Universidad Antonio Nariño

Modelo computacional del

comportamiento de la leucemia a
partir de células hematológicas
sintéticas bajo un enfoque de vida
artificial

Anteproyecto
Para obtener el tı́tulo de

INGENIERO DE SISTEMAS Y COMPUTACION

presenta

Diana Angulo Tavera

Andres Camilo Santacruz Borda
Asesor: Tania Andrea Rodrı́guez Quiñones

Bogotá, D.C. 2017

 “Con fundamento en los artı́culos 21 y 27 de la Ley Federal del Derecho de
Autor y como titular de los derechos moral y patrimonial de la obra titulada
“TÍTULO DE LA TESIS”, otorgo de manera gratuita y permanente al Ins-
tituto Tecnológico Autónomo de México y a la Biblioteca Raúl Bailléres Jr., la
autorización para que fijen la obra en cualquier medio, incluido el electrónico, y la
divulguen entre sus usuarios, profesores, estudiantes o terceras personas, sin que
pueda percibir por tal divulgación una contraprestación”.

AUTOR

Fecha

Firma
 DEDICATORIA

i
Agradecimientos

¡Muchas gracias a todos!

iii
Introducción

v
vi
Índice general

Introducción V

Índice de figuras IX

Índice de cuadros XI

1. Planteamiento del problema 1

1.1. Descripción del problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2. Formulación del problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.3. Justificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.4. Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.4.1. Objetivo General . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.4.2. Objetivos Especı́ficos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.5. Alcances y Limitaciones del Proyecto . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.5.1. Alcances . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.5.2. Limitaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2. Marco Referencial 7
2.1. Marco Teórico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.1.1. Teorı́a Celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.1.2. El cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.1.3. Leucemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.1.4. Teorı́a de Juegos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.1.5. Autómatas celulares. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.1.6. Modelos basados en agentes. . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.1.7. Juego de la vida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.2. Estado del arte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

vii
3. Aspectos Metodológicos 17
3.1. Fases del proyecto: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.1.1. Revisión de la bibliografı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.1.2. Representación sintética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.1.3. Implementación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.1.4. Análisis y comparaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

4. Cronograma 21

5. Presupuesto 23

Bibliografı́a 25

viii
Índice de figuras

2.1. Ciclo celular – Tomado de acercaciencia.com . . . . . . . . . . . . 9

2.2. Juego de la vida – Tomado de nebaris.com . . . . . . . . . . . . . 13

4.1. Cronograma del proyecto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

5.1. Presupuesto Estimado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

ix
x
Índice de cuadros

2.1. Clasificación de la leucemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

xi
xii
Capı́tulo 1

Planteamiento del problema

1.1. Descripción del problema

Existen diversos factores capaces de modificar los procesos reproductivos de
las celulas dando lugar a la creación de oncogenes. Los oncogenes son genes anor-
males que generalmente dan lugar a la aparición de células cancerı́genas a través
de mutaciones que tienen lugar no en una, sino en varias generaciones celulares [1].

En el organismo, cada célula cumple un ciclo de vida que consiste en crecer,

dividirse y morir, todo esto de manera ordenada y controlada . Las células vie-
jas que cada vez empiezan a requerir de más nutrientes para mantener su ciclo
vital, programan su muerte mediante un proceso conocido como apoptosis [2]. La
apoptosis también es un mecanismo que poseen las células para destruir individuos
celulares defectuosos, evitando ası́ la aparición de enfermedades como el cáncer [3].

El cáncer es un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce

un exceso de células malignas con crecimiento y división más allá de los lı́mites
normales [4]. Cuando aparecen células cancerı́genas, estas adoptan un proceso re-
productivo acelerado que genera tumores pero ese no es el caso de la Leucemia.
En su lugar, las células referentes a la leucemia afectan la sangre y circulan por el
cuerpo a travez del torrente sanguineo.[?]

Instituciones como la American Cancer Society junto a cientı́ficos, realizan

investigaciones e intentan diseñar técnicas o métodos capaces de neutralizar la
enfermedad [5]. Las áreas de investigación que se aplican para el estudio de la en-
fermedad se dividen en dos tipos, clı́nica y de laboratorio. Desde el área clı́nica se
estudia la distribución geográfica e incidencia de las leucemias, las infecciones que

1
2 CAPÍTULO 1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

resultan en el mayor causante de la muerte en pacientes, nuevos procedimientos

para el diagnóstico entre otras. Por otra parte, en la investigación de laboratorio
se utilizan técnicas de cartometrı́a, FISH e hibridación genómica comparada, con
el fin de minimizar el porcentaje de error en el diagnóstico y pronóstico de la
enfermedad [6].

