнения: печеночно-клеточная женности. Характерны дизартрия и дисфагия, амимия,
недостаточность, желтуха, портальная гипертензия судорожный смех и плач, аффективные расстройства
(асцит, варикозное расширение вен пищевода, спле- и умеренное снижение интеллекта. Эта форма за-
номегалия), печеночная энцефалопатия 2-й степени. болевания начинается в детском возрасте — от 7 до
Гемолитическая анемия, тромбоцитопения, коагулопа- 15  лет. Заболевание длится 2—3 года и обычно за-
тия. Гепаторенальный синдром 1-го типа. 09.07.2010 г. канчивается летально. Висцеральные расстройства
проведена операция ортотопической трансплантации могут проявляться раньше — в возрасте 3—5 лет. Как
печени. Послеоперационный период осложнялся на- правило, выражены признаки печеночной патологии,
гноением послеоперационной раны, перикардитом, которые часто предшествуют развитию неврологи-
острым почечным повреждением 1-й  степени. На ческой симптоматики. Дрожательно-ригидная форма
50-й день пациентка была выписана из стационара встречается чаще других, начинается в юношеском
в удовлетворительном состоянии с рекомендация- возрасте, протекает медленнее (10—15  лет и боль-
ми пожизненной иммуносупрессии циклоспорином ше), порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями,
(сандиммун-неорал) 125 мг 2 раза в сут + майфортик сопровождающимися субфебрильной температурой.
720 мг 2 раза в сут и симптоматическая терапия (омез Характеризуется одновременным развитием дрожа-
1 капс. на ночь, тромбо-АСС 100 мг в сут). В настоящее ния и тяжелой ригидности (появляется позже). Дро-

ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2011 Том 4, вып. 1 В помощь практическому врачу 41
жание ритмичное (2—8 дрожаний в секунду), резко ние температуры тела, желтушность кожных покровов.
усиливается при статическом напряжении мышц, В дальнейшем начинают преобладать неврологическая
движениях, волнении, но исчезает в покое и во сне. симптоматика и нарушения психики.
Иногда наблюдаются дисфагия, дизартрия, амимия, При фульминантном течении, которое чаще встре-
гиперсаливация, затрудненная монотонная речь, эпи- чается у детей и молодых людей, наблюдается про-
лептиформные припадки, аффективные вспышки. В грессирующая желтуха, асцит, печеночная и почечная
развернутой стадии выявляется гиперкинез по типу недостаточность. Уровень меди в моче очень высокий,
«бьющихся крыльев» или «взмахов крыльев птицы» уровень церулоплазмина в сыворотке обычно низкий.
(астериксис). Однако он может быть нормальным, так как церуло-
Гематологические проявления БВК характери- плазмин  — не только белок-переносчик меди, но и
зуются гемолизом, анемией, тромбоцитопенией, реагент острой фазы, с этим могут быть связаны диа-
коагулопатиями. У 15% больных развивается острый гностические ошибки. Для фульминантной печеночной
внутрисосудистый гемолиз [20]. Психическая симп- недостаточности при БВК характерно выраженное по-
томатика заболевания проявляется различными вышение прямого и непрямого билирубина вследствие
нарушениями в эмоциональной сфере, психозом, внутрисосудистого гемолиза, умеренное повышение
нарушениями поведения, познавательной деятель- активности трансаминаз (чаще с преобладанием повы-
ности; почечная — канальцевыми нарушениями, сни- шения активности АСТ), невысокий уровень щелочной
жением клубочковой фильтрации, нефролитиазом, фосфатазы, низкий уровень альбумина, снижение со-
периферическими отеками, микрогематурией, незна- держания церулоплазмина и меди в сыворотке крови
чительной протеинурией, повышением концентрации и повышение экскреции меди с мочой. Показатель
креатинина крови; эндокринологическая  — амено- смертности среди больных с развившейся фульминант-
реей, спонтанными абортами, задержкой полового ной печеночной недостаточностью составляет 70%.
развития, гинекомастией, гирсутизмом, ожирением, Течение БВК с развитием фульминантной печеночной
гипопаратиреоидизмом; сердечно-сосудистая  — недостаточности чаще наблюдается у женщин, чем
признаками кардиомиопатии, аритмиями; мышечно- у мужчин (4:1). Единственный эффективный метод
скелетная  — остеопорозом, артропатией, артрал- лечения — трансплантация печени.
