Perfiles de Seguridad del Paracetamol

y del Ibuprofeno en los Niños

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
A Clinical and Safety Review
of Paracetamol and Ibuprofen in Children
de
Kanabar D
integrantes de
Evelina Children’s Hospital, London, Reino Unido
El artículo original, compuesto por 9 páginas, fue editado por
Inflammopharmacology
25(1):1-9, Feb 2017

Los metanálisis confirmaron que los perfiles de seguridad

y de tolerabilidad del paracetamol y el ibuprofeno en los niños
con dolor y fiebre son similares y que ambos fármacos se
asociaron con eventos adversos raros y específicos.

Introducción sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos.

La fiebre en los niños es un motivo frecuente de consulta,
sobre todo en los preescolares. En la mayoría de los casos,
es originada por una enfermedad benigna, como resfríos u
otitis y si bien se considera que es beneficiosa, ya que per-
mite luchar contra la infección, provoca malestar y dolor en
los niños y preocupación en los padres. El objetivo de tratar
la fiebre se relaciona con el malestar que ocasiona, más que
con el logro de la normotermia. Los antitérmicos recomen-
dados por la mayoría de las normas son el ibuprofeno y el
paracetamol. Ambos son generalmente bien tolerados. Para
los pediatras, la primera línea de tratamiento contra el dolor
leve a moderado también la constituyen ambos fármacos.
La aspirina no debe usarse en los menores de 16 años por el
riesgo de aparición del síndrome de Reye. Si no se consigue
el alivio del dolor, la segunda línea de terapia es el cambio
de uno a otro de estos agentes y la tercera línea es la alter-
nancia entre los dos. En diversos estudios clínicos se observó
que un 10% de los pacientes tratados con paracetamol y el
8% de los que recibieron ibuprofeno sufrieron algún efecto
adverso leve. El objetivo de esta reseña fue determinar si hay
diferencias clínicamente relevantes en la seguridad entre el
ibuprofeno y el paracetamol que permitan recomendar un
agente sobre otro en el tratamiento de la fiebre y el malestar
en los niños mayores de 3 meses.  gravedad. Se ha sugerido que el paracetamol disminuye la
Seguridad
En general, se considera que el ibuprofeno y el paraceta-
mol tienen un perfil de seguridad y tolerabilidad similares en
el tratamiento de la fiebre, confirmado en diversos metanáli-
sis. A pesar de las pruebas en contrario, el paracetamol suele
considerarse con un mejor perfil de seguridad y tolerabili-
dad gastrointestinal, renal y respiratoria que el ibuprofeno,
mientras que el ibuprofeno se percibe con mejor seguridad
gastrointestinal que la aspirina, en especial a corto plazo.
Las complicaciones del tracto gastrointestinal superior in-
ducidas por los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son
raras en los niños, con un riesgo absoluto de 2.4 eventos
por 10 000 niños atendidos en los departamentos de emer-
gencias. Hay pocos datos referidos a los efectos gastroin-
testinales en los niños febriles; en uno de los estudios más
grandes, el riesgo de sangrado fue bajo (7.2 por 100 000),
Existe un concepto erróneo acerca de que el ibuprofeno
debe ingerirse con las comidas para conferir protección gás-
trica. De hecho, la administración con las comidas enlentece
la velocidad de absorción y puede interferir en su eficacia.
La incidencia de asma desencadenada por paracetamol o
AINE en los niños es menos frecuente que en los adultos.
El asma inducida por la aspirina es un síndrome clínico bien
reconocido y distintivo de asma y rinitis que afecta hasta al
5% de los niños con asma de 10 años o más, con un pico
en la tercera década de la vida. Si bien el nombre indica un
vínculo directo solo con la exposición a la aspirina, hay sen-
sibilidad cruzada con todas las clases de AINE. Se cree que
el mecanismo de sensibilidad se relaciona con la inhibición
de la enzima ciclooxigenasa (COX) de tipo 1, que favorece
la actividad de la lipoxigenasa y que puede provocar un
incremento en la producción de leucotrienos y la obstruc-
