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FORMACIÓN DE NANOPARTÍCULAS Y NANOENCAPSULADOS

MEDIANTE EXTRACCIÓN SUPERCRÍTICA DE EMULSIONES (ESE)

1. Descripción
Las técnicas de micronización y encapsulación a escala micro más importantes son: el secado por
atomización (spray drying), el recubrimiento en lecho fluidizado y la evaporación a alta temperatura y/o
presión reducida.
Estas tecnologías presentan una serie de inconvenientes. Las partículas producidas tienen en general
un tamaño demasiado grande para nano e incluso micro-aplicaciones; su morfología no puede ser
finamente controlada. Además, algunas de estas técnicas utilizan el calor para eliminar el disolvente, lo
que podría afectar al compuesto. Por otra parte, es muy difícil eliminarlo por completo. La operación
continua no es posible y el tiempo de procesamiento es grande. Estas limitaciones sumadas a su alto
coste dificultan su implementación a escala industrial.

2. Cómo funciona?
En esta técnica se emplea CO2 supercrítico para extraer la fase orgánica de una emulsión en agua (O/W)
en la que se ha disuelto el compuesto a micronizar. Al eliminar el disolvente, las partículas precipitan
quedando suspendidas en agua. Para generar encapsulados se utiliza una variación del método. En la
fase orgánica se disuelve tanto el compuesto activo como el recubrimiento. Cuando se elimina el
disolvente orgánico, el recubrimiento precipita con el compuesto, generando una suspensión del
micro o el nanocápsulas en agua. Si el compuesto activo es soluble en agua, se parte de
emulsiones dobles (W/O/W).
se puede aplicar a la micronización y encapsulación a escala micro y nano de compuestos
sensibles, tales como productos farmacéuticos (para su protección y/o liberación controlada),
nutracéuticos, bioactivos, probióticos (para su incorporación a alimentos funcionales), cosméticos,
pigmentos, explosivos, precursores de semiconductores, etc.

3. Ventajas
 Mejor control del tamaño de partícula así como en su forma. Las partículas tienen morfología
esférica y no hay agregación. Esto se debe a la combinación de la flexibilidad de la ingeniería de
partícula empleando sistemas de emulsiones, con la gran eficiencia y velocidad de extracción de
los fluidos supercríticos.
 Alta eficiencia de encapsulación (>80%) y de relación compuesto activo/partícula (>30%).
 Uso moderado de presión (<80 bar), baja temperatura (<40ºC), tiempo de procesamiento corto (<
30 min) y bajas cantidades de CO2 (< 30 kg/kg emulsión); de tal forma que los costes de
operación podrían ser fácilmente amortizados por el valor añadido del producto.
 El proceso se puede llevar a cabo de forma continua, con recirculación tanto de la fase orgánica
como del CO2.
 El escalado a grandes producciones es fácil puesto que se podría aplicar tecnología de
extracción convencional en columnas de relleno.

4. ¿Dónde se ha desarrollado?
La tecnología está en investigación, aunque está probada en varios productos farmacéuticos. En el
grupo de Procesos en Fluidos Supercríticos del Departamento de Ingeniería Química se ha
conseguido la nanoencapsulación de compuestos líquidos.

Nanoencapsulación en biopolímeros de CoQ10 por el método de


Desplazamiento de solvente
1. Introducción
La coenzima Q10 (Ubiquinona), es un antioxidante extremadamente lipofílico que se
sintetiza de manera natural en el cuerpo de humanos y animales se encuentra en las
membranas de la mitocondria. Es un cofactor que participa en la cadena del transporte
de electrones, además de participar en la síntesis de ATP de las células del organismo.
Hoy en día nos encontramos con la creciente preocupación por la disminución de la
coenzima Q10 a partir de cierta edad, debido al estrés o por el consumo de
medicamentos (estatinas) para la reducción de colesterol. Consumo para adultos van
desde 30 a 100 mg/d. Las dosis terapéuticas para adultos generalmente se ubican
entre 100 y 300 mg/d, aunque dosis tan altas como 3000 mg/d han sido utilizadas para
tratar enfermedad de Parkinson's temprana bajo supervisión médica. La absorción de
Coenzima Q10 decrece al incrementarse la dosis del suplemento; la absorción
intestinal total es probablemente menor a 10% en humanos. La mayoría de las
formulaciones comerciales son absorbidas pobremente en el intestino porque esta
molécula presenta un alto peso molecular y es insoluble en agua.
2. Procedimiento experimental
Para preparar las nanodispersiones se probarán concentraciones de Coenzima Q10 de
0.3, 0.6, 0.9 y 1.2 w/w y se utilizará un biopolímero en proporción de 75:25 (PLG/PLGA)
en niveles de 50, 75 y 100 mg/ml. Por otro lado, se probarán las concentraciones de
20, 30 y 40 ml de fase acuosa para la obtención de una suspensión coloidal por el
método de desplazamiento de solvente.[4] Primeramente se disolverá la
coenzima Q10 en acetona, luego se hará una filtración a la cual se le añadirá α-
tocoferol como antioxidante para evitar que la coenzima Q10 de degrade; se tomarán 5
ml de este filtrado, en los cuales se disolverá la proporción de PLA/PLGA; se tomará
una parte de esta fase y se adicionará gota a gota lentamente en una solución al 1% de
Tween 20 (este paso se realizará con agitación moderada) y por último se realizará una
evaporación con un evaporador rotatorio de baja presión para obtener una suspensión
coloidal transparente. Este procedimiento se realizara a temperatura ambiente.
3. Resultados y Análisis
Una vez obtenida la nanodispersión y después de haber realizado la evaporación del
solvente para obtener las nanoesferas, a éstas se les realizarán los siguientes análisis:
1.- Determinación de la concentración de Coenzima Q10, esta será cuantificada
mediante un espectrofotómetro y mediante de coeficiente de extinción de Beer-
Lambert. Primeramente realizará la extracción de Coenzima Q10 utilizando n-hexano,
4. etanol y solventes orgánicos.
2.- Determinación del tamaño y distribución de la partícula. Esta determinación se
5. realizará mediante espectrómetro de difracción de láser.
3.- Observaciones en microscopio de transmisión de electrones. En esta parte se
examinara la morfología y tamaño de las nanoparticulas, así como su composición
química.
4.- Análisis estadístico.