Como alternativa a los métodos de investigación convencionales que ya se han

nombrado, con el presente proyecto se pretende presentar modelo computaional
apoyado de biologı́a sintética y vida artificial que se base en un tipo especı́fico
de leucemia y permita definir la interacción entre las células sintéticas a fin de
poder realizar comparaciones entre el entorno simulado y real a fin de encontrar
similitudes o diferencias.

1.2. Formulación del problema

¿Es posible generar un modelo computacional apoyado en biologı́a sintética
y vida artificial que permita definir las interacciones entre células hematológicas
sintéticas a fin de generar un comportamiento similar al de la leucemia?

1.3. Justificación
Según la National Cancer Institute basados en datos obtenidos entre el 2008 y
2012 el número de nuevos casos de cáncer es de 454,8 por cada 100.000 hombres
y mujeres por año y la tasa de mortalidad es de 171,2 por cada 100.000 hombres
y mujeres por año [7]. Para la leucemia, aproximadamente cada 3 minutos una
persona en los Estados Unidos es diagnosticado con un cáncer de sangre y aproxi-
madamente cada 9 minutos, en el mismo paı́s, alguien muere a causa de un cáncer
de sangre. Esta estadı́stica representa aproximadamente 160 personas por dı́a o
más de seis personas cada hora [8].

Evarist Feliu, Presidente de la Sociedad Española de Hematologı́a y Hemote-

rapia dice que la única forma de alcanzar la curación de la leucemia es la investi-
gación cooperativa y que las oportunidades que representa la investigación sobre
la enfermedad son evidentes ya que es un problema que incumbe a la humanidad
en general. Feliu afirma que encontrar una cura solo se logra mediante el trabajo
cooperativo entre distintos equipos multidisciplinarios con experiencia en las dis-
tintas áreas que el menciona (clı́nica y laboratorio). [6]

Algunos de esos estudios corresponden al entendimiento de cómo los cambios

en el ADN de una persona pueden causar que las células normales de la médula
1.4. OBJETIVOS 3

ósea se conviertan en células leucémicas, combinación de medicamentos dirigidos

con otros tratamientos como la quimioterapia, trasplante de medula ósea, medi-
camentos nuevos y vacunas [9].

En vista de que, en el cáncer, prevalece una sociedad de individuos celulares

que se reproducen cooperativa y organizadamente en función de un conjunto de
reglas ajustadas a las interacciones con otras células sanas o no [10], es posible
hacer uso de autómatas celulares y modelos basados en agentes para proponer
un modelo computacional que sintetice las células hematológicas buscando ası́
obtener comportamientos emergentes que se acerquen al funcionamiento real de
la enfermedad [11].

1.4. Objetivos
1.4.1. Objetivo General
Desarrollar un modelo computacional fundamentado en biologı́a sintética y vi-
da artificial que sintetice células hematológicas basado en el comportamiento de la
leucemia a fin de definir las interacciones entre las células sintéticas y realizar com-
paraciones entre el entorno simulado y real para finalmente encontrar similitudes
o diferencias.

1.4.2. Objetivos Especı́ficos

Haciendo uso de modelos basados en agentes artificiales definir las células
sintéticas

Haciendo uso de teorı́a de juegos definir las reglas que sustentaran la inter-
acción entre las células sintéticas.

Implementar las reglas definidas en el objetivo anterior en una simulación

in silico haciendo uso de un autómata celular.

comparar parcialmente el comportamiento y definir si el modelo sintético se

comporta similar a la realidad, o si por el contrario la leucemia simulada es
diferente a la real.
4 CAPÍTULO 1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

1.5. Alcances y Limitaciones del Proyecto

1.5.1. Alcances
Desde la computación se diseñará e implementará un modelo del contexto en
que se desarrolla la leucemia a partir de reglas que reflejen su comportamiento y
ciclo de vida, haciendo uso de autómatas celulares y modelos basados en agentes,
con el fin de representar artificialmente algunos comportamientos que permitan
ampliar un poco más la comprensión a nivel macro de la enfermedad.

