Tecnología Industrial

Validación de sistemas de
tratamiento de agua en la
industria farmacéutica (y II)
I. Lerín Riera
Colaborador del Dpto. de Farmacia y Tecnología Farmacéutica.
Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona
R. Salazar Macian, J. Mª Suñé Negre, J. R. Ticó Grau
Profesores titulares de Tecnología Farmacéutica.
Dpto. de Farmacia y Tecnología Farmacéutica.
Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona

La validación tiene cada día

más importancia para las
autoridades sanitarias y todas
las industrias farmacéuticas
han de disponer de
documentación detallada de la
validación de los sistemas,
equipos y procesos de
fabricación así como la
validación de los métodos
analíticos.
El primer paso a cumplir para
asegurar el correcto
funcionamiento del sistema es
que cada uno de los equipos,
componentes, materiales de
construcción y consideraciones
generales del diseño cumplan
con las farmacopeas vigentes y
con las Normas de Correcta
Fabricación (GMP).
En este artículo se tratará
acerca de la validación de
sistemas de tratamiento de
agua en la Industria
Farmacéutica, en especial se
desarrollarán las diferentes
fases a realizar para: la
cualificación del diseño,
cualificación de la instalación,
cualificación operacional,
cualificación del
funcionamiento (PQ) también
denominada validación del
sistema y cualificación del
mantenimiento (MQ) del
sistema. Para la PQ se
describirá un protocolo donde
se mostrarán aquellas
actividades mínimas a realizar.
1. Consideraciones
generales
El objetivo de la validación con-
siste en establecer una evidencia
documentada de que un proceso
o un sistema es correcto y que
ofrece todas las garantías de ca-
lidad, por lo que el producto ob-
tenido será un producto con los
atributos de calidad exigidos.
En el caso de la validación de
un sistema de producción de
agua para la Industria Farma-
céutica, la validación debe de-
mostrar documentalmente la
confiabilidad del sistema, es de-
cir, asegurar que el sistema pro-
ducirá de forma constante un
agua con la calidad (léase espe-
cificaciones) requerida.
Durante la validación, deberá
probarse el funcionamiento del
sistema bajo aquellas condicio-
nes en las que se prevea que en
un futuro éste puede llegar a
trabajar. Esto implica que los
procedimientos de manteni-
miento y procedimientos opera-
cionales deben estar escritos, o
en su defecto deben escribirse.
En líneas generales, la valida-
ción de un sistema de produc-
ción de agua se basa en la com-
probación de tres aspectos:
1. Ingeniería del diseño: verificar
que el diseño es adecuado para
la calidad de agua requerida.
2. Programas y procedimientos
operacionales: verificar que és-
tos existen, son correctos y ga-
rantizan la confiabilidad del sis-
tema en un futuro.
3. Programas y procedimientos
de mantenimiento: verificar que
éstos existen, son correctos y
garantizan la confiabilidad del
sistema en un futuro.
2. Fases de validación
Las fases a seguir para la valida-
ción de un sistema de produc-
ción de agua están resumidas en
la Tabla I.
Existen tres fases a tener en
cuenta a la hora de desarrollar la
validación de un sistema de pro-
ducción de agua en la industria
farmacéutica:
2.1. Cualificación/
Validación prospectiva
–––––––––––––––––––––––––––––––
La validación prospectiva son to-
das aquellas actividades que pre-
ceden a la validación del sistema
también denominada cualificación
del funcionamiento (PQ). Abarca
desde que se determina la necesi-
dad y calidad del agua que se re-
quiere, el estudio del diseño (in-
geniería previa e ingeniería de de-
talle) (DQ), cualificación de la ins-
talación (IQ), hasta la cualificación
operacional de los equipos (OQ).
La validación prospectiva se di-
vide en dos fases:

80
 Tabla I. Programa de validación de un sistema de producción Debe contener la documentación
de agua para la industria farmacéutica: fases a desarrollar completa de la instalación con las
características técnicas detalladas

{
• Determinar la calidad del agua requerida de los principales equipos y com-

VALIDACION
PROSPECTIVA
VALIDACION
PROSPECTIVA
PREVIA { • Requerimientos de diseño y especificaciones
• Estudio de ingeniería previa del diseño con el proveedor
• Selección del diseño
ponentes, materiales de construc-
ción, lista de recambios, certifica-
dos de materiales y certificados de
calibración de los instrumentos de
• Estudio y realización de un Plan Máster campo (conductivímetros, apara-
VALIDACION
PROSPECTIVA
DE DETALLE { • Cualificación del diseño (DQ): ingeniería de detalle
• Cualificación de la instalación (IQ)
• Cualificación de los equipos (OQ)
tos de determinación de TOC, ter-
mómetros, caudalímetros, medi-
dores de radiación UV, etc.).

