METABOLISMO

El metabolismo (del griego, metabole, que significa cambio, más el sufijo (-ismo), que significa
cualidad, es decir la cualidad que tienen los seres vivos de poder cambiar químicamente la
naturaleza de ciertas sustancias) es el conjunto de reacciones bioquímicas y procesos
fisicoquímicos que ocurren en una célula y en el organismo. Estos complejos procesos
interrelacionados son la base de la vida, a escala molecular y permiten las diversas actividades
de las células: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras y responder a estímulos, entre
otras actividades. a palabra metabolismo también puede referirse a la suma de todas las
reacciones químicas que ocurren en los organismos vivos, incluida la digestión y el transporte
de sustancias hacia y entre diferentes células, en cuyo caso el conjunto de reacciones dentro
de las células se denomina metabolismo intermedi . Los tres propósitos principales del
metabolismo son la conversión de alimento / combustible en energía para ejecutar procesos
celulares, la conversión de alimento / combustible en bloques de construcción para proteínas,
lípidos, ácidos nucleicos y algunos carbohidratos , y la eliminación de residuos nitrogenados.

El metabolismo generalmente se divide en dos categorías: el catabolismo , la descomposición

de la materia orgánica, por ejemplo, la descomposición de la glucosa en piruvato, por la
respiración celular , y el anabolismo , la acumulación de componentes de las células como las
proteínas y los ácidos nucleicos . Por lo general, la descomposición libera energía y la
acumulación consume energía.

- El catabolismo es la fase degradativa del metabolismo en que moléculas nutrientes

organicas (glucosa, grasas y proteínas) se convierten en productos mas pequeños y
sencillos (acido láctico, CO2, NH3). Las rutas catabólicas liberan energía, parte de la
cual se conserva en la formación de ATP y transportadores electrónicos reducidos
(NADH, NADPH, FADH2), el resto se pierde en forma de calor.
- El anabolismo es la síntesis de moléculas orgánicas complejas a partir de otras más
sencillas, es decir, se crean nuevos enlaces, para ello es necesario un aporte de energía,
el ATP. Este ATP procede del catabolismo, de la fotosíntesis o de las quimiosíntesis

Es muy frecuente que el producto de una reacción metabólica sea el sustrato de otra u otras,
de tal manera que muchas reacciones se encadenan y forman una secuencia ordenada, que se
denomina vía o ruta metabólica.

El sustrato inicial, bajo la acción de una enzima especifica,es convertido en un producto que
sirve de sustrato a otra enzima en la reacción siguiente y asi sucesivamente hasta llegar al
producto final, en una secuencia lineal de reacción. En algunos casos, las transformaciones
ocurren en forma cíclica, los llamados ciclos metabólicos. Un ciclo comprende una serie
ordenada de reacciones que terminan regenerando el compuesto inicial.
Las vías metabólicas pueden ser:

- Via catabólica: la molecula del sustrato es reducida a compuestos mas simples,

comprende reacciones oxidativas y su resultante energética es exegornica. La energía
liberada es atrapada y conservada en forma de ATP y los equivalentes de reducción
tomados del sustrato son aceptados por coenzimas de oxidoreduccion (ej: NAD+).
- Via anabólica: forman nuevos enlaces químicos y productos finales mas complejos que
los iniciales. Comprenden reacciones endergonicas que trascurren gracias a su
acoplamiento con reacciónes exergonicas,
- Vías anfibolicas: pueden funcionar como catabólicas o anabólicas según las
necesidades. Degradan sustratos oxidativamente, pero también producen metabolitos
utilizables para síntesis.

ENZIMAS

Las enzimas son biocatalizadores, un catalizador es un agente capaz de acelerar una reacción
química, sin formar parte de los productos finales ni desgastarse en el proceso. una enzima
hace que una reacción química que es energéticamente posible, pero que transcurre a una
velocidad muy baja, sea cinéticamente favorable, es decir, transcurra a mayor velocidad que
sin la presencia de la enzima. En estas reacciones, las enzimas actúan sobre unas moléculas
denominadas sustratos, las cuales se convierten en moléculas diferentes denominadas
productos. Casi todos los procesos en las células necesitan enzimas para que ocurran a unas
tasas significativas

Las enzimas suelen designarse agregando el sufijo asa al nombre del sustrato, por
ejemplo:amilasa, ureasa y tirosinasa. También se denominan según el tipo de reacción
catalizada, por ejemplo: deshidrogenasa y descarboxilasa.

Las enzimas actúan disminuyendo la energía de activación de una reacción, no alteran el

balance energético de las reacciones en que intervienen, ni modifican. Son mas efectivas que
la mayoría de catalizadores inorgánicos. Por otra parte, muestran una gran especificidad, esto
le permite distunguir con gran selectividad entre diferentes sustancias y aun entre isómeros
ópticos, por ejemplo: la glucoquinasa, enzima que cataliza una reacción de fosforilacion de D-
glucosa, no actua frente a L-glucosa.

Presentan una naturaleza proteínica aunque también se han aislados moléculas de ARN con
actividad catalítica (ribozimas). Existen otro tipo de enzimas que solo pueden realizar su
función catalítica en asociación con otra molecula no proteica, denominada coenzima. Al
complejo proteico y no proteico, se lo denomina holoenzima y esta formado por la proteína,
apoenzima( macromolecula, termolábil, no dializable) y la coenzima (no proteica,
termoestable, tamaño pequeño).

HOLOENZIMA = APOENZIMA + COENZIMA

Oxidorreductasas, transferasas, isomerasas y ligasas requieren coenzimas. Las vitaminas,

sobre todo del grupo B forman parte de las coenzimas.
La actividad de la enzima puede verse afectada por otras moléculas: los inhibidores son
moléculas que disminuyen la actividad de la enzima, y Los activadores son moléculas que
aumentan la actividad. Muchas drogas terapéuticas y venenos son inhibidores de enzimas. La
actividad de una enzima disminuye notablemente fuera de su temperatura y pH óptimos .

Inhibidores enzimáticos

Los inhibidores son moléculas que regulan la actividad enzimática, inhibiendo su actividad. A
grandes rasgos, pueden clasificarse en reversibles e irreversibles. Las irreversibles se unen
covalentemente a la enzima sin posibilidad de revertir la modificación, siendo útiles en
farmacología. Algunos de los fármacos que actúan de este modo son la eflornitina, utilizada
para tratar la tripanosomiasis africana, la penicilina y la aspirina.

La unión de un inhibidor puede impedir que un sustrato entre al sitio activo de la enzima y / o
impedir que la enzima catalice su reacción. La unión del inhibidor es reversible o irreversible.
Los inhibidores irreversibles generalmente reaccionan con la enzima y la modifican
químicamente (por ejemplo, a través de la formación de enlaces covalentes ). Estos
inhibidores modifican los residuos clave de aminoácidos necesarios para la actividad
enzimática. En contraste, los inhibidores reversibles se unen de forma no covalente y se
producen diferentes tipos de inhibición dependiendo de si estos inhibidores se unen a la
enzima , al complejo enzima-sustrato, o a ambos.

Los inhibidores reversibles se unen a enzimas con interacciones no covalentes, como los
enlaces de hidrógeno , las interacciones hidrófobas y los enlaces iónicos . Los enlaces débiles
múltiples entre el inhibidor y el sitio activo se combinan para producir una unión fuerte y
específica. A diferencia de los sustratos y los inhibidores irreversibles, los inhibidores
reversibles generalmente no experimentan reacciones químicas cuando se unen a la enzima y
pueden eliminarse fácilmente mediante dilución o diálisis. Existen tres tipos de inhibidores
reversibles:

- En la inhibición competitiva, el sustrato y el inhibidor no se pueden unir a la misma

enzima al mismo tiempo. Esto generalmente ocurre cuando el inhibidor tiene afinidad
por el sitio activo de una enzima en el cual también se une el sustrato; el sustrato y el
inhibidor compiten para el acceso al sitio activo de la enzima. Por ejemplo, el
metotrexato es un inhibidor competitivo de la enzima dihidrofolato reductasa, que
cataliza la reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato. La similitud entre las
estructuras del ácido fólico y el metotrexato permite que se establezca una inhibición
de tipo competitivo. Este tipo de inhibición se puede superar con concentraciones
suficientemente altas del sustrato, es decir, dejando fuera de competición al inhibidor.
- En la inhibición acompetitiva el inhibidor no puede unirse a la enzima libre, sino
únicamente al complejo enzima-sustrato (ES). Una vez formado el complejo con el
inhibidor (EIS) la enzima queda inactiva. Este tipo de inhibición es poco común, pero
puede darse en enzimas multiméticas.
- La inhibición no competitiva es una forma de inhibición mixta donde la unión del
inhibidor con la enzima reduce su actividad pero no afecta la unión con el sustrato.
 Como resultado, el grado de inhibición depende solamente de la concentración de
inhibidor, independientemente de la concentración de sustrato, con lo que varía el
valor de la Vmax aparente. Sin embargo, como el sustrato aún puede unirse a la
enzima, el valor de Km no varía.
- En la inhibición mixta, el inhibidor se puede unir a la enzima al mismo tiempo que el
sustrato. Sin embargo, la unión del inhibidor afecta la unión del sustrato, y viceversa.
Este tipo de inhibición se puede reducir, pero no superar al aumentar las
concentraciones del sustrato. Aunque es posible que los inhibidores de tipo mixto se
unan en el sitio activo, este tipo de inhibición resulta generalmente de un efecto
alostérico donde el inhibidor se une a otro sitio que no es el sitio activo de la enzima.
La unión del inhibidor con el sitio alostérico cambia la conformación (es decir, la
estructura terciaria) de la enzima de modo que la afinidad del sustrato por el sitio
activo se reduce.

En muchos organismos, los inhibidores pueden actuar como parte de un mecanismo de

retroalimentación. Si una enzima produce una cantidad excesiva de una sustancia en el
organismo, esa sustancia puede actuar como un inhibidor de la enzima al comienzo de la ruta
que la produce, haciendo que la producción de la sustancia disminuya o se detenga cuando
haya suficiente cantidad. Esta es una forma de retroalimentación negativa. Las principales
vías metabólicas, como el ciclo del ácido cítrico, hacen uso de este mecanismo.

Casi todas las enzimas son mucho más grandes que los sustratos sobre los que actúan, y solo
una pequeña parte de la enzima (alrededor de 3 a 4 aminoácidos) está directamente
involucrada en la catálisis. La región que contiene estos residuos encargados de catalizar la
reacción es denominada centro activo. Las enzimas también pueden contener sitios con la
capacidad de unir cofactores, necesarios a veces en el proceso de catálisis, o de unir pequeñas
moléculas, como los sustratos o productos (directos o indirectos) de la reacción catalizada.
Estas uniones de la enzima con sus propios sustratos o productos pueden incrementar o
disminuir la actividad enzimática, dando lugar así a una regulación por retroalimentación
positiva o negativa, según el caso.

