Neurofarmacologia do sistema

dopaminérgico
Prof. Aux. Sub. Caio Maximino
Farmacologia I – Medicina
UFPA – 1º. Semestre/2010
 Programa
• Farmacóforos da dopamina

• Química e metabolismo da dopamina

• Classificação, distribuição e propriedades moleculares dos receptores dopaminérgicos

• Mecanismos de transdução associados aos receptores DAérgicos

• Farmacologia molecular dos receptores DAérgicos.

• Variantes de splicing, polimorfismos de nucleotídeo único e outros polimorfismos com

conseqüências funcionais.

• Dopamina e doença de Parkinson; esquizofrenia; síndrome de Tourette; TDAH; abuso de drogas.

• Narcolepsia

• Farmacogenética dos agentes dopaminérgicos

 Farmacóforos da dopamina
Oxidação

Catecol Etil amina

tamanho da molécula)
Hidrossolubilidade
(tbm devido ao

Feniletilamina
Química e metabolismo
Enzima limitadora

Alvos de sulfotransferase
COMT & MAO-B
 Estresse oxidativo e metabolismo da
dopamina
• A principal via de degradação da DA é a desaminação oxidativa
pelas MAOs, o que resulta na produção enzimática de H2O2, que
reage com íons ferrosos ou cúpricos por reações de Fenton para
formar radicais hidroxila altamente reativos (·OH).

• A DA também pode reagir não-enzimaticamente com o O2 para

formar quinonas e semiquinonas, com a produção de superóxido,
peródixo de hidrogênio, e hidroxilas.

• A substância negra é rica em ferro, que pode, na forma ferrosa,

catalizar a formação de radicais hidroxila a partir da H2O2.

• A SN também apresenta neuromelanina resultante da auto-

oxidação da DA, o que gera quinonas tóxicas e EROs.
 Ações endócrina, sináptica e extra-sináptica
• Endócrina: liberação de DA na circulação.
– Liberação tônica da DA do n. arqueado do hipotálamo
regula a secreção de prolactina na pituitária anterior.
– Liberação fásica de DA na a. postrema estimula receptores
na zona de disparo quimioceptora (náusea).

• Sináptica: liberação de DA na fenda.

– Transmissão Daérgica local no n. acumbente.

• Extra-sináptica (parácrina): Varicosidades grandes das

projeções para o córtex dependem de gradientes de
temperatura gerados pela UCP2.
Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia, pp.166-185
Zoli et al., 1998, Brain Res Rev 26: 136-147

estriado
Transmissão volumétrica no c.
Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia, pp.166-185

Receptores DAérgicos
Oligomerização

Kenakin, 2009
Sistemas de segundos mensageiros
Sub- Sub-tipo Gs Gi/o Gq Gt Efeito
família
D1 D1 + ↑ AMPc
D5 + ↑ AMPc
D2 D2 + + ↓ AMPc
↑ IP3
↑ Mitogênese
D3 + ↑ Mitogênese
D4 + + ↓ AMPc
↑ Mitogênese

Pode ocorrer heterooligomerização extensa; p. ex., rcpts D2 expressam ligação

preferencial à Gi/o, mas quando co-expressos com receptores canabinóides expressam
ligação preferencial à Gs
Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia, pp.166-185

Localização dos receptores

 Relações estrutura-afinidade
• A porção amina primária da DA encontra-se protonada quando se liga ao sítio ortostérico no
receptor.

• Esse estado protonado permite que a porção amina forme uma ligação iônica de alta energia
com um radical ácido aspártico que está presente no receptor.

• As hidroxilas do grupo catecol formam pontes de hidrogênio com três das serinas do
receptor (S5.42, S5.43, S5.46).

• Pelo menos duas serinas são essenciais para a ligação do receptor com as proteínas G.

• Essas interações fazem com que o anel aromático da DA se oriente de forma a interagir
estericamente com um resíduo na alça TM6; essa interação faz com que o receptor passe por
uma mudança conformacional que o ativa.

