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análogos de insulina de acção curta em comparação com a insulina humana regular em pacientes
Siebenhofer A, J Plank, Berghold A, Jeitler K, K Horvath, Narath H, Gfrerer R, Pieber TR. análogos de curta duração de insulina em
Cochrane Database of Systematic Reviews De 2006, Issue 2. Art. No .: CD003287. DOI: 10.1002 /
14651858.CD003287.pub4.
www.cochranelibrary.com
análogos de insulina de acção curta em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review)
Copyright © 2009 The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
ÍNDICE
HEADER. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
ABSTRATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
RESUMO linguagem simples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
FUNDO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
MÉTODOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Figura 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
DISCUSSÃO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Resultado 1 Hba1c. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
Análise 1.2. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos pacientes: anlogues de insulina de curta acção versus insulina estruturalmente inalterada,
Resultado 1 Hba1c. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Análise 2.2. Comparação 2 Tipo 2 diabética pacientes: análogos de insulina de curta acção versus insulina estruturalmente inalteradas,
COMENTÁRIOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
O QUE HÁ DE NOVO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
HISTÓRIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
Contribuições de autores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Declarações de interesses. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Fontes de apoio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
TERMOS DE INDEXAÇÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 Eu
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
[Intervenção Review]
análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes
Andrea Siebenhofer 1, Johannes Plank 1, Andrea Berghold 2, Klaus Jeitler 1, Karl Horvath 1, Markus Narath 3, Robert Gfrerer 4, Thomas R Pieber 1
1 Departamento de Medicina Interna, Medicina da Universidade de Graz, Graz, Áustria. 2 Instituto de Informática Médica, Estatística e Documentação, Médico da
Universidade de Graz, Graz, Áustria. 3 Medizinische Direktion, Steiermärkische Krankenanstaltengesellschaft mbH, A8010 Graz, Áustria. 4 Human.technology Styria GmbH,
Graz, Áustria
Endereço para contato: Andrea Siebenhofer, Departamento de Medicina Interna, Medicina da Universidade de Graz, Auenbruggerplatz 15, Graz, 8036, Áustria. andrea.siebenhofer@meduni-graz.at
Citação: Siebenhofer A, J Plank, Berghold A, Jeitler K, K Horvath, Narath H, Gfrerer R, Pieber TR. análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana
regular em pacientes com diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews De 2006, Issue 2. Art. No .: CD003287. DOI: 10.1002 / 14651858.CD003287.pub4.
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ABSTRATO
fundo
agindo uso análogo de insulina curto para pacientes diabéticos ainda é controversa, como refletido em muitos debates científicos.
Objetivos
Para avaliar os efeitos dos análogos de insulina de curta acção contra a insulina humana regular.
métodos de pesquisa
Critério de seleção
Ensaios clínicos randomizados, com uma duração de intervenção de pelo menos quatro semanas.
selecção julgamento e avaliação de qualidade do estudo foi feito de forma independente por dois revisores.
Resultados principais
Ao todo, 8274 pessoas participaram em 49 estudos randomizados controlados. A maioria dos estudos eram de baixa qualidade metodológica.
Em pacientes com diabetes tipo 1, a diferença média ponderada (ADM) de HbA1c foi de -0,1% (95% CI: -0,2 a -0,1) em favor do análogo de insulina, enquanto que em
pacientes com diabetes tipo 2 a de ADM foi de 0,0% ( 95% CI: -0,1 a 0,0).
Em análises de subgrupos de diferentes tipos de intervenções em pacientes com diabetes tipo 1, os ADM em HbA1c foi de -0,2% (95% CI: -0,3 a -0,1) em favor do análogo de
insulina em estudos utilizando injecções de insulina subcutânea contínua (CSII), enquanto para terapia fi cado insulina intensi convencional (IIT) estuda os ADM em HbA1c foi
de -0,1% (95% CI: -0,1 a 0,0).
Os ADM dos episódios hipoglicémicos médios totais por paciente por mês foi de -0,2 (95% CI: -1,1 a 0,7) e -0,2 (95% CI: -0,5 a 0,1) para análogos em comparação com a
insulina regular em doentes com tipo 1 diabetes e diabetes de tipo 2, respectivamente.
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Para os estudos em diabéticos tipo 1 a incidência de hipoglicemia grave variou 0-247,3 (mediana 21,8) episódios por 100 pessoas-anos para análogos de insulina e de
0 a 544 (média de 46,1) para a insulina regular, de tipo 2, a incidência variaram entre 0 a 30,3 episódios (mediana) 0,3 por 100 pessoas-anos para análogos de insulina
e de 0 a 50,4 (média de 1,4) para a insulina regular.
Nenhum estudo foi desenhado para investigar possíveis efeitos a longo prazo (por exemplo, mortalidade, complicações diabéticas), em particular em doentes com complicações relacionadas com a diabetes.
A nossa análise sugere apenas uma menor benefício de análogos de insulina de curta acção, na maioria dos doentes diabéticos tratados com insulina. Até que estejam disponíveis e fi cácia e
segurança de dados a longo prazo, sugerimos uma resposta cautelosa para a promoção vigorosa de análogos de insulina. Por razões de segurança, precisamos de um longo prazo de
seguimento de um grande número de pacientes e estudos bem projetados em mulheres grávidas para determinar a segurança pro fi le tanto para a mãe eo feto.
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análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus
Curto agindo análogos de insulina (lispro, aspart, Glulisina) agir mais rapidamente do que a insulina humana regular. Ele pode ser injectado imediatamente antes das refeições e leva a níveis mais baixos de
açúcar no sangue após a ingestão de alimentos. A análise mostrou que os análogos de insulina de curta acção eram quase identicamente eficazes de insulina humana regular do controlo da glicemia e de
longa duração estavam associados a episódios semelhantes, de baixo teor de açúcar no sangue (hipoglicemia). Não há informações sobre as complicações tardias, tais como problemas com os olhos, rins
ou nos pés são existente. Até que estejam disponíveis dados de segurança a longo prazo, sugerimos uma resposta cautelosa para a promoção vigorosa de análogos de insulina.
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( Mosekilde 1989 ). análogos de insulina de acção curtos com menos tendência para a auto-associação mostrado um efeito cancerígeno nas glândulas mamárias em ratas ( Jørgensen 1992 ) Ou
são, por conseguinte, absorvida mais rapidamente, atingindo concentrações de pico de plasma potência mitogénica em células de osteossarcoma ( Kurtzhals 2000 ). Apesar dessas
aproximadamente duas vezes mais elevados e dentro de aproximadamente a metade do tempo em propriedades potencialmente adversos dos análogos de insulina, apenas dados muito limitados
comparação com a insulina regular ( Howey 1994 ; Torlone 1994 ). sobre a segurança a longo prazo estão disponíveis no momento, principalmente porque os
Este farmacocinético pro fi le leva a menores níveis de glicose após as refeições ( Howey maioria dos estudos clínicos.
1994 ; Heinemann 1996 ) E deve melhorar o controlo glicémico em geral. Tem sido proposto
que mais baixa de glucose pós-prandial pode ser associado com um menor risco de
análogos de insulina de curta acção é a possibilidade de injetar insulina imediatamente Por que é importante fazer este comentário
antes das refeições, mesmo na vida diária a maioria dos pacientes diabéticos parecem usar
Como apenas alguns comentários ( Bolli 1999 ; Brunelle 1998 ; Colquitt 2003 ;
curto ou mesmo sem intervalo de injeção-refeição ( Heinemann 1995 ). Ainda proposto
Davey 1997 ; Shukla 1999 ) Estão actualmente disponíveis, apresentamos uma revisão
vantagens em termos de qualidade de vida são as mudanças nos modos de injecção, com
sistemática sobre as possíveis vantagens do tratamento com análogos de insulina de curta
a possibilidade de injectar curta análogos de insulina após as refeições, sem a deterioração
acção de fornecer informações adequadas para o pessoal médico e pacientes. Em
do controlo da glicemia (prandial Brunner 2000 ; Schernthaner 1998 ).
contraste com o único revisão sistemática, que investigou o efeito de análogos de insulina
de curta acção, em pacientes com diabetes tipo 1 usando CSII ( Colquitt 2003 ), Esta
subcutânea.
comparados com a insulina regular ( Anderson 1997a ; Gale 2000 ; Garg 1996 ; Holleman
1997 ; Jacobs 1997 ; Pfuetzner 1996 ). estratégias de tratamento com insulina, onde os MÉTODOS
análogos de actuação curta de insulina podem ser utilizadas, incluem a terapia
intensificado insulina (insulina de acção curta antes das refeições, a insulina basal ao
deitar ou duas vezes por dia, incluindo o ajuste da dose de insulina com base na ingestão Critérios para considerar estudos para esta revisão
de hidratos de carbono) ou terapia de insulina convencional (basal ou pré-misturada
insulina até três vezes ao dia, com ou sem agentes hipoglicémicos orais). Apenas os
pacientes tratados com a infusão contínua de insulina subcutânea (CSII) realizando fi cada Tipos de estudos
regime de terapia de insulina mostrou uma intensificação significante redução de escala Todos os ensaios clínicos randomizados (cego e aberta, paralela e cross-over design) com um
inHbA1c quando actuação curta insulina analogueswere utilizado ( Melki 1998 ; Zinman tratamento durationof quatro semanas oumais, desenhado para comparar pacientes diabéticos
1997 ). No caso de episódios hipoglicémicos, duas publicada meta-análises também que foram tratados com o actualmente no mercado, disponíveis análogos de actuação curta de
relataram resultados contraditórios quanto a episódios de hipoglicemia ( Brunelle 1998 ; Davey insulina lispro, aspártico ou Glulisina contra humana regular insulina foram incluídos na análise,
1997 ). análogos de insulina são mais caros do que a insulina regular e no ano de 2000, independentemente da dose ou programação, se a insulina foi injectada por via subcutânea
lispro e Aspart tinha uma quota de 30% do mercado de insulinas de ação curta em países através de uma seringa, caneta ou bomba. Apenas um pequeno número de estudos cegos
mais desenvolvidos. estavam disponíveis, porque na maioria dos casos diferentes horários de injecção foram usadas
diabetes e potencial mitogénico (indução da divisão celular) Os efeitos, especialmente Pessoas de qualquer idade ou sexo com diabetes tipo 1 ou tipo 2 em insulina e
com o uso a longo prazo de análogos de insulina. IGF-I podem afetar a progressão da gestantes diabéticas (incluindo diabetes gestacional), principalmente utilizando os
retinopatia ( Grant 1993 ; rei 1985 ) E certos análogos da modi fi cado de insulina têm critérios diagnósticos válidos no momento do início do julgamento ( ADA 1997 ; OMS
1985 ).