Los organismos vivos se pueden dividir en dos grandes grupos según la forma química a
través de la que obtiene carbono del medio. Los autótrofos (tales como bacterias
fotosintéticas, las algas verdes y las plantas superiores) utilizan dióxido de carbono de la
atmosfera como única fuente de carbono a partir de la cual construyen todas sus biomoleculas
carbonadas. Algunos organismos autotróficos, tales como cianobacterias, pueden utilizar
también el nitrógeno atmosférico para generar todos sus compuestos nitrofenados. Los
heteretrofos no pueden utilizar dióxido de carbono atmosférico, por lo que han de obtener
carbono de ambiente en forma de moléculas organicas relativamente complejas tales como la
glucosa. Los animales multicelulares y la mayoría de microrganismos son heterotróficos. Las
células y organismos autotróficos son relativamente autosuficientes, mientras que las células
y organismo heterotróficos han de subsistir a partir de productos de otro organismos. Muchos
organismo autotróficos son fotosintéticos y obtienen su energia a partir de la luz solar,
mientras que los organismos heterotróficos obtienen su energia de la degradación de
nutrientes organicos producidos por los autótrofos. En nuestra biosfera, organismos
autótrofos y heterótrofos viven en un gran ciclo interdependiente en el que los organismos
autótrofos utilizan dióxido de carbono atmosférico para construir sus biomoleculas organicas,
generando alguno de ellos oxigeno a partir de agua. Los heterotrofos, a su vez, utilizan los
productos organicos de los autótrofos como nutrientes y devuelven dióxido de carbono a la
atmosfera. Algunas de las reacciones de oxidación que producen dióxido de carbono también
consumen oxigeno, convirtiéndolo en agua. Así carbono, oxigeno y agua se ciclan
constantemente entre los mundos heretroficos y autrotroficos, con la energia solar como
fuerza motriz.
METABOLISMO DE GLUCIDOS

Los glúcidos constituyen el principal combustible del organismo. Se ingiere con la dieta
principalmente en la forma de polisacáridos (almidón) y disacáridos (sacarosa y lactosa). El
aporte más importante del almidón proviene de los cereales, como trigo y maíz, y de algunas
hortalizas. La fuente de sacarosa son la caña de azúcar y la remolacha, y la de lactosa, la leche.
Luego de la digestión, los glúcidos pasan a la circulación como monosacáridos hacia el hígado,
el principal es la glucosa. Otros monosacáridos provistos por la dieta, como la fructosa y la
galactosa, son convertidos en glucosa, por lo tanto tienen un destino metabólico común. Los
niveles de glucosa en la circulación dependen de un aporte exógeno (alimentos) y de un
aporte endógeno (glucogenolisis y glucogénesis). Además de prov eer energía mediante la
generación de ATP, la glucosa puede almacenarse como reserva energética (glucógeno) en los
distintos tejidos (hígado y musculo) o generar productos metabólicos intermedios necesarios
para la síntesis de otros compuestos indispensables. Ejemplo de esto es la síntesis, a través del
ciclo de las pentosas*, de la ribosa que, junto con la 2-desoxirribosa, integran moléculas
biológicas importantes como ATP, NAD+, FAD, CoA, ADN Y ARN. Por otra parte, otros glúcidos
forman parte de glicoproteinasa y glicolipidos que desmpeñan papeles funcionales
(receptores o enzimas) y estructurales ( constiuyentes de membrana).

Digestión. Para ser absorbidos por las células intestinales, todos los glúcidos deben ser
degradados a su forma más simple, los monosacáridos. En la boca los almidones son atacados
por la amilasa presente en la saliva, el pH optimo para que actué es de 6,7, una vez que ingresa
el bolo alimenticio al estomago, el pH acido del jugo gástrico la inactiva. La digestión del
almidón se realiza fundamentalmente en el intestino por acción de la amilasa pancreática, con
propiedades idénticas a la salival. Estas endoamilasa; catalizan la hidrolisis de las uniones
glucosidicas α 1-4. Los productos finales de la digestión son maltosa, maltotriosas y dextrinas,
las cuales son hidrolizadas hasta glucosa libre por acción de las enzimas del borde en cepillo
de la mucosa intestinal. Estas enzimas se dividen dos grupos:

- α-glicosidasa: enzimas que se localizan en las microvellosidades, particularmente del

yeyuno, se encuentran disacarasas( sacarasa, maltasa e isomaltasa) y una
oligosacarasa (glicamilasa)
- β-glicosidasas: la mas importante, es la lactasa (disacarosidasa), muy activa en el
lactante, luego baja su actividad, parece deberse a un aumento en la degradación de la
enzima reguladora de tiroxina.

Los enterocitos que revisten las vellosidades del intestino delgado contienen cuatro enzimas,
lactasa, sacarasa, maltasa y a-dextrinasa, que descomponen los disacáridos lactosa, sacarosa y
maltosa, así como los otros polímeros pequeños de glucosa, en sus monosacáridos
constituyentes. Estas enzimas se encuentran en los enterocitos que revisten el borde en
cepillo de las vellosidades intestinales, de forma que la digestión de los disacáridos tiene lugar
cuando entran en contacto con ellas.

Como resultado de la acción de estas enzimas, se forma: glucosa, fructosa y sacarosa.

Disacáridos. El 100% de la sacarosa ingerida es desdoblada por sacarasa del borde en cepillo
para dar glucosa y fructosa. Toda la lactosa de los alimentos es hidrolizada en galactosa y
glucosa por acción de la lactasa. La actividad de la lactasa es elevada en el lactante y va
declinando en el transcurso de la vida. En adultos, especialmente de origen asiático y africano,
es común que desaparezca o caiga a niveles muy bajos. Sin embargo, algunas personas
mantienen actividad de lactasa durante toda la vida, este es un rasgo genético conocido como
persistencia de lactasa. La ausencia o deficiencia de lactasa desde el nacimiento, se conoce
como intolerancia a la lactosa, es una condición hereditaria bastante rara. Las personas
afectadas no toleran la leche o derivados que contengan lactosa. La incapacidad para
hidrolizar este disacárido determina su acumulación en el intestino y causa problemas, a veces
graves. Por simple efecto osmótico, la lactosa no digerida atrae agua hacia la luz del intestino
delgado. Además, las bacterias de la flora la degradan por procesos fermentativos, y generan
compuestos con acción irritante sobre la mucosa, lo cual produce, enteritis, flatulencia y diarrea.
Una gran parte de las persona que creen tener intolerancia a la lactosa no presentan en realidad
malabsorción de lactosa, por lo que sus síntomas gastrointestinales no tienen relación con el
consumo de lactosa sino que se deben a la presencia de enfermedades no diagnosticadas, tales
como la enfermedad celíaca, la enfermedad inflamatoria intestinal o el sobrecrecimiento
bacteriano. Asimismo, la intolerancia a la lactosa con frecuencia es confundida con una alergia a
la leche, especialmente difícil de diagnosticar cuando es no mediada por IgE.

La lactosa se fracciona en una molécula de galactosa y otra de glucosa. La sacarosa se divide

en una molécula de fructosa y otra de glucosa. La maltosa y los demás polímeros pequeños de
glucosa se fraccionan en múltiples moléculas de glucosa. De esta forma, los productos finales
de la digestión de los hidratos de carbono son todos monosacáridos hidrosolubles, que se
absorben de inmediato y pasan a la sangre portal.

El ser humano no puede digerir celulosa, polisacárido abundante en alimentos vegetales, pues
no posee enzimas con acción hidrolitica sobre enlaces β 1-4, entre glucosas. Mucho animales,
pueden digerirla, esta acción no se debe a enzimas digestivas propias, sino a las de bacterias
de la flora intestinal. Es un ejemplo de simbiosis que permite al organismo aprovechar una
importante fuente de nutrientes. La celulosa y otros alimentos (pectina, gomas) y la lignina
forman la llamada fibra dietaria. Que se define como todos los productos resistentes a la
hidrolisis de las enzimas digestivas de los humanos. También se considera fibra dietaria al
almidon resistente.

En el intestino grueso parte de la fibra dietaría, especialmente las pectinas, es fermentada or

bacterias de la flora normal, y se generan ácidos de cadena corta (acético, propiónico y
butírico) y gases (hidrogeno y metano). Los acidos grasos son usados por las células de la
mucosa (colonocitos) y son también absorbidos y enviados por la vena porta al hígado. El
resto de fibra no modificada se elimina con las heces y contribuye a aumentar la masa de
materia fecal, disminuyendo el estreñimiento. Las condiciones del medio creadas por la
fermentación bacteriana se consideran favorables (prevenir cáncer de colon). También se ha
señalado que la fibra fija lípidos y reduce la absorción de grasas y colesterol.
ABSORCION. La glucosa y la galactosa comparten el mismo sistema de transporte en la
membrana del borde en cepillo. Un sistema de cotransporte activo Na-glucosa denominado
SGLT. Este sistema es impulsado por el gradiente de Na creado por la Na-K-ATPasa, situada en
la membrana basolateral del enterocito. El SGLT1 cotransporta glucosa o galactosa y Na desde
el lumen hacia el interior de las células. En ausencia de Na, la glucosa es incapaz de fijarse al
SGLT1, pero en presencia de dicho catión la proteína sufre un cambio conformacional que
permite la fijación de glucosa. Por lo tanto, en la proteína hay dos sitios activos, uno para el
Na, vinculado con un residuo de tirosina, y el otro para el azúcar, con un residuo de lisina. La
mayor afinidad del transportador es para la D-glucosa, le sigue la D-galactosa y en menor
grado, la D-xilosa, que es una pentosa. El transportador fija Na por un proceso dependiente de
voltaje y el cambio conformacional expone los sitios fijadores de Na y azúcar secuencialmete
hacia el exterior y el interio de la membrana. La fijación y transporte de azúcar son inhibidos
por la floricina.Cuando el azúcar ha alcanzado una concentración mas elevada en el citosol de
enterocitos que en el espacio intersticial, pasa a este utilizando el sistema de transporte
facilitada GLUT2, inserto en la membrana basolateral. Una pequeña porción es utilizada por la
mismas celulas de la mucosa para sus necesidades y la mayor parte difunde hacia la
circulación. Alcanza la luz de los capilares sanguíneos para ser conducido al hígado por la
vena porta

La fructosa a diferencia de la glucosa y la galactosa penetra en los enterocitos gracias a un

sistema de transporte facilitado en la membrana apical(GLUT).se han identeificado 14 tipos
diferente de proteínas. La proteína especifica para el ingreso de fructosa es GLUT5. Además
de los transportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) la glucosa al igual que la
fructosa pueden ingresar a los enterocitos mediante este transportador, presentes en la
membrana apical y basolateral. La Glucosa se absorbe en su mayoría mediante los SGLT y en
un pequeño porcentaje mediante los GLUT a nivel del Yeyuno e Íleon. La presencia de glucosa
aumenta la absorción de fructosa. Desde el interior de la celula la fructosa llega al espacio
intesticial y la sangre por transportadores GLUT5 o GLUT2(al igual que la glucosa).

Una vez que la Glucosa, Galactosa y Fructosa se encuentran dentro del Enterosito pueden ser
transportadas hacia el torrente sanguíneo. GLUT2 son las únicas proteínas facilitadoras con
afinidad hacia los 3 sustratos monosacáridos. El Na es bombeado al espacio intercelular, lo
cual produce un gradiente osmótico y por ende, la absorción de agua. La presencia de azúcar
en la luz intestinal estimula la absorción de Na y de agua. El aumento de osmolaridad
intersticial en la mucosa es seguido del transporte de los agentes osmóticos a la submucosa
por difusión o por las vénulas, esto provoca hipertonicidad de la submucosa, lo cual, a su vez,
produce vasodilatación, en parte por la liberación del factor relajante derivado del endotelio;
ello explica la hiperemia absortiva responsable del aumento del flujo sanguíneo intestinal
durante el estado absortivo.

La glucosa tiene varios destinos, entre ellos dirigirse al hígado por la circulación portal, la
fructosa y la galactosa, tienen el mismo destino ser convertidas en glucosa en el hígado. Otros
de los destinos son:
Las células musculares y cardiacas utilizan rápidamente la glucosa. La insulina estimula el
transporte de glucosa al interior de ambos tipos de células mediante GLUT-4. En ausencia de
insulina, GLUT-4 se encuentra en vesículas membranosas localizadas en el citosol de las
células con lo que no puede facilitar el transporte de glucosa. La unión de la insulina con el
receptor inicia una cascada de señalización que promueve la traslocacion y fusión de las
vesículas que contienen GLUT -4 para el ingreso de glucosa. Una vez captada, la glucosa puede
ser utilizada por la glucolisis para dar piruvato, el cual es utilizado por el complejo piruvato
deshidrogenasa y el ciclo de Krebs para proporcionar ATP. A diferencia de los otros tejidos, el
musculo y el corazón pueden sintetizar cantidades considerables de glucosa que estos tejidos
almacenan para su consumo ulterior.