• A maioria dos agonistas DAérgicos apresentam características estruturais similares; os

antagonistas são mais variáveis, mas também apresentam o farmacóforo amina protonada.
 Variantes de splicing: Receptor D2
• O receptor D2 apresenta duas
isoformas, D2S (“curta”) e D2L
(“longa”).
• Não há diferença na afinidade da
DA e drogas DAérgicas pelas
variantes, mas somente a
variante D2L apresenta ligação
com a proteína Gαi2.
• A D2L também ativa o fator NF-
κB de maneira dependente de
calcineurina.
• A isoforma D2S se localiza
predominantemente na
membrana, enquanto a D2L fica
retida no retículo endoplasmático
ou próxima ao complexo de
Golgi.
• A isoforma D2S tem localização
somatodendrítica ou pré-
sináptica, onde age como
autorreceptor. A isoforma D2L é
pós-sináptica.
• Tanto o etanol quanto o estradiol
modulam o splicing alternativo
do receptor D2., levando a um
aumento nos níveis de D2L e uma
redução dos níveis de D2S.
 Receptor D3: Polimorfismos e splicing
• Uma variante do receptor D3, D3nf, não apresenta um grupo C-terminal.

• D3nf não tem afinidade por ligantes DAérgicos, mas reduz a densidade de
receptores quando está co-expressado com o receptor “normal”.

• D3nf previne o tráfico do receptor D3 “normal” para a membrana

plasmática.

• D3nf está sobre-regulado no cérebro de esquizofrênicos.

• Um polimorfismo Ser9Gly no domínio N-terminal está associado a um

aumento na propensão a desenvolver discinesia tardia em pacientes
tradados com antipsicóticos típicos.
DARPP-32 e sinalização dopaminérgica

Greengard et al., 1999

Neuroquímica da DA: Sumário
 Doença de Parkinson
• Tremor em repouso: característica patognomônica do
transtorno, mas não é necessária para o diagnóstico.

• Rigidez: resistência ao movimento passivo dos membros.

• Bradicinesia: lentidão e diminuição nos movimentos.

• Instabilidade postural: perda de equilíbrio, devido à

fraqueza, rigidez e bradicinesia.

• Demência: Perda cognitiva; manifestação não-motora

cardeal da doença.
Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia, pp.166-185

Dopamina e doença de Parkinson

 Dopamina e doença de Parkinson
• Conforme os neurônios DAérgicos começam a degenerar, há uma redução na
recaptação de dopamina. Somada à redundância inerente de receptores e
terminals DAérgicos, permite que a função estriatal se mantenha no início da
doença.

• Após a instauração de lesões maiores, os terminais DAérgicos remanescentes

aumentam a quantidade de transmissor sintetizado e liberado, em parte devido a
um aumento na liberação de DA em resposta à despolarização.

• Uma vez liberada, uma porção da DA difunde-se para o espaço extra-sináptico,

onde suas ações são prolongadas devido à ausência de sítios de recaptação.

• O aumento na síntese e liberação de DA pode aumentar a concentração de

metabólitos reativos formados a partir da DA, contribuindo para o progresso da
doença.
 Outros NTs e doença de Parkinson
• Os eferentes ventral-laterais da SNpc são mais afetados do que os
eferentes dorsais.

• Os neurônios DAérgicos da área tegmental ventral e do hipotálamo

são relativamente poupados, e as vias DAérgicas descendentes são
completamente poupadas.

• Também pode ocorrer perda de outros grupos aminérgicos, como

os neurônios NEérgicos do loco cerúleo, algumas células do sistema
simpático, e os neurônios 5-HTérgicos dos núcleos da rafe.

• Também há perda de neurônios colinérgicos no n. basal de

Meynert, o que pode ser responsável pela demência.
Corpos de Lewy
•Comumente arredondados, mas a
forma pode variar; 5-20 μm de
diâmetro.

•Núcleo eosinofílico, halos pálidos.

•O halo apresenta filamentos radiais

de 7-8 nm de diâmetro; esses
filamentos podem ser marcados com
anticorpos para proteínas de
neurofilamentos, em forma fosforilada
ou não-fosforilada.

•Expressam proteínas envolvidas na

degradação protéica, como a
ubiquitina.

•Expressam α-sinucleína, uma

proteína que parece estar envolvida na
plasticidade em resposta ao dano.
 Estresse oxidativo e Parkinson
• O cérebro de pacientes parkinsonianos apresenta uma redução nos
níveis de ácidos graxos poliinsaturados (i.e., menos substrato
disponível para peroxidação lipídica) e um aumento nos níveis de
malondialdeído (intermediário no processo de peroxidação lipídica)
e no hiperperóxido lipídico de colesterol (marcador precoce do
processo de peroxidação).

