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LEUCEMIA AGUDA

Neoplasia caracterizada por la proliferación clonal de células linfoides inmaduras (linfoblastos), asociado a un stop madurativo (a
diferencia de las mieloproliferativas). Esto ocurre secundario a una alteración genética adquirida, no existen leucemias congénitas,
son todas adquiridas. Los blastos infiltran la medula ósea, desplazan la hematopoyesis normal e invaden sangre periférica y otros
tejidos, lo que generara hematopoyesis extramedular (hígado, bazo). Según la presentación clínica se cataloga como leucemia o
linfoma.
Se dividen en dos grandes grupos: Leucemias Linfoblásticas Agudas LLA (de linfocito. Precursores), y Leucemias Mieloides Agudas
LMA (linfocitos maduros).

I. Leucemia Linfoblástica Aguda

La leucemia linfoblástica en el adulto joven es infrecuente, pero es la mas frecuente en niños (80%). En adultos, es el 20% de las
leucemias agudas, la gran mayoría de estas son filadelfia negativa y 15% son filadelfia positivo. Se ha visto como patogenia exposición
intrauterina y post natal a agentes externos, y alteración genética (traslocaciones en un 5% de los LLA).

En el hemograma de leucemia aguda, se deberá buscar:


- Insuficiencia medular
- Hiato leucémico (hemograma: leucocitos maduros, luego un espacio sin células precursoras mieloides y se verá una
proliferación de células inmaduras “blastos”). La morfología será de cromatina al alza, nucléolos blastos
Si encuentran estas alteraciones, el paciente deberá ser hospitalizado tan pronto como sea posible, ya que se confirma la leucemia
aguda y se deberá iniciar tratamiento ahora ya (tasa de mortalidad de LLA  100% si no se trata)
LLA es el cáncer más agresivo, con el plan de tratamiento más complejo; y desde hace un tiempo se cambió el tratamiento en adultos
por el esquema de tratamiento pediátrico, ya que demostró ser más beneficioso por su rigurosidad y de menor mortalidad).
Definición operacional: Blastos >20% del total de las células en la médula ósea o sangre periférica.

Todo lo agudo es la clínica de un paciente que llega con pancitopenia: pálido, con hematomas, o fiebre debido a una insuficiencia
medular secundaria a desplazamiento por un rápido crecimiento de esta. En el hemograma hay hiperleucocitosis, pero también podría
haber normo o hipo. Entonces les llega un paciente con Sd. febril y Sd. purpúrico.

Epidemiología
- 80% de las leucemias en niños, 20% en adultos
- 60% se presenta antes de los 20 años, con peak entre los 2-4 años y a los 60 años (edad media de presentación 30-34 años)
- Levemente mayor en hombres
- 80-85% B y 15-20% T.

Clínica:

- Será agudo si dura <3meses


- Sd. anémico, Sd. hemorrágico 50%, fiebre 50%
- 50% linfoadenopatía (gran diferencia con las mieloide, pues en ellas no pasa), hepatoesplenomegalia
- LLA con alta probabilidad de invasión a SNC (diferencia con las mieloide)  indicación de PL a todo LLA
o Compromiso medular es de muy mal pronóstico.
- 15% dolor óseo o articular >en niños
- 15% masa mediastínica (50% LLT)
- Agrandamiento indoloro del escroto
- Infiltración SNP, ojo, piel (Leucemia cutis), glándulas salivales (Sd. MIKULICS), riñón
Laboratorio:
- 80% anemia normo-normo
- 75% leucocitosis, 10% hiperleucocitosis >100.000 (>LLT)
- 20-40% Neutropenia severa
- 80% trombocitopenia
- 90% Blastos circulante
- LDH alta, lisis tumoral
- Según infiltración: insuficiencia renal, 20-30% disfunción hepática.
Leucemia aguda
Hematología – Dr. Flamm – Cirugía UDP 2018