Teniendo en cuenta que las células entendidas como individuos interactúan en-
tre sı́ y establecen relaciones y con base en ellas acciones que incurren en estados,
el modelo será propuesto bajo la teorı́a de juegos haciendo uso de paradigmas
cooperativos y no cooperativos. El uso de ambos paradigmas es aplicable debido
a que los glóbulos enfermos en función de las situaciones y estados en los que
se encuentre su hábitat pueden actuar entre sı́ de forma conjunta o individual.
Dichos estados dependen generalmente de la cantidad de nutrientes en el hábitat
y cantidad de células de otros tipos presentes.

La simulación del modelo será parametrizable con el fin de facilitar diversos

datos que puedan servir en procesos investigativos ajenos al presente proyecto.
Los datos obtenidos pueden entre otras cosas ser usados para el descubrimiento
de patrones de comportamiento y propagación de la leucemia en los entornos
sintéticos y no naturales, por lo tanto no se busca una cura o vacunas con respecto
a los tratamientos existentes. Es importante acotar que la simulación contará con
un modulo gráfico que permitirá visualizar el comportamiento de las células en
cuestión.

1.5.2. Limitaciones
Una de las principales limitaciones para el desarrollo del proyecto investiga-
tivo es en entendimiento acertado de los procesos bilógicos que fundamentarán
las reglas de interacción que servirán de base para el modelo computacional. Por
otra parte, otra limitación de gran relevancia es la capacidad de computo debido
a que es posible que el modelo desarrollado para ser simulado requiera de recursos
computacionales con los que no se dispone.

Paralelamente, otra limitante que en caso de ocurrir puede afectar la ejecución

adecuada del proyecto es que el modelo obtenido no genere los comportamientos
esperados generando que estos no sean comparables con la realidad de la leucemia
u otros modelos basados en la biologı́a natural impidiendo ası́ la obtención de
1.5. ALCANCES Y LIMITACIONES DEL PROYECTO 5

similitudes y diferencias.
Capı́tulo 2

Marco Referencial

2.1. Marco Teórico

2.1.1. Teorı́a Celular
A los organismos vivos bajo la teorı́a celular se les divide en dos grupos, uni-
celulares y pluricelulares. Un organismo unicelular consta de una sola célula; ası́,
un organismo pluricelular posee más de una célula [12].
Los seres humanos somos organismos pluricelulares constituidos por un conjunto
de células donde estas se originan únicamente de células precursoras. Las células
hijas resultantes poseen la misma información genética que sus células madres,
estas células resultantes para llegar a ser de diferentes tipos realizan un proceso
de diferenciación. La diferenciación es el proceso en el que la célula adquiere una
función y forma determinada llegando ası́ a especializarse en algún tipo celular,
las cuales se organizan en tejidos. Los tejidos tienen células especializadas que rea-
lizan una determinada función, estos tejidos se clasifican en 4 grupos: tejidos de
revestimiento, conectivos, musculares y nerviosos [13]. Como todo ser considerado
vivo las células cumplen un ciclo de vida llamado Ciclo Celular. El ciclo celular se
divide principalmente en tres etapas:
Interface.
Mitosis.
Citocinesis.
La etapa de interface es un periodo celular de no división. En esta etapa se duplica
todo el material celular incluyendo el ácido desoxirribonucleico (DNA), el ácido
ribonucleico (RNA) y las proteı́nas.

7
8 CAPÍTULO 2. MARCO REFERENCIAL

La interface está comprendida por cuatro periodos G1, G0, S y G2. En el perio-
do G1 una célula hija inicia su crecimiento, en G0 se encuentra cumpliendo sus
funciones y es donde llega la señal proteı́nica que indica el inicio de la duplicación
del DNA, en el periodo S se realiza la duplicación del DNA y en G2 se reali-
zan reparaciones del DNA dando lugar a cambios evidentes bajo la observación
microscópica. Cuando se llega al final de esta etapa se inicia con la siguiente, la
mitosis. La mitosis cumple la función de distribuir los cromosomas duplicados de
modo que cada nueva célula obtenga una dotación completa de cromosomas. Esta
etapa es un proceso de división conservativo, ya que el material genético se hereda
de una generación celular a la siguiente [14].

La última etapa o citocinesis es la división de la célula para la producción de

dos células idénticas genéticamente. Para el caso de interés, la membrana comien-
za a constreñirse alrededor de la célula. Cuando el proceso de división celular ha
terminado se tienen dos células hijas iguales a su madre a excepción del tamaño
que irá aumentando en el periodo G0 de la tapa de interface [14].