• As concentrações regionais de 8-hidróxi-desoxiguanosina (índice

de genotoxicidade mediada por oxiradicais) estão aumentadas no
caudado e SN de pacientes parkinsonianos.

• Diminuição nos níveis de glutationa reduzida na SN de pacientes

parkinsonianos.
Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia, pp.166-185
Drogas antiparkinsonianas
L-DOPA
• Levodopa: precursor da DA; cruza a BHE;
rapidamente convertida em dopamina pela
aminoácido descarboxilase do trato
gastrointestinal (solução: co-administração
com carbidopa [inibidor AADC]).

• O uso contínuo resulta em diminuição na

janela terapêutica.
 Drogas antiparkinsonianas
Agonistas dopaminérgicos
• Derivados do esporão de centeio: bromocriptina (agonista D2), pergolida
(D1 e D2);

• Não-derivados: pramipexole (D3 > D2), ropinirol (D3 > D2).

• Não competem com a levodopa ou outros aminoácidos lentos pelo

sistema de transporte pela BHE.

• Apresentam meias-vidas mais longas do que a da l-DOPA.

• Efeitos adversos: náusea, edema periférico, hipotensão (derivados do

esporão de centeio > não-derivados); sedação excessiva, sonhos vívidos e
alucinação.

• Mais utilizados no tratamento inicial e/ou precoce.

 Drogas antiparkinsonianas
Inibidores do metabolismo da DA
• Selegilina: Inibidor seletivo (em doses baixas) da MAO-
B; evita os efeitos tóxicos da tiramina de origem
dietética e de outras aminas simpatomiméticas;
produz anfetamina, potencialmente tóxica.

• Rasagilina: Inibidor seletivo MAO-B que não produz

anfetamina

• Tolcapona & entacapona: Inibem a COMT central

(tolcapona) e perifericamente (entacapona); diminuem
o metabolismo periférico da l-DOPA; a tolcapona é
hepatotóxica.
 Drogas antiparkinsonianas
Drogas não-dopaminérgicas
• Amantadina: antiretroviral que bloqueia
receptores NMDA, reduzindo a discinesia
induzida pela levodopa.

• Triexifenidil & benztropina: Antagonistas

muscarínicos; reduzem o tônus colinérgico no
SNC, regulando a interação ACh-DA no
estriado.
1. Qual das seguintes alternativas é verdadeira
em relação à carbidopa?
A. Reduz a atividade da dopa-descarboxilase no
SNC.
B. Reduz a dose de L-dopa necessária para produzir
um efeito terapêutico.
C. Reduz a severidade das discinesias associadas à
L-dopa.
D. Reduz a latência dos efeitos terapêuticos da L-
dopa.
1. Qual das seguintes alternativas representa o
efeito adverso limitante mais comum da L-
dopa?
A. Depressão.
B. Discinesia.
C. Náusea.
D. Hipotensão ortostática.
1. A entancapona inibe
A. Receptores D2.
B. COMT.
C. MAO-B.
D. Receptores muscarínicos.
 Kraepelin, Bleuler e a caracterização das
psicoses

Antipsicóticos e drogas usadas em doenças

16/04/2009
degenerativas
 Esquizofrenia: Critérios diagnósticos
A. Dois ou mais dos seguintes A. Os sinais contínuos do
sintomas, cada um deles transtorno persistem
presente por um período durante pelo menos 6
significativo de tempo, meses, incluindo pelo menos
durante 1 mês: 1 mês de sintomas, podendo
1. Delírios incluir períodos de sintomas
2. Alucinações prodrômicos ou residuais.
3. Fala desorganizada B. Não ocorreu episódio
4. Comportamento depressivo maior, maníaco
grosseiramente ou misto simultaneamente
desorganizado ou catatônico com os sintomas da fase
5. Sintomas negativos ativa.
(embotamento afetivo,
alogia ou avolição). C. Não é atribuível diretamente
aos efeitos fisiológicos de
B. Disfunção social / uma substância ou condição
ocupacional clínica geral.
Dimensões da psicose

