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Cochrane Banco de dados de Revisões Sistemáticas

análogos de insulina de acção curta em comparação com a insulina humana regular em pacientes

com diabetes mellitus (Review)

Siebenhofer A, J Plank, Berghold A, Jeitler K, K Horvath, Narath H, Gfrerer R, Pieber TR

Siebenhofer A, J Plank, Berghold A, Jeitler K, K Horvath, Narath H, Gfrerer R, Pieber TR. análogos de curta duração de insulina em

comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus.

Cochrane Database of Systematic Reviews De 2006, Issue 2. Art. No .: CD003287. DOI: 10.1002 /

14651858.CD003287.pub4.

www.cochranelibrary.com

análogos de insulina de acção curta em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review)

Copyright © 2009 The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
ÍNDICE

HEADER. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
ABSTRATO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
RESUMO linguagem simples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
FUNDO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
MÉTODOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Figura 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

DISCUSSÃO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Conclusão dos autores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14


AGRADECIMENTOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
REFERÊNCIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
CARACTERÍSTICAS DOS ESTUDOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Dados e análises. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Análise 1.1. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos pacientes: anlogues de insulina de curta acção versus insulina estruturalmente inalterada,

Resultado 1 Hba1c. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
Análise 1.2. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos pacientes: anlogues de insulina de curta acção versus insulina estruturalmente inalterada,

Resultado 2 de HbA1c em diferentes tipos de intervenção: CSII ,. IIT. . . . . . . . . . . . . . . . . 73


Análise 1.3. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos pacientes: anlogues de insulina de curta acção versus insulina estruturalmente inalterada,

Resultado 3 de HbA1c em duração do estudo: menor ou igual a 3 meses, mais de 3 meses. . . . . . . 74


Análise 1.4. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos pacientes: anlogues de insulina de curta acção versus insulina estruturalmente inalterada,

Resultado 4 de HbA1c em diferentes análogos de insulina de curta acção: Lispro, Aspart. . . . . . . . . . . . . 76


Análise 1.5. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos pacientes: anlogues de insulina de curta acção versus insulina estruturalmente inalterada,

Resultado 5 de HbA1c em diferentes tipos de desenho de estudo:, estudos de cross-over paralelas. . . . . . . . . . . . 77


Análise 1.6. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos pacientes: anlogues de insulina de curta acção versus insulina estruturalmente inalterada,

Resultado 6 episódios de hipoglicemia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79


Análise 2.1. Comparação 2 Tipo 2 diabética pacientes: análogos de insulina de curta acção versus insulina estruturalmente inalteradas,

Resultado 1 Hba1c. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Análise 2.2. Comparação 2 Tipo 2 diabética pacientes: análogos de insulina de curta acção versus insulina estruturalmente inalteradas,

Resultado 2 episódios de hipoglicemia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81


ANEXOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

COMENTÁRIOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
O QUE HÁ DE NOVO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
HISTÓRIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
Contribuições de autores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Declarações de interesses. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Fontes de apoio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
TERMOS DE INDEXAÇÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 Eu

The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
[Intervenção Review]

análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes

com diabetes mellitus

Andrea Siebenhofer 1, Johannes Plank 1, Andrea Berghold 2, Klaus Jeitler 1, Karl Horvath 1, Markus Narath 3, Robert Gfrerer 4, Thomas R Pieber 1

1 Departamento de Medicina Interna, Medicina da Universidade de Graz, Graz, Áustria. 2 Instituto de Informática Médica, Estatística e Documentação, Médico da

Universidade de Graz, Graz, Áustria. 3 Medizinische Direktion, Steiermärkische Krankenanstaltengesellschaft mbH, A8010 Graz, Áustria. 4 Human.technology Styria GmbH,

Graz, Áustria

Endereço para contato: Andrea Siebenhofer, Departamento de Medicina Interna, Medicina da Universidade de Graz, Auenbruggerplatz 15, Graz, 8036, Áustria. andrea.siebenhofer@meduni-graz.at

grupo Editorial: Cochrane distúrbios metabólicos e endócrinos Grupo.


status de publicação e data: Editado (sem alteração a conclusões), publicado na edição de 1 de 2009.

Citação: Siebenhofer A, J Plank, Berghold A, Jeitler K, K Horvath, Narath H, Gfrerer R, Pieber TR. análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana
regular em pacientes com diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews De 2006, Issue 2. Art. No .: CD003287. DOI: 10.1002 / 14651858.CD003287.pub4.

Copyright © 2009 The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.