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Tipos de intervenções Com a ajuda do Registo Internacional de Ensaios Clínicos Registros em
tratamento com insulina humana normal (grupo de controlo), quer o tratamento com insulina de
actuação curta foi usado com ou sem outro insulina de acção longa ou intermédia, contanto que
• número e gravidade de eventos adversos (por exemplo, reacções locais de A bibliografia de livros de texto padrão (Diabetes Anual, 12. Elsevier Science BV ( Marshall
cetoacidose, carcinogenicidade); 1999 ); der Praxis Insulintherapie ( Berger 2001 ), Diabetes Care baseada em
• complicações diabéticas (nefropatia, retinopatia, neuropatia, evidências ( Gerstein 2001 )) Também foram revisados.
diabetes outras complicações relacionadas);
• diabetes relacionada com a mortalidade (morte de enfarte do miocárdio,
• custos.
Estudos publicados foram identificados através de uma pesquisa bibliográfica utilizando utilizando o formulário de extracção de dados. Diferenças na extração de dados foram
A Biblioteca Cochrane ( Issue 3, 2005), MEDLINE e EMBASE. Usamos as estratégias de resolvidas por consenso, remetendo para o artigo original. Quando necessário, a
busca padrão fornecidos pelos Cochrane metabólicas e endócrinas Transtornos Grupo e informação foi solicitada às autores dos estudos primários. Nosso formulário de extração de
termos de pesquisa para análogos de insulina de actuação rápida que são mostrados em dados foi chefiada pelo identi fi cação do julgamento, o nome do primeiro autor, o ano em
theMEDLINE estratégia de pesquisa abaixo. As estratégias de busca foram adaptados para os que o julgamento foi publicada pela primeira vez e os critérios de avaliação de qualidade.
outros bancos de dados. Para uma estratégia de pesquisa detalhada ver Apêndice 1 . Os seguintes dados foram extraídos, verificada e registada:
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A informação geral incluiu o status de publicação (publicado ou não), a desacordo, o resto do grupo foi consultado e um julgamento foi feito com base no
possibilidade de uma publicação duplicada, o patrocinador do estudo (conhecido ou consenso. Avaliação para a qualidade metodológica foi feito usando uma
não de NED fi), o idioma de publicação, o país da publicação, a área geográfica modificação dos critérios estabelecidos no Cochrane Handbook para revisões
(urbana ou rural) e a definição de onde o experimento foi realizado (em regime de sistemáticas de intervenções e os critérios de Schulz e Jadad ( Schulz 1995 ; Jadad
internamento hospitalar, ambulatorial hospital, médicos de fi ce). 1996 ). (1) minimização da polarização selecção - um) foi o procedimento de
aleatorização adequada? b) foi a ocultação da alocação adequada? (2) a
minimização da tendência desempenho - um) foram os doentes e pessoas que
administram o tratamento cego para a intervenção? (3) Minimização de viés de atrito
métodos Seção - um) foram retiradas e desistências completamente descrito? b) foi a análise feita
intervenção?
Com base nestes critérios, os estudos foram amplamente subdividida em três categorias
Características do julgamento a seguir (ver C Handbook ochraně para revisões sistemáticas de intervenções):
C - um ou mais critérios não satisfeitas: alto risco de viés. Para a finalidade da análise nesta
verificada, bem como os relatórios sobre as retiradas e perdas de seguimento hemoglobina glicosilada e um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para o meta-análise.
Características das intervenções disso, deve ser dado o desvio padrão (SD), o erro padrão (SE) ou um intervalo de
confiança (IC) para as diferenças dentro-pessoa. Em alguns dos estudos, as
A informação extraída relevante para extracto foi o tempo de intervenção, o
estimativas foram fornecidos ao passo que para outros estudos que tinha de estimar
comprimento de seguimento (em dias), os tipos de insulina (análogos contra
o SE a partir do ensaio de estatística ou a partir de valores de P. Se no se para as
comum), a dose e a via de administração e do calendário de administração.
diferenças dentro pessoa poderia ser extraída a partir de um ensaio, a correlação
entre os resultados do tratamento foi aproximada usando a correlação mais baixa
observada entre os outros estudos (r = 0,69). A robustez dos resultados foi avaliado
por repetição da análise usando análises desemparelhados e um modelo fixado
Características de medidas de resultados
efeitos. Heterogeneidade entre ensaios foi avaliada pela χ 2 - teste e viés estudo
As medidas mencionadas na secção de resultados e quaisquer outros resultados
pequeno foi testada por um gráfico de funil e teste Eggers'. TheWMDwas calculados
medidos no estudo foram extraídos.
para episódios de hipoglicemia totais por paciente por mês usando análise não
pareado. O número de episódios graves de hipoglicemia por 100 pacientes-ano foi
calculado dividindo-se o número de episódios graves de hipoglicemia pelos anos de
Avaliação de risco de viés em estudos incluídos
exposição e, em seguida, multiplicando por 100.
Ensaios ful preenchendo os critérios de inclusão avaliação foram avaliados independentemente
para qualidade metodológica por dois avaliadores. acordos entre observadores foram calculados
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análise de subgrupo e investigação de heterogeneidade estudos com vista a qualidade das medições vida analisa uma sensibilidade não
era apropriado.
Foram realizadas análises de subgrupo de pacientes com diabetes do tipo 1, a fim de explorar as
diferenças de tamanho de efeito como se segue: As análises foram realizadas utilizando RevMan Análises 1.0.2 em RevMan 4.2.8
• diferentes intervenções; (Cochrane Software) e STATA®.
• duração da intervenção;
• diferentes tipos de análogos de insulina lispro (contra Aspart contra
Glulisina).
RESULTADOS
Análise sensitiva
Descrição dos estudos
Foram realizadas análises de sensibilidade, a fim de explorar a influência dos seguintes fatores
((A + B) em comparação com C); A busca eletrônica utilizando a estratégia de busca descrita rendeu 1529 estudos. Não há
• repetindo a análise que diferentes critérios diagnósticos em conta; estudos adicionais foram recuperados através de inquéritos dirigida a EMEA, FDA, MCA e
• repetir os estudos de análise de exclusão usando o: fonte de financiamento como um fi Sem mais informação sobre os estudos publicados completa foi obtida através da revisão
• Como não encontramos estudos não publicados, apenas três estudos tinha um resultados do registo de ensaios em curso. Para mais detalhes veja adicional figura 1 que
design duplo-cego e 93% dos estudos foram escritos em sensibilidade Inglês análises não apresenta o gráfico de fl uxo de acordo com a instrução QUOROM.
foi realizada para esses itens fi cados prespeci do protocolo. Por causa dos vários métodos
em
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Figura 1. de Copyright © 2006 (Siebenhofer: reproduzido com permissão)
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Após investigação dos resumos, 1445 artigos foram excluídos por consenso. Razões
de exclusão foram: por exemplo, não há ECR, revisões de narrativa, papéis estudos cruzados foram ligeiramente mais jovens (35,3 anos), teve uma duração mais curta
metodologia de ensaios publicados e em curso, sem comparação entre os análogos e diabetes (13,6 anos) e um índice de massa corporal de 24,5 kg / m 2. A idade média ponderada
a insulina regular, não há regimes de insulina comparáveis, estudos não clínicos, não de tipo 2 participantes diabéticos nos ensaios paralelos foi de 57,7 contra 57,5 anos para
há pacientes diabéticos incluídos no estudo. Em quatro artigos diferenças de opinião analógico versus insulina regular, a duração do diabetes 11,3 contra 11,2 anos, e o índice de
existiu ( Akalin 1997 ; Kadiri 2001 ; Ronnemaa 1998 ; Schmauss 1998 ) E foram massa corporal de 28,9 contra 28,8 kg / m 2. Tipo 2 diabéticos participantes de estudos cruzados
resolvidas por um terceiro. Três foram excluídos e um incluídos na análise ( Schmauss tinham uma idade média de 58,4 anos, um tempo de diabetes de 12,6 anos e um índice de
1998 ). acordo inter-observadores foi de 99,7% (kappa = 0,97; IC de 95% 0,94-1,0). massa corporal de 29,3 Kg / m 2. Todos menos um estudo investigou os efeitos de ambos os
Por conseguinte, 80 RCTs eram potencialmente apropriado para ser incluído na sexos ( Início 1998 , apenas homens).
meta-análise.
japoneses foram traduzidos e avaliadas em cooperação com os tradutores. um estudo utilizou Lispro e Aspart como análogos de insulina de curta acção. Duração da
Aproximadamente 78% dos ensaios teve uma fase inicial fromtwoweeks duradoura para
1995, 76% couldbe claramente identificadas como a indústria patrocinado. Todos os autores
estudos excluídos
Os participantes dos estudos incluídos estudos gerais trinta e um foram excluídos após uma análise mais aprofundada. Razões
1999 , Mecacci 2003 ). A idade média ponderada de tipo adulto 1 participantes estudos foram da mais alta qualidade ( 'B') e descrito aspectos metodológicos com algum
diabéticos nos ensaios paralelos foi de 38,1 contra 37,7 anos para analógico versus detalhe (por exemplo aleatorização e método de atribuição, fluxo de participantes,
insulina regular, a duração do diabetes 16,1 contra 15,6 anos, e o índice de massa cegando de avaliação dos resultados). cálculo inter-observadores de elementos chave da
corporal de 25,5 contra 25,3 kg / m 2. Digite 1 participantes diabéticos de qualidade do estudo revelou uma concordância observada de 90,7% (kappa = 0,69; IC de
95% 0,41-0,97).