Stahl, 2000
 Sintomas positivos e negativos
• Alterações da percepção: • Alterações da emoção:
Alucinações visual, auditivas, Embotamento afetivo, baixa
olfatórias, táteis, ou viscerais; reatividade.
distorções corporais.
• Delírios: de grandeza, de • Pobreza da fala.
perseguição, ou niilistas.
• Alterações do pensamento:
• Avolição.
Pensamento desorganizado ou
possessão de pensamento.
• Alterações na capacidade de • Anedonia.
insight.
• Comportamento desorganizado • Déficit de atenção sustentada
ou catatônico.
Curso temporal da esquizofrenia

(Stefan et al., 2002)

Patofisiologia da esquizofrenia:
Anormalidades estruturais

(Stefan et al., 2002)

Patofisiologia da esquizofrenia:
Espaçamento de minicolunas

(Casanova et al, 2005)

Patofisiologia da esquizofrenia: Migração
celular

(Stefan et al., 2002)

 Sincronização neural na esquizofrenia
(Ulhaas et al., 2006)
• A sincronia de fase em sujeitos normais
apresenta dois pontos máximos, em uma
amplitude de freqüência entre 20-30 Hz.

• O primeiro pico (200-300 ms) parece

indexar a construção de representações
coerentes de objetos, enquanto o
segundo pico indexa a preparação e a
execução de uma resposta motora.

• Em esquizofrênicos, o início do primeiro

pico tem atraso, ocorrendo entre 350-400
ms e tendo freqüência entre 20-25 Hz.

• Agonistas DA diminuem oscilações β no

núcleo subtalâmico e aumentam
oscilações γ no córtex e em redes
subcorticais (Brown et al., 2001; Sharott et
al., 2005)
 Caso clínico
• Um homem de 19 anos é levado ao seu consultório por sua
mãe. Ele foi expulso da República onde morava por conta
de seu comportamento “bizarro”; Ele acusou diversos
colegas e professores de espioná-lo a mando da CIA. Ele
parou de freqüentar as aulas e passa a maior parte do
tempo assistindo TV porque os anunciantes o mandam
mensagens secretas sobre como salvar o mundo. Ele parou
de tomar banho, e só troca de roupa uma vez por semana.
No seu consultório, ele parece quieto e “distanciado”. A
única afirmação espontânea que faz é a pergunta de por
que sua mãe o trouxe ao escritório de outro espião do
governo. O exame físico é normal, e o exame toxicológico é
negativo.
Vias dopaminérgicas associadas à psicose

Stahl, 2000
Teoria dopaminérgica: Hiperatividade
mesolímbica e sintomas positivos

Stahl, 2000
Teoria dopaminérgica: Hipoatividade
mesolímbica e sintomas negativos

Stahl, 2000
Standaert & Galanter, 2008, Princípios de Farmacologia, pp.166-185

Antipsicóticos típicos
Antipsicóticos típicos

Stahl, 2000
Antipsicóticos típicos

Stahl, 2000
Antipsicóticos típicos

Stahl, 2000
 Antipsicóticos atípicos
• Definição: um antipsicótico que não produz
efeitos extra-piramidais.

• Vários mecanismos são possíveis, incluindo

menor afinidade por receptores D2, agonismo
parcial, e ações sobre receptores 5-HTérgicos.
Antipsicóticos atípicos

Stahl, 2000
Antipsicóticos atípicos

Stahl, 2000
Antipsicóticos atípicos

Stahl, 2000
Antipsicóticos atípicos

Stahl, 2000
 Antipsicóticos atípicos
• Antagonistas/agonistas inversos D2/antagonistas 5-HT2A: asenapina,
clozapina, lurasidona, melperona, olanzapina, risperidona, N-
desmetilclozapina (agonista parcial D2 e agonista pleno
muscarínico).

• Agonistas parciais D2: Aripiprazol, bifeprunox, N-desmetilclozapina

(tbm agonista 5-HT2A e agonista muscarínico).

• Benzamidas substituídas (agonistas D1, D3 ou D4): Amissulprida,

remoxiprida.

• Agonistas muscarínicos: Xanomelina, N-desmetilclozapina (tbm

agonista 5-HT2A e agonista muscarínico).
Farmacocinética dos antipsicóticos
Biodisponibilidade Volume de t1/2
oral (%) distribuição (l/kg)
Clorpromazina 32 (10-70) 21 (10-35) 30 (15-59)
Tioridazina - - 21 (11-36)
Flufenazina - - 15
Haloperidol 45-75 15-20 10-24
Risperidona 66 1,1 3,2
Clozapina 55 5,4 12
 Glutamato e esquizofrenia
• Kim et al (1980): Redução nos níveis de glutamato no CSF de
pacientes esquizofrênicos.