гиями; желудочно-кишечные  — холелитиазом, пан- Картина хронического гепатита с желтухой, повы-
креатитом, спонтанным бактериальным перитонитом; шением трансаминаз, γ-глобулинов при БВК схожа с
дерматологическая — симптомом «голубых лунок» у клинической картиной других нозологических форм
ногтевого ложа, сосудистой пурпурой, гиперпигмен- гепатита, что требует серьезной дифференциальной
тацией кожи. Наиболее характерными офтальмоло- диагностики [3, 31]. Вообще БВК относится к числу
гическими симптомами БВК являются роговичное наиболее трудно диагностируемых заболеваний в
кольцо Кайзера—Флейшера и катаракта, вызванная связи с длительным латентным течением на началь-
отложением меди в капсуле хрусталика. ных стадиях и большим полиморфизмом клиниче-
В течении БВК можно выделить две стадии: ла- ской картины. Заподозрить раннюю стадию болезни,
тентную, продолжительностью в среднем 5—7 лет, и при наличии настороженности, можно на основании
стадию клинических (печеночных, неврологических следующих признаков: перенесенной желтухи неуста-
и др.) проявлений [29]. По данным Т.П. Розиной и соавт. новленного генеза, повторных кровотечений из носа,
(2006), манифестация БВК с внепеченочными прояв- кровоточивости десен либо множественных крово-
лениями отмечается у 40,8% больных, в том числе с подтеков, сосудистых «звездочек» на коже груди и
дисфункциями яичников — в 21,6%, с гемолитически- спины, своеобразных «полосок» (белых, меняющих
ми кризами  — в 12,7%, с поражением центральной периодически окраску на красновато-синюшную) на
нервной системы — в 8,4%, с поражением почек — в бедрах и в подмышечных областях; гормональных
2,8% и поражением сосудистой пурпуры — в 1,4%. В нарушений в виде аменореи или дисменореи у де-
зависимости от превалирующей клиники выделяют 3 вушек, гинекомастии у юношей, а также снижения
формы БВК: протекающую с поражением печени, нерв- интеллекта и изменений психики в виде чередования
ной системы и смешанную форму. БВК может протекать дурашливости и пониженного настроения, проблем с
остро и хронически. У 25% пациентов заболевание на- успеваемостью в школе [3, 34].
чинается внезапно, с появления желтухи, повышения По данным клиники им. Е.М.  Тареева ММА им.
температуры тела, слабости, расстройств аппетита И.М.  Сеченова, при анализе сроков постановки
[23]. Иногда развивается тяжелое нарушение функции диагноза БВК в 86% случаев диагноз был постав-
печени (печеночная недостаточность), которая может лен на стадии цирроза печени, что подтверждает
иметь молниеносное течение и тогда в большинстве позднее распознавание заболевания. Основными
случаев болезнь заканчивается смертельным исходом, ошибочными диагнозами до поступления в клинику
несмотря на лечение. При хроническом течении прояв- были аутоиммунный гепатит в 90% случаев и цирроз
ления заболевания развиваются медленно. У детей до печени вирусной или неуточненной этиологии в 5%
5 лет проявления БВК могут отсутствовать, хотя прак- случаев [3]. Более частое предположение о наличии
тически с рождения отмечаются повышенные уровни у пациентов аутоиммунного гепатита можно объяс-
печеночных ферментов. В 42% манифестных случаев нить наличием гипер-γ-глобулинемии, повышением
встречаются печеночные формы. Цирроз печени раз- уровней иммуноглобулинов, иногда аутоантител
вивается и прогрессирует медленно. Наблюдаются (ANA и др.) в низких титрах при отсутствии маркеров
носовые кровотечения, слабость, повышенная утом- вирусов гепатита. Эти лабораторные признаки на-
ляемость, снижение работоспособности и аппетита, блюдаются при циррозах печени любой этиологии,
вздутие живота, неустойчивость стула, тупая боль в являясь вторичными, обусловленными деструкцией
правой половине живота, быстрое насыщение при еде с ткани и поликлональной активацией В-лимфоцитов
чувством переполнения желудка, кожный зуд, повыше- цитокинами.

42 В помощь практическому врачу ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2011 Том 4, вып. 1
Скрининг БВК должен проводиться при неуточ- повышенным. Повышение содержания церулоплаз-
ненной этиологии хронического гепатита и цирроза, мина в сыворотке крови может происходить также при
особенно у молодых пациентов; при фульминантной некоторых редких заболеваниях, таких как болезнь
печеночной недостаточности; при необъяснимом по- Гентингтона, рассеянный склероз, подострый склеро-
вышении уровня печеночных аминотрансфераз; при зирующий панэнцефалит, синдром Галлервордена—
наличии характерных неврологических симптомов Шпатца. Содержание церулоплазмина в крови может
(дизартрия, дисфагия, расстройства моторики, атетоз) быть умеренно пониженным (ложноположительный
неустановленной этиологии; при наличии психических результат) у 10—20% гетерозиготных носителей БВК,
симптомов (нарушения поведения) в комбинации с при циррозе печени другой этиологии, состояниях,
неврологическими проявлениями или признаками связанных с низким содержанием сывороточного бел-
поражения печени; при необъяснимой приобретенной ка, при снижении его синтеза вследствие печеночной
гемолитической анемии, особенно при отрицательной недостаточности, при нефротическом синдроме, при
пробе Кумбса; при отягощенном семейном анамнезе экссудативной энтеропатии, мальабсорбции, у детей
по БВК. Целью диагностики является установление в возрасте до 2 лет, при врожденной гипо- или ацеру-
наличия заболевания у пациента и выявление бес- лоплазминемии, болезни Менкеса [35].