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alocação Os valores de glucose eram substancialmente diferentes. Portanto, foi realizado nenhum cálculo
mencionado ( Annuzzi 2001 ; bode 2001 ; bode 2002 ; Boehm 2002 ; Ford-Adams De 49 estudos potencialmente a serem incluídos, tivemos de excluir mais 24 estudos
2003 ; Hedman 2001 ; Heller, 1999 ; Holleman 1997 ; Johansson 2000 ; Jovanovic desta análise, pelos seguintes motivos: dois estudos ( Heller, 1999 ; Schmauss 1998 )
1999 ; Persson 2002 ; Tupola 2001 , Heller 2004 , Gallagher 2005 ). Relataram efeitos carry-over e a combinação estatística com os outros estudos não
foi possível. Seis novos estudos não relataram qualquer baseline HbA1c ou
acompanhamento de dados ( Altuntas 2003 ; Bretzel 2004 ; Del Sindaco 1998 ;
cegando
Herz 2002a ; Herz 2003 ; Início 1998 ) E mais três ensaios fornecida nenhuma
O método declarado de mascaramento foi aberto em 44 e estudos duplo-cego em medida de variabilidade ( Chan 2004 ; Roach 1999a ;
cinco estudos ( Gale 2000 ; Início 1998 ; Zinman 1997 ; Heller 2004 ; Gallagher 2005 ). Roach 1999b ). Dois estudos realizados com tipo 1 e tipo 2 pacientes diabéticos
Nenhum desses estudos relataram a verificação de cegar condições em pacientes e não mostraram análise separada ( Boehm 2002 ,
profissionais de saúde. Embora fossem dupla ocultação, a qualidade do estudo era Skrha 2002 ) E mais dois estudos relataram qualidade de dados de vida ( Bott 2003 ; Kotsanos
pobre com a avaliação de qualidade “C”. Cegando de avaliadores de resultados não foi 1997 ) De estudos anteriormente publicados. Estudos realizados em crianças
descrito em um único caso. pré-púberes com diabetes mellitus tipo 1 ( Deeb 2001 ; Ford-Adams 2003 , Tubiana-Ru
fi 2004 ;
Tupola 2001 ), adolescentes ( Holcombe 2002 ), crianças e adultos pré-púberes ( Jacobs
1997 ) E as mulheres grávidas com o tipo 1 ( Persson 2002 ) E diabetes gestacional ( Jovanovic
Os dados dos resultados incompletos
1999 , Mecacci 2003 ) São descritas separadamente e não foram incluídos nas
Setenta e seis por cento dos estudos relatados desistências em algum detalhe. Análise por meio de análises de meta. Em um estudo ( Garg 2005 ) Um subgrupo onde os pacientes foram
análise de intenção de tratamento poderia ser claramente identificados em 18 estudos. tratados com Glulisina após refeição foi excluído devido à diferença no desenho do
estudo comparando todos os outros estudos em que foram análogos Applicated antes
da refeição.
meta, repetindo a análise ignorando o desenho cruzado e tratar os resultados dos estudos,
Para veri fi cação de valores de controlo de HbA1c metabólicos estavam disponíveis na maioria análises principais (-0,1%; 95% CI -0,2 a -0,1). Para ensaios de grupos paralelos, apenas a
dos estudos. Sem avaliação padronizada para o jejum, pós-prandial e glicose 24 horas pro fi le uma investigação sobre as alterações de linha de base revelaram resultados semelhantes
foi encontrado durante todo o processo de coleta de dados. Em alguns ensaios valores foram (-0,1%; 95% CI -0,2 a -0,0; heterogeneidade não foi signi fi cativa) .A trama funil não indicam
baseados em um singlemeasurement, em outros, em valores médios de várias, por vezes, viés publicação com o teste de Eggers' não produzindo -signi fi resultados signifi (P = 0,41).
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1 doentes diabéticos Tipo (análises de subgrupo) - HbA1c HbA1c - pacientes diabéticos tipo 2
Em cinco estudos HbA1c foi mencionado em pacientes diabéticos tipo 2 (ver Características
Os estudos utilizaram diferentes tipos de intervenções. Em sete estudos injecções de insulina
dos estudos incluídos ). A diferença média ponderada de HbA1c foi estimada como
subcutânea contínua (CSII) e em 15 estudos intensificada terapia convencional ed insulina
sendo
(IIT), com injecções de insulina de curta acção antes das refeições foram administrados.
0,0% (95% CI -0,1 a 0,0). Nenhum dos cinco estudos mostraram qualquer diferença
insulina basal foi utilizado uma vez ou duas vezes por dia, na maioria dos casos. Para os
significativa de valores de HbA1c entre análogos de insulina e insulina regular.
estudos utilizando a CSII theWMD inHbA1c foi CI -0,2% (95% -
0,3 a -0,1) comparando com análogos de insulina regular, ao passo que para estudos de
IIT theWMD inHbA1c foi -0,1% (95% CI -0,1 a 0,0). Os estudos mostraram não CSII
HbA1c - crianças, adolescentes, tipo grávida 1 diabéticos, pacientes com
heterogeneidade significativa (P = 0,6), mas para estuda a IIT o teste mostrou evidência
diabetes gestacional
de heterogeneidade (P = 0,04).
Os quatro estudos existentes em crianças pré-púberes ( Deeb 2001 ;
Em estudos com uma duração de três meses, ou menos, o ADM em HbA1c foi de Ford-Adams 2003 ; Tubiana-Ru fi 2004 ; Tupola 2001 ) E os adolescentes studywith ( Holcombe
-0,1% (95% CI -0,2 a -0,0) comparando com análogos de insulina regular, em 2002 ) Com um tipo de diabetes mellitus não mostrou qualquer redução significativa
estudos de duração de longo prazo (mais de três meses) o ADM em HbA1c foi de na HbA1c. Em mulheres grávidas com diabetes tipo 1, uma redução semelhante na
-0,1% (95% CI para -0,2 HbA1c foi obtido comparando o análogo e grupo regular ( Persson 2002 ). Nenhuma
- 0,1). Não havia nenhuma evidência de heterogeneidade entre os estudos de longo prazo (P diferença significativa foi encontrada em pacientes com diabetes gestacional ( Jovanovic
= 0,62), no entanto, não podem signi fi heterogeneidade poderia ser observados em estudos 1999 , Mecacci 2003 ).
com curta duração (P <0,01). Em seis estudos Aspart foi comparada com a insulina normal
(-0,1%; 95% CI -0,2 a -0,0, a heterogeneidade P = 0,3). Cinco destes estudos foram
insulina regular, ao passo que para os estudos com a avaliação da qualidade C, o ADM em episódios de hipoglicemia gerais
HbA1c foi de -0,1% (95% CI para -0,2 - From49 estudos potencialmente incluídos, tivemos de excluir 36 estudos a partir
0,1, heterogeneidade P = 0,03). dessa análise, pelas seguintes razões: Unclear definição de hipoglicemia ( bode 2001 ),
Para os estudos utilizando quaisquer critérios de diagnóstico para a inclusão de ADM em Relatando episódios de hipoglicemia durante apenas uma parte do período de
HbA1c foi de -0,1% (95% CI -0,2 a -0,1, a heterogeneidade P = estudo ( Jacobs 1997 ; Johansson 2000 ; Zinman 1997 ), Efeito de repercussão ( Heller,
0,03) comparando análogos com insulinwhereas regulares para estudos sem critérios 1999 ), Discrepância nos relatórios dos números de hipoglicemia no documento
para o diagnóstico de diabetes o ADM em HbA1c foi - publicado ( Holleman 1997 ; Annuzzi 2001 ), Medida de variabilidade claro ( Bretzel
0,2% (95% CI -0,3 a -0,1, a heterogeneidade P = 0,9). Para ensaios com 2004 ; Herz 2003 ). Um estudo não foi desenhado para considerar hipoglicemia ( Hedman
financiamento farmacêutica o ADM em HbA1c foi 2001 ). Oito estudos só mencionou episódios de hipoglicemia global durante o
- 0,1%; IC de 95% para 0,0 -0,2, heterogeneidade P = 0,16, para a Novo Nordisk período de estudo integral ( Boehm 2002 ; Início 1998 ; Início 2000 ; Iwamoto 2001 ; Provenzano
patrocinado e -0,1%; IC de 95% para 0,0 -0,2, heterogeneidade P <0,01, para Eli Lilly 2001 ; Raskin 2000 ; Raskin 2001 ; Roach 1999b ), Três estudos relataram episódios
ensaios patrocinados enquanto que para os ensaios sem ou indústria claro patrocina a por semana
ADM HbA1c foi -0,1%; IC de 95% para 0,0 -0,3, heterogeneidade P = 0,6).
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ou ano somente ( Ford-Adams 2003 , Heller 2004 ; Recasens 2003 ) Ou informação foi 2001 ) Encontrada nenhuma diferença significativa nas taxas de hipoglicemia globais
fornecida apenas em percentagem por paciente ( Roach 1999a , Skrha 2002 ). Para entre o análogo e grupo insulina regular.
um estudo do valor de referência era claro ( Altuntas 2003 ). Depois foi obtida
comunicação pessoal obter informações adicionais sobre episódios de hipoglicemia
grave ( Gallagher 2005 ). Um estudo realizado com tipo 1 e tipo 2 pacientes diabéticos As hipoglicemias graves
não apresentaram análise separada ( Chan 2004 ). Por falta de homogeneidade dos From49 estudos potencialmente incluídos, tivemos de excluir 21 estudos desta análise,
estudos incluídos, estudos performedwith crianças pré-púberes ( Ford-Adams 2003 ; Deeb
pelas seguintes razões: Nenhuma informação sobre episódios graves de hipoglicemia ( bode
2001 ; 2001 ;
Bretzel 2004 , Johansson 2000 ; Renner 1999 ; Anderson 1997c ;
Tubiana-Ru fi 2004 ; Tupola 2001 ), adolescentes ( Holcombe 2002 ) E as mulheres Ross 2001 ; Herz 2002a , Skrha 2002 , Herz 2003 , Altuntas 2003 ), Relatório sobre apenas uma
grávidas com o tipo 1 ( Persson 2002 ) Ou diabetes gestacional ( Jovanovic 1999 ; Mecacci parte do período de estudo ( Jacobs 1997 ) Ou não há dados separados foram apresentados
2003 ) Foram excluídos da análise, mas encontram-se descritos abaixo. Um estudo para o tipo 1 ou tipo 2 pacientes diabéticos ( Chan 2004 ).