• Muller e Schwartz (2006): Aumento nos níveis de ácido quinurênico

no CSF de pacientes esquizofrênicos.

• Antagonistas NMDA (PCP, quetamina) produzem efeitos parecidos

com os sintomas positivos, negativos e cognitivos da esquizofrenia,
e precipitam a expressão de psicose aguda incorporando conteúdos
das crises anteriores em pacientes psicóticos.

• Mahadik e Scheffer (1996): Níveis excessivos de EROs e outros

produtos da peroxidação lipídica são observados no sangue e CSF e
pacientes esquizofrênicos
Glutamato, dopamina e esquizofrenia
• A ativação do córtex pré-frontal inibe a liberação de
dopamina no estriado ventral através de uma via
indireta (talvez GABAérgica).

• A DA apresenta uma modulação complexa da

transmissão glutamatérgica, aumentando ou
diminuindo a condutância dos neurônios de forma que
depende do estado de atividade destes.

• A DA também pode regular a organização temporal da

atividade elétrica do PFC e inibir a liberação de
glutamato.
Inflamação e esquizofrenia
 Síndrome de Tourette
• Conjunto de tiques motores e vocais, caracterizados por localização
anatômica, freqüência, intensidade e complexidade.

• Grupos musculares faciais e do torso superior são mais comuns em tiques

motores, mas qualquer grupo muscular pode estar envolvido.

• Tiques simples: movimentos ou sons breves e circunscritos que são

“fragmentos” de comportamento ou fala, ao invés de seqüências
significativas.

• Tiques complexas: ações mais elaboradas e sustentadas ou sons

lingüisticamente significativos, muitas vezes com aparência de evento
intencional.

• Somente 10% dos pacientes expressam tiques vocais com conteúdo

obsceno (coprolalia).
 Patofisiologia da Síndrome de
Tourette
• Hipoatividade da alça cortico-estriatal-tálamo-cortical parece ser a base.

• Aumento na densidade de empacotamento dos neurônios no corpo estriado.

• Redução na eferência estriato-palidal “direta”, com redução na imunoreatividade

tipo dinorfina nos núcleos lenticulares.

• Aumento na inervação dopaminérgica do corpo estriado, com aumento na

densidade de transportadores de dopamina.

• Redução na eferência dopaminérgica do núcleo subtalâmico e redução no

conteúdo de glutamato do núcleo lenticular.

• Diminuição na captação de glicose no córtex orbitofrontal, caudado, para-

hipocampo.
 Tratamento
• Antagonistas dopaminérgicos (em especial os de alta
potência) são os agentes supressores de tique mais
rápidos e potentes.

• Deve se pesar a necessidade de supressão do tique,

por causa dos efeitos colaterais e devido ao risco de
discinesia quando o tratamento é descontinuado.

• Os antipsicóticos atípicos (risperidona e zipradisona)

apresentam resultados melhores, com efeitos
colaterais menos indesejáveis.
 TDAH
• Síndrome infantil caracterizada por um
componente hiperativo, um componente
impulsivo e/ou um componente inatento.

• Associado a polimorfismos nos genes DRD4

(receptor D4) e DAT (transportador de
dopamina).

• Outros fatores associados são o estresse pré-

natal e hipoxia fetal.
 TDAH e vias fronto-subcorticais
• Estudos neuropsicológicos implicaram os
córtices pré-frontais dorsolateral e
orbitofrontal e as regiões que se projetam
para eles.
• O modelo de TDAH em primatas implica
redes neurais fronto-estriatais.
• Estudos no rato SHR implicaram o caudado,
o putame, o núcleo acumbente, e o córtex
frontal.
• Estudos de neuroimagem estrutural
implicaram o córtex frontal (normalmente
só o hemisfério direito), o cerebelo, o globo
pálido, o caudado, e o corpo caloso.
• A cepa de camundongos I/Lnj apresenta
agênese calosal completa e fenótipo
comportamental que lembra o TDAH.
• A neuroimagem funcional aponta
hipoatividade no córtex frontal, córtex
cingulado anterior, e em estruturas
subcorticais, geralmente lateralizada à
direita.
• Quando o TDAH é um sintoma secundário de
dano cerebral, ocorreram lesões no putame
direito, caudado direito, e globo pálido
direito.
• Camundongos KO para drd4 apresentam um
aumento na síntese de dopamina no
estriado dorsal.
• Camundongos KO para drd2 apresentam
diminuição no funcionamento do DAT no
estriado, plasticidade sináptica anormal em
sinapses cortico-estriatais, e mudanças de
longo-prazo na eficácia sináptica do estriado.
 TDAH e dopamina
• Síndrome infantil composta de impulsividade, hiperatividade e/ou falta de
atenção.

