REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

Em um indivíduo previamente sensibilizado, são desencadeadas respostas imunes patológicas após exposições repetidas a antígenos geralmente inócuos –
nesses indivíduos ocorre uma suscetibilidade genética.

HIPERSENSIBILIDADE I MEDIATA – TIPO I

Rápida: em minutos em um indivíduo sensibilizado

Sensibilização: Células apresentadoras de antígeno levam linfócitos T aux CD4 a se diferenciar em células Th2

 IL-4: atua sobre linfócitos B, estimulando a mudança para classe IgE

 IL-5: desenvolvimento e ativação de eosinófilos
 IL-13: aumenta a produção de IgE e atua sobre células epiteliais estimulando a secreção de muco.

Os mastócitos possuem receptores específicos para a porção Fc da IgE, e se ligam avidamente a esses anticorpos.

Diz-se que o indivíduo está sensibilizado quando seus mastócitos estão ligados aos anticorpos IgE

 Mastócitos são encontrados principalmente perto dos vasos, nervos e em tecidos subepiteliais.

Em uma segunda exposição, os antígenos reconhecidos pelos IgE dos mastócitos, provocam a sua degranulação com liberação de mediadores pré-formados

 Aminas vasoativas: Histamina

o Contração do músculo liso
o Aumento da permeabilidade vascular
o Aumento da secreção de muco pelas glândulas nasais, brônquicas e gástricas
 Enzimas: proteases e hidrolases
o Lesão tecidual
o Cininas
o Componentes ativos do complemento
 Proteoglicanos (armazenamento de aminas nos grânulos)

Reações sequenciais de mediadores lipídicos: ativação da fosfolipase A2 produzindo ácido araquidônico

 Leucotrienos (C4 e D4): agentes vasoativos e espamogênicos

 Prostaglandina D2: broncoespasmo e aumento da secreção de muco
 PAF – não é produto do ácido araquidônico: agregação plaquetária, liberação de histamina, broncoespasmo, aumento da permeabilidade vascular
e vasodilatação
Citocinas e quimiocinas que promovem o recrutamento de leucócitos

Comportamento bifásico!

Reação imediata/inicial: 5 a 30 minutos após exposição e dura 60min

Reação de fase tardia: 2 a 24 horas, sem exposição adicional ao antígeno, pode durar vários dias

 Eosinófilos: liberam enzimas proteolíticas e proteínas tóxicas para células epiteliais, além de produzir leucotrieno C4, PAF e ativar diretamente mastócitos

Amplificação e sustentação da resposta inflamatória sem exposição adicional ao antígeno desencadeante

Obs!

Atopia: desenvolve reações a vários alérgenos inalados ou ingeridos.

o Histórico familiar positivo em 50% dos casos

o Hipótese de higiene

Alergia não atópica (estímulos não imunes): hipersensibilidade I desencadeada por extremos de temperatura e exercício, sem envolver células Th2 ou IgE

Reação local: alérgenos ambientais comuns, como pólen, pelos de animais, poeira doméstica, alimentos...

o Urticária, Angioedema, Rinite alérgica, Asma brônquica

Reação sistêmica: Anafilaxia

o Choque vascular, edema generalizado e dificuldade para respirar

Em minutos após a exposição, aparecem prurido, urticária e eritema da pele, seguidos logo depois por uma contração extraordinária dos bronquíolos
respiratórios e angústia respiratória. Seguem-se, ainda, vômitos, cólicas abdominais, diarreia e obstrução laríngea, e o paciente pode entrar em choque e até
morrer antes de uma hora.
HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR ANTICORPOS - TIPO II
Anticorpos que reagem com antígenos presentes nas superfícies celulares ou na matriz extracelular.

Autoimune: antígenos intrínsecos à membrana celular ou à matriz

Antígenos exógenos: metabólitos de drogas adsorvidos a uma superfície celular ou matriz

1. Opsonização e fagocitose

Deposição de IgG ou IgM na superfície celular, ou ativação da via clássica do sistema complemento com deposição de C3b e C4b também induzindo a
fagocitose.