ción bronquial subsecuente. Sin embargo, la prevalencia
y la reactividad cruzada con otros analgésicos son difíciles
de evaluar debido a las diferencias en la metodología de
los estudios. Además, algunas pruebas indican que el pa-
racetamol puede contribuir a las exacerbaciones del asma
y los pacientes con asma inducida por la aspirina pueden
ser también sensibles al paracetamol, aunque con menor
concentración de glutatión por la mayor vulnerabilidad de
las personas asmáticas al estrés oxidativo. Cada vez más
pruebas indican un vínculo potencial entre el paracetamol
y la lesión pulmonar, la obstrucción bronquial y la apari-
ción de asma con el uso materno durante el embarazo,
en especial con el uso frecuente en las etapas tardías del
embarazo (20-32 semanas). En los estudios epidemiológi-
cos, de observación y fisiopatológicos y en uno prospectivo
con una cohorte de nacimiento, el uso de paracetamol se
implicó en la aparición de asma y en el aumento de la inci-
dencia de asma en adultos y niños. Si bien es difícil probar
una relación causal, algunos expertos consideran que las
pruebas son suficientes para establecer un vínculo entre
ambos. Las pruebas actuales indican que el riesgo de asma
con el uso de ibuprofeno es bajo en los niños febriles y
que el uso regular de este agente se vinculó a una mejor
función pulmonar.
 El uso de ciertos inhibidores de la COX de tipo 2 indujo un
aumento del riesgo de efectos adversos cardiovasculares en
los adultos que obligó a su retiro del mercado, pero esto no
se observó en los niños.
Las complicaciones con las sobredosis de ibuprofeno son
raras en los niños y los síntomas suelen ser leves. La sobre-
dosis mortal en los adultos es excepcional y se relaciona casi
siempre con otros factores, como la ingesta con diferentes
fármacos. Se informaron casos de sobredosis sintomática
en los niños con la ingesta de 440 mg/kg. No obstante,
el riesgo de complicaciones graves con las sobredosis con
ibuprofeno es bajo.
En dosis terapéuticas, el paracetamol se metaboliza prin-
cipalmente por conjugación con sulfato y glucurónido y un
5% a 10% del fármaco se oxida por las vías metabólicas
del sistema citocromo P-450 (CIP), principalmente CIP2E1
y CIP3A4, a un metabolito tóxico, electrofílico, N-acetil-p-
benzoquinona imina (NAPQI). Este metabolito se destoxifica
por el glutatión y se elimina con la orina o la bilis. Si no se
destoxifica, puede unirse a los hepatocitos y producir necro-
sis celular. Debido a la cantidad relativamente pequeña de
NAPQI formada y a la provisión adecuada de glutatión, el pa-
racetamol suele tener un perfil de seguridad excelente. Es di-
fícil de establecer el umbral de dosis de paracetamol asociado
con toxicidad hepática en los niños debido a la poca certeza
sobre la dosis ingerida, las dosis administradas durante varios
días y los productos de liberación prolongada. En un estudio
que data de 1975, no se indicó una dosis mínima para la
toxicidad, pero se enfatizó acerca de la prolongación de
la vida media del paracetamol en la toxicidad crónica. Es decir
que una baja dosis de paracetamol no elimina la posibilidad
de toxicidad causada por su ingestión crónica. Se informaron
casos sobre toxicidad hepática en pacientes pediátricos con
una dosis única mínima de 120-150 mg/kg. También se in-
formaron casos de toxicidad hepática con las dosis recomen-
dadas de paracetamol y en el marco de la sobredosis aguda.
Existe la posibilidad de hepatitis relacionada con el paraceta-
mol con la sobredosis crónica luego de dosis supraterapéuti-
cas o la administración frecuente de dosis únicas apropiadas.
Los datos indican que puede provocar hepatotoxicidad grave
en los niños en dosis tan bajas como de 125-150 mg/kg/día
administrado por 2 a 4 días, debido posiblemente a la acu-
mulación del fármaco. Se han sugerido como factores de
riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol la edad inferior
a los 2 años, con dosis de 90 mg/kg/día o más por más de
1 día, la desnutrición y deshidratación agudas como conse-