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Leucemia aguda
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Estudio:
- Hemograma + FSP
- Bioquímico completo y pruebas de coagulación
- Test de embarazo
- Serología viral (VIH, VHC, VHB, HTLV-1)
- TC de tórax (si no está disponible, tomar Rx de tórax)
- Ecocardiograma si >50 años.
- Mielograma, Inmunofijación, CG y BM, FISH
- Biopsia MO (solo si aspirado es seco lo que es raro)
- Punción lumbar

Mielograma
- Solo 2% seco (muestra inutilizable), el 98% restante dará información de utilidad clínica
- MO mega-hipercelular
- Infiltración por linfoblastos masiva, dg si sangre + médula con ≥20%
- Sin displasia
- Aspirado seco RARO.
*Por protocolo, se deberá realizar un nuevo mielograma al día 15 del tratamiento y se espera que haya una disminución del recuento
de linfoblastos en médula

Clasificación morfológica (puro romanticismo, no aprender)


Blastos pequeños de cromatina compacta y escaso
L1
citoplasma agranular
Blastos de mediano tamaño, núcleos prominentes de
LLA
L2 cromatina laxa, con nucléolo y citoplasma abundante
agranular
L3 Núcleos pequeños, vacuolas presentes

Clasificación según inmunofenotipo


- Siempre (+) para Marcadores B  CD 19, CD 79a, CD 22
Estado madurativo Definición inmunofenotípica Frecuencia
LLA Pro-B (B-I) CD 10 (–) 10%
LLA común (B-II) CD 10 (+), IgM citoplasmática (–) 75%
LLA Pre-B (B-III) IgM citoplasmática (+) 15%

Citogenética
- Alteración de Nº: hiperdiplopia >46 cr, hipodiplopia <46cr
- Alteración estructural  genes de fusión: factores de transcripción, modificaciones epigenéticas, receptores de citoquinas,
Tirosin quinasas (traslocaciones).

Factores de mal pronósticos: elevan riesgo de recaída  indicación de trasplante alogénico (tratamiento definitivo).
- Edad  >35 años
- Leucocitosis  >30.000 en LLA-B y >100.000mm3 en LLA-T
- Fenotipo  Pro-B, T (excepto timica cortical)
- Citogenética  hipodiplopia, cariotipo complejo, alteración 11q23,
- Respuesta  >1000 blastos al día 8, MO M2-3 al día 15, >5% blastos al día 30
- ERM  persistente post inducción >0.01
*EMR (enfermedad mínima residual)  Detecta 1 de 10.000 células, se realiza en MO 1er aspirado. Distintas técnicas:
citometría de flujo y PCR.
Si el paciente no presenta ninguno de estos factores, podrá ser igual candidato a trasplante (alta tasa de éxito)

Tratamiento  Complejo, multidisciplinario, específico

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1) Fase de Soporte: fase clave para que el paciente logre sobrevivir a la quimioterapia, actualmente hay mejor acceso. Su
objetivo es recuperar la hematopoyesis normal durante los primeros 30 días (suelen llegar con neutropenias, leucopenias,
etc.). Dentro de esta fase se incluyen:
- Aislamiento Protector: habitación hermética con doble puerta, flujo laminar y presión positiva para que caigan las
partículas, siempre acompañado del uso de una mascarilla especial (N95 creo)
- Mantención del tránsito intestinal diario: Metroclopramida 10mg c/8h + Lactulosa SOS
Fleet oral 20ml, si lleva 3 días sin deposiciones
- Reducción de la carga bacteriana: cepillado suave de dientes al despertar y luego de cada comida, y aseo bucal posterior
con clorhexidina; ducha diaria (esto porque los sitios de infección más frecuentes en pacientes neutropénicos son la
boca, ano, piel y sistema respiratorio)
Profe cuenta la historia de un paciente de 20 años con acné que se rascó y le dio septicemia. RIP.
- Profilaxis Micótica y antibiótica
o Cotrimoxazol forte del día 21 hasta el año terminada la mantención
o Itraconazol 400mg/12hr
- Hemoderivados y estimuladores de colonias
- Personal capacitado, scanner, cultivos
- Prevenir y manejo SD lisis tumoral, especialmente las linfoblásticas, al iniciar QT tienen lisis celular (secretan fósforo,
K+, aminoácidos, LDH, residuos de porinas, etc.), las sustancias liberadas pueden producir IRA o arritmias. Para evitarlo
hay que dar:
o Hidratación SF 3000/m2 + Furo 10mg/L + K (Furo si diuresis <1000 en 8 hrs
o Alopurinol 200mg c/8hrs o Rasburicasa (el ácido úrico es dañino, el alopurinol sirve para el ya formado, no evita la
nueva formación, la Rasburicasa en cambio bloquea la porción del ácido úrico, eso es mejor)
- Si hiperleucocitosis >400mil  iniciar dexametasona 10mg/m2 (GB>500mil)