En la Figura 2.1 se muestra de forma gráfica el ciclo celular:

En resumen, las células normales crecen, se dividen y mueren, todo esto de
manera ordenada y controlada. Las células viejas cada vez empiezan a requerir de
más nutrientes para mantener su ciclo vital, es por ello que programan su muerte.
A este proceso se le conoce como Apoptosis. La apoptosis es un proceso para que
en los organismos pluricelulares haya un equilibrio en la multiplicación y muer-
te de las células para mantener un conjunto constante. Este proceso es definido
genéticamente donde cada célula esta de programada para morir en determinado
tiempo. La apoptosis cumple el papel de proteger el organismo frente a posibles
enfermedades ya que son los encargados de eliminar células no deseadas, dañadas o
desconocidas. En el momento de presentarse alguna anomalı́a conlleva a patologı́as
como el cáncer [15].

2.1.2. El cáncer
El cáncer es una enfermedad que puede surgir en cualquier parte del cuerpo,
esta enfermedad aparece cuando las células anormales crecen de manera descontro-
lada llegando a invadir y destruir tejidos. El cáncer es un conjunto de enfermedades
que se pueden clasificar dependiendo el tejido y célula afectada [16].

Existen cuatro tipos de cáncer: carcinomas, sarcomas, gliomas y leucemias.

Los carcinomas se originan en el tejido epitelial (piel), los sarcomas se originan
en tejidos blandos y generalmente en los pulmones, los gliomas afectan al cerebro
y las leucemias afectan células hematológicas (glóbulos blancos, glóbulos rojos y
2.1. MARCO TEÓRICO 9

Figura 2.1: Ciclo celular – Tomado de acercaciencia.com

plaquetas) [17].

Para que se origine el cáncer influyen diferentes factores, entre estos se encuen-
tra la herencia, radiaciones, productos quı́micos, infecciones, traumas, virus, entre
otros. En la mayorı́a de los canceres se generan metástasis (tumores), cuando se
presenta este tipo de tumores las células presentes se separan y se propagan por el
resto del organismo, ya para la leucemia no se presenta ninguna clase de tumores.

2.1.3. Leucemia
La leucemia es un tipo de cáncer de las células precursoras de la sangre. Este
tipo de cáncer se caracteriza por tener crecimiento anormal y autónomo. Una célu-
la inmadura presenta muchos cambios genéticos lo que hace que se reproduzcan
de manera descontrolada y esto sucede ya que las células anormales se multiplican
a imagen y semejanza de ellas mismas y llegan a ocupar gran espacio en la medula
ósea provocando ası́ varios sı́ntomas como la presencia de anemia, sangrados, entre
otros [18].
10 CAPÍTULO 2. MARCO REFERENCIAL

La sangre está compuesta por Leucocitos, Eritrocitos, Plaquetas y Plasma. Los

Leucocitos o células de sangre blanca luchan contra las infecciones, los Eritrocitos
le dan a la sangre el color rojo y llevan oxı́geno a todos los órganos del cuerpo.
Las plaquetas son un componente activo en un proceso conocido como coagula-
ción sanguı́nea. Por otra parte, también es una fuente natural importante para el
desarrollo y crecimiento de los mamı́feros. El plasma es el componente lı́quido y
celular de la sangre; es decir, es una sustancia que transporta glóbulos y plaquetas
por el cuerpo.

La medula ósea es un área esponjosa ubicada dentro de los huesos y es allı́ en

donde se producen estos elementos. Los huesos con mayor tamaño producen más
células debido a que poseen más medula ósea.

La clasificación de la leucemia se hace con base en dos factores, la velocidad con

que se propaga y el tipo de célula afectada. La enfermedad se clasifica como aguda
o crónica. Aguda cuando las células se reproducen rápidamente siendo estas aún
muy inmaduras (blastos) y crónica cuando los blastos se desarrollan lentamente.
Los tipos de Leucemia tambien son divididos más a fondo de acuerdo al tipo de
célula afectada - las células linfoides o las células mieloides.

En el Cuadro 2.1 se expone la clasificación de la leucemia:

Cuadro 2.1: Clasificación de la leucemia

Linfocı́tica Linfocı́tica Mielocı́tica Mielocı́tica
aguda crónica crónica aguda
Siglas ALL CLL CML AML
Mayores
de 55 años, en
Niños y adultos
ocasiones
Ocurrencia mayores Adultos. Niños y adultos.
jóvenes
de 65 años.
y casi nunca
niños.