{
• Protocolo de validación del proceso (PQ) Una vez realizadas las etapas an-
• Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT's de: funcionamiento, teriores se redactará el informe
VALIDACION mantenimiento, métodos analíticos, muestreo, calibración, sanitización y de la cualificación de la instala-
DEL limpieza, pasivado, control de incidencias, etc... ción (IQ). Si se detectase algún
SISTEMA (PQ) • Plan de muestreo y resultados punto posible de mejora (crítico
• Análisis estadístico de resultados o no crítico) deberá constar en el
• Implantación de Plan rutinario de control físico-químico y microbiológico informe y en el caso de detec-
• Informe final y certificado de validación del sistema tarse algún punto crítico, éste
deberá solventarse antes de pa-

{
CUALIFICACION • Seguimiento del Plan de rutinario de control físico-químico y microbiológico
DEL • Control de los programas y procedimientos establecidos durante las fases
MANTENIMIENTO anteriores de la validación
(MQ) • Control de incidencias (averías y alarmas y desviaciones de calidad del agua)
• Control de cambios de la instalación
- Validación prospectiva previa
o prevalidación.
- Validación prospectiva de de-
talle.
- Plan Máster de Validación
El Plan Máster, es un documen-
to básico cuyo objetivo es el de
planificar la validación. En él se
incluyen todos los documentos
necesarios para su desarrollo.
Existirán diversas versiones a
medida que avance la valida-
ción. Una vez realizado el Plan
Máster, se programarán cada
una de las fases de la validación
en el tiempo y a continuación se
realizarán cada una de las fases.
- Cualificación del diseño (DQ)
Una vez decidido el diseño en la
prevalidación, se inicia la cuali-
ficación del diseño (DQ) propia-
mente dicha. Para ello, se reali-
za un estudio de ingeniería de
detalle en el que deben deter-
minarse más concretamente as-
pectos más específicos del dise-
ño, realizándose la descripción
del sistema y de los equipos, así
como las consideraciones sobre
el modo de operar.
Asimismo, se definirán los re-
querimientos del proceso, así
como las especificaciones del
agua según normativas vigentes.
Posteriormente se realizará el in-
forme de la cualificación del di-
seño, donde se confirmará la
idoneidad del mismo para con-
seguir la calidad del agua reque-
rida. Si se detectase algún punto
posible de mejora (critico o no
crítico) deberá constar en el in-
forme y en el caso de detectarse
algún punto crítico, éste deberá
solventarse antes de pasar a la
siguiente fase.
- Cualificación de
la instalación (IQ)
Una vez aprobado el diseño en
la cualificación del diseño (DQ),
se procede a la instalación del
sistema.
El objetivo de la cualificación
de la instalación (IQ) es el de
verificar las características de
los equipos y de su instalación,
en referencia a las especifica-
ciones técnicas, mediante la re-
alización de una inspección físi-
ca del diseño.
sar a la siguiente fase.
- Cualificación
operacional (OQ)
El objetivo de esta fase es la ve-
rificación de que los diferentes
equipos y componentes funcio-
nan adecuadamente (operacio-
nabilidad).
En el protocolo de la cualifica-
ción operacional se describirán
los ensayos a realizar para com-
probar la operacionabilidad de
los componentes y equipos, por
una parte en funcionamiento
normal y por otra parte en fun-
cionamiento anómalo (compro-
bación de las alarmas). Así mis-
mo, y para cada ensayo se defi-
nirán los límites de aceptación.
También, deberá comprobarse la
existencia e idoneidad de los pro-
gramas indispensables para el co-
rrecto funcionamiento del sistema
(si no existiesen deberán redac-
tarse): programas de: manteni-
miento, control de cambios, con-
trol de la documentación, calibra-
ción, formación de personal, sani-
tización y limpieza de los equipos
y de decapado - pasivado.
De esta manera, durante la fase
de validación prospectiva de de-
talle, debe recopilarse una serie
de documentación básica indis-
pensable para el correcto fun-
cionamiento del sistema y para

septiembre/octubre 99

81
iniciar la siguiente fase: la vali- Tabla II. Cualificación del sistema de tratamiento
dación del sistema (PQ). de agua. Protocolo PQ