 Reações transfusionais: células de um doador incompatível reagem com anticorpo pré-formado pelo hospedeiro e são opsonizadas por ele
 Doença hemolítica do recém-nascido: na incompatibilidade do fator Rh, anticorpos IgG da mãe atravessam a placenta e causam destruição das
hemácias fetais
 Anemia hemolítica autoimune/agranulocitose e trombocitopenia: auto anticorpos contra hemácias
 2. Inflamação

Anticorpos se depositam em tecidos fixos e ativam o complemento, gerando produtos quimiotáticos (C5a) que direcionam a migração de leucócitos
polimorfonucleares e monócitos levando a liberação de substâncias pró-inflamatórias (prostaglandinas, peptídeos vasodilatores, substâncias
quimiotáticas), enzimas lisossômicas e espécies reativas de oxigênio

 Pênfigo vulgar (junções intercelulares de células epidérmicas): ativação de proteases

 Vasculite com ANCA: degranulação de neutrófilos e inflamação
 Síndrome de Goodpasture (glomerulonefrite e hemorragia pulmonar): inflamação mediada por complemento
 Febre reumática aguda: reação cruzada de anticorpo com antígeno miocárdico com inflamação e ativação de macrófagos

3. Disfunção celular

Anticorpos direcionados contra receptores comprometendo a função sem causar lesão celular ou inflamação

 Miastenia gravis: anticorpo inibe a ligação da acetilcolina modulando para baixo os receptores
 Doença de gravis: anticorpo se liga ao receptor de TSH estimulando e causando hipertireoidismo
 Diabetes tipo II: se liga ao receptor de insulina inibindo a ligação da mesma
 Anemia perniciosa: neutraliza o fator intrínseco das células parietais gástricas, diminuindo a absorção de vitamina B12

HIPERSENBILIDADE MEDIADA POR IMUNOCOMPLE XOS - TIPO III

Complexos antígeno-anticorpo que tipicamente se depositam nas paredes dos vasos, causando lesão tecidual por inflamação nos locais de deposição.

1. Formação dos imunocomplexos: introdução de um antígeno proteico que desencadeia uma resposta imune com formação de anticorpos, e que
cerca de uma semana depois, ocorrerá a reação do anticorpo com os antígenos ainda presentes na circulação.

2. Deposição: complexos de tamanho médio e formados com excesso de antígeno são mais patogênicos. Os tecidos mais acometidos são os que o
sangue é filtrado em alta pressão para formar outro líquido – glomérulos e articulações.

3. Lesão tecidual: após deposição, iniciam uma reação inflamatória aguda por ativação do complemento e recrutamento de leucócitos. Aparecem:
febre, urticária, dores articulares, aumento dos linfonodos, proteinúria.

Anticorpos participantes: IgG e IgM (fixadores de complemento), algumas subclasses de IgG como quimiotáticos de leucócitos.

Se a doença resultar de uma única exposição ao antígeno, as lesões tenderão a se resolver em decorrência do catabolismo dos imunocomplexos – doença
do soro aguda e, talvez, glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda
Exposição repetida ou prolongada a um antígeno – como em doenças autoimunes (respostas persistentes e anticorpos a autoantígenos) – LES

Não se conhecem antígenos incitantes – glomerulonefrite membranosa, poliarterite nodosa, outras vasculites.

HIPERSENSIBILIDADE M EDIADA POR CÉLULAS T – TIPO IV

Iniciada por linfócitos T ativados por antígeno (sensibilizados)

1. Linfócitos TCD4: Hipersensibilidade do Tipo Tardio e Inflamação autoimune

Linfócitos TCD4 virgens reconhecem peptídeos exibidos por células dendríticas e secretam IL-12, que estimula proliferação de linfócitos T

APCs produzem citocinas que determinam a diferenciação dos linfócitos:

 IL-12 + IFN-y → Th1

 IL-1, IL-6, IL-23 + TGFβ → Th17

Resposta Th1 = ativação de macrófagos!

 IFN-y

Macrófagos

 tem maior capacidade de fagocitar e matar microrganismos

 expressam mais moléculas MHC classe II e facilitam a apresentação de antígenos
 secretam TNF, IL-1 e quimiocinas que promovem inlfamação

Resposta Th17 = recrutamento de neurófilos e monócitos!

 IL-17, IL-22, quimiocinas

 Ativadas por alguns antígenos microbianos e autoantígenos

Exs de HTT: reação à tuberculina, inflamação granulomatosa, dermatite de contato

2. Reações de linfócitos TCD8: Citotoxicidade mediada por células

LTCD8 matam células-alvo portadoras de antígeno

Complexo de ataque com perforina, granzimas e serglicina que provocam endocitose para entrar nas células-alvo e promover sua apoptose.

Exs: diabetes mellitus tipo I, rejeição de enxertos e tumores

Referência

KUMAR, V., et al. Robbins e Cotran, bases patológicas das doenças. 8 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010