Micro- y Nanoencapsulación de aditivos y otros compuestos de interés


alimentario
1. ¿Por qué encapsular? Ventajas
 Incremento estabilidad (aumentar la vida media del producto)
– Encapsulación = aislamiento ingredientes que pueden interaccionar con otros
componentes alimentarios
– Protección frente calor, humedad, aire, luz, oxígeno…

 Modificación características físicas para facilitar manipulación


– Dispersión uniforme en el material deseado
– Modificación para manipulación más sencilla

 Retención de ingredientes volátiles (aromas)


– Reducción pérdidas

 Control de la liberación en el lugar y momento deseado (alcanzar el estímulo


adecuado)
– Por modificación condiciones de pH (evitar pH ácido)
– Por cambio del medio (disolución en saliva)
– Por calor (liberación durante cocinado, acción microondas)

 Enmascarar sabores desagradables


– Minimizar interacción entre activo y receptores de la boca
2. Criterios en micro- nanoencapsulación
 El objetivo de la encapsulación debe estar claramente definido
 El ingrediente activo no debe deteriorarse durante el proceso de encapsulación
 El polímero / macromolécula: erosionable, no reactivo e insípido
 La concentración del ingrediente debe ser optimizada en relación a su
rendimiento y coste
 Liberación debe ser estudiada y optimizada:
– (i) minimizar perdidas durante la encapsulación, transferencia al alimento y
almacenamiento
– (ii) liberación en el lugar, momento y a la velocidad deseada, en función del
estímulo predefinido (disolución, pH, temperatura, presión, etc…)
 Coste del proceso tiene que estar justificado en términos de aumento de
rendimiento
3. Micropartículas
 Vesículas sólidas de tamaño comprendido entre 1 y 1000 mm.
Constituidas a base de macromoléculas de origen natural, lípidos o polímeros
sintéticos. La substancia activa es incorporada en su interior, o adsorbida en su
superficie.
Microesferas

Matriz

Microcápsulas

Cubierta
núcleo
polimérica Vesícula
Secado por Aspersión (Spray drying): Se fundamenta en la producción de un polvo
seco, por medio de la atomización de una emulsión, en una corriente de aire caliente dentro de
una cámara de secado a 150-200 ºC. Este proceso también se denomina atomización. El
disolvente se evapora instantáneamente, permitiendo que el material activo presente en la
emulsión, quede atrapado dentro de una película de material encapsulante. Una de las grandes
ventajas de este proceso, además de su simplicidad, es que es apropiado para materiales
sensibles al calor, ya que el tiempo de exposición a temperaturas elevadas es muy corto (5 a
30 s). Por lo tanto, es un método rápido y sencillo, muy útil a nivel industrial, por lo que es uno
de los más empleados.
Aspersión por enfriamiento o congelación (spray cooling/chilling): Este
método es una variante del secado por aspersión. En lugar de atomizar el material formador de
cubierta, éste se somete a un proceso de fusión, pulverizándose a continuación a una
temperatura. Las coberturas empleadas generalmente son productos de bajo punto de fusión,
aceites vegetales en el caso de aspersión por congelación. Este método es adecuado para
encapsular líquidos sensibles al calor. La reducción de la temperatura produce una
solidificación del líquido pared y el atrapamiento de la sustancia activa en el centro de la
cápsula.
En concreto, la aspersión por enfriamiento se emplea principalmente para encapsular
vitaminas, minerales o acidulantes, mientras que las aplicaciones más comunes de la
aspersión por congelación es el secado de sopas y de alimentos con altos contenidos en
grasas.
Extrusión: La microencapsulación por extrusión consiste en el paso de una emulsión
formada por el material activo y el encapsulante a través de un extrusor (elemento que da
forma por presión a una masa fluida) a alta presión. Debido al calor al que se somete al
material activo, este proceso no es adecuado para encapsular compuestos termolábiles