En el tejido adiposo, al igual que en el musculo, la captación de glucosa depende, y es activada,

por la insulina. La glucosa ingresada sigue lo mismo pasos, es convertida a piruvato que se
utiliza primordialmente para la síntesis de acidos grasos. La vía de pentosa fosfato es
importante, ya que el NADPH es necesario para los pasos reductores en la síntesis de ácidos
grasos. el tejido adiposos también tiene la capacidad de glucogenogenesis y glucogenolisis,
pero estos procesos están mas limitados en este tejido que en el musculo, hígado y corazón.

El hígado posee el mayor número de formas de utilizar la glucosa. La captación tiene lugar de
forma independiente de la insulina por medio de GLUT-2. La glucosa es utilizada en buena
proporción por la via pentosas fosfato para la producción de NADPH, el cual es necesario para
la síntesis reductora, el mantenimiento del glutatión en estado reducido y numerosas
reacciones catalizas por los sistemas enzimáticos del retículo endoplasmatico. Una función
menos importante pero no menos vital, es la provisión de ribosa fosfato. La glucosa también
se utiliza para la síntesis de glucógeno, el hígado es el lugar de mayor almacenamiento. La
glucosa también se puede utilizar en la ruta del acido glucuronico, importante en la
destoxificacion de fármacos y bilirrubina. Posee además capacidad de glucolisis y el piruvato
se utiliza como fuente de acetil-CoA para oxidación completa en el ciclo de Krebs y síntesis de
grasa. A diferencia de otros tejidos el hígado es el único capaz de convertir precursores
tricarbonados, como el lactato, piruvato, glicerol y alanina, en glucosa por el proceso de
gluconeogénesis. Ciclo de Krebs. La vía de las pentosa fosfato es activa en estas células y
genera parte del NADPH necesario para síntesis reductora y para el mantenimiento del
glutatión en estado reducido.

El cerebro capta la glucosa por transporte facilitado, en una forma que es independiente de
insulina, mediante GLUT-3. La glucolisis en el cerebro da a lugar a piruvato, el es oxidado a
CO2 y H2O gracias a la combinación del complejo de la piruvato deshidrogenasa.

La glucosa que utiliza la celular puede provenir de la circulación o de los depósitos

intercelulares de glucógeno. La glucosa no difunde fácilmente la membrana, aun cuando
existen elevados gradientes de concentración entre el espacio extracelular y la celula. No
obstante, su difusión con cierta libertad mediante el mecanismo de difusión facilitada, este
mecanismo esta formado por una familia de proteínas trasportadoras especificas, a las cual se
les designa las siglas GLUT, cadenas polipeptidicas de unos 500 aminoacidos, que forman un
canal por donde ingresa la glucosa. Se han indentificado 14 miembros de esta familia, cada
uno tiene una ubicación y características propias, adaptadas a la necesidad metabólica de los
distintos tejidos del organismo.

Para que se efectúe el ingreso de la glucosa, se deben formar previamente uniones débiles
(tipo puentes de hidrógeno) entre los grupos hidroxilo y carboxilo del GLUT y los grupos
hidroxilo de la glucosa. La glucosa ingresa a la célula en cuatro etapas: 1) se une al
transportador en la cara externa de la membrana; 2) el transportador cambia de
conformación y la glucosa y su sitio de unión quedan localizados en la cara interna de la
membrana; 3) el transportador libera la glucosa al citoplasma, y 4) el transportador libre
cambia nuevamente de conformación, expone el sitio de unión a la glucosa en la cara externa y
retorna a su estado inicial.

Pero el transporte de glucosa por las membrana de la mayoría de las células es muy diferente
al de la membrana gastroinstestinal o al del epitelio de los tubulos renales. En ambos casos, la
glucosa es transportada por un mecanismo de contrasporte activo de sodio-glucosa, en el que
el trasporte activo de sodio provee la energía para absorber la glucosa contra una diferencia
de concentración. Esta formado por tres tipos de trasportadores SGLT, que se diferencian en
varios aspectos como: 1) la afinidad por la glucosa y el sodio; 2) el grado de inhibición frente a
la florizina; 3) la capacidad para transportar glucosa o galactosa, y 4) la ubicación tisular.
Todos los SGLT tienen una estructura secundaria similar, con catorce dominios
transmembranales en orientación α hélice.

La glucosa se metaboliza de forma diferente en diversas células.

Después de penetrar la membrana mediante transporte facilitado por GLUT-1, la glucosa se

metaboliza principalmente por glucolisis en los hematíes. Dado que estos no presentan
mitocondrias, el producto final es el acido láctico, el cual es liberado a la sangre. La glucosa
utilizada por la via de las pentosa fosfato en los eritrocitos proporciona NADPH para
mantener el glutatión en estado reducido, el cual tiene un papel importante en la destrucción
de peróxidos organicos y del peróxido de hidrogeno, estos provocan daños irreversibles a las
membranas, ADN y otros componentes celulares.

FOSFORILACION DE GLUCOSA

La reacción de fosforilacion es el paso inicial de todas las vías de utilización de monosacáridos

cualquiera sea el destino ulterior de la glucosa. Se transforma la glucosa en glucosa-6-fosfato
catalizada por hexoquinasas. Existen cuatro isozimas de hexoquinasas. La I, II, y III son un
tanto inespecíficas se encuentran en variadas proporciónes en los tejidos, fosforilan en el C6 a
otras hexosas además de la glucosa. En consecuencia, a los niveles de hexosas existentes en
los tejidos, estas enzimas trabajan a su máxima velocidad y su actividad no se modifica por los
cambios que experimenta la glucemia. Las concentraciones fisiológicas de glucosa se
encuentran en niveles en los cuales las hexoquinasas I a III están saturadas y la reacción es de
orden cero con respecto al sustrato, siguen la cinética de michaelis-menten. Las hexoquinasas
I a III son inhibidas alostericamente por G-6-P, producto de la reacción.
La isozima IV, denominada glucoquinasa, se encuentra exclusivamente en el hígado, donde
responde a los cambios de los niveles de glucosa en el ambiente al aumentar o reducir la
síntesis de glucógeno, y en las células B de islotes de Langerhans en páncreas, donde sirve
como sensor para controlar la liberación de insulina y de manera similar, la liberación de
glucagón por las células alfa. Es altamente especifica, solo utiliza D-glucosa como sustrato.

Las características de estas enzimas tienen gran importancia funcional. Las isozimas I a III
aseguran continua utilización de glucosa por las células y provision permanente de energía
aun cuando la glucemia experimenta oscilaciones. La glucoquinasa, en cambio, solo permite
captar glucosa cuando los niveles en sangre aumentan, por ejemplo: después de una comida.

Las hexoquinasas I a III se expresan costitutivamente en las células, en cambio, la síntesis de

glucoquinasa es inducida por insulina. Todas requieren de ATP, como donante de fosfato y
energía, y también Mg. El complejo ATP-Mg actua como sustrato.

La principal razón para la fosforilación inmediata de la glucosa es evitar la difusión fuera de la

célula. La fosforilación agrega un grupo fosfato cargado, por lo que la glucosa 6-fosfato no
puede atravesar fácilmente la membrana celular. De esta manera se ve obligada a seguir las
alternativas metabólicas, glucolisis, glucogenogenesis, glucogenolisis, gluconeogénesis, ciclo
Krebs. Por otra parte la rápida conversión mantine baja la concentración intracelular de
glucosa y el gradiente favorable para mas ingreso de glucosa

GLUCOLISIS

Es la principal vía del catabolismo de glucosa, esta constituida por una secuencia de
reacciones que convierten cada molécula de glucosa en dos piruvatos o de lactato. el cual es
capaz de seguir otras vías metabólicas y así continuar entregando energía al organismo. Esta
ruta se realiza tanto en ausencia como presencia de oxígeno, definido como proceso
anaeróbico en este caso. La energía libre liberada en este proceso se usa para formar las
moléculas de alta energía ATP y NADH. El ATP puede ser usado como fuente de energía para
realizar trabajo metabólico, mientras que el NADH puede tener diferentes destinos. Puede
usarse como fuente de poder reductor en reacciones anabólicas; si hay oxígeno, puede
oxidarse en la cadena respiratoria, obteniéndose 5 ATP (2.5 por cada NADH); si no hay
oxígeno, se usa para reducir el piruvato a lactato (fermentación láctica), o a CO2 y etanol
(fermentación alcohólica), sin obtención adicional de energía. La glucolisis puede dividirse en
dos fases.

En la primera parte la hexosa sufre dos fosforilaciones y termina divida en dos triosas-fosfato.
El primer paso es la fosforolizacion en el carbono 6 de la glucosa por una hexoquinasa que
utiliza el fosfato de un ATP para formar glucosa-6-fosfato. Por un proceso de isomerización, la
G-6-F es convertida en Fructosa-6-fosfato, catalizada por la fosfoglucoisomerasa, esta reacción
es reversible. La F-6-F es fosforilada en el carbono 1 se transforma en fructosa 1,6 bifosfato,
catalizada por la fosfofructoquinasa, esta reacción requiere gasto de ATP.

La enzima aldolasa rompe la F-6-B en dos triosas: dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehido -

3-fosfato. Puesto que solo el gliceraldehído-3-fosfato puede seguir los pasos restantes de la
glucólisis, la otra molécula generada por la reacción anterior (dihidroxiacetona-fosfato) es
isomerizada (convertida) en gliceraldehído-3-fosfato, gracias a una isomerasa (TFI).

Los grupos aldehído de los azúcares de la triosa se oxidan, y se les añade fosfato inorgánico,
formando 1,3-bisfosfoglicerato, catalizado por la enzima gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa. Técnicamente, el grupo aldehído se oxida a un grupo acil-fosfato, que es un
derivado de un carboxilo fosfatado. Este compuesto posee una energía de hidrólisis
sumamente alta. Mientras el grupo aldehído se oxida, el NAD+ se reduce, lo que hace de esta
reacción una reacción redox. El NAD+ se reduce por la incorporación de algún [H+] dando
como resultado una molécula de NADH de carga neutra. la enzima fosfoglicerato quinasa
transfiere el grupo fosfato de 1,3-bisfosfoglicerato a una molécula de ADP, formando un ATP
y 3-fosfoglicerato. Como la glucosa se transformó en 2 moléculas de gliceraldehído, en total se
recuperan 2 ATP en esta etapa. Esta manera de obtener ATP sin la necesidad de O2 se
denomina fosforilación a nivel de sustrato. Se isomeriza el 3-fosfoglicerato procedente de la
reacción anterior dando 2-fosfoglicerato, la enzima que cataliza esta reacción es la
fosfoglicerato mutasa. Lo único que ocurre aquí es el cambio de posición del fosfato del C3 al
C2. Se produce una deshidratación en el 2-fosfoglicerato para generar un compuesto rico en
energía, el fosfoenolpiruvato, catalizado por la enzima enolasa. Desfosforilación del
fosfoenolpiruvato, obteniéndose piruvato y ATP. Reacción irreversible mediada por la
piruvato quinasa.
El piruvato formado puede seguir distintos caminos. Cuando la disponibilidad de oxigeno es
escasa o nula (anaerobiosis), el piruvato es reducido a lactato por la lactato deshidrogenosa.
Esto tiene gran importancia, en ausencia de oxigeno, el NADH formado en la oxidación de
gliceraldehido 3 fosfato no puede oxidarse a NAD cediendo sus equivalente a la cadena
respiratoria pues esta no funciona (en aerobisis, esa transferencia es realizada por via
indirecta, a través de lanzaderas). La glucolisis esta limitada por la disponibilidad de NAD , se
detiene cuando todo el NAD existente en el citosol se reduce a NADH. La conversión de
piruvato en lactato es un mecanismo que asegura la reoxidacion de NADH y permite el
funcionamiento sostenido de la glucolisis.

Esta reacción explica por qué el lactato es el producto final de la glucolisis en tejidos que
funcionan en relativa anaerobisis, ejemplo: musculo esquelético durante ejercicio.

OXIDACION DEL PIRUVATO

Cuando existe adecuada provision de oxigeno, el piruvato producido en la via glucolitica es

oxidado a CO₂ y H₂0, incluso el lactato formado en anaerobiosis sigue el mismo destino
cuando hay disponibilidad de oxigeno, para ellos debe ser convertido en piruvato pro acción
de la lactato deshidrogenasa. De esta manera el lactato resultante de la actividad muscular
puede utilizado como combustible.