adicional foi excluída da análise devido aos diferentes critérios de inclusão, em
comparação com os outros estudos ( Ferguson 2001 ). Para homogeneidade dos estudos incluídos, os estudos realizados com crianças
pré-púberes ( Tupola 2001 ; Deeb 2001 ; Ford-Adams 2003 , Tubiana-Ru fi 2004 ),
adolescentes ( Holcombe 2002 ), Mulheres grávidas com o tipo 1 ( Persson 2002 ) E
diabetes gestacional ( Jovanovic 1999 , Mecacci 2003 ) E um estudo incluindo
episódios de hipoglicemia geral - pacientes diabéticos tipo 1
pacientes com desconhecimento (hipoglicemiante Ferguson 2001 ) Foram excluídos
Dez estudos mencionados episódios médios por paciente por mês. A diferença da análise.
média ponderada dos episódios hipoglicémicos médios totais por paciente por mês
foi de -0,2 (95% CI -1,1 a 0,7) para análogos em comparação com a insulina
regular. Nestes seleccionados dez estudos foi observada heterogeneidade distinta
(P <0,001) (variação elevada em estudos incluídos, tais como números de episódios graves de hipoglicemia - pacientes diabéticos tipo 1
participantes variaram entre 11 e 1008, comprimento de intervenção variou de 60 a
A incidência de hipoglicemia grave variou de 0 a 247,3 episódios (mediana 21,8)
360 dias e de definição de hipoglicémia variou de menos de 2 mmol de menos de
por 100 pessoas-ano para análogos de insulina e de 0 a 544 (média 46,1) para
3,9 mmol com ou sem sintomas).
as pessoas tratadas com insulina regular.
tipo 1 com desconhecimento hipoglicemia diabéticos, pacientes com diabetes gestacional e pacientes diabéticos tipo
1 com desconhecimento hipoglicemia
A taxa global de episódios de hipoglicemia por paciente por 30 dias foi relatada em
dois estudos e não fizeram significativamente diferem em crianças pré-púberes ( Deeb Dois estudos com crianças pré-púberes apresentaram a taxa de episódios
2001 ; Tupola 2001 ). No estudo com adolescentes ( Holcombe 2002 ) A taxa de eventos graves de hipoglicemia que não diferiram ( Deeb 2001 ;
de hipoglicemia geral por paciente por 30 dias era significativamente reduzida com o Ford-Adams 2003 ) Nem no estudo com adolescentes ( Holcombe 2002 ). Das
análogo de insulina (P = 0,02). Em mulheres grávidas ( Persson 2002 ) A taxa de gestantes, dois pacientes tratados com insulina regular teve quatro episódios de
eventos bioquímicos sobre hipoglicemia foi significativamente maior no grupo análogo hipoglicemia grave ( Persson 2002 ). Em um ensaio com mulheres com diabetes
em comparação com o grupo normal (P <0,05). Em um estudo com mulheres com gestacional, não hipoglicemia grave ocorreu em ambos os grupos ( Jovanovic 1999 ),
diabetes gestacional, o número total de episódios de hipoglicemia não diferiram entre Enquanto o outro julgamento não relataram dados sobre episódios graves de
os grupos ( Jovanovic 1999 ), Enquanto o outro julgamento não relataram dados sobre hipoglicemia ( Mecacci 2003 ). No estudo incluindo pacientes com desconhecimento
episódios de hipoglicemia ( Mecacci 2003 ). O estudo dos efeitos dos análogos sobre a hipoglicemia, houve uma tendência para um maior número de episódios de
inconsciência hipoglicemiante investigar ( Ferguson hipoglicemia grave no grupo tratado com insulina regular ( Ferguson 2001 ).
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episódios de hipoglicemia noturna questionário uação, PEQ (20 questões sobre escala de 5 pontos). Um estudo em
pacientes diabéticos tipo 2 utilizado um questionário desenvolvido para o DCCT, DQOL ( DCCT
Em sete estudos episódios hipoglicémicos nocturnas foram mencionados para pacientes
1988 ). Para dois estudos, o instrumento utilizado para a validação não foram
com diabetes tipo 1 ( Gale 2000 ; Heller, 1999 ; Heller 2004 , Holleman 1997 ; Início 2000 ; Raskin
mencionados ( Schmauss 1998 ;
2000 ; Roach 1999a ). Três estudos foram excluídos por causa de uma discrepância nos
Tubiana-Ru fi 2004 ). Um desses estudos ( Tubiana-Ru fi 2004 ) Foi performedwith
relatórios do número de episódios de hipoglicemia no artigo publicado ( Heller, 1999 , Heller
filhos eo questionário foi respondido pelos pais. Principais resultados estão
2004 ; Holleman 1997 ). hipoglicemia nocturna global foi apresentada em dois estudos ( Gale
resumidos na Apêndice 3 . Com o instrumento mais utilizado, o DTSQ, três estudos
2000 ; Roach 1999a ), Com um ( Gale 2000 ) Mostrando um cativamente reduzida taxa de
(um duplo cego, dois concepção aberta) encontrada nenhuma diferença
eventos signi fi com frommidnight tratamento análogo de 6:00, ao passo que não foi
significativa entre os grupos de tratamento, enquanto quatro estudos observada
observada nenhuma diferença estatisticamente signi fi cativa no outro ensaio ( Roach
uma melhoria no grupo análogo.
1999a ) Deitar frommedian a hora do almoço mediano. Nos outros dois estudos foram
mediano. Para o segundo estudo ( Raskin 2000 ), Foi fornecida nenhuma informação 56% dos estudos previstos, pelo menos, alguma informação sobre os eventos adversos. Em
sobre o número absoluto de episódios noturnos graves. A percentagem de doentes que geral, a frequência e tipo de eventos adversos são relatados para ser comparável para os
experimentaram episódios de hipoglicemia noturnos foi significativamente menor no dois grupos de tratamento. A maioria dos eventos foi de gravidade ligeira, tais como
grupo de tratamento análogo a partir da meia-noite a 06:00 infecções do trato respiratório, dores de cabeça, fl u sintomas ou lesões acidentais e não
foram considerados para ser relacionado a um dos tratamentos. Na maioria dos casos, não
para ser relacionado com a medicação investigacional. Não houve diferença estatisticamente
signi fi cativa na taxa de abandono foi observada entre os tratamentos ao longo dos ensaios.
Para pacientes com diabetes tipo 2, três estudos relatados sobre hipoglicemia nocturna Seis estudos relataram reacções no local local e não encontraram diferenças. Eventos de
geral ( Anderson 1997a ; Roach 1999a ; Ross 2001 ) A partir de meia-noite às 06h00 com cetoacidose, que foram distribuídas em partes iguais entre os dois grupos de tratamento,
resultados divergentes. Um estudo mostrou significativamente menos hipoglicemia foram descritas em 8% dos ensaios. Nenhum estudo forneceu informações sobre eventual
nocturna no grupo análogo ( Anderson 1997a ) E dois relataram nenhuma diferença carcinogenicidade. Além disso, diferenças clinicamente significativas fi foram observados
estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento ( Roach 1999a ; Ross 2001 ). quanto a sinais vitais, os parâmetros físicos, resultados de eletrocardiograma ou clínicos fi
descobertas laboratoriais.
significativamente reduzida em adolescentes tratados com análogos ( Holcombe nefropatia ou neuropathywere descrito em algum detalhe na linha de base, os dados dos
2002 ) Frommidnight para 06:00 No estudo incluindo pacientes com resultados no tratamento destas complicações menores de droga de teste foi apenas
desconhecimento hipoglicemia, houve uma tendência de um maior número de relatado em um ensaio lidar com a gravidez ( Persson 2002 ).
prolongada que foi possivelmente relacionado à hipoglicemia, enquanto tomar insulina regular
( Heller, 1999 ). Uma morte de enfarte do miocárdio foi relatado durante o tratamento analógico
Avaliação da qualidade de vida ( Início 2000 ) E um de doença cardíaca isquémica ( Holleman 1997 ) Com atribuição de grupo
de tratamento desconhecido. Um estudo relatou que não ocorreram mortes ( Garg 2005 ).
Qualidade de satisfação com a vida e tratamento foram avaliados em doze
publicações. Sete estudos (64%) utilizado a satisfação diabetes tratamento
Questionário, DTSQ ( Bradley 1990 ). Além disso, dentro desses sete estudos, o
Em relação aos custos não foram encontrados dados nas publicações.
bem-estar Questionnaire, WBQ ( Bradley 1994 ) Foi aplicada em dois ensaios, o
Inquérito hipoglicemia Medo, HFS ( Cox 1987 ) eo Diabetes-Speci de Qualidade fi c da
Escala de Vida, DSQoLS ( Bott 1994 ) Em um estudo cada. Uma publicação ( Kotsanos
1997 ) Relatou os resultados da qualidade diabetes do questionário ensaio clínico
vida, DQLCTQ, que foi validado especialmente para este julgamento. Num outro
DISCUSSÃO
ensaio ( Holleman 1997 ) Qualidade de vida foi avaliada por ter os pacientes completar
um auto-eval- paciente Esta meta-análise incluiu 49 estudos. Em adultos com diabetes tipo 1 a análise
resultou num pequeno, mas estatisticamente significante
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diminuir em HbA1c usando curta análogos de insulina. Em pacientes com diabetes tipo estudos resultou principalmente a partir da inclusão de um estudo com uma duração
2 não foi observada superioridade na HbA1c. Em termos de hipoglicemia, em geral, os muito curta ( Início 1998 ). Neste estudo, a de fi nição de hipoglicemia grave foi a ajuda
resultados obtidos com os análogos de insulina de curta acção e insulina regular eram de terceiros e os critérios de inclusão para os pacientes não diferiu das demais
comparáveis. estudos incluídos. O highnumber extraordinariamente de episódios hipoglicémicos
graves pode ter sido causado pelo uso do algoritmo de dosagem rigoroso para hiper e
O projeto heterogeneidade dos estudos, muitas vezes de má qualidade metodológica, só
hipoglicemia. No entanto, a interpretação dos resultados da frequência de
permite uma interpretação cautelosa dos resultados. Além disso, apenas uma pequena
hipoglicemia grave nos estudos é difícil devido à inconsistentes e polarização com
percentagem dos autores submeteram os dados originais solicitada e, portanto, a avaliação
tendência definições de fi. Os pacientes podem inadequadamente negar hipoglicemia
da qualidade estudo não poderia ser substancialmente melhorado após este processo de
grave, e, neste contexto “ajuda de terceiros” é uma descrição suave e variável de
comunicação. Considerando apenas julgamento completo publicado para este viés de
gravidade; mais robustas definições de fi tais como “injecção de glicose ou glucagon
revisão publicação não pode ser excluída.
por outra pessoa” pode resultar em dados mais fiáveis ( Muehlhauser 1998 ). Além
disso, com base nas provas disponíveis sobre este tema, não seemplausible que a
Em análises de subgrupos, encontramos um efeito mais pronunciado na HbA1c em favor freqüência de hipoglicemia grave pode ser reduzido sem uma concomitante redução
dos análogos para pacientes que usam CSII e para estudos com um período de na frequência de episódios de hipoglicemia gerais ( Cryer 2002 ).