Finalmente se escribirá el infor- 1. Objetivo

me de la cualificación operacio-
nal, donde se resumirán los re-
sultados de los ensayos de ope-
racionabilidad y se confirmará la
existencia de todos y cada uno
de los programas y procedimien-
tos indispensables para el correc-
to funcionamiento del sistema.
Al igual que en el resto de in-
formes de fases anteriores, si se
detectase algún punto posible
de mejora (crítico o no crítico)
deberá constar en el informe y
en el caso de detectarse algún
punto crítico, éste deberá sol-
ventarse antes de pasar a la Va-
lidación del sistema (PQ).
2.2. Cualificación
/validación del sistema (PQ)
–––––––––––––––––––––––––––––––
Verificación de la consistencia y fiabilidad del proceso de obtención de agua purifi-
cada. Contiene los procedimientos normalizados de trabajo para el funcionamiento
de la instalación, los métodos de ensayo documentados y los requerimientos de
muestreo.
2. Actividades
1.- Comprobar la finalización de la IQ y OQ.
2.- Procedimientos de funcionamiento.
3.- Procedimientos de mantenimiento.
4.- Métodos de ensayo.
5.- Especificaciones.
6.- Procedimientos de muestreo y Plan Rutinario.
7.- Procedimientos de limpieza y sanitización.
8.- Procedimientos de calibración.
9.- Procedimiento de control de incidencias.
10.- Resultados:
10.1.- Plan de muestreo de la validación y especificaciones.
10.2.- Resultados microbiológicos y químicos de la validación.
10.3.- Revisión de resultados: resumen de los datos obtenidos durante la validación.
11.- Informe de la cualifıcación del funcionamiento.

De acuerdo con la Food & Drug

Administration (FDA), una vez
los componentes del sistema de
producción de agua han sido
operacionalmente verificados en
función de las especificaciones
del proveedor y han sido com-
probados, puede iniciarse la vali-
dación del sistema (PQ). El obje-
tivo de esta fase es el de verificar
la consistencia y fiabilidad del
proceso de obtención de agua.
Debe comprobarse la existencia
(o bien deben redactarse) los
Procedimientos Normalizados de
trabajo (PNT’s) necesarios para el
funcionamiento del sistema. Estos
procedimientos son de: funciona-
miento y puesta en marcha del
sistema, mantenimiento (cambios
de filtros, sustitución de lámparas
UV, etc.), métodos analíticos (de-
terminación de aerobios totales,
determinación del TOC, etc.),
muestreo, limpieza y sanitización
(de filtros de carbón, ósmosis in-
versa, anillo de distribución, etc.),
calibración de instrumentos de
medida (conductivímetros, cau-
dalímetros, etc.) y procedimiento
de control de incidencias.
Se elaborará un plan de mues-
treo para la validación. Este plan
de muestreo es de vital impor-
tancia, ya que de la frecuencia,
duración y puntos de muestreos
utilizados en este plan, depende-
rá la fiabilidad de los resultados
obtenidos. Obtenidos los resulta-
dos y realizado el estudio esta-
dístico de los mismos, se hará un
resumen de los mismos, a partir
del cual podrá fijarse el plan de
muestreo rutinario. Este plan de
muestreo rutinario garantizará en
el futuro, el correcto control de
los diferentes parámetros físico-
químicos y microbiológicos del
agua obtenido. Así mismo, a par-
tir de los resultados obtenidos en
la validación del sistema (PQ)
podrá optimizarse la frecuencia
del programa de sanitización y
limpieza, y del programa de
mantenimiento. Finalmente se
redactará el informe y certificado
de la validación del sistema.
Se expone en la Tabla II para un
sistema de tratamiento de agua,
el protocolo de la cualificación
del funcionamiento (PQ), el cual
contempla las actividades míni-
mas a realizar.
- Plan de muestreo de la
validación y especificaciones
La FDA recomienda realizar la
validación del sistema (PQ) en
tres fases: (FDA. Guideline, julio
1993)
1ª fase: durante esta primera fa-
se, se determinarán los factores
críticos operacionales y se desa-
rrollarán los programas y proce-
dimientos de limpieza y sanitiza-
ción. La FDA recomienda para
esta fase, tomar muestra de cada
etapa de purificación del agua y
en cada punto de uso, diaria-
mente durante dos a cuatro se-
manas.
El procedimiento de muestreo
para cada punto de uso debe re-
flejar como el agua es extraída,
por ejemplo: si normalmente
existe un tubo flexible conecta-
do al punto de uso, la muestra
debe ser tomada al final de di-
cho tubo flexible o bien, si el
PNT contempla que el agua an-
tes de utilizarse debe dejarse
fluir durante un cierto tiempo, la
toma de muestras deberá reali-
zarse después de dejar fluir el
agua durante ese mismo perío-
do de tiempo.
Al final de esta fase (de 2 a 4 se-
manas) se deben haber desarro-
llado los PNT’s necesarios para