El piruvato (que posee tres átomos de carbono) generado en la etapa de glucólisis sale del
citoplasma y atraviesa la membrana externa mitocondrial de forma pasiva debido a la alta
permeabilidad de la misma. Posteriormente, ingresa a la matriz mitocondrial mediante un
mecanismo de simporte con protones que le permite atravesar la membrana interna de la
mitocondria (utilizando la fuerza protonmotriz generada por la cadena respiratoria). Aquí
cumple su primer paso de su degradación por descarboxilacion oxidativa, en la cual pierde el
grupo carboxilo, se desprende CO2 y queda un resto de dos carbonos (acetilo o acetato)

Este proceso esta catalizado por un sistema multienzimatico denominado complejo piruvato
deshidrogenasa, constituido por multiples copias de tres enzimas: piruvato descarboxilasa,
dihidrolipoiltransacetilasa y dihidropoil deshidrogenasa. Además participan cinco coenzimas:
pirofosfato de tiamina (PPF), acido lipoico, CoA, FAD y NAD.

La reacción es compleja: primero por acción de la enzima E1, el piruvato pierde su grupo
carboxilo y se desprende CO2. La coenzima PPF unida a E1 actúa como aceptadora y
transportadora del resto de los dos carbonos. La siguiente reacción catalizada por E2, es la
oxidación de los dos carbonos a acetato por perdida de dos H que son captado por el acido
lipoico. El acetato es transferido a la CoA y se forma acetil-CoA. La E3 ligada a FAD capta los H
del para regenerar lipoato. Finalmente el FADH, cede los equivalentes de reducción NAD+ y se
libera al medio NADH + H+, este cede sus H a la cadena respiratoria, donde finalmente se unen
con oxigeno para formar agua.
Podemos resumir la oxidación del piruvato de la siguiente manera:

- Dos moléculas de piruvato se convierten en dos moléculas de acetil-Co A.

- Se liberan dos carbonos como dióxido de carbono (de los seis que originalmente se
encontraban en la glucosa).
- Se generan 2 NADH a partir de NAD+

¿Para qué sintetizar acetil-CoA? El acetil-CoA funciona como el combustible del ciclo de krebs
en la siguiente etapa de la respiración celular. La adición de acetil-CoA ayuda a activar el
grupo acetilo y lo prepara para experimentar las reacciones necesarias para entrar al ciclo del
ácido cítrico o de krebs.

CICLO DE KREBS

Es una ruta metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas, que forma parte de la
respiración microcelular, en todas las células aerobias, donde es liberada energía almacenada
a través de la fosforilacion del acetil-CoA derivado de carbohidratos, lípidos y proteínas en
dióxido de carbono y energía química en forma de ATP. Toma el Acetil-CoA -producida por la
oxidación del piruvato y derivada originalmente de la glucosa- como su materia prima y, en
una serie de reacciones redox, recolecta gran parte de la energía de sus enlaces en forma de
moléculas de NADH, FADH₂ y ATP. Los acarreadores de electrones reducidos NADH y FADH₂
generados en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos pasarán sus electrones a la cadena de
transporte de electrones y, mediante fosforilación oxidativa, generarán la mayor parte del
ATP producido en la respiración celular.

El ciclo del ácido cítrico tiene lugar en la matriz de la mitocondria al igual que la conversión
del piruvato en acetil-coA (en procariontes, todos estos pasos suceden en el citoplasma). El
ciclo del ácido cítrico es un circuito cerrado de ocho etapas principales en el que la última
parte de la vía regenera la molécula utilizada en el primer paso.

Se produce una condensación entre el acetil CoA (2c) con el oxalacetato(4c) y forman el
citrato (6 c), catalizado por la citrato sintasa. Por un proceso de isomerización el citrato se
convierte en isocitrato, primero se deshidrata y luego se rehidrata, catalizado por la acotinasa.
El isocitrato experimenta una deshidrogenacion para convertirse en oxalosuccinato,
catalizado por isocitrato deshidrogenasa, oxidorreductasa que utiliza NAD como coenzima y
genera NADH. La misma enzima cataliza la descarboxilacion de oxalosuccinato para dar α-
cetogluterato. Luego el α-cetoglutarato se oxida, lo que reduce un NAD en NADH y en el
proceso libera una molécula de dióxido de carbono. La molécula de cuatro carbonos
resultante se une a la coenzima A y forma el inestable compuesto succinil-CoA. La enzima que
cataliza este paso, α-cetoglutarato deshidrogenasa, también es importante en la regulación del
ciclo del ácido cítrico. la CoA de la succinil-CoA se sustituye con un grupo fosfato que luego es
transferido a ADP para obtener ATP. En algunas células se utiliza GDP (guanidín difosfato) en
lugar de ADP, con lo que se obtiene GTP (guanidín trifosfato) como producto. - al igual que el
ATP sirven como fuentes de energía y ambos pueden convertirse el uno en el otro. La molécula
que se produce durante el ciclo del ácido cítrico depende del organismo y del tipo de célula (por
ejemplo, las células cardiacas humanas generan ATP, pero las hepáticas GTP-. La molécula de
cuatro carbonos producida en este paso se llama succinato. Se oxida el succinato y se forma
otra molécula de cuatro carbonos llamada fumarato. En esta reacción se transfieren dos
átomos de hidrógeno (junto con sus electrones) a FAD para formar FADH₂. Catalizado por la
succinato-deshidrogenasa, esta se encuentra incrustada en la membrana interna de la
mitocondria, por lo que el FADH₂ puede transferir sus electrones directamente a la cadena de
transporte de electrones - El FAD es un mejor receptor de electrones que el NAD, o sea que tiene
una mayor afinidad, o avidez, por los electrones. El succinato no es un gran donador de
electrones, o sea que tiene una afinidad bastante alta por los electrones y no está tan dispuesto a
donarlos. El NAD no tiene la avidez por los electrones suficiente para quitárselos al succinato,
pero el FAD sí-. Se le añade una molécula de H₂O al fumarato, con lo que se convierte en otra
molécula de cuatro carbonos llamada malato, catalizado por la fumarasa. Finalmente, el
malato se oxida y pierde los H, y se transforma en oxalacetato, por la malato-deshidrogenasa,
en presencia de NAD que se reduce a NADH.
En una sola vuelta del ciclo, entran dos carbonos del acetil-CoA y se liberan dos moléculas de
dióxido de carbono

- Se generan tres moléculas de NADH y una de FADH₂.

- Se produce una molécula de GTP.

Estas cifras son para una vuelta del ciclo, que corresponde a una molécula de acetil-CoA. Cada
glucosa produce dos moléculas de acetil-CoA, por lo que debemos multiplicar estas cifras por
dos si queremos conocer el rendimiento por glucosa.

FOSFORILACION OXIDATIVA

La fosforilación oxidativa es un proceso metabólico que utiliza energía liberada por la

oxidación de nutrientes para producir adenosina trifosfato (ATP). Se le llama así para
distinguirla de otras rutas que producen ATP con menor rendimiento, llamadas "a nivel de
sustrato". Se calcula que hasta el 90 % de la energía celular en forma de ATP es producida de
esta forma. La cadena de transporte de electrones es una serie de proteínas y moléculas
orgánicas que se encuentran en la membrana interior de la mitocondria. Los electrones pasan
de un miembro de la cadena de transporte al siguiente en una serie de reacciones redox. La
energía liberada en estas reacciones se captura como un gradiente de protones, el cual se
utiliza a su vez para para formar ATP en un proceso llamado quimiosmosis. En conjunto, la
cadena de transporte de electrones y la quimiosmosis constituyen la fosforilación oxidativa.

La misión de la cadena transportadora de electrones es la de crear un gradiente

electroquímico que se utiliza para la síntesis de ATP. Dicho gradiente electroquímico se
consigue mediante el flujo de electrones entre diversas sustancias de esta cadena que
favorecen en último caso la translocación de protones que generan el gradiente anteriormente
mencionado

Los electrones son donados por el NADH y FADH reducidos en el ciclo de kreb, estos
electrones. Conforme los electrones viajan a través de la cadena, se desplazan de un mayor
nivel de energía a uno inferior y se mueven de moléculas menos ávidas de electrones o otras
más ávidas. En estas transferencias de electrones "cuesta abajo" se libera energía y varios de
los complejos de proteína utilizan la energía liberada para bombear protones desde la matriz
mitocondrial al espacio de intermembranal para formar un gradiente de protones. Después de
los dos primeros complejos, los electrones del NADH y del FAD recorren exactamente la
misma ruta. El complejo I y el II transfieren sus electrones a un acarreador pequeño y móvil
de electrones llamado ubiquinona (Q) que se reduce y transforma en QH2, se transporta por la
membrana y entrega sus electrones al complejo III. El movimiento de los electrones por el
complejo III bombea más protones a través de la membrana y luego los electrones se
transfieren a otro acarreador móvil llamado citocromo C (cit C). El cit C transporta los
electrones hacia el complejo IV. Finalmento el complejo IV se los da a una molecula de oxigeno
que actua como aceptora de estos y formar H2O, para que la cadena pueda quedar libre, por
eso es imporante respirar para que las cadenas de electrones no se bloqueen.
El pasaje de electrones genera un gradiente de protones a través de la membrana interna de la
mitocondria: en el espacio intermembranal hay una concentración más alta de protones y en
la matriz hay una concentración más baja. Asi que los protones del espacio intramembranal
van a tender a volver hacia la matriz y como los otros complejos son en un solo sentido
solamente cuentan con un canal disponible: una proteína transmembranal conocida como
ATP sintasa. Conceptualmente, la ATP sintasa es muy parecida a las turbinas de un planta de
energía hidroeléctrica. En vez de activarse con agua, se activa con el flujo de iones de H que se
desplazan por su gradiente electroquímico. Este flujo causa que la ATP sintasa gire y catalice
la adición de un fosfato a ADP, para formar ATP, gracias a la energia proporcionado por el
pasaje de protones.

se necesita que fluyan cuatro iones de H+ hacia la matriz a través de la ATP sintasa para
producir la síntesis de una molécula de ATP. Cuando los electrones del NADH se mueven a
través de la cadena de transporte se bombean 10 iones de H+ desde la matriz hacia el espacio
intermembranal, por lo que cada NADH resulta en 2.5 moléculas de ATP, aproximadamente.
Los electrones del FADH2 , que se incorporan a la cadena en una etapa posterior, impulsan el
bombeo de solo 6 H , lo que lleva a la producción de casi 1.5 ATP. Se estima entonces un
rendimiento energético que por cada par de electrones dondados por NADH y FADH₂ se
forman de 2 a 3 ATP.

Para ver cómo una molécula de glucosa se convierte en dióxido de carbono y cómo se
recolecta su energía en forma de ATP y NAD en una de las células de tu cuerpo, vamos a ver
paso a paso las cuatro etapas de la respiración celular.