cuencia de los vómitos, diarrea y la disminución en la ingesta
de líquidos y nutrientes. Se cree que con esta combinación
de factores, los mecanismos de destoxificación son menos
eficaces. En condiciones asociadas, como las diferencias en
la actividad enzimática, la desnutrición, la ingesta de etanol,
las interacciones medicamentosas o los trastornos médicos
concomitantes, se reduce la ventana terapéutica del fár-
maco. Los antecedentes familiares de hepatotoxicidad por
paracetamol incrementan el riesgo de una reacción tóxica.
Debe considerarse la toxicidad en los niños que hayan reci-
bido paracetamol y presenten signos de disfunción hepática
aguda, aun si los niveles del fármaco no se encuentran en los
límites de la toxicidad. El hallazgo de niveles de paracetamol
en el rango de toxicidad después del tratamiento a largo
plazo es un signo ominoso, asociado con un mayor riesgo
de mortalidad. Se desconoce si la lesión hepática debida a
las enfermedades virales o metabólicas puede exacerbarse
por la ingesta de paracetamol. La mayoría de los casos infor-
mados de hepatotoxicidad grave en los niños se atribuyeron
a la toxicidad acumulativa por dosis repetidas más que a la
intoxicación aguda por una sobredosis única y masiva.
Los AINE se asociaron con la aparición de lesión renal
aguda, probablemente relacionada con la inhibición de
la COX, con la producción de cambios hemodinámicos y
nefritis intersticial aguda. Es poco probable que las prosta-
glandinas tengan demasiado impacto en los niños con un
volumen circulante normal, mientras que en aquellos con
depleción de volumen es más importante su papel como va-
sodilatadores para mantener una perfusión renal adecuada.
En diversos estudios pediátricos en gran escala, el riesgo de
daño renal con el ibuprofeno fue pequeño y no significati-
vamente superior al observado con el paracetamol. Se in-
formaron casos raros de insuficiencia renal reversible en los
niños con enfermedades febriles tratadas con ibuprofeno u
otros AINE asociadas con depleción de volumen. La deshi-
dratación es un factor de riesgo de insuficiencia renal agu-
da inducida por AINE. Por ello, se recomienda precaución
con el uso de ibuprofeno en los niños con deshidratación
o enfermedad renal preexistente. Según la experiencia del
autor, es poco probable la aparición de alteraciones renales
con el uso a corto plazo (inferior a 7 días) de ibuprofeno en
los niños febriles. Debe tenerse precaución cuando se ad-
ministra cualquier fármaco que pueda interferir la función
renal en los niños con depleción de volumen o insuficien-
cia multiorgánica. Rara vez pueden producirse reacciones
de hipersensibilidad sistémica. También puede aparecer un
síndrome nefrótico en los niños tratados con AINE. Las es-
trategias preventivas consisten en evitarlos o en el monito-
reo estrecho en los niños de alto riesgo, como aquellos con
depleción de volumen, enfermedad renal preexistente o uso
concomitante con otros fármacos nefrotóxicos.
En diversas publicaciones se indicó una asociación entre la
superinfección grave de las partes blandas y el uso de AINE.
En particular, el ibuprofeno se implicó en la aparición de
infecciones invasoras por estreptococo del grupo A en los
niños con varicela.
Conclusión
A pesar del uso amplio del ibuprofeno y el paracetamol, la
tasa de toxicidad grave en los niños es rara. Los metanálisis
confirmaron que los perfiles de seguridad y tolerabilidad de
ambos fármacos en los niños con dolor y fiebre son similares
y que se asociaron con efectos adversos raros y específicos,
difíciles de detectar y de cuantificar en los estudios, excepto
en los más grandes. En opinión del autor, el uso a corto
plazo (inferior a 7 días) de paracetamol o de ibuprofeno es
igualmente seguro, con un perfil de tolerabilidad similar.
Cuando se consideran los datos de eficacia junto con los de
seguridad, el ibuprofeno parece ser de elección para el alivio
del malestar, la fiebre y el dolor.
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