Las células más importantes del tejido linfático son los Linfocitos. El tejido
linfático se encuentra en los ganglios linfáticos, las amı́gdalas, el bazo, el timo,
el sistema respiratorio y digestivo y la medula ósea. Los linfocitos se desarrollan
a partir de los Linfoblastos. Hay dos tipos de Linfocitos, los de tipo T y los de
tipo B o también llamadas células T y células B respectivamente. Las células de
tipo T se dividen en subgrupos de acuerdo a la función que cumplan. Algunas
2.1. MARCO TEÓRICO 11

destruyen gérmenes mientras otras desaceleran las funciones de otras células. Las
de tipo B protegen al cuerpo de gérmenes formando células plasmáticas que a su
vez producen anticuerpos.

Aunque la leucemia suele pasar desapercibida durante largos lapsos de tiempo,

cuando se presentan sı́ntomas, el más evidente es la Anemia. La anemia es una
afección generada por los bajos niveles de glóbulos rojos en la sangre y en este
caso particular tiene su origen en el comportamiento de las células leucémicas. Las
células leucémicas paralelamente impiden la creación de glóbulos rojos y eliminan
los ya existentes, sin embargo entre ellos también existe una disputa por recursos
(Nutrientes) lo que provoca un comportamiento hostil entre ellos en caso de que
los estos sean escasos. De acuerdo a este modo de operación el comportamiento e
interacción de las células hematológicas en personas con leucemia es modelable a
partir de la teorı́a de juegos.

2.1.4. Teorı́a de Juegos

La teorı́a de juegos es una rama de las matemáticas y la economı́a usada en un
principio para la predicción del comportamiento de los diferentes agentes económi-
cos. Generalizando, la teorı́a de juegos siendo parte activa de las matemáticas, usa
diferentes algoritmos o modelos para estudiar las decisiones que pueden tomar
uno o más individuos (jugadores en un contexto determinado). Dicho estudio se
realiza en función de las ganancias o pérdidas que pueden generar las diferentes
estrategias o acciones elegibles [PendienteNumro13].

Existen dos tipos de planteamientos en la teorı́a de juegos; los juegos coope-

rativos y los juegos no cooperativos. En los juegos cooperativos no existe disputa
entre los jugadores; por el contrario, todos se esfuerzan por alcanzar un objetivo
común, lo que indica a la vez, que todos pierden o ganan en conjunto. ya para los
Juegos no Cooperativos, los jugadores toman decisiones en función de su benefi-
cio personal o individual, es decir, no existen coaliciones o acuerdos entre ellos [19].

En biologı́a, que es el caso de interés, el primer trabajo formal de la teorı́a de

juegos aplicada a esta area fue realizado por el biólogo evolutivo Bill Hamilton en
1967. Hamilton realizo un modelado matemático a partir de la teorı́a de juegos
para representar la asignación de sexo en la reproducción de mamı́feros. La apli-
cación más común de esta teorı́a en las ciencias biológicas es la competencia entre
animales pero pueden hacerse extrapolaciones a todo tipo de contextos incluyendo
las interacciones moleculares entre distintos agentes microscópicos [[19].

En este caso, es posible modelar el comportamiento y la interacción entre las

12 CAPÍTULO 2. MARCO REFERENCIAL

células leucémicas a partir de esta teorı́a ya que este nos permite generar reglas de
decisión. Una de las muchas formas de representar computacionalmente este tipo
de modelos es implementando el juego de la vida a partir de autómatas celulares.

2.1.5. Autómatas celulares.

Un autómata celular es modelo matemático para la representación de un sis-
tema dinámico que surge dentro del campo de la fı́sica computacional por Jhon
Von Newman en la década de 1940. Este modelo está compuesto por un conjunto
de células (celdas) los cuales tienen distintos estados (valores). Dichos estados van
cambiando a determinados periodos de tiempo. De tal manera que todo el con-
junto de células evolucionan dependiendo como se programen matemáticamente.
El conjunto de células presentes es este modelo matemático tienen unos estados
dependiendo de su vecindad conocidas como reglas de transición local [20].

Los autómatas celulares cuentan con los siguientes elementos: primero el es-
pacio regular que es el espacio donde las células evolucionan, este puede ser de
dos dimensiones o n-dimensiones. Segundo elemento es el conjunto de estados el
cual es finito y cada célula toma un valor determinado. El tercer elemento es
la configuración inicial la cual es donde se asigna el estado inicial de cada célu-
la. Y por último las vecindades donde se definen el conjunto de células vecinas [21].

Los autómatas celulares son sistemas adecuados para modelar un sistema natu-
ral en este caso apropiado para modelar el comportamiento de la leucemia ya que
se puede lograr describir como una colección las células hematológicas smintéticas
con sus respectivas interacciones a partir del juego de la vida.