82
el correcto funcionamiento del
sistema y el agua ha de ser de la
calidad deseada.
2ª fase: la segunda fase de la va-
lidación del sistema consiste en
demostrar que el sistema produ-
cirá el agua de la calidad desea-
da cuando se opere de acuerdo
con los PNT’s. Las muestras son
realizadas como en la fase ini-
cial y durante el mismo período
de tiempo. Al final de esta fase
los datos deben demostrar que
el sistema continuará producien-
do la calidad del agua deseada.
3ª fase: la tercera fase de la vali-
dación está diseñada para de-
mostrar que cuando el sistema
está operando con los PNT’s
después de un largo período de
tiempo, se producirá de forma
consistente un agua de la cali-
dad deseada. La toma de mues-
tras en esta fase se ajustará al
plan de control rutinario.
Según la FDA, el sistema se pue-
de considerar validado cuando
se han recopilado durante un
ano los datos obtenidos según
Tabla III. Plan de muestreo microbiológico
(según USP 23)1
Determinaciones
Aerobios totales (a 32°C)
Coliformes totales
Coliformes fecales
E. coli
Ps. aeruginosa
1
Si bien la USP 23 y la Farmacopea Europea no citan en sus respectivas monografías del agua purifi-
cada nada acerca de microorganismos patógenos, en la práctica se exige la ausencia de aquellos mi-
croorganismos patógenos más frecuentes en el agua: E. coli, Ps. aeruginosa y coliformes
Tabla IV. Plan de muestreo químico
(según USP 23)2
Determinaciones
Aspecto
Color
Olor
Conductividad a T = 25°C
TOC (Carbono Orgánico Total)
2
Además de las especificaciones exigidas por USP 23, se incluyen las determinaciones organolépticas
más comunes: aspecto, olor y color
el plan de control rutinario y és-
tos son correctos.
Debe destacarse, que en la prác-
tica resulta difícil realizar la to-
ma de muestras de todos los
puntos de uso diariamente (tal y
como recomienda la FDA en la
1ª y 2ª fase), debido a los nu-
merosos puntos de uso que sue-
len tener los anillos de distribu-
ción en las plantas farmacéuti-
cas así como a la complicación
logística que ello supondría. Es
por ello por lo que generalmen-
te se estudia en cada caso el
plan de muestreo necesario pa-
ra cada instalación, teniendo en
cuenta, que en cualquier caso,
éste debe reflejar de forma ine-
quívoca el estado y funciona-
miento del sistema.
Las determinaciones a realizar
así como los límites exigidos de-
ben ser los contemplados en la
farmacopea europea o en la USP
23. Actualmente se considera
más práctico utilizar las exigen-
cias de la USP 23, las cuales si
bien microbiológicamente son
iguales a las de la farmacopea
Límites
≤ 100 UFC/ml
Ausencia en 100 ml
Ausencia en 100 ml
Ausencia en 100 ml
Ausencia en 100 ml
Límites
Transparente
Incoloro
Inodoro
≤ 1,3 µs/cm
≤ 500 ppb
europea, químicamente son más
prácticas manteniendo el nivel
de calidad, pues en sustitución
de la determinación de las sales
(la Farmacopea Europea ano
contempla dicha determina-
ción), la USP 23 exige la deter-
minación de la conductividad y
elimina la determinación del pH.
Por ello, para un sistema de tra-
tamiento de agua purificada las
determinaciones y especificacio-
nes a exigir son las que se
muestran en las Tablas III y IV.
2.3. Cualificación del
mantenimiento (MQ)
–––––––––––––––––––––––––––––––
Una vez validado el sistema de
producción de agua se ha ase-
gurado la confiabilidad o capa-
cidad del proceso. Pero esta
confiabilidad está condicionada
al riguroso cumplimiento de to-