• Três linhas de evidência associam as catecolaminas e o TDAH:

– O tratamento é feito com estimulantes, principalmente metilfenidato, D-
anfetamina e pemolina.
– Estudos com lesões em modelos com camundongos e macacos implicam as
vias DAérgicas.
– O rato SHR (“spontaneously hypertensive”) apresentam déficits em sistemas
catecolaminérgicos.
– Camundongos KO p/ D2, D3 e D4 apresentam hiperatividade.
– Estudos de associação implicam o papel dos genes DRD4 e DAT.

• É provável que o efeito dos estimulantes seja causado por um aumento

nas influências inibitórias do córtex frontal sobre as estruturas
subcorticais.
 Cloridrato de metilfenidato
• Rapidamente absorvido no trato
gastrointestinal.

• ~80% da dose v.o. é metabolizada em ácido

ritalínico e excretada na urina (excreção
independente de pH).

• Bloqueia a recaptação de catecolaminas.

Abuso e dependência de substâncias
 CART (cocaine- and amphetamine-
regulated transcript)
• Peptídeo endógeno; modulador da dopamina mesolímbica.

• Presentes em neurônios do n. arqueado do hipotálamo.

• mRNA aumentado após a administração aguda de cocaína e

anfetamina (hence the name).

• A aplicação exógena de CART na VTA produz efeitos tipo

psicoestimulantes, como aumento na atividade locomotora e
condicionamento de preferência por lugar.

• A aplicação exógena de CART no n. acumbente inibe o efeito da

hiperlocomotor da cocaína.
CART

Dominguez et al., 2004

Narcolepsia (American Sleep Disorders
Association, 1991)
A. Uma queixa de sonolência
excessiva ou fraqueza muscular.
B. Cochilos diurnos recorrentes ou
lapsos de sono que ocorrem quase
diariamente por pelo menos 3
meses.
C. Perda bilateral de tônus muscular
postural em associação a emoções
intensas (cataplexia).
D. Características associadas incluem:
1. Paralisia do sono
2. Alucinações hipnagógicas
3. Comportamentos automáticos
4. Episódio maior alteração de sono.
A. A polissonigrafia apresenta uma ou
mais das seguintes características:
1. Latência de sono de menos de 10
minutos.
2. Latência de sono REM de menos de
20 minutos; e
3. Teste de latência de sono múltiplo
demonstra uma latência média de
menos de 5 minutos.
4. Dois ou mais períodos de início de
sono REM.
B. Polimorfismo DR2 do gene HLA.
C. Ausência de quaisquer transtornos
médicos ou psiquiátricos que
podem explicar esses sintomas.
D. Outros transtornos do sono podem
estar presentes, mas não são a
causa primária dos sintomas.
Tratamento da sonolência diurna excessiva
Composto Dose diária Meia-vida Efeitos colaterais
D-anfetamina 15-100 mg 10-12 hs Irritabilidade, alterações de humor, dores de cabeça,
palpitações, tremores, suor excessivo, insônia

Cloridrato de 15-80 mg 4-5 hs Idem; mais efeitos centrais do que periféricos

metanfetamina
Cloridrato de 30-100 mg 3-4 hs Idem; melhor índice terapêutico em relação à
metilfenidato anfetamina; duração mais curta da ação

Pemolina 37.5-150 mg 16-18 hs Menos efeitos simpatomiméticos; menos efeito

estimulante; bioacumulação; potencial hepatotóxico

Mazindol 2-6 mg 33-55 hs Efeito estimulante central mais fraco; anorexia, boca
seca, irritabilidade, dores e cabeça, sintomas GI;
menor potencial de abuso
Catecolaminas e alimentação
Controle hipotalâmico da ingesta de
alimentos
Controle hipotalâmico da ingesta de
alimentos