- Glucólisis. En la glucólisis, la glucosa —un azúcar de seis carbonos— se somete a una

serie de transformaciones químicas. Al final, se convierte en dos moléculas de
piruvato, una molécula orgánica de tres carbonos. En estas reacciones se genera ATP y
NAD+ se convierte en NADH.
- Oxidación del piruvato. Cada piruvato de la glucólisis viaja a la matriz mitocondrial,
que es el compartimento más interno de la mitocondria. Ahí, el piruvato se convierte
en una molécula de dos carbonos unida a coenzima A, conocida como acetil-CoA. En
este proceso se libera dióxido de carbono y se obtiene NADH.
- Ciclo del ácido cítrico. El acetil-CoA obtenido en el paso anterior se combina con una
molécula de cuatro carbonos y atraviesa un ciclo de reacciones para finalmente
regenerar la molécula inicial de cuatro carbonos. En el proceso se genera ATP, NADH y
FADH₂ , y se libera dióxido de carbono.
- Fosforilación oxidativa. El NADH y el FADH₂ producidos en pasos anteriores
depositan sus electrones en la cadena de transporte de electrones y regresan a sus
formas "vacías" (NAD+ y FAD). El movimiento de los electrones por la cadena libera
energia que se utiliza para bombear protones fuera de la matriz y formar un gradiente.
Los protones fluyen de regreso hacia la matriz, por la ATP sintasa, para generar ATP.
Al final de la cadena de transporte de electrones, el oxigeno recibe los electrones y
recoge protones del medio para formar agua.
La glucolisis a partir de una molecula de glucosa proporciona dos moléculas de acetil-coA. De
modo que, a través del ciclo de Krebs, la glucosa provee 6 NADH y 2 FADH2, que al ser
oxidados en la mitocondria generan 22 ATP. Además, si suman los ATP originados
previamente a la formación de acetil coA, la oxidación de la glucosa a CO2 y H2O proporciona
un total de 36 ATP, que agregados a los 2 ATP formados a partir del GTP sumarian 38 ATP.
CICLO DE CORI

El ciclo de Cori es la circulación cíclica de la glucosa y el lactato entre el músculo y el hígado. A

lo largo del ciclo, el glucógeno muscular es desglosado en glucosa y ésta es transformada a
piruvato mediante la glucólisis. La actividad muscular requiere ATP, al comenzar la actividad
física, la medula adrenal libera epinefrina que estimula la glucogenolisis. La descomposición
del glucógeno, libera glucosa en forma de glucosa-1-fosfato (G-1-P). El G-1-P se convierte en
G-6-P por la enzima fosfoglucomutasa. El G-6-P se alimenta fácilmente en la glucólisis (o
puede ingresar en la vía de la fosfatasa pentosa si la concentración de G-6-P es alta), para dar
lugar a piruvato, 2ATP y NADH. Si los niveles de oxígeno son suficientes, el piruvato producido
durante la glicólisis se convierte en acetil-coA y entra en el ciclo de Krebs y ocurre la
respiración celular aeróbica. Al mismo tiempo, se libera glucagón en el páncreas, una
hormona que estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesisen el hígado. La glucosa-6-fosfato
producida en el hígado se desfosforila por la glucosa-6-fosfatasa a glucosa libre y entra en el
torrente sanguíneo y va hacia los músculos. Durante el ejercicio, el músculo aumenta desde
siete a 40 veces su captación muscular de glucosa en comparación con el estado de reposo.
Esto supone un gran incremento en los requisitos de glucosa y energía. Aun con el
agotamiento de las reservas de glucógeno muscular y hepático, la homeostasis de la glucosa se
mantiene gracias al aumento de la actividad del Ciclo de Cori y otros procesos fisiológicos.

En actividad física intensa

Si la actividad muscular continúa, la disponibilidad de oxígeno en los mitocondrias como

aceptor final de los electrones en la cadena respiratoria se convierte en un factor limitante.
Pronto se agotan las reservas de oxígeno, lo que provoca un estancamiento de la respiración
celular y se empieza a acumular piruvato y NADH. Para que la glucólisis pueda continuar en
situaciones anaeróbicas, el piruvato entra en la vía alternativa de fermentación láctica, donde
el enzima citosólico lactato deshidrogenasa (LDH) convierte el piruvato en lactato. Este
proceso es imprescindible, ya que re oxida el NADH para que pueda volver a ser reducido en
la glucólisis. A fin de mantener tasas adecuadas de ATP en este contexto con menos
rendimiento de ATP, la glucólisis anaeróbica y fermentación láctica debe aumentar
considerablemente, acelerando aún más la síntesis de lactato. Sin embargo, si no se recicla el
lactato, rápidamente se acumularía este producto dentro del músculo y cuando los tampones
no sean suficientes para compensar el incremento de iones de hidrógeno, se produciría una
acidosis. Ya que los tejidos musculares producen más lactato y piruvato de lo que pueden
catabolizar, el lactato entra en el plasma y es transportado hasta el hígado. La segunda parte
del ciclo ocurre en el hígado, donde el lactato es convertido en piruvato y luego, mediante la
gluconeogénesis, a glucosa una vez más. Después, la glucosa entra en el plasma y es
transportada a los músculos, así terminando el ciclo. En esencia, la acidosis es el precio que se
debe pagar para cubrir las necesidades energéticas durante la hipoxia celular.

Si sigue habiendo un alto requerimiento energético, la glucosa procedente del hígado entra en
la glucólisis una vez más en el músculo. Sin embargo, si la actividad muscular ha terminado, la
glucosa puede ser almacenada en forma de glucógeno por la glucogénesis. Cabe mencionar,
que la glucosa del hígado no siempre debe regresar al músculo; según las necesidades
corporales, la glucosa puede ser transportada a otros órganos, como el cerebro.

En recuperación.

Debido a que la gluconeogénesis consume 6 ATP, el ciclo de Cori opera más eficientemente
cuando la actividad muscular ha acabado. Esto ocurre, ya que un paro en la actividad
muscular permite que se reponga el déficit de oxígeno y que comience a funcionar una vez
más el ciclo de Krebs, cadena de electrones y fosforilación oxidativa. La energía resultante de
la oxidación de acetil-coA es necesaria para que funcione la gluconeogénesis y se transforme
todo el lactato en glucosa. No obstante, no todo el lactato que entra al hígado se transforma en
glucosa de nuevo. Al restablecerse los niveles de oxígeno, una parte se convierte en piruvato y
acetil-coA y entra en el ciclo tricarboxílico. Este ATP resultante es utilizado en la
gluconeogenesis . Asimismo, la gluconeogenesis no es el único destino metabólico de lactato
liberado en el torrente sanguíneo por los músculos. Además de ir al hígado, el lactato puede
transportarse al corazón y los riñones. Allí somete a la oxidación de lactato a CO2 (respiración
celular aerobia) para donar energía al tejido.

GLUCOGENEOGENESIS

La síntesis de glucógeno a partir de glucosa se realiza en muchos tejidos, pero por su

magnitud y significación funcional, es realmente importante en el hígado y musculo. En el ser
humano, el hígado alcanza a contener hasta 8% de su peso en glucógeno, especialmente
después de una alimentación rica en carbohidratos. En el musculo esquelético, representa
alrededor del 1 % de su peso.

La glucogeneogenesis es un proceso anabólico que requiere energia, la primer etapa es la

conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato, catalizada por la hexoquinasa (glucoquinasa entre
ellas. Luego, la fosfoglucomutasa catalia la transferencia del grupo fosfato del C6 al C1, dando
lugar a la glucosa-1- fosfato, requiere mg como como cofactor. La G-1-F reacciona con el
nucleótido de alta energia uridina- trifosfato (UTP) para dar uridina-difosfato-glucosa (UDPG)
y pirofosfato, catalizado por la UDG pirosfosforilasa. El pirofosfato inorgánico es rápidamente
hidrolizado por la pirofosfatasa. Luego, con la glucosa activada del UDPG es transferida a un
glucógeno prexistente, se establece una unión glucosidica con el C4 de una glucosa terminal
en la cadenas del glucógeno. Esta reacción es catalizada por la glucógeno sintasa. Pero esta
solo permite alargamiento lineal de ramas prexistentes por adicion sucesiva de glucosa.
Cuando la acción de la glucógeno sintasa ha alargado una cadena hasta diez o mas residuos de
glucosa, interviene otra enzima que secciona un segmento terminal de no menos de seis
glucosas ara insertarlo, mediante unión glucosidica α1-6, sobre otra cadena vecina. Las
ramificaciones son producidas por la enzima ramificadora del glucógeno (amilo (1,4 ->1,6)-
transglucosidasa), la cual transfiere un fragmento de 6 a 8 unidades del extremo no reductor y
lo une a una glucosa por un enlace α-1,6. Esto posibilita que ambas cadenas puedan continuar
alargándose mediante uniones α-1,4 de glucosas hasta poder producir nuevas ramificaciones.
La incorporación de una molecula de glucosa requiere consume dos ATP.
GLUCOGENOLISIS

Es la degradación de glucógeno a glucosa-6-fosfato. No es simplemente el proceso inverso de

la glucogeneogenesis. La degradación de glucógeno es iniciada por la acción de la fosforilasas,
que cataliza la ruptura de los enlaces glucosidicos α1-4 por insecion de fosfato en el carbono
1. La fosforilasa actua a partir del extremo no reductor de las ramificaciones y libera glucosa-
1-fosfato. dejando cuatro resto de glucosa antes de la unión α1-6. Aquí interviene otra enzima
, oligo-1,4-glucantransferasa o enzima desramificante, que desprende el trisacárido terminal
de la ramificación y lo transfiere al extremo de la rama vecina, al cual lo une por enlace
glucosidico α1-4, y la ramificación queda reducida a una sola glucosa con unión α1-6. Luego la
enzima desramificante, actua sobre rompiendo el enlace 1-6 por hidrolisis, liberando ese
utlimo residuo. Despues de la intervención de enzima ramificante, la cadena es de nuevo
atacada por la fosforilasa, que continua liberando glucosa-1-fosfato hasta que la próxima
unión 1-6 se encuentre a una distancia de cuatro restos de glucosa, entonces se repite la
participación de las otras enzimas. En promedio, se produce una glucosa libre por cada nueve
glucosas-1-fosfato, lo cual da una idea del grado de ramificación en la molecula de glucógeno.
La G-1-F es convertida en G-6-F por la fosfoglucomutasa, es la misma reacción de la
glucogengenesis, en sentido inverso. La ultima etapa es la hidrolisis de G-6-F a glucosa y
fosfato inorgánico, catalizado por la glucosa-6-fosfatasa.

GLUCONEOGENESIS

Es el proceso de biosíntesis de glucosa y glucógeno a partir de fuente no glucidicas. Esto

permite obtener glucosa cuando en la dieta no se ofrecen suficiente carbohidratos. Es
parecida a la glucolisis inversa. Primero, El oxaloacetato es intermediario en la producción del
fosfoenolpiruvato en la gluconeogénesis. La conversión de piruvato a fosfoenolpiruvato en la
gluconeogénesis se lleva a cabo en dos pasos. El primero de ellos es la reacción de piruvato y
dióxido de carbono para dar oxaloacetato. Este paso requiere energía, la cual queda
disponible por hidrólisis de ATP.

La enzima que cataliza esta reacción es la piruvato carboxilasa, una enzima alostérica que se
encuentra en la mitocondria. El acetil-CoA es un efector alostérico que activa la piruvato
carboxilasa. Cuando hay más acetil-CoA del necesario para mantener el ciclo del ácido cítrico,
el piruvato se dirige a la gluconeogénesis. El ion magnesio y la biotina son necesarios para una
catálisis eficaz. La biotina, enlazada covalentemente con la enzima, reacciona con el CO2, que
se une de manera covalente. Después el CO2 se incorpora al piruvato, formando así
oxaloacetato. La conversión de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato la cataliza la enzima
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, que se encuentra en la mitocondria y en el citosol. Esta
reacción también incluye la hidrólisis de un nucleósido-trifosfato, en este caso el GTP en vez
del ATP.

La reacción de la fosfofructoquinasa 1 de la glucólisis es esencialmente irreversible pero sólo

debido a que está impulsada por la transferencia de fosfato del ATP. La reacción que tiene
lugar en la gluconeogénesis para evitar este paso consiste en una simple reacción hidrolítica,
catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfatasa. La enzima con múltiples subunidades requiere la
presencia de Mg2+ para su actividad y constituye uno de los principales lugares de control
que regulan la ruta global de la gluconeogénesis. La fructosa-6-fosfato formada en esta
reacción experimenta posteriormente la isomerización a glucosa-6-fosfato por la acción de la
fosfoglucoisomerasa.

La glucosa-6-fosfato no puede convertirse en glucosa por la acción inversa de la hexoquinasa

o la glucoquinasa; la trasferencia de fosfato desde el ATP hace a la reacción virtualmente
irreversible. Otra enzima específica de la gluconeogénesis, la glucosa-6-fosfatasa, que también
requiere Mg2+, es la que entra en acción en su lugar. Esta reacción de derivación se produce
también mediante una simple hidrólisis. La glucosa-6-fosfatasa se encuentra
fundamentalmente en el retículo endoplásmico del hígado con su lugar activo en la cara
luminal (del RE). La importancia de su localización en el hígado es que una función
característica del hígado es sintetizar glucosa para exportarla a los tejidos a través de la
circulación sanguínea.