симптомных гомозиготных носителей патологического Содержание «общей» меди в сыворотке крови при
гена с целью оценки прогноза и раннего назначения БВК обычно снижено менее чем на 12 мкг/дл, однако
эффективной терапии. Основные (скрининговые) в редких случаях может быть и нормальным.
тесты для диагностики БВК: обнаружение колец Суточная экскреция меди с мочой в норме состав-
Кайзера—Флейшера, определение содержания меди ляет менее 40 мкг/сут. У большинства больных с кли-
и церулоплазмина в сыворотке крови, суточной экс- ническими признаками БВК эти значения превышают
креции меди с мочой. Но являются ли они действи- 100 мкг/сут, а при фульминантной печеночной недоста-
тельно высокоспецифичными? Ответ на этот вопрос, точности составляют порядка 1 000 мкг/сут и более. На
к сожалению, неоднозначен. ранних стадиях БВК, при ее бессимптомном течении,
Кольцо Кайзера—Флейшера представляет собой у детей обычно регистрируют нормальные показатели
зеленовато-коричневое кольцо по периферии рогови- экскреции меди с мочой. По Schoen суточная экскреция
цы, которое вначале появляется на верхнем полюсе. меди с мочой может повышаться при холестатических
Для его выявления больной должен быть осмотрен заболеваниях печени, особенно при первичном били-
окулистом с помощью щелевой лампы. Кольцо выяв- арном циррозе печени, хроническом активном гепатите,
ляется у 90% пациентов, имеющих неврологические активном циррозе печени, нефротическом синдроме,
симптомы, и только у половины больных — с печеноч- контаминации медью извне. Исследование суточной
ной манифестацией заболевания, может отсутствовать экскреции меди с мочой в динамике может быть ис-
у молодых пациентов с острым началом заболевания. пользовано для оценки эффективности проводимого
Оно более выражено на поздних стадиях заболевания, лечения. В начале лечения экскреция меди значитель-
появляется почти одновременно с нейропсихической но повышается, достигая уровня 2000—5000 мкг/сут. В
симптоматикой, после насыщения медью печени, дальнейшем на фоне адекватной терапии этот показа-
связано с повышенным риском внепеченочных про- тель должен находиться на уровне 200—500 мкг/сут.
явлений, в первую очередь поражения почек, дис- Таким образом, почти у половины больных, манифе-
функции яичников, гемолиза и неврологической симп- стирующих печеночными признаками, диагноз не может
томатики. Кольцо отсутствует у 50—60% пациентов с быть установлен только на основании скрининговых
абдоминальной формой болезни. Следует отметить, тестов. Поэтому в сложных случаях должны применять-
что кольцо Кайзера—Флейшера не является строго ся дополнительные исследования: определение нецеру-
патогномоничными для БВК еще и потому, что может лоплазминовой меди сыворотки, D-пеницилламиновый
обнаруживаться при хронических холестатических за- тест, исследование содержания меди в биоптатах
болеваниях печени. печени, генетические исследования [17].
Снижение содержания церулоплазмина в сыворотке Нецерулоплазминовая медь сыворотки вычис-
крови  — еще один скрининговый тест на БВК [38]. У ляется как разность между общим уровнем меди
90% пациентов БВК он снижается. У 15% пациентов сыворотки и церулоплазминовой медью (в 1 мг це-
с печеночной манифестацией болезни уровень церу- рулоплазмина содержится 0,047 мкг меди). Нормаль-
лоплазмина остается в пределах нормальных значе- ные значения нецерулоплазминовой меди (меди,
ний, поскольку церулоплазмин является «реактантом связанной с сывороточным альбумином, аминокис-
острой фазы», и при выраженном воспалении в печени лотами) составляют от 5 до 12 мкг/дл. До лечения у
его синтез увеличивается. Поэтому сниженный уровень пациентов с БВК уровень нецерулоплазминовой меди
церулоплазмина характерный, но не патогномоничный значительно повышен и может составлять более
симптом БВК. Снижение уровня церулоплазмина в 50 мкг/дл. При этом общий уровень меди сыворотки
динамике может быть обусловлено уменьшением остается в пределах нормальных значений за счет
активности воспалительного процесса в печени. Уро- снижения церулоплазминовой меди.