 Protocolos chilenos: para leucemia linfoblástica aguda de 15-30 años, si sales de ese rango etario eres de alto riesgo y usas
el régimen modificado, hay un protocolo distinto también para recaídas y otras situaciones.

Esquema terapéutico para LLA:


1) Inducción de la remisión: durante los primeros 30 días
- Control de linfocitos a los 8 días y de mielograma a los 15d. Si hay <1000 linfoblastos, o si médula va respondiendo bien
 continuar tratamiento
La idea de esta fase es bajar al mínimo la masa tumoral para mejorar la hematopoyesis. Al mes deberá haber remisión
completa de la enfermedad. Si no se logra, se puede hacer una reinducción; y si después de esto sigue sin funcionar, se cambia
a paliativo.
2) Consolidación/intensificación:
Se dan 3-6 bloques de tratamiento para eliminar la masa tumoral restante
3) Mantención (2-3 años):
Dar metrotrexato, prednisona para perdurar el estado de remisión y evitar la recaída
4) Profilaxis SNC:
Siempre entremedio de las fases previas. Si en el debut tuvo enfermedad en LCR, se hace tratamiento hasta lograr limpiar la
medula ósea, para luego hacer un refuerzo como de 6 quimioterapias más. Si LCR se mantienen negativo, se pasa a
evaluaciones + quimioterapia profiláctica una vez al mes.

II. Leucemia Mieloide Aguda

Neoplasia caracterizada por la proliferación clonal de células mieloides inmaduras, que reemplazan a la hematopoyesis normal e
invaden sitios extramedulares; grupo heterogéneo de varias leucemias.
En clínica aún se usa la clasificación Francesa-Americana-Británica (FAB) que habla de morfología, porque ayuda a orientar, y en 2008
y 2016 se le adicionaron unos cambios leves  Puede haber una evolución de un tipo de leucemia a otra.

Epidemiología
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Leucemia aguda
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- Incidencia 3,5-4/100.000 habitantes/año; y esta aumenta con la edad


- En adultos  LMA son el 80% de todas las leucemias agudas, el 20% restante corresponde a LLA
- Mediana edad  65 años
- Levemente mayor en hombres

Clínica
- Linfoblástica: es más un Sd. anémico, de la mitad para abajo neutropenia que se transmite como un Sd. febril o hemorragíparo
- Mieloide: Sd. anémico, un grado de pancitopenia y vez el hiatus leucémico
Hemograma: anemia, trombocitopenia y neutropenia, hiperleucocitosis, leucemia, muy rara vez con pancitopenia; morfología
 blastos/promielocitos con gránulos y bastones de agua (*)
(*) En informe de sangre periférica  el hallazgo de bastones de Auer es muy específico de la LMA M3 (promielocítica aguda, clínica
de pancitopenia, hemorragíparo, bastones de Auer, blastos hiper/hipo)  derivar ahora ya right now
El 70% puede morir por hemorragia durante la primera semana, pues los promielocitos patológicos poseen
diferentes citoquinas y potenciadores de la coagulación en sus gránulos, generando una coagulación
intravascular diseminada, siendo la más frecuente la mucocutánea.
Se administra ácido transretinoico (vitamina A trans o invertida), lo que permitirá al promielocito seguir su
maduración;
y trióxido de arsénico que generará la apoptosis de los promielocitos patológicos. Esta terapia disociada
permitirá que el 90-95% de los pacientes sobreviva a largo plazo sin tener recaída [sólo para la M3].
El resto pueden ser leucemia mieloide aguda y tienen algunas diferencias: sobrevida de 60%, y necesidad de
quimiterapia