La regulación de la gluconeogénesis es crucial para muchas funciones fisiológicas, pero sobre

todo para el funcionamiento adecuado del tejido nervioso. El flujo a través de la ruta debe
aumentar o disminuir, en función del lactato producido por los músculos, de la glucosa
procedente de la alimentación, o de otros precursores gluconeogénicos.

La gluconeogénesis está controlada en gran parte por la alimentación. Los animales que
ingieren abundantes hidratos de carbono presentan tasas bajas de gluconeogénesis, mientras
que los animales en ayunas o los que ingieren pocos hidratos de carbono presentan un flujo
elevado a través de esta ruta.Dado que la gluconeogénesis sintetiza glucosa y la glucólisis la
cataboliza, es evidente que la gluconeogénesis y la glucólisis deben controlarse de manera
recíproca. En otras palabras, las condiciones intracelulares que activan una ruta tienden a
inhibir la otra.

VIA DE HEXOSA O PENTOSA FOSFATO

En la mayoría de los tejidos, 80% o mas del catabolismo de glucosa sigue inicialmente el
camino de la glucolisis. El resto ingresa en una via alternativa llamada de hexosa monofosfato
o pentosa fosfato, que desempeña dos funciones principales: a) generar NADPH y b) producir
pentosa fosfato para la síntesis de nucleótidos y acidos nucleicos.

La via de pentosa fosfato comprende una serie de reacciones estrechamente conectadas con la
glucolisis, ya que ambos procesos forman intermediarios comunes. Puede dividirse en dos
fases. En la primera, la glucosa-6-fosfato sufre dos oxidaciones y una descarboxilacion, que la
transforma en una pentosa fosfato, la ribulosa-5-fosfato, y se libera CO₂. Estas tres reacciones
constituyen la fase oxidativa, irreversible, en la cual se produce todo el NADPH que la via
genera. La deshidrogenacion de la glucosa-6-fosfato produce 6-fosfogluconolactona,
catalizada por la G-6-P deshidrogenasa, dependiente de NADP como aceptor de hidrógenos. La
enzima es inhibida por NADPH, mecanismo regulatorio que adecua a la demanda la
producción de coenzima reducida. La 6-fosfogluconolactona, es transformada en 6-
fosfogluconato por la gluconolatona hidrolasa o lactasa. Luego catalizado por la 6-
fosfogluconato deshidrogenasa, dependiente de NADP, se forma ribulosa-5-fosfato y
anhídrido carbónico. El proceso tiene lugar en dos pasos, con formación de 3-ceto-6-
fosfogluconato como intermediario.

La segunda fase, no oxidativa, comprende una serie de reacciones reversibles en las que se
forman aldosas y cetosas de 3,4,5,6 y 7 carbonos. La ribulosa-5-fosfato da dos isómeros,
ribosa-5-fosfato y xilulosa-5-fosfato. Estas dos pentosas se combinan y producen triosas-
fosfato y una heptosa-fosfato, las cuales, a su vez, generan hexosa-fosfato y tetrosa-fosfato.
Una nueva redistribución forma gliceraldehido-3-fosfato y fructosa-6-fosfato, ambos
intermediarios de la glucolisis. Todas las encima de esta via se encuentran en el citosol.

Aunque la cantidad de glucosa metabolizada por la via de pentosa fosfato es relativamente

pequeña comparada con la que ingresa en la glucolisis, el funcionamiento de esta via
alternativa tiene gran importancia. Los hidrógenos captados por NADP en la etapas de la
primera fase son utilizados en distintos procesos de síntesis: a) acidos grasos en hígado, tejido
adiposo y glandula mamaria lactante; b) colesterol y acidos biliares en hígado; c) homonas
esteroides en corteza suprarrenal, ovarios y testículos; d) procesos de desintoxicación
dependientes de citrocromo P en hígado. En todos estos tejidos mencionados, la via pentosa
fosfato es muy activa. Aunque teóricamente el NADPH puede ceder sus equivalentes de
reducion a NAD (reacción catalizada por una transhidrogenasa), que a su vez los transfiere a
la cadena respiratoria para generar energia, en condiciones normales los hidrógenos del
NADPH son preferentemente derivados hacia vías biosinteticas. En los eritrocitos la via
pentosa fosfato tiene un papel importante. El NADPH formado cumple una acción protectora
contra agentes oxidantes, contribuyendo a mantener la concentración de glutatión reducido
en valores normales y disminuir los niveles de metahemoglobina. La deficiencia de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa, conocida también como favismo, es la deficiencia enzimática más común
en el mundo, caracterizada por disminución de la actividad de la enzima glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa en los eritrocitos. Es probable que más de 400 millones de personas en el mundo
estén afectadas por deficiencia de esta enzima. es una enfermedad hereditaria ligada al
cromosoma X. Al reducir la potencia antioxidante intracelular de NADPH, producto de la función
de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (enzima esencial en la ruta de las pentosas
fosfato), la hemoglobina se oxida y desnaturaliza, y la vida media de los glóbulos rojos
disminuye, ocasionando anemia hemolítica. La fiebre y ciertos medicamentos con efecto
oxidante, incluyendo la aspirina, pueden activar una crisis hemolítica en estos pacientes. Otros
medicamentos a evitar son los compuestos contra la malaria (primaquina), las quinolonas y las
sulfonamidas. La enfermedad puede desencadenar una crisis hemolítica severa al comer habas,
efecto por el cual se le da el nombre de favismo. Las habas contienen compuestos altamente
oxidantes como la vicina. Los eritrocitos, al no poseer maquinaria para generar poder reductor,
se lisan. La destrucción acelerada por el bazo de los eritrocitos afectados ofrece una resistencia
real en contra de la malaria, similar al efecto de la anemia drepanocítica. Este fenómeno puede
dar lugar a una ventaja adaptativa en portadores de esta deficiencia, lo que explicaría su alta
prevalencia. Resulta ironico que los fármacos contra la malaria puedan provocar una
enfermedad utilizando el mismo mecanismo bioquímico que confiere resistencia a la malaria. La
divicina actua como un fármaco antimalaria, por lo que la ingestión de habas puede proteger
contra la misma.

METABOLISMO DE HEXOSAS

La fructosa y galactosa son componentes de alimentos de consumo habitual. En condiciones

normales, prácticamente toda la fructosa y galactosa que llegan por la vena porta desde el
intestino son captadas por el hígado. Después de una ingesta moderada quedan muy poco de
estos monosacáridos en la circulación general. Ambas sufren en el hígado transformaciones
que generan metabolitos iguales a los producidos a partir de glucosa, por ello, el destino de las
tres hexosas es el mismo.

La via principal de la utilización de fructosa se inicia con la fosforilacion en el carbono 1.

Catalizado por la fructoquinasa, enzima muy especifica, que se encuentra en el hígado,
transfiere un fosforo de un ATP. La fructosa-1-fosfato es escindida entre los carbonos 3 y 4
para dar D-gliceraldehido y dihidroxiacetonafosfato (DHAP). La reacción es catalizada por la
aldolasa B o fructosa-1-P aldolasa. Esta enzima difiere de la aldolasa A, localizada en el
musculo, que ataca únicamente a la fructosa-1,6-bifosfato. El gliceraldehido es fpsfproñadp a
gliceraldehido-3-fosfto por una triosaquinasa dependiente de ATP.

Las tres etapas mencionadas, convierten la fructosa en las mismas triosas fosfato que se
forman en la glucolisis. Pueden seguir esta via y finalmente oxidarse a CO₂ y H₂O para proveer
energia, o bien ser derivadas hacia la gluconeogénesis y formar glucosa o glucógeno. Una via
alternatica de menor importancia es la fosforilacion en el carbono 6 catalizada por la
hexoquinasa. Esta enzima tiene poca afinidad con la fructosa. La fructosa-6-fosfato se
incorpora a la via glucolitica. El ingreso de fructosa en la via glucolitica elude las reacciones
limitantes de esta (formancion de G-6-P y F-1,6-biP). Ademas la F-1-P es activador alosterico
de la piruvato quinasa. Esto explica por qué la formación de lactato es mas rápida a partir de
fructosa que de glucosa. Una ingesta exagerada de fructosa puede provocar acidosis láctica.
Por otro lado, una sobrecarga de fructosa en la dieta satura la via glucolitica, el gliceraldehido
es derivado hacia la formación de triacilgliceridos y puede consumir ATP de los hepatocitos
con reducción de otros procesos biosinteticos. Se ha observado aumento de acido úrico en
sangre y orina. . Se realiza este procedimiento ya que el metabolismo de la fructosa, en
especial la enzima fosfofrutoquinasa, inducen a la disminución de ATP ya que en el proceso se
gasta energía. Esta reducción incrementa el AMP, que se degrada a ácido úrico por medio de la
enzima AMP deaminasa.

En el semen humano se encuentra fructosa, que los espermatozoides utilizan como fuente de
energia. La fructosa es producida en las vesículas seminales a partir de glucosa. El proceso se
cumple en dos etapas: en la primera, catalizada por aldol reductasa dependiente de NADPH, el
carbono 1 de la glucosa es reducido y se forma sorbitol. En la segunda, la sorbitol
deshidrogenasa ligada a NAD oxida el grupo hidroxilo del carbono 2 del sorbitol y produce
fructosa. las dos enzimas de esta via tambien se encuentra en el hígado.
Metabolismo de galactosa. La galactosa es uno de los productos de hidrolisis de la lactosa en
intestino. Su transformación en metabolito relacionados a la glucosa se cumple en el hígado, a
través de las siguientes reacciones.

La fosforilacion inicial catalizada por la galatoquinasa, agrega un fosfato en el carbono 1 de la

galactosa, formando galactosa-1-fosfato. La G-1-P reacciona con uridina-difosfato-glucosa
(UDPGlc) para formar UDP-galactosa (UDP-Gal) y glucosa-1-fosfato. En esta reacción
catalizada por la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, la galactosa reemplaza a la glucosa en
su unión con UDP. La UDP-galactosa es convertida en UPD-glucosa por acción de nuna
epimerasa ligada a NAD. La reacción comprende primero una oxidación a cetona del carbono
4 y luego una reducción para reformar el hidroxilo con una configuración inversa a la original.
El UDP-glucosa es intermediario en la síntesis de glucógeno, en reacciones de interconversion
de azucares y en glucosilaciones.

La glandula mamaria lactante sintetiza galactosa para incorporarla en la lactosa de la leche

por un proceso que parte de glucosa sigue un camino inverso al descripto.

GLUCEMIA

La sangre venosa de individuo normal, extraida en condiciones de ayuno, contiene glucosa

que se mantiene en niveles de 70 a 110 mg por dL o 100mL (glucemia normal). Los valores
son prácticamente los mismos para plasma, suero o sangre total. La glucemia aumenta en el
periodo posprandial hasta llegar a un máximo media a una hora después de la ingesta. A las
dos o tres horas el nivel vuelve a los valores basales de ayuno. La prueba de tolerancia a la
glucosa se efectua con fines diagnosticos, ya que permite detectas posibles fallas en la
metabolización de esa hexosa.