вень церулоплазмина также снижается по отношению При проведении теста с D-пеницилламином не-
к исходному при проведении медь-хелатирующей обходимо исследовать мочу, собранную сразу по-
терапии. Повышение содержания церулоплазмина сле приема 500  мг препарата и через 12  ч [19]. У
(ложноотрицательный результат) может наблюдаться пациентов с БВК суточная экскреция меди будет по-
при выраженном воспалительном процессе в печени вышаться более 1500 мкг/дл/сут. У здоровых людей
(синтез церулоплазмина усиливается) и при обструк- значительного увеличения экскреции меди с мочой
ции желчных путей. У больных женщин, принимающих не наблюдается.
оральные контрацептивы, и беременных содержание Диагностическое значение имеет количественное
церулоплазмина в крови может быть нормальным или определение содержания меди в биоптатах печени.

ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2011 Том 4, вып. 1 В помощь практическому врачу 43
Нормальное содержание меди в ткани печени состав- гомологичных хромосом само по себе не позволяет
ляет 15—55 мкг на 1 г сухого вещества ткани печени. У со 100% достоверностью поставить диагноз, но при
пациентов с БВК эти значения увеличены и колеблются наличии характерных клинических и биохимических
от 250 до 3000 мкг/г. При обычном морфологическом изменений является для врача весомым аргументом
исследовании печени специфические изменения не в пользу диагноза БВК. В случае если у больного
определяются. найдены 2 разные мутации в гене или одна и та же
Изменения в стандартных лабораторно-биохи- мутация в гомозиготном состоянии, диагноз БВК
мических тестах при БВК неспецифичны. В общем подтверждается со 100% достоверностью. Таким об-
анализе крови у пациентов с развившимся циррозом пе- разом, косвенная ДНК-диагностика в семье позволяет
чени или печеночной недостаточностью можно выявить с вероятностью, близкой к 100%, поставить диагноз
признаки гемолиза, тромбоцитопению, а при возникно- брату или сестре больного еще до проявления у них
вении портальной гипертензии — признаки гиперспле- каких-либо биохимических и клинических изменений.
низма. Повышается общий билирубин, активность АЛТ, При необходимости косвенная ДНК-диагностика мо-
АСТ, ГГТП, снижается содержание альбумина, мочевой жет быть проведена еще до рождения ребенка, в том
кислоты, протромбиновый индекс. В терминальной числе на ранних сроках беременности [3].
стадии цирроза печени активность аминотрансфераз Возможны сложности диагностики бессимптомных
снижается из-за прогрессирующего снижения количе- гомозиготных и гетерозиготных носителей гена ATP7B,
ства функционирующих гепатоцитов. так как у 10—20% гетерозигот наблюдается снижение
Говоря о роли генетических исследований, следу- уровня церулоплазмина и отклонение от нормы в об-
ет отметить, что использование современных ДНК- мене меди, и наоборот, при бессимптомном течении
маркеров позволяет с высокой точностью установить заболевания у гомозигот возможно отсутствие кольца
диагноз БВК на любой стадии заболевания, в том Кайзера—Флейшера и гиперкупрурии [5, 13, 25]. В та-
числе и до появления клинических и биохимических ких случаях проводят анализ гаплотипов больного, его
изменений. Это позволяет своевременно приступить братьев и сестер. О гомозиготности свидетельствуют
к превентивной терапии и предотвратить разви- гепатомегалия, спленомегалия, сосудистые звездочки,
тие необратимых изменений в организме. Однако небольшое повышение активности трансаминаз в сы-
генетическое исследование имеет определенные воротке. Уровень церулоплазмина в сыворотке обычно
ограничения для скрининговой диагностики за- снижен. Биопсия печени с определением содержания
болевания, в числе которых — высокая стоимость меди позволяет подтвердить диагноз.
методики и значительная вариабельность мутаций Если дефектный ген выявляется в гомози-
гена ATP7B, кодирующего переносящую медь-АТФазу готном состоянии, то проводят лечение медь-
и ответственного за развитие БВК [16]. К тому же хелатирующими препаратами, которое может быть
частота и характер мутаций в гене БВК существенно начато в возрасте 3 лет и старше [22]. Гомозигот лечат
варьируют в различных популяциях [37]. Наиболее D-пеницилламином, даже если заболевание протекает
частой мутацией, приводящей к возникновению БВК в бессимптомно. Гетерозиготам лечение не требуется
европейских популяциях, является точковая мутация [27]. По данным Ш.  Шерлок, при наблюдении за 39
в 14-м экзоне, приводящая к замене аминокислоты клинически здоровыми гомозиготами, получающими
гистидина в положении 1069 на глутаминовую кис- лечение, появления симптомов не отмечено, в то же
лоту (His1069Gln) [30]. Эта мутация встречается у время у нелеченых гомозигот развилась БВК, и часть
38% российских пациентов, страдающих БВК. Второй из них умерли.