2.1.6. Modelos basados en agentes.

Un modelo basado en agentes (MBA) es un modelo computacional que permi-
te representar acciones o interacciones en un conjunto de individuos permitiendo
determinar los resultados que se producen en el conjunto del sistema modelado.
Cada individuo trabaja en su interés propio ya sea para su reproducción u otro fin.
Los agentes presentes en dicho modelo pueden llegar a experimentar adaptación,
reproducción y aprendizaje dentro de su entorno [la que te pase de ultimo].

Este tipo de enfoque en la biologı́a natural se usa para detectar intrusos en

determinado sistema y dando paso a que sean adecuados para el modelamiento
de la propagación y desarrollo de distintos tipos de canceres. En este caso será
adecuado para llevar a cabo el modelado de la leucemia a partir de las células
hematológicas sintéticas.
2.1. MARCO TEÓRICO 13

2.1.7. Juego de la vida.

El juego de la vida es un autómata celular desarrollado por John Horton Con-
way en 1970. Este autómata es un juego que no necesita entrada de datos; la
evolución solamente depende de un estado de inicio y evoluciona en pasos discre-
tos. El tablero es una matriz teóricamente infinita, pero que aplicada es del estilo
n ∗ m, en donde cada posición [i, j] es una célula por lo que cada célula tiene ocho
vecinos. Puede considerársele a este autómata como un juego de simulación, ya
que, computacionalmente imita un proceso real.

Para el caso concreto de este proyecto, el factor más interesante del Juego de
la Vida es su similitud con los procesos evolutivos que determinan el desarrollo
y/o decadencia de las sociedades vivas en varios niveles como el celular.
Las células solo pueden tener dos estados: q0 = V iva y q1 = M uerta.

Figura 2.2: Juego de la vida – Tomado de nebaris.com

En la figura 1 se ilustra un juego de la vida. Puede verse que esta conformado

por una matriz m ∗ n en donde cada posición [i, j] es una célula. Las células en
color negro están en estado vivo y las blancas en estado muerto.
La supervivencia o muerte de una célula depende de las leyes genéticas que se
establezcan. Conway estableció inicialmente las siguientes leyes genéticas:

1. Nacimiento: Una célula muerta está viva si exactamente 3 de sus 8 vecinas

están vivas.

2. Supervivencia: Una célula sigue viva si 2 o 3 de sus vecinas también lo

están.

3. Muerte: Una célula con menos de dos vecinos vivos morirá por lo que se
dominó aislamiento. En contraposición, una célula con más de tres vecinos
vivos morirá por superpoblación.

A partir de estas leyes la sociedad celular puede llegar a alguno de los dos
estados finales siguientes:
14 CAPÍTULO 2. MARCO REFERENCIAL

1. Extinción: Al cabo de un número finito de generaciones mueren todas las

células.

2. Estabilización: Al cabo de un número finito de generaciones la población

queda formada de tal forma que las células sean inamovibles o existan formas
oscilantes entre dos o más células.

3. Crecimiento constante: La población crece y se mantiene ası́ un número

infinito de generaciones.

2.2. Estado del arte

Torkaman A et al. [22] basados en juegos cooperativos presentan un sistema de
recomendación de diagnóstico automático para clasificar la leucemia. Para su in-
vestigación ellos analizan datos de citometrı́a de flujo recogidos en la Organización
de Transfusión de Sangre de Irán (IBTO) y concluyen que su modelo presenta una
exactitud del 93,12 %, para la clasificación y comparado con el árbol de decisión
(C4.5) con una precisión (90,16 %). Afirman también que los juegos cooperativos
resultan prometedores en el proceso de clasificación de la leucemia con fines de
apoyo a la decisión medica por lo que su sistema podrı́a ayudas a reconocer correc-
tamente los tipos de leucemia permitiendo mejorar el tratamiento de los pacientes.