Aspart Lispro ou Glulisina estão de acordo com estudos clínicos controlados da braçadeira
( Homko 2003 ;
Plank 2002 ). Nos ensaios de análise de sensibilidade com maior qualidade (B) não revelaram
Treze estudos relataram dados sobre qualidade de vida. Vários instrumentos e desenho do
qualquer melhoria para os análogos da insulina em HbA1c em contraste com os ensaios de
estudo aberto dificilmente permitir uma interpretação objectivo dos dados comunicados em
qualidade inferior (C).
tipo 1 patients.When diabética instrumento themostly utilizado, o DTSQ, mostraram uma
No estudo destinado a investigar os possíveis efeitos a longo prazo foi encontrado. melhoria signi fi cativo para os análogos, foi principalmente devido a alterações na
Portanto, não se sabe até que ponto o efeito de melhoria do controlo glicémico, conveniência, flexibilidade e continuação do tratamento . De acordo com os protocolos de
observada no tratamento whichwas análogo (em geral menos de 0,1% de HbA1c), afecta estudo em pacientes estudos abertos foram aconselhados a injetar insulina regular em
o desenvolvimento e progressão das complicações microvasculares em comparação média 30 minutos antes da refeição. Pode-se supor, a diferença no tempo de injecção
com os resultados obtidos com a insulina regular. (análogos: imediatamente contra regulares: ~ 30 minutos antes das refeições) é uma das
tratar por ano de 32 e 39 ( DCCT 1993 ). Partindo do princípio de que uma redução na injeção refeição ( Heinemann 1995 ). A hipótese de que sugere um intervalo de tempo de
HbA1c com os análogos de insulina que resultaria em um semelhante bene relativa fi t, injecção para a terapia de insulina ed intensificada apenas com base em ensaios
cerca de 650 pacientes teriam de ser tratados com análogos de um ano para prevenir o realizados mal e nunca comprovado com base em estudos controlados (ver comentários
desenvolvimento de retinopatia em um paciente e cerca de 765 pacientes tratados para Chanteleau E). O único estudo usando um design duplo ( Gale 2000 ) Não achar uma
prevenir um único caso de progressão da retinopatia diabética. No entanto, no DCCT melhoria em qualquer qualidade de item de vida, controlo metabólico e hipoglicemia geral.
não foi visto o bene fi cial efeito de melhora do controle glicêmico em complicações No tipo 2 estudos diabéticos com rótulo aberto projetar não foi observada diferença ( Kotsanos
Para episódios de hipoglicemia geral, os resultados da nossa análise estão em linha complicações microvasculares clinicamente relevantes, o quadro geral no que diz respeito
com uma meta-análise publicado anteriormente ( Davey 1997 ). Não houve diferenças a eventos adversos não indicaram qualquer diferença substancial entre analógico e
significativas em hipoglicemia global quando análogos foram comparados com a tratamento regular de insulina. No que diz respeito propriedades potencialmente adversos,
insulina regular. A estimativa de que um tipo de média 1 paciente experimenta tais como efeitos mitogénicos com possível progressão das complicações microvasculares
diabéticos de seis a oito episódios ligeiros de hipoglicemia por mês ( Pramming 1990 ; ou desenvolvimento de efeitos carcinogénicos em tratamento análogo de insulina, esta
DCCT 1991 ) Implica que a redução de episódios hipoglicémicos com análogos foi meta-análise não é possível fornecer qualquer outra orientação.
clinicamente insignificante.
Para hipoglicemia grave, que expressa o número de episódios globais por 100 Os critérios de inclusão para novas actualizações de esta avaliação irá ser alterado para estudos
pessoas-anos como mediana e amplitude. A hipoglicemia grave ocorreu menos com uma duração de tratamento de pelo menos 24 semanas. Isso reflete nossos esforços para
frequentemente no grupo analógico do que no grupo regular. A vasta gama de enfatizar os efeitos do tratamento a longo prazo sobre as medidas de resultados mencionados
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Conclusão dos autores Para a análise económica, precisamos coletar dados de custo em ECR futuras.
A nossa análise sugere apenas uma menor clínico benefício de análogos de insulina de
curta acção, na maioria dos doentes diabéticos tratados com insulina. Até há dados
LEDGEMENTS Ackn OW
disponíveis fi Cacy e segurança ef longo prazo, sugerimos uma resposta cautelosa para a
promoção vigorosa de análogos de insulina. Nós gostaríamos de agradecer Karla Bergerhoff, o Trials Pesquisa Coordenador do
Grupo Cochrane distúrbios metabólicos e endócrinos. Também gostaríamos de
agradecer a Peter Beck pela excelente assistência técnica, Barbara Semlitsch para
Implicações para a investigação correspondência e administração, Sabine Neugebauer e Peter Sawicki para
tradução e avaliação dos ensaios japoneses e poloneses, Romana Sommer para
Por razões de segurança, precisamos de um longo prazo de seguimento de um grande
ajudar com a busca de provas e PeterMrak e Barbara Semlitsch para a extração de
número de patientswhouse curta duração analogues.Due insulina a temores de efeitos
dados e avaliação da qualidade.
potencialmente cancerígenos e proliferativa, a maioria dos estudos até à data têm
precisamos bem desenhados em mulheres grávidas para determinar a segurança pro fi le Além disso, gostaríamos de thankDrs Annuzi, Gallagher, Hedmann, Heller,
tanto para a mãe eo feto. Holleman, Johansson, Jovanovic, Persson, Recacens, Trautmann e Tupola
para responder nosso questionário.
REFERÊNCIAS
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CHARACTERISTICSOFSTUD IES
Altuntas 2003
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
descrito - nenhum
8. O.:
-
Notas HbA1c não foi mostrado por causa de dados inconsistente de HbA1c basal
Risco de viés
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Anderson 1997a
participantes País: América, Europa, Austrália, África do Sul Número: 722 TIPO DE
DIABETES: 2 A idade média [anos]: 59
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
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Anderson 1997b
participantes País: América, Europa, Austrália, África do Sul Número: 1008 TIPO DE
DIABETES: 1 A idade média [anos]: 33
Notas
Risco de viés
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Anderson 1997c
participantes País: Austrália, EUA, Canadá, Europa, África do Sul NÚMERO: I: Tipo 1: 162 vs. 174; II: Tipo 2: 145
vs 150 Tipo 2 Tipo (lispro vs normal) de diabetes: 1 e 2
A média de idade [anos]: Tipo 1: 32 x 32; Tipo 2: 56 vs. 56 (lispro vs normal) significam DIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo
1: 13 x 12; Tipo 2: 12 vs. 12 (lispro vs regular) OUTRAS CARACTERÍSTICAS:
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
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Annuzzi 2001
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
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bode 2001
2. HIPOGLICEMIA: Geral
DEFINIÇÃO: <2,5 mmol / L, sem um resultado explicação apropriado [pacientes
com episódios]: 14 vs. 6 (aspártico vs normal)
3. HYPOGLYCAEMA: definição GRAVE:
não de fi nida RESULTADO: não relatado
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
7. OUTROS:
-
Notas
Risco de viés
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bode 2002
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
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Boehm 2002
A média de idade [anos]: Tipo 1: 43 x 46; Tipo 2: 63 x 64 (30 vs BiAsp BHI 30) MEANDIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo 1: 15
x 17; Tipo 2: 15 x 14 (30 vs BiAsp BHI 30) OUTRAS CARACTERÍSTICAS: -
Risco de viés
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Bott 2003
intervenções Aspártico VERSUS REGULAR: COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO [dias]: 180 PROGRAMAÇÃO: aspártico: imediatamente; normal: 30
min
4. QUALIDADE DE VIDA:
mudança significativa da linha de base a favor de aspártico para DSQOLS e pontuação DTSQ
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
-
8. O.:
-
Risco de viés
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Bretzel 2004
intervenções Aspártico VERSUS REGULAR: LENGTHOF intervenção [dias]: 84 PROGRAMAÇÃO: aspártico e regular: preprandial
4. QUALIDADE DE VIDA: -
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
números dados, não há razão descrito
8. O.:
-
intervenção comparável
Risco de viés
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Chan 2004
do estudo:
RESULTADOS: <3,0 mmol / L e / ou sintomas [ep / PAT / mês]: Tipo 1 e Tipo 2: 50 vs. 38 (lispro vs
normal) HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GRAVE: TPH
Notas
Risco de viés
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Ciofetta 1999
um único centro
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7.FOLLOWUP: não
descrito
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
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Deeb 2001
LOCAL: multicêntrico
intervenções LISPRO preprandial VERSUS LISPRO pós-prandial VERSUS comprimento regular de intervenção [dias]: 90
CALENDÁRIO: pré-prandial lispro: 0-15 min .; pós-prandial lispro: directamente após as refeições; regulares: 30-45 min
Notas
Risco de viés
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Del Sindaco 1998
Métodos DESENHO EXPERIMENTAL: cruzado, 2 (I, II) de 4 grupos de comparação incluiu LOCAL: único centro aleatorização
PROCESSO: ocultação da alocação claro: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PROMOTOR claro: definida AVALIAÇÃO não de
QUALIDADE: C Comparação II utilizado para análise
participantes PAÍS: Itália NÚMERO: I: 15; II: 12 TIPO DE DIABETES: uma média de idade [anos]: I: 33; II: 32 MÉDIA DIABETES DURAÇÃO
[anos]: I: 15; II: 13 OUTRAS CARACTERÍSTICAS:
intervenções I: LISPRO + 1-2x NPH VERSUS REGULAR + 1-2x NPH; II: LISPRO + 3-4x NPH VERSUS REGULAR + 3-4x NPH
COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO [dias]: 90 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; regulares: 10 - 40 min
Resultados 1.HBA1C [%]: I: no ponto final: não signi fi cativa diferença II: no endpoint: diferença significativa em favor do
lispro2.HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: <3.3mmolOUTCOME [epis / pat / mês]: I:
5,3 vs 4,0; II: 4,4 vs. 11 3. HIPOGLICEMIA: SEVEREDEFINITION: terceiro helpOUTCOME [episódios totais]: I + II: 0 4.