Gelificación iónica: En esta técnica la formación de la cubierta de las


microcápsulas tiene lugar por una reacción de gelificación iónica entre un
polisacárido y un ión de carga opuesta. Generalmente, se recurre a la
gelificación de alginato sódico (polianión) con cloruro cálcico (catión). El
método consiste en suspender el compuesto que se va a encapsular en una
disolución acuosa de alginato sódico, adicionando la mezcla, mediante goteo,
sobre una disolución acuosa de CaCl2, que se encuentra sometida a una
velocidad de agitación adecuada. Al entrar la gota de alginato sódico en
contacto con Ca2+, se produce la gelificación instantánea de la misma,
obteniéndose una membrana o cubierta de alginato cálcico que es insoluble en
agua, pero permeable. La capsula se deposita sobre citrato sódico para
solubilizar el calcio y eliminarlo de la reacción al formar un complejo soluble. La
reacción que tiene lugar es:
2Na – Alginato + Ca2+ ®Ca – Alginato + 2Na+
Este proceso ha sido muy utilizado por su sencillez para llevarlo a cabo en el laboratorio.
Cualquier componente activo puede ser encapsulado tanto si es hidrofílico, hidrofóbico,
sensible a la temperatura, líquido viscoso o sólido.
Recubrimiento de lecho fluidizado: Este proceso tiene su base en el denominado
“pan coating”, en el cual partículas de huésped son suspendidas mediante una corriente
vertical de aire y pulverizadas sobre el anfitrión, el cual después de evaporarse el disolvente,
forma un sólido alrededor del huésped.
Coacervación: Bajo la denominación de coacervación o separación de fases, se agrupa
una serie de técnicas de microencapsulación que se basan en la inducción, por algún
procedimiento, de la desolvatación del polímero que, a continuación, se deposita en forma de
gotas de coacervado alrededor de la sustancia a encapsular131. Este método es eficaz, pero
caro. El tamaño de partícula que se puede conseguir es de 1-1000 µm.
El proceso consta de las siguientes etapas: °Dispersión mediante agitación adecuada del
compuesto que se va encapsular en una disolución de polímero formador del recubrimiento.
°Inducción de la coacervación por modificación de pH, temperatura o fuerza iónica por adición
de una segunda sustancia (sal iónica o polímero incompatible). °Adsorción de las gotas de
coacervado alrededor de los núcleos a encapsular. Endurecimiento de la cubierta de
coacervado, sometiéndola a enfriamiento.

Extracción-Evaporación del disolvente: Esta denominación ha sido normalmente


asignada a un conjunto de procedimientos en los que se da, como circunstancia común, la
formación de una emulsión que puede ser del tipo O/W (Oil/water) y O/O (Oil/Oil). En ambos
casos, la fase interna de la emulsión es un disolvente orgánico que presenta una solubilidad
limitada en la fase externa de la emulsión que puede ser aceite o agua. Además, es
fundamental la incorporación de un agente tensoactivo en la fase externa de la emulsión. Una
vez formada la emulsión, se puede extraer el disolvente para conseguir la precipitación gradual
del polímero a medida que se va eliminando el disolvente, dando lugar a las microesferas.
Atrapamiento por liposomas: Los liposomas son microparticulas en las cuales el
recubrimiento/membrana exterior consiste en una o más bicapas hidratadas rodeando o
encapsulando un material activo, por ejemplo, los fosfolípidos se pueden usar para formar una
bicapa esférica alrededor de una sustancia no polar como un esteroide. Las microcápsulas de
liposomas poseen unas propiedades más versátiles y son menos frágiles que los encapsulados
hechos de grasa. Se han empleado mayoritariamente en el campo farmacéutico y cosmético.
Encapsulación por inclusión: Este proceso hace referencia a una nueva asociación
supramolecular de un ligando (ingrediente encapsulado) dentro de un sustrato con una cavidad
(material encapsulante). La unidad encapsulada se mantiene dentro de la cavidad por enlaces
de hidrógeno y/o fuerzas de Van Der Waals138. Los materiales encapsulantes más utilizados
son las ciclodextrinas.
Extracción supercrítica de emulsiones (ESE): En esta técnica se emplea CO2
supercrítico para extraer la fase orgánica de una emulsión en agua (O/W) en la que se ha
disuelto el compuesto a micronizar. Al eliminar el disolvente, las partículas precipitan
quedando suspendidas en agua. Para generar encapsulados se utiliza una variación del
método. En la fase orgánica se disuelve tanto el compuesto activo como el recubrimiento.
Cuando se elimina el disolvente orgánico, el recubrimiento precipita con el compuesto,
generando una suspensión de las micro o nanocápsulas en agua. Si el compuesto activo es
soluble en agua, se parte de emulsiones dobles (W/O/W). La tecnología se puede aplicar a la
micronización y encapsulación a escala micro y nano de compuestos sensibles, tales como
productos farmacéuticos (para su protección y/o liberación controlada), nutracéuticos,
bioactivos, probióticos (para su incorporación a alimentos funcionales), cosméticos, pigmentos,
explosivos, precursores de semiconductores, etc.