José Arturo Molina Mora, profesor de la Escuela de Matemática, UCR [23],

indica que los esfingolı́pidos presentes en el tejido celular cumplen funciones de
señalización en los mecanismos de muerte y supervivencia celular por lo que esta-
blecio un modelo hibrido estructutrado como la suma de tres modelos acoplados
para el estudio de la vı́a de los esfingolı́pidos y la viabilidad en la lı́nea celular
CCRF-CEM (leucemia), con el fin de establecer las perturbaciones que permitie-
ran modular la vı́a como estrategia para potenciar la muerte celular.En principio,
presento un modelo basado en perturvacones y ecucaciones diferenciales que bus-
ca explicar la vı́a de los esfingolı́pidos. Posteriormente, haciendo uso de mezclas
gaussianas establecio relaciones entre perturbaciones y quimioterapias logrando
identificar la vı́a de los esfingolı́pidos en los que las quimioterapias Doxorubici-
na, Temozolomida, Metotrexato y Paclitaxel eran sensadas. Por utimo, aplico un
modelo neurodifuso que le permitio relacionar las diferentes concentraciones de la
vı́a de los esfingolı́pidos. La información que obtuvo fue usada para minimizar la
función que relaciona las especies con las condiciones que permitı́an potenciar la
muerte celular.

José Luis Rodas Cabanillas, et al. [24] haciendo uso de un sistema de ecuaciones
diferenciales no lineales realiza un estudio de la interacción entre las células T
2.2. ESTADO DEL ARTE 15

naive y electoras y las mieloides leucémicas en leucemia mieloide crónica (LMC).

Haciendo uso de Matlab busca hallar soluciones de equilibrio a fin de estudiar
la estabilidad de las células usando datos de trabajos relacionados incluyendo en
ellos enfermedades en donde intervienen las células T como por ejemplo el virus
de inmune deficiencia humana. Finalmente concluye, que para la estabilidad son
relevantes los parámetros relacionados con la tasa de crecimiento y muerte de las
células con LMC.
Capı́tulo 3

Aspectos Metodológicos

Para la ejecución del proyecto se contaran con varias personas cuya organiza-
ción se papel se define bajo la siguiente estructura:

Director de Tesis: Es quien provee herramientas, asistencia y validaciones

en cada una de las etapas del proyecto desde una perspectiva ingenieril apor-
tando conocimientos y experiencias que contribuyan al correcto desarrollo
del proyecto.

Asesor en Bioinformática, Modelado y Simulación: Persona externa

a la Institución educativa con amplios conocimientos en bioinformática y
procesos de modelado y simulación. Su papel es el de brindar una guı́a con-
ceptual y procedimental en estos tres aspectos a fin de aportar bases sólidas
que permitan a los ejecutores del proyecto garantizar calidad y confiabilidad
en los planteamientos que se realicen.

Experto en Biologı́a: Persona encargada de validar que los modelos plan-

teados se ajusten adecuadamente a el contexto real desde una perspectiva
biológica. En caso de encontrar falencias las informara a fin de que los desa-
rrolladores del proyecto las ejecuten y ası́ ajusten sus planteamientos para
que sean lo más verı́dicos y confiables posible.

Desarrolladores: Son los ejecutores del proyecto por lo que son quienes
plantean los modelos, asumen y realizan las correcciones sugeridas por los
expertos e implementan la simulación.

17
18 CAPÍTULO 3. ASPECTOS METODOLÓGICOS

3.1. Fases del proyecto:

3.1.1. Revisión de la bibliografı́a
En la revisión de la bibliografı́a se buscará recolectar información relévate que
permita reunir herramientas teóricas, metodológicas y académicas que soporten el
problema planteado a fin de definirlo claramente y poder establecer los primeros
parámetros que darán apertura al planteamiento del modelo. En otras palabras,
el objetivo de esta etapa es reunir información sobre la leucemia y teorı́as que
puedan ser usadas para la realización del modelo y posterior simulación.

3.1.2. Representación sintética

Para la representación sintética se seguirán unas actividades que permitirán
entender desde una perspectiva general y simplificada, el comportamiento de la leu-
cemia. Dichas actividades corresponden a la definición del comportamiento de las
células hematológicas sintéticas en contextos leucémicos, validación de dichos com-
portamientos con Bióloga colaboradora, definición y aplicación de los paradigmas
de Teorı́a de Juegos aplicables para los comportamientos planteados, validación,
ajustes y formalización del modelo.

Establecer y listar a cada uno de los agentes que interactuaran en la simu-

lación basándose en el modelo.

Con base en la información recolectada sobre la enfermedad y el modelo

propuesto definir las reglas genéticas que regirán el autómata celular.

Plantear diseñar teóricamente el autómata celular.

Creación de diagrama de clases.

Validación del planteamiento con Director de tesis y expertos en biologı́a

sintética y biologı́a.

Aplicación de correcciones.