по частоте мутацией у больных из российской попу- Лечение. Больным БВК назначают диету, на-
ляции является однонуклеотидная делеция в 15-м правленную на уменьшение поступления меди в
экзоне (del.С3402), которая обнаруживается у 20% организм: исключаются продукты с высоким содер-
пациентов. В североевропейских популяциях второй жанием меди (орехи, шоколад, какао, грибы, горох,
по частоте мутацией является замена глицина на печень, ржаной хлеб, соевые продукты, морская
лизин в 1267-м положении (Gly1267Lys), вызывающая рыба, раки), используется деионизированная вода,
развитие заболевания в 10% семей французского, особенно если в питьевой воде содержание меди
английского и немецкого происхождения [24]. Таким превышает 0,2 ppm.
образом, БВК вызывается несколькими относительно Лекарственная терапия проводится на про-
частыми мутациями и множеством редких. В этой тяжении всей жизни с момента установления диа-
связи в настоящее время молекулярно-генетическое гноза или выявления гомозиготного носительства
исследование проводится у детей, чьи близкие дефектного гена [10]. Препаратом выбора и «золо-
родственники страдают заболеванием, и когда тым стандартом» в лечении БВК с 1955 г. является
стандартные тесты не дают однозначного ответа, D-пеницилламин, образующий хелатные комплексы
подтверждающего или отрицающего диагноз БВК, а с медью, которые легко фильтруются через почечные
также у родителей, братьев и сестер больного [32]. клубочки и выделяются с мочой, а также индуцирую-
Риск наличия болезни у сибсов пробанда состав- щий перевод внутриклеточной меди в неактивное
ляет 25%. Комплексная ДНК-диагностика в семьях состояние [39]. Препарат рекомендуется принимать
включает в себя поиск наиболее распространенных натощак (за 30 мин до еды), так как пища уменьшает
мутаций у больного и косвенную ДНК-диагностику для его абсорбцию. Учитывая, что D-пеницилламин дает
других детей той же супружеской пары. В случае ес- антипиридоксиновый эффект, к терапии необходимо
ли диагноз больному ребенку поставлен правильно, добавлять пиридоксин в дозе 25 мг/сут внутрь. Не-
косвенная ДНК-диагностика позволяет определить, допустимы перерывы в лечении D-пеницилламином,
унаследовали ли другие дети в семье тот же патоло- превышающие несколько недель, так как рецидив
гический ген, что и больной ребенок. Обнаружение у заболевания обычно протекает с развитием острой
больного распространенной мутации на одной из двух печеночной недостаточности [14].

44 В помощь практическому врачу ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2011 Том 4, вып. 1
Схема лечения D-пеницилламином включает в Использование цинка при БВК основано на способ-
себя начальную фазу и поддерживающую терапию. До ности увеличивать синтез медьсвязывающих белков в
начала лечения необходимо исследовать 24-часовую эпителии тонкой кишки и в гепатоцитах. Это препят-
экскрецию меди с мочой. Начальная доза препарата ствует абсорбции меди из желудочно-кишечного тракта
составляет 250—500 мг в день. Затем дозу постепен- и обеспечивает ее перевод в нетоксичное состояние.
но увеличивают до 1—2  г в день каждые 7  дней на Ежедневные дозы сульфата или ацетата цинка со-
250 мг, пока экскреция меди с мочой не повысится до ставляют 150 мг на 2—3 приема. Препарат назначают
значений 2000—5000 мкг/сут. В течение первых 2 мес между приемами пищи. Целесообразно использование
лечения каждые 2 нед, а далее ежемесячно в течение цинка у асимптомных больных на ранних стадиях за-
полугода контролируют клинический анализ крови болевания и в качестве поддерживающей терапии
(количество форменных элементов) и мочи (протеи- у пациентов, которым предварительно проводилась
нурия). После достижения клинического улучшения, терапия медьхелатирующими препаратами [9].
которое наступает в течение нескольких месяцев от Триентин используется с 1969 г. как альтернативный
начала лечения, и снижения экскреции меди с мочой медьхелатирующий препарат у пациентов, интолерант-
до 500—1000 мкг/сут переходят на поддерживающую ных к D-пеницилламину. При переходе на триентин
терапию (0,75—1,25  г/сут). Достоверные положи- большинство побочных эффектов D-пеницилламина
тельные изменения наступают не ранее чем через исчезает [7]. Дозы триентина составляют 1—2 г в день,
полгода от начала лечения, а основные симптомы разделенных на 3 приема. Препарат принимают нато-
исчезают через 1,5—2  года лечения. Уменьшение и щак. Наиболее тяжелым побочным эффектом является
полное исчезновение колец Кайзера—Флейшера у сидеробластная анемия.