dos los programas y procedi-
mientos normalizados de trabajo
(PNT’s) implantados durante el
desarrollo de la validación.
Por ello, es necesario continuar
con la siguiente fase: cualifica-
ción del mantenimiento (MQ),
la cual es indispensable para
asegurar la consistencia en el fu-
turo de la calidad del agua obte-
nido, mediante la implantación
de un procedimiento de control
de proceso del sistema. Este
procedimiento debe compren-
der:
1. Plan de control rutinario quí-
mico y microbiológico.
2. Seguimiento y control de los
diferentes programas y procedi-
mientos establecidos durante las
fases anteriores de la validación.
3. Control de incidencias (en re-
lación a averías y alarmas así co-
mo a desviaciones de calidad
del agua).
4. Control de cambios de la ins-
talación (regulando cuales han
de ser validados).
- Plan de control rutinario
Una vez realizadas las dos pri-
septiembre/octubre 99
83
meras fases de la validación
donde en una primera fase los
datos obtenidos permiten desa-
rrollar los procedimientos de
trabajo necesarios para el fun-
cionamiento del sistema y en
una segunda fase los datos ob-
tenidos aseguran que dichos
procedimientos son válidos y
que el sistema es capaz de pro-
ducir de forma consistente un
agua que cumpla con las espe-
cificaciones deseadas, debe im-
plantarse un plan de control ru-
tinario químico y microbiológi-
co, el cual permita a lo largo de
toda la vida útil del sistema con-
trolar la calidad del agua, no só-
lo del agua producida (la cual
evidentemente debe cumplir
con las especificaciones de las
farmacopeas), sino que también
debe permitir el control del
agua en las diferentes fases in-
termedias de producción que se
consideren críticas, de tal forma
que cualquier incidencia (averí-
as y alarmas o desviaciones de
la calidad del agua) sea detecta-
da, documentada y solucionada.
Los puntos críticos de control
mínimos que deben estar inclui-
dos en el plan de control rutina-
rio son:
- Punto de entrada del agua de
alimentación a la red: informa
sobre la variabilidad de la cali-
dad del agua de alimentación.
- Aquellos puntos que se en-
cuentran a la entrada y a la sali-
da de los equipos críticos: filtro
de carbón, resinas de intercam-
bio jónico, ósmosis inversa,
equipo de electrodesionización.
Informan sobre el funciona-
miento de cada uno de estos
equipos por separado y de las
posibles contaminaciones en
membranas y resinas.
- Entrada y salida del depósito
de agua purificada, así como el
retorno al mismo proveniente
del anillo de distribución.
- Informan sobre la calidad del
agua producida y almacenada.
- Punto de entrada al anillo de
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distribución y de retorno del
mismo.
Informan sobre la calidad del
agua que es distribuida a los
puntos de uso y de las posibles
contaminaciones accidentales
que pudieran suceder en los
puntos de uso.
Como ya se ha comentado ante-
riormente, según la FDA, la vali-
dación del sistema puede consi-
derarse terminada, cuando se ha
realizado la recopilación duran-
te un año de los resultados ob-
tenidos mediante la aplicación
del plan de control rutinario y
éstos han sido correctos.
Debe tenerse en cuenta que en
el caso del agua para inyecta-
bles la frecuencia mínima del
muestreo rutinario ha de ser dia-
ria de un punto de uso, de tal
forma que semanalmente todos
los puntos de uso hayan sido
maestreados.
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