QUALIDADE DE VIDA: - 5. Eventos adversos: - 6.COSTS: - 7.DROP SAÍDAS: não descrito 8. OUTROS: -
Notas
Risco de viés
Ferguson 2001
análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 34
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Ferguson 2001 ( Contínuo)
Notas
Risco de viés
Ford-Adams 2003
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Ford-Adams 2003 ( Contínuo)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7. desistências:
descritos
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
Gale 2000
análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 36
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Gale 2000 ( Contínuo)
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7. desistências:
descritos
8. O.
-
Notas
Risco de viés
Gallagher 2005
análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 37
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Gallagher 2005 ( Contínuo)
4. QUALIDADE DE VIDA: -
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7. desistências: descritas - claro se os pacientes foram retirados antes de aleatorização depois
8. O.
Risco de viés
Garg 2005
análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 38
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Garg 2005 ( Contínuo)
minutos; glulisine postmeal: imediatamente após a conclusão, ou 20 minutos após o início da refeição; regulares: 30 - 45 minutos
Resultados 1. HBA1C [%]: alteração a partir da linha de base até ao ponto final: -0,26%
vs -0,11% vs. 0,13% (glu glu premeal vs pós-prandial vs normal) 2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL: sintomas
RESULTADOS: [epis / PAT / mês] versus 3,5 3,7 vs. 3,5 (glu glu premeal vs pós-prandial vs normal)
Notas
Risco de viés
Hedman 2001
definida QUALIDADE: B
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Hedman 2001 ( Contínuo)
final do estudo
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
Heller, 1999
única fi período primeira Treament por causa de interaces do período e período de tratamento CONFIGURAÇÃO analisados:
multicêntrico
Procedimento de randomização: adequada alocação sigilosa: CEGUEIRA adequada: aberto ITT: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: B
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Heller, 1999 ( Contínuo)
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8.OTHERS:
-
Notas
Risco de viés
Heller 2004
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Heller 2004 ( Contínuo)
3. [ep / pat / ano]: 35,8 vs. 38,2 (aspártico vs. regular) HIPOGLICEMIA: definição
Grave:: terceiros ajuda RESULTADO: [ep / pat / ano]: 0,85 vs. 1, 12 (aspártico vs
normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
claro
8.OTHERS:
Notas Discrepâncias nos relatórios de grande hipoglicémia nocturna dentro publicação e entre cartazes de congressos e publicação
Risco de viés
Herz 2002a
A média de idade [anos]: 55 vs. 56 (formuation pré-misturada de lispro [Mistura 25] formulação -premixed de normal [BHI 30] vs 30
BHI-Mix sequência de 25 tratamento
MEANDIABETES DURAÇÃO [anos]: 8,9 vs. 7,5 (Mistura de 25 BHI 30 vs BHI 30 - Misturar 25 sequência de tratamento)
OUTRAS CARACTERÍSTICAS:
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Herz 2002a ( Contínuo)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.
-
Notas
Risco de viés
Herz 2003
Métodos Desenho do estudo: AJUSTE cruzamento: single RANDOMISATIONPROCEDURE centro: claro ocultação de alocação:
CEGUEIRA claro: aberto ITT: sim PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C
participantes PAÍS: África do Sul Número: 25 TIPO DE DIABETES: 2 A média de idade [anos]: 55 vs. 54 (formuation pré-misturada de lispro
[Mistura 25] formulação -premixed de normal [BHI 30] vs 30 BHI-Mix 25 tratamento sequência MÉDIA DIABETES DURAÇÃO
[anos]: - OUTRAS CARACTERÍSTICAS: -
intervenções MIX 25 versus 30 BHI INTERVENÇÃO LENGTHOF [dias]: 28 CALENDÁRIO: mistura 25: 5 min. ; BHI 30: 5 min
Resultados 1.HBA1C [%]: - 2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol / l e / ou sintomas RESULTADO [epis / PAT / mês]: 0,049 vs 0,10
(mistura 25 vs 30 BHI) 3. HIPOGLICEMIA: GRAVE DEFINIÇÃO: - RESULTADO: - 4. QUALIDADE DE VIDA: - 5. Eventos
adversos: - 6.COSTS: - SAÍDAS 7. Drop: descrito 8. OUTROS -
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Herz 2003 ( Contínuo)
Notas
Risco de viés
Holcombe 2002
participantes PAÍS: NORTH AMERICA; Austrália, Europa, África do Sul Número: 463 TIPO DE
DIABETES: 1 A idade média [anos]: 15
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Holcombe 2002 ( Contínuo)
Notas
Risco de viés
Holleman 1997
5. efeitos secundários:
Uma pessoa morreram de doença isquêmica do coração, não assignement grupo mencionado
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-
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Holleman 1997 ( Contínuo)
Notas
Risco de viés
Início 1998
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Início 1998 ( Contínuo)
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
Início 2000
min.
4. QUALIDADE DE VIDA:
no endpoint: DTSQ 32,0 vs. 29,7 (aspártico vs regular)
5. efeitos secundários:
Uma morte no grupo aspártico (enfarte do miocárdio)
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
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Início 2000 ( Contínuo)
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
Iwamoto 2001
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7.FOLLOWUP:
descrito
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Iwamoto 2001 ( Contínuo)
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
Jacobs 1997
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
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Jacobs 1997 ( Contínuo)
não descritas
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
Johansson 2000
6.COSTS:
-
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Johansson 2000 ( Contínuo)
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
Jovanovic 1999
inscrição após falha da terapia dietética e insuficiência exercício começando na semana gestacional 21, significa a inscrição gestacional
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
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Jovanovic 1999 ( Contínuo)
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8.OTHERS:
não há diferenças em resultado fetal ou materno, nenhum recém-nascido macrossômico em ambos os grupos, sem restrição de crescimento intra-uterino, a
Notas
Risco de viés
Kotsanos 1997
Métodos Desenho do estudo: cruzamento LOCAL: multicêntrico, multinacional randomização PROCEDIMENTO: claro ocultação de
alocação: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: C
participantes País: América, Europa, Austrália, África do Sul NÚMERO: Tipo 1: 468; Tipo 2: 474
TIPO DE DIABETES: 1 e 2 A média de idade [anos]: Tipo 1: 34; Tipo 2: 58 MÉDIA
DIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo 1: 13; Tipo 2: 13 OUTRAS
CARACTERÍSTICAS:
intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO [dias]: 90 CALENDÁRIO: análogo: imediatamente; regular: 30 - 45
min
4. QUALIDADE DE VIDA:
Tipo 1: melhoria 3 de 34 domínios de saúde relacionados com qualidade de vida em favor da lispro tipo 2: há diferenças
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
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Kotsanos 1997 ( Contínuo)
SAÍDAS 7.DROP:
-
8. O.:
-
Notas Qualidade de vida resulta de um subgrupo de pacientes de ANDERSON 1997 A e ANDERSON 1997 B
Risco de viés
Mecacci 2003
definida QUALIDADE: C
participantes PAÍS: Itália NÚMERO: 32 vs. 33 (lispro vs regular) tipo de diabetes: diabetes gestacional média de idade [anos]: 35 MÉDIA
DIABETES DURAÇÃO [anos]: - OUTRAS CARACTERÍSTICAS: Etnia: caucasiano, semana de gestação no momento do
diagnóstico: 28 mediana, variação 25-32; semana de gestação no início da insulina 29, variam 27-32
intervenções LISPRO VERSUS comprimento regular de intervenção: até cronograma de entrega: lispro: imediatamente; normal: 15 min
Resultados 1.HBA1C [%]: no início do estudo: 5,5 vs 5,4; fi nal: 5.2 vs. 5.1 (lispro vs regular) 2. HIPOGLICEMIA: definição geral: resultado
não relatou: não relatado 4. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: resultado não relatou: não relatado 4. QUALIDADE DE VIDA: -
5. Eventos adversos: - 6.COSTS: - SAÍDAS 7.DROP: 16 (25%) mulheres globais foram perdidos de seguimento: 7 lispro e
tratados 9 normal: 4 descontinuado SMBG, 4 recebeu betamiméticos ou corticosteróides, cinco não entregar no centro
julgamento, 3 tinha um spontanoeus pré prazo de entrega 8.OTHERS: não houve diferença estatística entre os grupos em
resultado neonatal e características antropométricas; no entanto, a taxa de lactentes com uma circunferência cranialthoracic
(CC / CT) razão entre o percentil 10 e 25 foi signi fi antly maior no grupo tratado com um regular em análise post hoc
Notas não há diferenças em termos de resultados fetais ou maternos, nenhuma diferença estatística no recém-nascido macrossomia fetal
Risco de viés
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Mecacci 2003 ( Contínuo)
Persson 2002
definida QUALIDADE: B
Notas
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Persson 2002 ( Contínuo)