80% больных происходит через 3—5 лет после начала Эффект тетратиомолибдата при БВК связан с обра-
лечения. зованием комплексов с медью в желудочно-кишечном
Терапия D-пеницилламином связана с высоким тракте и сыворотке крови, что препятствует ее аб-
риском побочных эффектов, которые делятся на ран- сорбции и проникновению в ткани. Рассматривается
ние (в начальной фазе лечения) и поздние (во время как потенциально более эффективный хелатор меди,
поддерживающей терапии) [14]. В течение первого чем D-пеницилламин и триентин. В настоящее время
месяца терапии у 20% больных наблюдается появле- имеются только ограниченные данные о клиническом
ние или ухудшение неврологической симптоматики. использовании этого препарата [11]. Суточная доза со-
Это связано с мобилизацией меди из печени, повы- ставляет 120—200 мг. Из побочных эффектов описано
шением ее концентрации в ЦНС. Для купирования угнетение костно-мозгового кроветворения.
этих явлений необходимо временно снизить дозу Лечение хелаторами меди во время беременности
D-пеницилламина до 250 мг/сут, а затем постепенно не должно прекращаться. Дозы D-пеницилламина, со-
повышать ее до увеличения экскреции меди с мочой. ставляющие 0,75—1 г/сут, не представляют риска для
Если неврологическая симптоматика продолжает плода [18, 26]. Если планируется кесарево сечение, то
ухудшаться, то D-пеницилламин заменяют другим за 6 нед до родоразрешения и на весь срок до заживле-
медьхелатирующим препаратом (см. ниже). Ухудше- ния послеоперационной раны дозу D-пеницилламина
ние неврологической симптоматики в первые месяцы необходимо снизить до 250 мг/сут.
лечения необходимо дифференцировать с прогрес- Показаниями к трансплантации печени при БВК
сированием самого заболевания при применении являются печеночная недостаточность, ассоцииро-
низких доз D-пеницилламина. К ранним побочным ванная с гемолизом и гиперурикемией; прогрессиро-
эффектам относятся также реакции гиперчувствитель- вание печеночной недостаточности, не поддающейся
ности: лихорадка, кожный зуд, сыпь и лимфаденопатия. адекватной медикаментозной коррекции; в случае
Эти симптомы проходят после временной отмены пре- непереносимости препаратов — тяжелая портальная
парата. В последующем терапию D-пеницилламином гипертензия, создающая риск осложнений и необра-
возобновляют в дозе 250 мг/сут в комбинации с пред- тимая при консервативном лечении [15]. Показатели
низолоном 20—30  мг/сут. В течение месяца дозу однолетней выживаемости после трансплантации со-
D-пеницилламина увеличивают, постепенно отменяя ставляют около 80% [28, 33].
преднизолон. В последние годы в зарубежной литературе об-
Поздние побочные эффекты развиваются у 5—7% суждается вопрос о возможности замещения в печени
пациентов после года лечения. Наиболее частыми из дефектного гена БВК нормальным. Однако ввиду значи-
них являются кожные изменения: пеницилламиновая тельных технических трудностей этот вопрос является
дерматопатия, пемфигус, acantosis nigricans и  др. У пока предметом дискуссии.
3—5% больных развиваются аутоиммунные синдро- В заключение следует отметить, что основным
мы: волчаночный, синдром Гудпасчера, миастения. В условием успешной терапии пациентов БВК является
этой связи пожизненная терапия D-пеницилламином как можно более раннее ее начало и постоянный по-
требует постоянного врачебного наблюдения. При жизненный характер. Приведенный клинический случай
развитии осложнений, а также при появлении зна- еще раз подчеркивает необходимость включения БВК
чительной протеинурии D-пеницилламин отменяют в круг дифференциального диагноза заболеваний
и назначают альтернативный метод лечения БВК печени, особенно у больных молодого возраста с
(триентин, препараты цинка, молибдена). Кроме того, использованием максимально широкого спектра ис-
используются унитиол 5% по 5—10 мл ежедневно или следований.
через день, на курс 25—30 внутримышечных инъекций, БВК — одно из немногих наследственных заболе-
повторные курсы через 2—3 мес, витамины В1 и В6, так ваний, при котором отмечен благоприятный прогноз в
как избыточное количество меди блокирует их актив- случае ранней диагностики и своевременного начала
ность, антиоксиданты-гепатопротекторы, α-липоевая лечения, при этом продолжительность жизни больных
кислота. не отличается от таковой в общей популяции. Прогноз

ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2011 Том 4, вып. 1 В помощь практическому врачу 45
при поздней диагностике БВК всегда неблагоприятен, 21. Merle, U. Clinical presentation, diagnosis and long-term
так как патогенетическая терапия D-пеницилламином, outcome of Wilson's disease: a cohort study / U.  Merle,
начатая на стадии цирроза печени, не вызывает об- M.  Schaefer, P.  Ferenci, W.  Stremmel // Gut.  — 2007.  —
Vol. 56(1). — P.115—120.