Con estos datos + el hemograma y clínica puedo saber si es leucemia aguda, y si es linfoide o mieloide.
Otras características clínicas llamativas:
- Infiltración de piel y mucosas [patología muy infiltrante]
- Hipertrofia gingival (M4-M5)
- 20% con esplenomegalia leve-moderada, hepatomegalia
- Adenopatías casi nunca presentes  en caso de adenopatías, replantear el diagnóstico a LLA
- 3% leucoctasia, sobre todo si están >100.000 (hiperviscosidad)
- Lisis tumoral poco frecuente  a diferencia de la linfoblástica, las mieloides son más resistentes y no se rompen
- Coagulopatía (muy raro)

Estudio  es parecido a la linfoblástica:


- Hemograma
- Perfil bioquímico + pruebas de coagulación
- Función renal
- Test de embarazo
- Serología viral (VIH, VHC, VHB, HTLV-1)
- Ecocardiograma si paciente >50 años
- Rx o TC de tórax en caso de infección o infiltración de algún órgano.
o Si vemos que fallo el hígado o está raro al scanner, asumir que infiltró
- Mielograma  hipercelular (característico de todas las leucemias agudas), cambios dismórficos, basofilia

Clasificación FAB (versión antigua) – el tipo según la célula, con citometría de flujo [puro romanticismo]
Indiferenciada, célula con muy poco citoplasma y núcleo laxo, no se puede diferenciar entre linfoide
M0 Indiferenciada
y mieloide
M1 Mieloide Hay blastos y talvez algunos gránulos, pero dice sin maduración
Mieloide con “Al ojímetro” se verá que el blasto con núcleo grande tiene algunos gránulos y que alrededor queda
M2
diferenciación maduración de la hematopoyesis
M3 Promielocítica Tiene promielocitos
M4 Mielomonocítica Muchos mielocitos maduros
M5 Monocítica Hay monoblastos (sin diferenciación) o monocitos (con diferenciación)
M6 Eritroleucemia Los eritroblastos son los alterados

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Megacariocitica (raro). Es más frecuente en niños, sobretodo en niños con Sd. de Down (pueden tener
M7 Megacarioblástica médula fibrótica, al principio no se tratan, porque los pacientes con Sd. De down tienen una “leucemia
transitoria” autolimitada a los 12 meses, sólo se controla)

Clasificación FAB nueva [puro romanticismo]


- Sin maduración (M0-M1):
- Después (M2) el núcleo se va al lado y los gránulos al polo, porque después empieza a hacer hendidura
- Uno ve las diferencias en color, tamaño y morfología, eso antes, ahora se hace todo en citometría de flujo, ese es el
diagnostico actualmente
Actualmente, el diagnóstico se realizará por citometría de flujo, no por morfología
Inmunofenotipo
Diagnóstico de LMA Expresión de marcadores
Precursor CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR
CD13, CD15, CD 16, CD33, CD65, MPOc esterasa no específica 8NSE), CD11c, CD14, CD64, lisozima,
Mielocítico monocítico
CD4, CD11b, CD36, NG2 homólogo, IREM2
Megacariocítico CD 41 (glicoproteína IIb/IIIa), CD61 (glicoprot IIIa), CD42 (glicoprot Ib)
Eritroide CD235 (glicoforina A), CD71, CD105, CD36
Basófilo, mastocito, CD123, CD203, CD22
dentrítica plasmocitoide
Citogenética: una vez diagnosticadas, se deberá buscar qué alteraciones cromosómicas tiene la leucemia.
- LMA con traslocaciones conocidas recurrentes
- LMA derivada de mielodisplasia
- LMA indiferenciada  aquí se puede usar la clasificación antigua FAB (M0-M7). En general es lo más frecuente y lo importante
es que hay fármacos para esto y su frecuencia se asocia a mal pronóstico
Tratamiento:
Desde el 88` hasta ahora se han ido incorporando tratamientos.
1) Tratamiento de soporte  aislamiento protector
2) Reducir carga bacteriana intrínseca  dieta de solo alimentos cocidos, ducha diaria, cepillado suave + lavado bucal,
mantención del tránsito intestinal diario (metoclopramida 10 mg c/8h + lactulosa SOS, o fleet oral 20 ml si lleva 3 días sin
deposiciones)
3) Prevención y manejo Sd. lisis tumoral  hidratación con SF 3 L/m2 + furo 10 mg/L ´K; furo EV si diuresis <1.000cc en 8 horas;
alopurinol 200 mg c/8h o rasburicasa
4) Hiperleucocitosis >100.000  iniciar hidroxiurea 4 g c/12 h VO (hasta GB <50.0007uL) [citoestático que ↓mitosis]