Risco de viés
Provenzano 2001
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7. abandono: não
descritos
8. O.
-
Notas
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Provenzano 2001 ( Contínuo)
Risco de viés
Raskin 2000
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-
Notas
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Raskin 2000 ( Contínuo)
Risco de viés
Raskin 2001
A média de idade [anos]: 41 vs. 38 (lispro regular vs regulares-lispro sequência de tratamento) significam DIABETES DURAÇÃO
[anos]: 19 vs.17 (lispro regular vs sequência tratamento regular-lispro)
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Raskin 2001 ( Contínuo)
Notas
Risco de viés
Recasens 2003
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7. SAI: não descrito
8. O.:
-
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Recasens 2003 ( Contínuo)
Notas
Risco de viés
Renner 1999
4. QUALIDADE DE VIDA:
DTSQ-pontuação significativamente melhorada no grupo lispro
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7.DROP SAÍDAS: não
decribed
8. O.:
-
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Renner 1999 ( Contínuo)
Notas
Risco de viés
Roach 1999a
participantes PAÍS: Alemanha, Hungria, Holanda, Suíça, Reino Unido NÚMERO: Tipo 1: 37;
Tipo 2: 63 TIPO DE DIABETES: 1 e 2
A média de idade [anos]: Tipo 1: 42 x 37; Tipo 2: 58 vs. 60 (formuation pré-misturada de lispro Mistura 25 ao pequeno-almoço e mistura 50
no jantar [mistura de 25/50 Mistura] - formulação pré-misturada de insulina regular BHI e BHI 50 30 [50 BHI / BHI 30] sequência vs BHI 50 /
BHI 30 - Misturar 50 / mistura 25 -sequence SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo 1: 14 vs. 11; Tipo 2: 12 vs. 13 (mistura de
50/25-mistura de BHI 50 / BHI25 vs BHI 50 / BHI 30 - Misturar 50 / Mix 25) OUTRAS CARACTERÍSTICAS:
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
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Roach 1999a ( Contínuo)
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
Notas
Risco de viés
Roach 1999b
média [anos]: 57
intervenções Mistura de 25% Lispro (Mix25) versus mistura de normal (BHI 30) COMPRIMENTO DE
INTERVENÇÃO [dias]: 90 CALENDÁRIO: Mistura 25: imediatamente; BHI 30: 20-30 min.
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
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Roach 1999b ( Contínuo)
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
Notas
Risco de viés
Ross 2001
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Ross 2001 ( Contínuo)
6.COSTS
-
7. desistências:
descritos
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
Schmauss 1998
significante de escala
4. QUALIDADE DE VIDA:
“Nenhuma diferença significativa sobre satisfation tratamento”, sem pontuação / métodos mostrados
5. efeitos secundários:
-
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Schmauss 1998 ( Contínuo)
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-
Notas
Risco de viés
Skrha 2002
Métodos Desenho do estudo: cruzamento LOCAL: multicêntrico, multinacional randomização PROCEDIMENTO: claro ocultação de
alocação: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: C
participantes País: República Checa, Eslovénia, Eslováquia NÚMERO: Tipo 1: 55; Tipo 2: 7; Tipo de diabetes: 1 e 2 A média de idade
[anos]: Tipo 1 e Tipo 2: 36 MÉDIA DIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo 1 e Tipo 2: 11 OUTRAS CARACTERÍSTICAS: -
intervenções Lispro VERSUS REGULAR: COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO [dias]: 60 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; normal: 30 min
Resultados 1.HBA1C [%]: Tipo 1 e Tipo 2: 7,6 vs. 7,4 (lispro vs normal) 2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,5 mmol / L e / ou sintomas
RESULTADO [por cento dos doentes]: 66 vs. 63 (lispro vs regular) 3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: não de fi nida
RESULTADO: não relatado
4. QUALIDADE DE VIDA: - 5. Eventos adversos: - 6.COSTS: - SAÍDAS 7.DROP: não descritos 8. OUTROS: -
Notas
Risco de viés
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Tubiana-Ru fi 2004
Métodos Desenho do estudo: AJUSTE cruzamento: multicêntrico randomização PROCEDIMENTO: claro ocultação de alocação:
CEGUEIRA claro: aberto ITT: não PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C
intervenções Lispro VERSUS REGULAR: COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO [dias]: 112 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; regular:
20-30 min
Notas
Risco de viés
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Tupola 2001
significante de escala
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. EVENTOS ADVERSOS: cetoacidose: 0 vs. 2 (lispro vs regular)
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
Notas análise de HbA1c: somente fi período de tratamento de primeira devido ao efeito de repercussão
Risco de viés
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Vignati 1997
participantes PAÍS: EUA, Canadá, Europa, Austrália, África do Sul NÚMERO: Tipo 1: 379; Tipo
2: 328 TIPO DE DIABETES: Tipo 1 e 2 A média de idade [anos]: Tipo de 1:39; Tipo
2: 58 MÉDIA DIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo de 1:13; Tipo 2: 13 OUTRAS
CARACTERÍSTICAS:
Notas
Risco de viés
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Zinman 1997
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8.OTHERS:
-
Notas
Risco de viés
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Características de estudos excluídos [ ordenados por ID estudo]
Bastyr 2000 nenhuma informação de acordo com os nossos endpoints prede fi nidos
Fineberg 1996 não forneceu qualquer informação adicional de acordo com os nossos endpoints prede fi nidos
Garg 1996 incluindo o novo tipo de início 1 diabéticos, recebendo regime diferente à insulina, com atribuição de grupo claro
Heller 2002 Sub-estudo de Heller 1999, não fornecer qualquer informação adicional de acordo com os nossos endpoints prede fi nidos
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( Contínuo)
Tsui 1998 Sub-estudo de Zinman 1997, não fornecer qualquer informação adicional de acordo com os nossos endpoints prede fi nidos
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DATAANDANALYSES
Comparação 1. Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada
Número de Nº de
Resultado ou subgrupo título método estatístico efeito tamanho
estudos participantes
5.1 estudos paralelos 9 18 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,11 [-0,20, -0,02]
5.2 estudos cross-over 13 26 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,10 [-0,17, -0,03]
6 episódios de hipoglicemia 10 4266 Diferença Média (IV, aleatório, IC de 95%) - 0,23 [-1,14, 0,69]
Comparação 2. diabéticos Tipo 2: curta análogos de insulina versus insulina estruturalmente inalteradas
Número de Nº de
Resultado ou subgrupo título método estatístico efeito tamanho
estudos participantes
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Análise 1.1. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina contra estruturalmente
insulina inalterada, Resultado 1 Hba1c.
Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus
Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada
Resultado: 1 Hba1c
diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média
-1 - 0,5 0 0,5 1
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Análise 1.2. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina contra estruturalmente
insulina inalterada, 2 Resultado de HbA1c em diferentes tipos de intervenção: CSII ,. IIT.
Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus
Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada
diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média
1 CSII
-1 - 0,5 0 0,5 1
( Contínuo . . . )
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(. . . Contínuo)
diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média
-1 - 0,5 0 0,5 1
Análise 1.3. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada, Resultado 3 de HbA1c
em duração do estudo: menor ou igual a 3 meses, mais de 3 meses.
Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus
Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada
Resultado: 3 Hba1c pela duração do estudo: menor ou igual a 3 meses, mais de 3 meses
diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média
1 <= 3 meses
-1 - 0,5 0 0,5 1
( Contínuo . . . )
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(. . . Contínuo)
diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média
-1 - 0,5 0 0,5 1
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Análise 1.4. Comparação 1 pacientes diabicos Tipo 1: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalteradas, 4
Resultado de HbA1c em diferentes análogos de insulina de curta acção: Lispro, Aspart.
Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus
Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada
diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média
1 lispro
-1 - 0,5 0 0,5 1
( Contínuo . . . )
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(. . . Contínuo)
diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média
-1 - 0,5 0 0,5 1
Análise 1.5. Comparação 1 pacientes diabicos Tipo 1: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalteradas, Resultado 5
de HbA1c em diferentes tipos de desenho de estudo paralelo, estudos: cross-over.
Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus
Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada
diferença diferença
Estudo ou subgrupo análogos regular diferença média (SE) média Peso média
1 Estudos paralelos
-1 - 0,5 0 0,5 1
( Contínuo . . . )
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(. . . Contínuo)
diferença diferença
Estudo ou subgrupo análogos regular diferença média (SE) média Peso média
Z = 2,71 (P = 0,0067)
-1 - 0,5 0 0,5 1
análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 78
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Análise 1.6. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina contra estruturalmente
insulina inalterada, Outcome 6 episódios de hipoglicemia.
Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus
Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada
Diferença Diferença
Estudo ou subgrupo análogos regular média Peso média
N Média (DP) N Média (DP) IV, aleatória, 95% CI IV, aleatória, 95% CI
Anderson 1997b 1008 6,4 (6,35) 1008 7,2 (9,52) 13,9% - 0.80 [ -1.51, -0.09 ]
Anderson 1997c 162 4.4 (6.36) 174 4.5 (5.28) 11.8 % - 0.10 [ -1.35, 1.15 ]
Bode 2002 59 6.7 (5.4) 59 10.5 (8.9) 6.7 % - 3.80 [ -6.46, -1.14 ]
Del Sindaco 1998 12 4.4 (3.8) 12 11 (4.8) 4.8 % - 6.60 [ -10.06, -3.14 ]
Gale 2000 93 2.6 (3) 93 3.1 (4) 12.7 % - 0.50 [ -1.52, 0.52 ]
Garg 2005 286 3.46 (4.11) 278 3.49 (4.16) 13.9 % - 0.03 [ -0.71, 0.65 ]
Renner 1999 113 12.4 (13.9) 113 11 (11.2) 5.1 % 1.40 [ -1.89, 4.69 ]
Vignati 1997 379 4.6 (5.5) 379 4.5 (5) 13.7 % 0.10 [ -0.65, 0.85 ]
0.48 (P = 0.63)
-4 -2 0 2 4
Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 79
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Analysis 2.1. Comparison 2 Type 2 diabetic patients: short acting insulin analogues versus structurally
unchanged insulin, Outcome 1 Hba1c.
Review: Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus
Comparison: 2 Type 2 diabetic patients: short acting insulin analogues versus structurally unchanged insulin
Outcome: 1 Hba1c
mean mean
Study or subgroup mean difference (SE) difference Weight difference
IV,Random,95% CI IV,Random,95% CI
= 0.84 (P = 0.40)
-1 - 0.5 0 0.5 1
Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 80
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Analysis 2.2. Comparison 2 Type 2 diabetic patients: short acting insulin analogues versus structurally
unchanged insulin, Outcome 2 Hypoglycaemic episodes.