ратного развития портальной гипертензии и гипер-
22. Moller, L.B. Homozygosity for a gross partial gene deletion of
спленизма. the C-terminal end of ATP7B in a Wilson patient with hepatic
and no neurological manifestations / L.B.  Moller, P.  Ott,
Литература C. Lund, N. Horn // Am. J. Med. Genet. — 2005. — Vol. 138. —
P.340—343.
1. Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. — М.: 23. Nazer, H. Wilson disease: clinical presentation and use of
Медицина, 2005. — 768 с. prognostic index / H.Nazer, R.G. Ede, A.P. Mowat [et al.] //
2. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: пер. Gut. — 1986. — Vol. 27. — P.1377.
с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули; под ред. З.Г. Апросиной, 24. Panagiotakaki, E. Genotype-phenotype correlations for a wide
Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. — 864 с. spectrum of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B) /
3. Игнатова, Т.М. Ранняя диагностика болезни Вильсона— E. Panagiotakaki, M. Tzetis, N. Manolaki [et al.] // Am. J. Med.
Коновалова: радикальное улучшение прогноза / Т.М. Иг- Genet. — 2004. — Vol. 131. — P.168—173.
натова // Врач. — 2004. — № 12. — С.36—39. 25. Perri, R.E. Wilson Disease — keeping the bar for diagnosis
4. Коновалов, Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия / Н.В. Ко- raised / R.E.  Perri, S.H.  Hahn, M.J.  Ferber, P.S.  Kamath //
новалов. — М., 1960. Hepatology. — 2005. — Vol. 42. — P.974.
5. Ala, A. Wilson disease in septuagenarian siblings: Raising the 26. Pinter, R. Infant with severe penicillamine embryopathy born
bar for diagnosis / A. Ala, J. Borjigin, A. Rochwarger, M. Schilsky to a woman with Wilson disease / R.  Pinter, W.A.  Hogge,
// Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P.668—670. E. McPherson // Am. J. Med. Genet. — 2004. — Vol. 128. —
6. Aftab, A. Wilson's Disease / A. Aftab, А. Walker, К. Ashkan [еt P.294—298.
al.] // Lancet. — 2007. —Vol. 3, № 369. — P.397—408. 27. Roberts, E.A. A practice guideline on Wilson disease /
7. Askari, F.K. Treatment of Wilson's disease with zinc. XVIII. E.A.  Roberts, M.L.  Schilsky // Hepatology.  — 2003.  —
Initial treatment of the hepatic decompensation presentation Vol. 37. — P.1475—1492.
with trientine and zinc / F.K. Askari, J. Greenson, R.D. Dick // 28. Schilsky, M.L. Liver transplantation for Wilson's disease:
J. Lab. Clin. Med. — 2003. — Vol. 142. — P. 385—390. indications and outcome / M.L.  Schilsky, I.H.  Scheinberg,
8. Brewer, G. Harrison's Principles of Internal Medicine. Band 2 I.  Sternlieb // Hepatology.  — 1994.  — Vol.  19.  — P.583—
// G. Brewer [et al.]. — New York, 2008. — S.2449—2552. 587.
9. Brewer, G.J. Zinc acetate for the treatment of Wilson's disease 29. Schoen, R.E. Clinical aspects of Wilson disease / R.E. Schoen,
/ G.J.  Brewer // Expert. Opin. Pharmacother.  — 2001.  — I. Sternlieb // Am. J. Gastroenterol. — 1990. — Vol. 85. —
№ 2. — P.1473—1477. P.1456.
10. Brewer, G.J. Wilson's disease: clinical management and 30. Stapelbroek, J.M. The H1069Q mutation in ATP7B is
therapy / G.J. Brewer, F.K. Askari // Journal of Hepatology. — associated with late and neurologic presentation in Wilson
2005. — Vol. 4, suppl. 1. — P.S13—S21. disease: results of a meta-analysis / J.M.  Stapelbroek,
11. Brewer, G.J. Treatment of Wilson disease with ammonium C.W. Bollen, J.K. van Amstel [et al.] // J. Hepatol. — 2004. —
tetrathiomolybdate: III. Initial therapy in a total of 55 Vol. 41. — P.758—763.