Fases del tratamiento  en la LMA solo hay 2 fases (inducción y consolidación), para luego pasar a una de observación. La fase de
mantención no se realiza porque las recaídas son infrecuentes
A) Inducción  protocolo 3+7 (Daunorubicina EV 60 mg/m2/día días 1-3, y citarabina EV 100 mg/m2/día días 1-7). De los
primeros 30 días, solo la primera semana será de tratamiento y al día 30 se toma mielograma y para evaluar:
o Remisión completa  que tenga <5% blastos, idealmente que esté en cero
o Remisión parcial  blastos 5-19%. Se repite la inducción, se hace 3+7 o 2+5
o Sin remisión  mantiene con >20% blastos se va a cuidados paliativos :c

El pronóstico del paciente será determinado por la efectividad del tratamiento en los primeros 30 días

En la mayoría de los hospitales en Chile, el tratamiento se reserva para pacientes de hasta 60 años debido a la tolerabilidad a los
fármacos (en algunos centros privados podrían ser un poco más flexibles con la edad). Si se diagnostica leucemia mieloide aguda en
un paciente de más de 60 años, este será candidato solo para cuidados paliativos.
Algunos estudios europeos estudiaron la efectivad del tratamiento farmacológico en pacientes de hasta 85 años, en donde se observó
que, si bien muchos lograron alcanzar la etapa de remisión, la gran mayoría se complicaron por razones inherentes a la edad y por
disminución de la tolerancia a los fármacos, y muchos terminaron en recaída. En ellos, se concluyó que todos los pacientes tendrían
una respuesta positiva al tratamiento farmacológico, pero a mayores edades habrá peor costo/beneficio.

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B) Consolidación  Para poder pasar a un paciente desde la fase de inducción/reinducción a la de consolidación, al día 30 el
paciente deberá estar sin infección, RAN >1.000 y plaquetas >100.000 (recuperación hematológica). Se puede esperar hasta
7 días entre fases para darle tiempo al paciente de recuperarse del impacto de la quimioterapia.
Fármaco  citarabina 3g/m2 c/12 horas; dosis en día 1, 3 y 5, repetir durante 3 ciclos cada 28 días.

Resumiendo: Una vez iniciado el tratamiento:


- Si cae en remisión parcial (5-19% blastos)  iniciar reinducción al día 30
- Si post reinducción, cae en remisión completa  iniciar consolidación
- Si en alguno de las 3 ciclos de consolidación, hay recaída (refractario con >20% blastos)  suspender tratamiento e iniciar
cuidados paliativos, o esquema IDAFLAG en <40 años (esquema de rescate muy potente).

Profilaxis SNC
Se da en casos muy raros de LMA, y solo cuando glóbulos blancos >50.000/uL iniciales
Remisión completa  2 tipos
RC1  remisión completa lograda en 1era inducción, o 1er ciclo de consolidación. Paciente estará facultado para un trasplante
halogénico
RC2  tendrá permitido realizarse trasplante solo si es corroborado por citogenética que es de bajo riesgo. Si rechaza esta opción, se
realiza el tratamiento hasta cuando se pueda y se dejará en observación

Respuesta al tratamiento
- Pacientes <60 años  70-80% de RC
- Pacientes >60 años  30-50% de RC
- Paciente con reinducción  40% de RC
- Sobrevida global a los 5 años en pacientes <60 años  35-40%; o <10% si leucemia es secundaria