*La Prueba de tolerancia oral a la glucosa, también denominado Prueba de sobrecarga oral de
la glucosa, es una prueba médica cuyo objetivo es diagnosticar o excluir la diabetes y cuadros
metabólicos relacionados, como la resistencia a la insulina. El análisis de prueba de tolerancia
a la glucosa o prueba de tolerancia a la glucosa oral es un examen de laboratorio para verificar
la forma como el cuerpo descompone (metaboliza) el azúcar. La prueba consiste en la toma
inicial de una muestra de sangre (en ayunas de mínimo 8 horas). Esa primera toma tendría
que ser de 70 a 100 mg/dL en personas sin diabetes, y en una prueba de glicemia en ayunas si
el resultado da mayor a 126 mg/dL seria diagnosticado con diabetes. Para las personas que
están entre 111 y 125 mg/dl, son las que deben de hacerse esta prueba para comprobar si
presentan diabetes o han sufrido un pico de glucosa debido a la alimentación. Seguidamente
se ingiere una solución glucosada con 75 gramos de glucosa y se aguarda en reposo dos horas,
momento en que se realiza una nueva extracción de sangre. En ocasiones el examen incluye
una extracción a la hora o cada media hora. Es recomendable 3 días antes de realizar la
prueba, seguir una dieta rica en hidratos de carbono, ya que si una persona sigue una dieta
proteica, su páncreas no está "acostumbrado" a trabajar con grandes cantidades de glucosa, lo
que podría resultar en un falso positivo. En el caso de que se realice esta prueba a mujeres
embarazadas, se debería administrar 100 gramos de glucosa para evitar falsos negativos.
Según los valores de glucemia obtenidos a las 2 horas resulta:

Niveles de glucosa en sangre

Diagnóstico
(Glucemia)

Menor a 140 mg/dL Normal.

Prediabetes, intolerancia a la glucosa o resistencia a la

Entre 140 y 200 mg/dL
insulina.

Mayor a 200 mg/dL Signos de diabetes mellitus.

Homeostasis de glucosa. La constancia de la glucemia revela la existencia de mecanismos

reguladores que aseguran su mantenimiento dentro de los limites indicados. La homeostasis
de glucosa depende del balance entre los procesos que envían glucosa a la sangre y los que
sustraen. Entre los procesos metabólicos responsables se encuentran:

a. Regulación de glucogenogenesis y glucogenolisis en el hígado. Cuando hay exceso de

glucosa en sangre, se estimula la glucogenogensis es decir, se favorece su
almacenamiento en forma de glucógeno, lo cual tiende a sustraer glucosa de la
circulación. Cuando la glucemia desciende por debajo de los niveles normales, se
activa la glucogenolisis hepática y libera glucosa a la sangre.
b. Glucogenogenesis y utilización de glucosa en musculo y otros tejidos. La formación de
glucógeno en musculo y la glucolisis en tejidos son procesos que tienden a reducir la
glucemia.
c. Conversión de glucosa en otro tipo de sustancias. La transformación de la glucosa,
principalmente en grasas, contribuye a disminuir los niveles de glucosa en sangre.
d. Gluconeogenesis. Formación de glucosa a partir de aminoácidos y otros compuestos
provee glucosa a la sangre circulante.

En todos estos procesos interviene un conjunto de hormonas. La insulina secretada por el

páncreas, pone en juego mecanismos tendientes a disminuir el nivel de glucosa en sangre,
mientras que otras hormonas producidas en la hipófisis anterior, corteza y medula
suprarrenal, tiroides y el glucagón del páncreas ejercen acciones tendientes a aumentar la
glucemia.
METABOLISMO DE PROTEINAS

La digestión de proteína depende del tipo de proteína y del procesamiento sufrido por el
alimento antes de su ingestión. En general, las proteínas vegetales son menos digeribles que
las de origen animal. Las ricas en prolina, como gluten y caseína, son relativamente mas
resistentes a la digestión. La cocción desnaturaliza las proteínas y las hace mas accesibles a las
hidrolasas. En la sáliva no existe enzimas proteolíticas con acción digestiva significativa. La
hidrolisis de proteínas se inicia en el estomago. La entrada de proteínas en el estomago
estimula la secrecion de la hormona gastrina por la mucosa gástrica. Esta, a su vez, estimula la
secrecion de acido clorhídrico por las células parietales y pepsinogeno por la células
principales de la glándulas gástricas. El jugo gástrico acido (pH 1,0 a 2,5) es tanto un
antiséptico que mata la mayor parte de bacterias y células foráneas, como agente
desnaturalizante, despliegue las proteínas globulares y hace que sus enlaces peptídicos
internos sean mas asequibles a la hidrolisis enzimatica. La pepsina es una endopeptidasa,
escinde las proteínas en segmentos de alto peso molecular. La proenzima de pepsina ,
pepsinógeno , es liberada por las células principales en la pared del estómago, y al mezclarse
con el ácido clorhídrico del jugo gástrico , el pepsinógeno se activa para convertirse en
pepsina. La pepsina muestra una actividad máxima a pH 2.0 y está inactiva a un pH de 6.5 o
superior, sin embargo, la pepsina no se desanturaliza completamente o se inactiva de manera
irreversible hasta pH de 8.0. La estabilidad de la pepsina a un pH alto tiene implicaciones
significativas en la enfermedad atribuida al reflujo laringofaríngeo. Una de las características
esenciales de la digestión de la pepsina es su capacidad para digerir el colágeno de las
proteínas, un albuminoide poco afectado por el resto de las enzimas digestivas. El colágeno es
un componente importante del tejido conjuntivo intercelular de las carnes. Por tanto, para
que las enzimas digestivas penetren en la carne y puedan digerir sus proteínas, debe ocurrir
primero la digestión de las fibras de colágeno.

La mayor parte de la digestión proteica tiene lugar en la parte proximal del intestino delgado.
A medidad que el contenido acido pasa al intestino delgado, el ph bajo desencadena la
secrecion de la hormona secretina a la sangre. La secretina estimula al páncreas para que
secrete bicarbonato para neutralizar el HCL gástrico, incrementando el ph hasta alrededor de
7. La entrada a el duodeno, produce la secrecion de colecistoqunina, que estimula la secrecion
de varias enzimas, tres potentes endopeptidasas, la tripsina, quimotripsina y elastasa del jugo
pancreático, separan las moléculas proteicas en pequeños polipeptidos. A continuación, la
carboxipeptidasa ataca el extremo carboxilo de los polipeptidos y libera los aminoacidos uno
por uno, la aminopeptidasa libera el aminoácido N-terminal. la proelastasa se convierte en
elastasa, que, a su vez, digiere las fibras de elastina que mantienen la arquitectura de las
carnes. Las enzimas de los jugos pancreáticos sólo degradan un pequeño porcentaje de las
proteínas hasta sus aminoácidos constituyentes; la mayor parte permanece en forma de
dipéptidos y tripéptidos. Las microvellosidades del borde en cepillo, sobre todo en el duodeno
y yeyuno, presentan multiples peptidasas. Existen dos que son de esenciales, la
aminopolipeptidasa y varias dipeptidasas. Todas continúan con la degradación de los grandes
polipeptidos restantes, como resultado de la digestión de proteínas son aminoácidos libres, di
y tripeptidos. En el recién nacidos, pueden ser absorbidas proteínas intactas contenidas en el
calostro. Sin embargo, dicha capacidad se pierte con mucha rapidez. Los péptidos que se
absorben intactos son hidrolizados en el interiro de los enterocitos, proceso en el que
intervienen peptidasas citoplasmáticas. No obstante, una cantidad pequeña de proteínas
puede continuar siendo absorbida por un proceso de endocitosis y transporte vesicular. Este
proceso tiene importancia imnunologica y en condiciones no fisiológicas puede contribuir a la
producion de anafilaxia.

Estos compuestos atraviesas la membrana utilizando don tipos de transporte:

- Gran parte de los aminoácidos libres son cotransportados con Na, por un sistema
similar al de la glucosa, son sistema de transporte activo secundario. Son designados
con letras mayúsculas; B: fenilalanina, tirosina, triptófano, isoleucina, leucina, valina;
IMINO: prolina, glicina; Y: aminoácidos básicos; X: glutamato y aspartato; A: glicina,
metionina; N: glutamina, aparragina e histidina.
- Otro proporción menor de aminoácidos ingresa a la celula por difusión facilitada o
independiente de Na. Este grupo incluye el transporte de aminoácidos catiónicos,
utilizadao por la lisina y también por α-aminoacidos monocarboxilicos, que pueden o
no requerir Na.
- Los dipeptidos y tripeptidos son captados por el transportador PEPT1 de membrana
apical, que actua como un mecanismo de cotransporte electrogenico protón/péptido.
En el interior, estos compuestos son escindidos en aminoácidos por peptidasas
intracelulares.

En el interior de la celula, los aminoácidos atraviesan la membrana basolateral por difusión

facilitada.

En condiciones normales, el proceso de degradación de proteínas es totla, es decir solo llegan

a la sangre aminoácidos libres. Por esta razón no tiene sentido suministrar sustancias de
naturaleza proteica con fines farmacológicos, pues se degradarían. Como ocurre en el caso de
la insulina, hormona proteica administrada en diabéticos, debe inyectarse por via parenteral.
Eventualmente algunos péptidos pequeños puede escapar de la hidrolisis y llegar a vasos
sanguíneos. Este proceso se conoce como pinocitosis. En los primeros días de vida la actividad
catalítica es pobre, lo cual, unido a una permeabilidad intestinal aumentada, permite el paso
de polipeptidos. Este fenómeno constituye un mecanismo fisiológico de aporte de anticuerpos
de la madre al hijo.

En la enfermedad celiaca, existe un defecto de la mucosa que permite la absorción de

polipeptidos resultantes de la digestión parcial de proteínas de trigo (gluten). Se produce
intolerancia, especialmente a una proteína llamada gliadina.

METABOLISMO DE AMINOACIDOS

El papel principal de los aminoácidos es servir de unidad estructural de proteínas y como

materia prima para síntesis de una variedad de compuestos nitrogenadas con activadad
fisiológica. También puede ser utilizados como combustible, pero esta función energética es
secundaria y remplazable. A diferencia de los carbohidratos y grasas, los aminoácidos no se
almacenan en el organismo. Sus niveles dependen del equilibrio entre la biosíntesis y
degradación de proteínas corporales, es decir, del balance entre anabolismo y catabolismo,
conocido como balance nitrogenado, ya que las proteínas son la principal fuente de nitrógeno.
En adultos, la ingesta de nitrógenos es equilibrada por la excreción de orina y de las heces. En
el embarazo la ingesta de nitrógeno debe superar al excretado. El exceso se utiliza en la
síntesis de nuevos constituyentes tisulares, el balance nitrogenado es positivo. En casos de
desnutrición proteica, procesos febriles severes, diabetes no controlada y neoplasia, la
excreción supera a la ingesta, el balance nitrogenado es negativo.

La mayor parte de los aminoácidos utilizados por el organismo para sintetizar proteínas o
como precursores de derivados de aminoácidos se obtiene de la dieta o del recambio de
proteínas.

Existen varios sistemas encargados de eliminar las proteínas al final de su vida útil. Los mas
importantes son: a) las proteasas encerradas en los lisosomas y b) complejos
multienzimaticos llamados proteasomas. También las calpaínas, cisteínas proteasas activadas
por Ca y las caspasas, proteasas que participan en el procesos de muerte celular programada o
apoptosis.

Lisosomas. Estas organelas contienen diversas hidrolasas con acción sobre proteínas, acidos
nucleicos, carbohidratos y lípidos. Las proteasas lisosomales son llamadas catepsinas y
funcionan en medio acido. En general, los lisosomas tienen a su cargo hidrolisis de protienas
extracelulares ingresadas por endocitosis, de proteínas citosolicas de vida media larga y
organelas citoplasmáticas. La digestión de estas proteínas se realiza por autofagia.

Ubuicuitina-proteasomas. Es la prinicipla via de proteólisis selectiva. Las moléculas a

degradar son marcadas por inserción de un polipeptido, llamado ubicuitina (Ub). La fijación
de la Ub a la proteína se realiza en las siguientes etapas: 1. Activación de Ub. Se forma un
tioester entre el carboxilo del resto glicina terminal de Ub y un residuo de cisteína en la
enzima activante o E1. La energia necesaria es provista por hidrolisis de ATP. 2. Conjugación
con E2. La Ub activada es transferida a un residuo de cisteína de la enzima conjugante o E2.3 .
3. La union de Ub a E3. La Ub es fijada por su carboxilo terminal al grupo e aminade un resto
de lisina de la proteína a degradar. La reacción es catalizada por la E3. Las etapas descriptas
se repiten para unir varias subunidades de Ub. La Ub habilita a la proteína para acceder a los
proteasomas.