Review: Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus
Comparison: 2 Type 2 diabetic patients: short acting insulin analogues versus structurally unchanged insulin
Mean Mean
Study or subgroup analogues regular Difference Weight Difference
Anderson 1997a 722 3.18 (4.3) 722 3.43 (5.11) 35.2 % - 0.25 [ -0.74, 0.24 ]
Anderson 1997c 145 1.5 (3.9) 150 1.6 (3.67) 11.2 % - 0.10 [ -0.96, 0.76 ]
Herz 2002a 37 0.7 (1.22) 37 1.2 (1.82) 16.8 % - 0.50 [ -1.21, 0.21 ]
Ross 2001 70 1.8 (2.51) 78 1.7 (2.65) 12.1 % 0.10 [ -0.73, 0.93 ]
Vignati 1997 328 1.9 (3.9) 328 1.9 (3.7) 24.7 % 0.0 [ -0.58, 0.58 ]
= 1.16 (P = 0.25)
-4 -2 0 2 4
APPENDICES
Electronic searches:
An asterisk (*) stands for any character(s); exp = explodedMeSH; pt = publication type; sh =MeSH subject heading (Medline medical index term); tw = text word.
1. insulin* analog*.tw.
2. insulin* derivat*.tw.
3. short acting insulin*.tw.
4. fast acting insulin*.tw.
5. rapid acting insulin*.tw.
6. novel insulin*.tw.
7. new insulin*.tw.
8. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7
Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 81
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
( Continued)
9. (Lyspro* or Lispro*).tw.
10. (B28 or LysB28 or ProB29).tw.
11. Humalog*.tw.
12. 9 or 10 or 11
13. Novorapid*.tw.
14. (asp* adj B10).tw.
15. (B28-asp* or B28Asp*).tw.
16. (insulin* adj aspart*).tw.
17. 13 or 14 or 15 or 16
18. 8 or 12 or 17
19. exp INSULIN/aa [Analogs & Derivatives]
20. 18 or 19
21. exp diabetes mellitus/
22. diabet*.tw.
23. IDDM.tw.
24. NIDDM.tw.
25. MODY.tw.
26. (late onset adj diabet*).tw.
27. (maturity onset adj diabet*).tw.
28. (juvenil adj diabet*).tw.
29. exp Syndrome X/
30. (syndrome X and diabet*).tw.
31. hyperinsulin*.tw.
32. insulin sensitiv*.tw.
33. insulin* secret* dysfunc*.tw.
34. impaired glucose toleran*.tw.
35. glucose intoleran*.tw.
36. exp Glucose Intolerance/
37. insulin* resist*.tw.
38. (non insulin* depend* or noninsulin* depend* or non insulin?depend* or
noninsulin?depend*).tw.
39. metabolic* syndrom*.tw.
40. (pluri metabolic* syndrom* or plurimetabolic* syndrom*).tw.
41. ((typ* 1 or typ* 2) and diabet*).tw.
42. ((typ I or typ* II) and diabet*).tw.
43. exp Insulin Resistance/
44. (insulin* depend* or insulin?depend*).tw.
45. or/21-44
46. randomized controlled trial.pt.
47. controlled clinical trial.pt.
48. randomized controlled trials.sh.
49. random allocation.sh.
50. double-blind method.sh.
51. single-blind method.sh.
52. 46 or 47 or 48 or 49 or 50 or 51
53. limit 52 to animal
54. limit 52 to human
55. 53 not 54
56. 52 not 55
Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 82
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
( Continued)
Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 83
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
( Continued)
Bott 2003 type 1 DTSQ, DSQoLS improvement in favour of analogue (german speaking centers of Home
2000)
Tubiana-Rufi 2004 type 1 (children) not reported parents’ questionnaire: improvements in favour of analogue
DTSQ Johansson Renner 1999 Gale 2000 Home 2000 Bott 2003 Ferguson 2001 Annuzzi 2001
domains 1999
Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 84
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
( Continued)
FEEDBACK
Summary
The review concluded that the “patients who received insulin analogues were more satisfied with the treatment mainly due to greater convenience in the timing of
injections”(p4).
This relates to the peculiarity of the study designs of many analog studies: in the control (human insulin) regular groups, an interval of at least 30 minutes was
prescribed between injection and meal intake. However, this interval has never been established on the basis of controlled trials, nor has it been based on insulin
pharmacokinetics of regular insulin in relation to gastrointestinal physiology (meal carbohydrate absorption).
Heinemann (1995) has mentioned that many patients do not use a fixed injection-meal- interval of30 min; moreover, many patients adapt the length of an
injection-meal-interval to the premeal blood glucose level.
Papers concerning injection-meal-interval are scarce, e.g. Sackey AH, Jefferson IG: Interval between insulin injection and breakfast in diabetes. Arch Dis Child
1994;71 :248-250. The patients in this study were in twice daily injections of NPH/Regular mixtures; only 2/64 patients were on intensified insulin therapy using regular
and long acting insulin separately. As a result, the authors found that before breakfast a prolonged injection-meal-interval was advisable (because of the high
prebreakfast blood glucose, due to insufficient insulin dosage during the night). For supper, no such interval was required.
In another study (Kinmonth AL, Baum ill: Timing of pre-breakfast insulin injection and postprandial metabolic control in diabetic children. Br Med J 1980; i: 604-606)
children were investigated on once-daily injection of Monotard + Actrapid before breakfast, starting their day with a pre-breakfast blood glucose of 180 mg/dl! Again,
the recommendation to have a 30 min interval between insulin injection and eating is related only to the breakfast meal (there is no other meal tested), is further
related to non-intensive insulin therapy, and is not related to the speed of regular insulin absorption (as suggested by the promoters of insulin analogues 25 years
later). The same holds true for the study by Lean: t\...:1EJ, Ng LL and Tennison BR: Interval between insulin injection and eating in relation to blood glucose control
in adult diabetics. Br Med J 1985; i: 105-108. Again the study participants were not giving regular insulin separately from basal insulin, but were using twice daily
injections of a mixture of regular and basal (NPH) insulin. The study quality is limited because 225 study patients were studied only by questionnaire, and 11 patients
were studied only at breakfast. The latter showed 1 h pp blood glucose increments between 3.5 and 4.9 mmol/L, and corresponding 2h pp blood glucose increments
between
0.56-1.88 mmol/L, with injection-meal-intervals between 15 and 45 min. Hence, the author’s recommendation that “increasing the interval between insulin injection
and eating to 45 minutes would significantly improve control for at least those patients, who currently delay 15 min or less” is unfounded.
Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 85
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
On the contrary, as Orre-Petterson AC, Lindstrom T, Bergmark Vand Arnqvist HJ (The snack is critical for the blood glucose profile during treatment with regular
insulin pre-prandially. Journal Intern Med 1999; 245:41-45) have shown, “the recommended interval of30 min between insulin injection and meal may be too long”.
Finally, Schemthaner et al. have recently demonstrated that HbAlc deteriorates when analogues are given postprandially (Diabetic Medicine 2004, published just
before the completion of the Siebenhofer-Cochrane review).
Why has the Nielsen B 10Asp study (Diabetologia 1995) not been quoted: this is the only study on insulin analogs (except for Gale et a1. 2000 ) that has been
performed really double blinded without prescribing an injection-meal-interval- there was no greater patient satisfaction with the analogue (neither was it in the Gale
study).
Finally, why has the review on hypoglycaemia by Heinemann (J Diabetes Compl.1999; 13: 105-114) not been quoted? It contains valuable information from hidden
sources.
Reply
The study published by Nielson B10Asp. was excluded because, as this analogue is not available on the market, this study does not meet our inclusion criteria.
The review published by Heinemann was cross checked during the process of developing the manuscript. However, no additional “full published” paper could be found,
and no abstracts were considered for our review.
Contributors
Ernst Chantelau, Clinic of Endocrinology, Diabetology and Rheumatology; Heinrich-Heine University Duesseldorf; Germany
WH A T ’ S N E W
HISTORY
Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 86
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Date Event Description
21 September 2005 New search has been performed This review is an update of the review published in issue 4, 2004 (second
update of the original version).
A highly sensitive search applying the same search strategy as used for the original review
was performed from 01/10/2003 to 21/09/2005 (adding the search terms for glulisine, which is
new on the market) : 386 potentially relevant abstractswere identified and screened for
retrieval. 375of thesewere excluded by consensus. Eleven publications were potentially
appropriate to be included in this systematic review, of which further 4 were excluded by
consensus because of not being randomised, no comparable insulin regimen were used or
analogues were not compared with regular insulin. Finally, seven new studies fulfilled the
criteria to be included into this systematic review. For further details see figure 9 presenting
the flow chart according the QUOROM statement.
After including the 7 new studies in the analyses the conclusion drawn from the first systematic
review remained unchanged
CONTRIBUTIONSOFAUTHORS
ANDREA SIEBENHOFER: protocol development, quality assessment of trials, data extraction, development of final review, corresponding author.
JOHANNES PLANK: searching for trials, quality assessment of trials, data extraction, development of final review.
KLAUS JEITLER: for the update of the review: searching for trials, quality assessment of trials, data extraction
KARL HORVATH: for the update of the review: quality assessment of trials, data extractions, development of final review.
GFRERER ROBERT: searching for trials, quality assessment of trials, data extraction.
NARATHMARKUS: protocol development, correspondance and administration, searching for trials, development of final review.
THOMAS R PIEBER protocol development, quality assessment of trials, development of final review.
Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 87
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
DECLARATIONSOFINTEREST
The research group performed several studies in short and long acting insulin analogues with the companies Aventis, Eli Lilly, Novo Nordisk. TR Pieber was and is
currently a paid consultant for these companies.
SOURCESOFSUPPORT
Internal sources
• Department of Internal Medicine, University Hospital Graz; Institute for Medical Informatics, Statistics and Documentation; University of Graz, Austria.
External sources
INDEXTERMS
Diabetes Mellitus, Type 1 [blood; ∗ drug therapy]; Diabetes Mellitus, Type 2 [blood; ∗ drug therapy]; Glycated Hemoglobin A [metabolism]; Hypoglycemic Agents [ ∗ therapeutic
use]; Insulin [analogs &derivatives; ∗ therapeutic use]; Insulin Aspart; Insulin Lispro; Randomized Controlled Trials as Topic
Humans
Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 88
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.