3.1.3. Implementación
En la implementación se realizará el desarrollo del aplicativo (simulación), la
validación del planteamiento con Director de tesis y expertos en biologı́a sintética
y biologı́a. Y por último se aplicarán de correcciones y ajustes.
3.1. FASES DEL PROYECTO: 19

3.1.4. Análisis y comparaciones

Se analizaran los resultados obtenidos para llegar a hacer una comparación
entre biologı́a sintética y la biologı́a natural.
Capı́tulo 4

Cronograma

Figura 4.1: Cronograma del proyecto

21
Capı́tulo 5

Presupuesto

Figura 5.1: Presupuesto Estimado

23
Bibliografı́a

[1] J. Oró, Virus, oncogenes y cáncer. Univ. Autònoma de Barcelona, 1988.

[2] H. Lodish, A. Berk, P. Matsudaira, D. Baltimore, S. Zipursky, and J. Darnell,

Molecular Cell Biology. W. H. Freeman, 1995.

[3] G. Pardo Andreu, P. Hernández Casaña, and R. Delgado Hernández, “La

apoptosis y la senescencia celular: mecanismos supresores de tumores,” Re-
vista Cubana de Medicina, vol. 44, no. 1-2, pp. 0–0, 2005.

[4] A. Alatorre, Qué es el cáncer? Selector, 2004.

[5] R. Alteri, M. Kalidas, and a. K. S.-S. Lynn Gadd, “Our researchers,” 2017.

[6] E. Feliu, “Artı́culo ”la investigación sobre la leucemia”por el prof. evarist

feliu,” 2017.

[7] T. N. C. Institute, “Cancer statistics,” 2016.

[8] T. L. . L. S. (LLS), “Facts and statistics,” 2015.

[9] R. Alteri, M. Kalidas, and a. K. S.-S. Lynn Gadd, “¿qué avances hay en la
investigación y el tratamiento de la leucemia mieloide aguda?,” 2015.

[10] R. A. Gatenby and P. K. Maini, “Mathematical oncology: cancer summed

up,” Nature, vol. 421, no. 6921, pp. 421–321, 2003.

[11] S. A. Menchon, “Modelado de las diversas etapas del crecimiento del cancer
y de algunas terapias antitumorales,” 2007.

[12] N. Campbell and J. B. Reece, Biologı́a. Editorial Medica Panamericana Sa

de, 2007.

[13] C. M. S. José, Ampliación de Biologı́a y Geologı́a. 2015.

25
26 BIBLIOGRAFÍA

[14] W. N. B. a nd Lewis J. Kleinsmith and J. Hardin, El mundo de la célula 6ED.

2007.
[15] J. Joaquı́n., “Apoptosis: muerte celular programada.,” OFFARM, 2003.
[16] A. Goldman, Manual de enfermerı́a oncológica. 2014.

[17] N. C. Institute, “What is cancer?,” 2015.

[18] R. H. Monroya, B. S. Estradab, and P. V. Viverosc, “Leucemia para el médico
general,” Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM, 2012.
[19] C. Fernando, N. Aldo, P. Gabriel, S. Fernando, and S. Mariano, “Teorı́a de
juegos,” in Investigación Operativa, 2002.
[20] D. A. R. Gómez, “Descripción y aplicaciones de los autómatas celulares,”
2011.
[21] M. G. Caligaris and G. B. Rodrı́guez, “Simulaciones computacionales:
AutÓmatas celulares,” Primer Congreso sobre Los métodos numéricos en la
enseñanza, la ingenierı́a y las ciencias, 2010.
[22] A. Torkaman, N. M. Charkari, and M. Aghaeipour, “An approach for leu-
kemia classification based on cooperative game theory,” An Approach for
Leukemia Classification Based on Cooperative Game Theory, 2011.

[23] J. Molina, “Modelado matemático hı́brido con ecuaciones diferenciales, mez-

clas gaussianas y lógica difusa para modular la vı́a de esfingolı́pidos y la
respuesta a la quimioterapia de una lı́nea celular de leucemia,” Modelado
matemático hı́brido con ecuaciones diferenciales, mezclas gaussianas y lógica
difusa para modular la vı́a de esfingolı́pidos y la respuesta a la quimioterapia
de una lı́nea celular de leucemia, 2015.

[24] J. L. R. Cabanillas and D. S. Garcia, “Sistema de ecuaciones diferenciales

de primer orden que describen la interacción de las células t y la leucemia
mielógena crónica,” Sistema de ecuaciones diferenciales de primer orden que
describen la interacción de las células T y la leucemia mielógena crónica,
2016.