El proteasoma o proteosoma es un complejo proteico grande presente en todas las células

eucariotas y Archaea, así como en algunas bacterias, que se encarga de realizar la degradación
de proteínas (denominada proteólisis) no necesarias o dañadas. Las proteínas a ser
degradadas son marcadas por una pequeña proteína llamada ubiquitina. Una vez que una de
estas moléculas de ubiquitina se ha unido a una proteína a eliminar, por medio de la enzima
ubiquitina ligasa, se empiezan a agregar más proteínas de ubiquitina dando como resultado la
formación de una cadena poliubiquitínica que le permite al proteasoma identificar y degradar
la proteína. Estructuralmente un proteasoma es un complejo con forma de barril que contiene
un "núcleo" compuesto de cuatro anillos apilados alrededor de un poro central. Cada uno de
estos anillos está compuesto por siete proteínas individuales. Los dos anillos internos
contienen subunidades proteicas β, conformando los sitios activos de las proteasas. Estos
sitios se encuentran en las caras internas de los anillos, de manera que la proteína a ser
degradada tenga que entrar a través del poro antes de ser procesada. Los dos anillos
exteriores contienen subunidades α, cuya función es mantener una "puerta" por la cual las
proteínas puedan entrar al barril. Las subunidades α son controladas por regiones
reguladoras, a veces llamadas "pestañas", que reconocen los compuestos poliubiquitínicos en
los sustratos de las proteínas e inician el proceso de degradación.

Los aminoácidos que exceden de los necesarios para la síntesis de proteínas no se almacenan
ni se excretan, sino que se degradan. Su degradación tiene lugar principalmente en el hígado y
riñon. Entre los productos finales que se obtiene del catabolismo de los aminoácidos se
encuentra el ion amonio, el cual se utiliza en la síntesis de compuestos nitrogenados; cuando
se halla en exceso se transforma en urea que se excreta en la orina. El resto del esqueletos
carbonados son utilizados para producir energia o transportados al hígado para la
gluconeogénesis. Asi, los aminoácidos, de acuerdo con los requerimientos metabólicos,
pueden convertirse en fuente de energia o dar lugar a la formación de glucosa, cuerpos
cetonicos o acidos grasos. los aminoácidos inician su degradación por procesos que separan el
grupo α-amina, que sigue un camino independiente. Son transferidos a glutamina y alanina y
transportados al hígado o al riñon. En el hígado se produce urea y en el riñon amoniaco (a
partir de la glutamina). Existen vías específicas para tratar con el grupo nitrogenado,
reacciones de transferencia (transaminacion) y de separación (desaminacion).

La transaminacion es la transferencia del grupo α-amina de un aminoácido a un α-cetoacido.

El aminoácido se convierte en cetoacido, y el cetoacido aceptor del grupo amina, en el
aminoácido correspondiente. Esta reacción, reversible, es catalizada por transaminasas o
aminotransferasa que utiliza como coenzima la piridoxal fosfato. En primer lugar, el
aminoácido se un al sitio activo, formando una base de schiff con la piroxidal fosfato. Luego,
por hidrolisis, se desprende el α-cetoacido correspondiente al aminoácido original. El grupo
prostético de la enzima queda convertido en pirodoxamina fosfato. Posteriormente, ingresa al
sitio catalítico el segundo reactivo, un α-cetoacido, que forma una base de schiff con
pirodoxamina fosfato. El grupo amina es transferido al cetoacido, se regenera pirodoxal
fosfato y se libera el aminoácido correspondiente. Los dos sustratos se unen sucesiva e
independientemente a la enzima y el primer producto se desprende antes de fijarse el
segundo sustrato, el pirodoxal fosfato actua como aceptor transitorio del grupo amina. Es
común en estas reacciones que el α-cetoactido sea el α-cetoglutarato, en este caso la enzima
recibe el nombre del aminoácido donante. El efecto de las reacciones de transaminacion
consisite en recoger los grupos amino de muchos aminoácidos diferentes en forma de L-
glutamanto. El glutamato funciona a continuación como dador de grupos aminos tanto en
rutas biosinteticas como para rutas de excreción que conducen a la eliminación de productos
nitrogenados de desecho. Es común en estas reacciones que el α-cetoacido sea el α-
cetoglutarato. La enzima en este caso es la aspartato aminotransferasa.
 Los grupos amino de muchos α-aminoacidos se recogen en el hígado en forma del grupo
amino de moléculas de L-glutamato. Estos grupos han de elimarse del glutamato para
prepararlos para la excreción. En los hepatocitos, el glutamato se transporta desde el citosol a
la mitocondira, en donde experimente desaminacion oxidativa catalizada por la L-glutamato
deshidrogenasa. En los mamíferos , esta enzima se encuentra en la matriz mitocondrial, es la
única que enzima que puede utilizar tanto NAD como NADP como coenzima, es una enzima
alosterica activada por ADP y GDP, e inhibida por ATP y GTP. Cuando el nivel de ADP en la
celula es elevado la enzima es activada. El aumento en la producción de α-cetoglutarato
alimenta el funcionamiento del ciclo de Krebs y genera ATP. Cuando la celula dispone de ATP
y GTP esta se inhibe. En la reacción se forma α-cetoglutarato y amoniaco. La reacción es
reversible, el amoniaco se una al α-cetoglutarato para formar glutamato. Al parecer mientras
en la reacción directa se usa NAD, en la inversa se usa NADP. La utilización de enzimas
distintas según el sentido de la reacción permitiría la regulación independiente de
desaminacion y aminacion. Como la reacción es reversible la glutamato deshidrogenasa actua
tanto en la vía catabólica como en la síntesis de glutamato. Al pH fisiológico, el amoniaco
(NH₃) capta un protón y se convierte en ion amoniaco (NH₄⁺).

La principal fuente de amoniaco en el organismo es la desaminacion oxidativa del glutamato.

Ademas se produce amoniaco en cantidades apreciables por acción de bacterias de la flora
intestinal sobre los restos de los alimentos nitrogenados. Este amoniaco se absorbe y pasa a la
circulación portal. En condiciones fisiológicas los niveles en sangre se mantienen muy bajos
(10 a 50 por dl), lo cual indica la eficiencia del los mecanismos encargados de eliminarlo. Esto
es muy importante dado su toxicidad, especialmente para el sistema nervioso central. Como el
hígado es el principal órgano de remoción, su insuficiencia causa toxicidad con graves
consecuencias (encefalopatía, coma y muerte). La mas importante via de eliminación es la
síntesis de urea. Otro mecanismo es la formación de glutamina.

Formación de glutamina. El amoniaco uniado a glutamato por acción de la glutamina

sintetasa, enzima mitocondrial que cataliza la formación del enlace amida a expensas de
energia cedida por la hidrolisis de ATP a ADP y Pi. La reacción es irreversible. En el hígado se
cumple principalmente en los hepatocitos que rodean la vena central de los lobulillos. La
actividad de la glutamina sintetasa es notable en musculo, riñones y cerebro. Los niveles
elevados de NH₄ conducen a niveles mayores de glutaina, la cual actua como un soluto
osmóticamente activo en los astrocitos del cerebro. Esto provoca la captación de agua por los
astrocitos para mantener el equilibrio osmótico, lo que conduce al hinchamiento de las células
y del cerebro que lleva al coma.

La glutamina es hidrolizada a acido glutámico y amoniaco por acción de la glutaminasa. La

glutaminasa se encuentra en los hepatocitos periportales y en otras células, como las de los
tubulos renales, donde la producción de amoniaco y su eliminación por orina es uno de lo
mecanismo de equilibro acido-base y conservación de cationes. Una reacción similar es
catalizada por la asparraginasa, que hidroliza asparragina a aspartato y amoniaco. Algunos
tumores requieren para su desarrollo cantidades elevadas de glutamina y asparragina. Por
ellos se utilizan glutaminasa y asparraginasa como agentes antitumorales.
La alanina transporta amoniaco de los musculos esqueléticos al hígado por medio del ciclo de
glucosa-alanina. El Ciclo de Cahill o ciclo alanina-glucosa es un ciclo metabólico muy parecido
al ciclo de cori. En el músculo, cuando los aminoácidos se degradan para ser combustible,
normalmente provenientes del músculo mismo cuando se está en un estado de inanición, los
grupos amino son recogidos como glutamato a través de una transaminación. El glutamato
entonces entrega su grupo α-amino al piruvato, reacción mediada por la alanina
aminotransferasa. Sin embargo, es de recordarse que la alanina también puede formarse de
otros aminoácidos como valina e isoleucina, y no solo por Proteólisis. La alanina formada pasa
a la sangre y de ahí al hígado. Estando en los hepatocitos, la alanina aminotransferasa pasa el
grupo amino de la alanina al α-cetoglutarato, formando nuevamente piruvato y glutamato.
Aquí el glutamato puede desviarse al ciclo de la urea por la glutamato deshidrogenasa,
liberando amonio (NH+4). Algo muy útil, ya que el músculo no puede sintetizar la urea a
partir de un ion amonio. El piruvato es utilizado como metabolito en la gluconeogénesis
donde el hígado reforma glucosa la cual regresa por la sangre hasta el músculo donde esta
lista para entrar a la glucolisis y servir de combustible, o bien, almacenarse como glucógeno
muscular.

FORMACION DE UREA

La casi totatilidad de amoniaco originado por desaminacion es convertido en urea en el

hígado, único órgano que dispone de todas las enzimas necesarias para esa conversión. El
ciclo de la urea empieza en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos, si bien tres de
los pasos psoteriores tienen lugar en el citosol. El primer grupo amino entra en el ciclo de la
urea proviene del amoniaco de la matriz mitocondrial. Parte del amoniaco llega desde el
intestino, en donde se produce por oxidación bacteriana de aminoácidos. Cualquiera que sea
su origen, el NH₄⁺ generado en las mitocondrias hepáticas se utiliza, inmediantamente, junto
con el CO₂ (en forma de HCO₃) producido por la respiración mitocondrial, para dar carbamil
fosfato en la matriz. Esta reacción dependiente de ATP es catalizada por la carbamil fosfato
sintetasa I. la forma mitocondrial de la enzima es distinta de la forma citosolica (II), que tiene
función diferente en la biosíntesis de pirimidinas.

El carbamil fosfato que función como un dador activado del grupo carbamilo, entra ahora en el
ciclo de la uream que consta de cuatro pasos enzimáticos. En primer lugar, el carbamil fosfato
cede su grupo carbamilo a la ornitina para citrulina y libera Pi. La ornitina desempeña un
papel similar del oxalacetato en el ciclo de Krebs, aceptando material en cada vuelta. La
reacción es catalizada por la ornitina transcarbamilasa, y la citrulina formada pasa de la
mitocondria al citosol. El segundo grupo amino se introduce ahora a partir del aspartato
(generado en la mitocondria por transaminacion y transportado al citosol) mediante una
reacción de condensación entre el grupo amino del aspartato y el grupo ureido (carbonilo) de
la citrulina, que forma argininosuccinato. Esta reacción citosolica, catalizada por la
argininosuccinato sintetasa, requiere ATP, el cual se hidroliza a AMP y pirofosfato inorgánico
(PPi). A continuación se corta el argininosuccinato por la argininosuccinasa, para formar
arginina libra y fumarato. Este ultimo entra en la mitocondria y une a la reserva de
intermediarios del ciclo de Krebs. Este es el único paso reversible del ciclo de la urea. En la
ultima reacción, la enizma citosolica arginasa corta la arginina, dando urea y ornitina. La
ornitina es trasportada a la mitocondria para iniciar otra vez la vuelta del ciclo. La urea
difunde desde el hígado a la circulación general. Los riñones son los principales órganos de
excreción; por orina se elimina alrededor del 75% de la urea formada. El resto pasa al colon,
donde es hidrolizada por la ureasa de bacterias de la flora normal y se produce amoniaco, que
vuelve al hígado por la vena porta. La ornitina inicia otra serie de reacciones uniéndose a un
resto carbamilo. Para ello debe penetrar en las mitocondrias ultilizando un sistema de
contratransporte citrulina/ornitina de membrana interna.