neurologically affected patients and follow-up with zinc therapy 31. Steindl, P. Wilson's disease in patients presenting with liver
/ G.J. Brewer, P. Hedera, K.J. Kluin [et al.] // Arch. Neurol. — disease: a diagnostic challenge / P.  Steindl, P.  Ferenci,
2003. — Vol. 60. — P.379—385. H.P. Dienes [et al.] // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 113. —
12. Cox, D.W. Wilson disease. In: Feldman M., Friedman L.S., P.212—218.
Brandt L.J. (eds.) Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal 32. Stuehler, B. Analysis of the human homologue of the canine
Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / D.W. Cox, copper toxicosis gene MURR1 in Wilson disease patients /
E.A.  Roberts. — 8 ed.  — Philadelphia: W.B.  Saunders, B. Stuehler, J. Reichert, W. Stremmel, M. Schaefer // J. Mol.
2006. — Vol. 3. Med. — 2004. — Vol. 82. — P.629—634.
13. Cullen, L.M. Genetic variation in the promoter and 5' UTR of 33. Sutcliffe, R.P. Liver transplantation for Wilson's disease: long-
the copper transporter, ATP7B, in patients with Wilson disease term results and quality-of-life assessment / R.P.  Sutcliffe,
/ L.M. Cullen, L. Prat, D.W. Cox // Clin. Genet. — 2003. — D.D. Maguire, P. Muiesan [et al.] // Transplantation. — 2003. —
Vol. 64. — P.429—432. Vol. 75. — P.1003—1006.
14. Durand, F. Wilson's disease with severe hepatic insufficiency: 34. Svetel, M. Dystonia in Wilson's disease / M. Svetel, D. Kozic,
beneficial effects of early administration of D-penicillamine / E. Stefanova [et al.] // Mov. Disord. — 2001. — Vol. 16. —
F. Durand, J. Bernuau, E. Giostra [et al.] // Gut. — 2001. — P.719—723.
Vol. 48. — P. 849—852. 35. Tanzi, R.E. The Wilson disease gene is a copper transporting
15. Emre, S. Orthotopic liver transplantation for Wilson's disease: a ATPase with homology to the Menkes disease gene /
single-center experience / S. Emre, E.O. Atillasoy, S. Ozdemir R.E. Tanzi, K. Petrukhin, I. Chernov [et al.] // Nat. Genet. —
// Transplantation. — 2001. — Vol. 72 — P.1232—1236. 1993. — Vol. 5. — P.344—350.
16. Fatemi, N. Structural and functional insights of Wilson disease 36. Tarnacka, B. Procreation ability in Wilson's disease /
copper-transporting ATPase / N.  Fatemi, B.  Sarkar // J. B. Tarnacka, M. Rodo, S. Cichy, A. Czlonkowska // Acta Neurol.
Bioenerg. Biomembr. — 2002. — Vol. 34. — P.339—349. Scand. — 2000. — Vol. 101. — P.395—398.
17. Ferenci, P. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson 37. Thomas, G.R. The Wilson disease gene: spectrum
disease / P. Ferenci, K. Caca, G. Loudianos [et al.] // Liver of mutations and their consequences / G.R.  Thomas,
Int. — 2003. — Vol. 23. — P.139—142. J.R. Forbes, E.A. Roberts [et al.] // Nat. Genet. — 1995. —
18. Furman, B. Wilson's disease in pregnancy: five successful Vol. 9. — P.210—217.
consecutive pregnancies of the same woman / B. Furman, 38. Walshe, J.M. Wilson's disease: the importance of measuring
A.  Bashiri, A.  Wiznitzer [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. serum caeruloplasmin non-immunologically / J.M. Walshe //
Reprod. Biol. — 2001. — Vol. 96. — P.232—234. Ann. Clin. Biochem. — 2003. — Vol. 40. — P.115—121.
19. Martins da Costa, C. Value of urinary copper excretion after 39. Walshe, J.M. The story of penicillamine: a difficult birth /
penicillamine challenge in the diagnosis of Wilson's disease J.M. Walshe // Mov. Disord. — 2003. — Vol. 18. — P.853—
/ C.  Martins da Costa, D.  Baldwin, B.  Portmann [et al.] // 859.
Hepatology. — 1992. — Vol. 15. — Р.609—615. 40. Wilson, D.C. Severe hepatic Wilson's disease in preschool-
20. McIntyre, N. Hemolytic anemia in Wilson's disease / aged children / D.C.  Wilson, M.J.  Phillips, D.W.  Cox,
N.  McIntyre, H.M.  Clink, A.J.  Levi [et al.] // New England E.A. Roberts // J. Pediatr. — 2000. — Vol. 137. — P.719—
Journal of Medicine. — 1967. — Vol. 23. — P.439—444. 722.

46 В помощь практическому врачу ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2011 Том 4, вып. 1