ABSTRATO

fundo

agindo uso análogo de insulina curto para pacientes diabéticos ainda é controversa, como refletido em muitos debates científicos.

Objetivos

Para avaliar os efeitos dos análogos de insulina de curta acção contra a insulina humana regular.

métodos de pesquisa

A Biblioteca Cochrane, MEDLINE e EMBASE foram pesquisados.

Critério de seleção

Ensaios clínicos randomizados, com uma duração de intervenção de pelo menos quatro semanas.

Coleta e análise de dados

selecção julgamento e avaliação de qualidade do estudo foi feito de forma independente por dois revisores.

Resultados principais

Ao todo, 8274 pessoas participaram em 49 estudos randomizados controlados. A maioria dos estudos eram de baixa qualidade metodológica.

Em pacientes com diabetes tipo 1, a diferença média ponderada (ADM) de HbA1c foi de -0,1% (95% CI: -0,2 a -0,1) em favor do análogo de insulina, enquanto que em
pacientes com diabetes tipo 2 a de ADM foi de 0,0% ( 95% CI: -0,1 a 0,0).

Em análises de subgrupos de diferentes tipos de intervenções em pacientes com diabetes tipo 1, os ADM em HbA1c foi de -0,2% (95% CI: -0,3 a -0,1) em favor do análogo de
insulina em estudos utilizando injecções de insulina subcutânea contínua (CSII), enquanto para terapia fi cado insulina intensi convencional (IIT) estuda os ADM em HbA1c foi
de -0,1% (95% CI: -0,1 a 0,0).

Os ADM dos episódios hipoglicémicos médios totais por paciente por mês foi de -0,2 (95% CI: -1,1 a 0,7) e -0,2 (95% CI: -0,5 a 0,1) para análogos em comparação com a
insulina regular em doentes com tipo 1 diabetes e diabetes de tipo 2, respectivamente.

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 1
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Para os estudos em diabéticos tipo 1 a incidência de hipoglicemia grave variou 0-247,3 (mediana 21,8) episódios por 100 pessoas-anos para análogos de insulina e de
0 a 544 (média de 46,1) para a insulina regular, de tipo 2, a incidência variaram entre 0 a 30,3 episódios (mediana) 0,3 por 100 pessoas-anos para análogos de insulina
e de 0 a 50,4 (média de 1,4) para a insulina regular.

Nenhum estudo foi desenhado para investigar possíveis efeitos a longo prazo (por exemplo, mortalidade, complicações diabéticas), em particular em doentes com complicações relacionadas com a diabetes.

Conclusão dos autores:

A nossa análise sugere apenas uma menor benefício de análogos de insulina de curta acção, na maioria dos doentes diabéticos tratados com insulina. Até que estejam disponíveis e fi cácia e

segurança de dados a longo prazo, sugerimos uma resposta cautelosa para a promoção vigorosa de análogos de insulina. Por razões de segurança, precisamos de um longo prazo de

seguimento de um grande número de pacientes e estudos bem projetados em mulheres grávidas para determinar a segurança pro fi le tanto para a mãe eo feto.

PLAINLANGUAGESUMMARY

análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus

Curto agindo análogos de insulina (lispro, aspart, Glulisina) agir mais rapidamente do que a insulina humana regular. Ele pode ser injectado imediatamente antes das refeições e leva a níveis mais baixos de

açúcar no sangue após a ingestão de alimentos. A análise mostrou que os análogos de insulina de curta acção eram quase identicamente eficazes de insulina humana regular do controlo da glicemia e de

longa duração estavam associados a episódios semelhantes, de baixo teor de açúcar no sangue (hipoglicemia). Não há informações sobre as complicações tardias, tais como problemas com os olhos, rins

ou nos pés são existente. Até que estejam disponíveis dados de segurança a longo prazo, sugerimos uma resposta cautelosa para a promoção vigorosa de análogos de insulina.

FUNDO após a injecção subcutânea de preparações de insulina regulares estruturalmente


inalteradas actualmente disponíveis tornam difícil de conseguir um dia de duração a
normoglicemia ( Zinman 1989 ). Na última década, considerável atenção tem sido
dedicada ao desenvolvimento de análogos de insulina com farmacocinético pro fi les
Descrição da condição que diferem das preparações de insulina existentes. Em comparação com a insulina
humana regular, prolina na posição 28 e a lisina na posição 29 de B-região foram
A diabetes mellitus é uma doença metabólica resultando de um defeito na secreção de
trocados no curto análogo da insulina de acção Lispro (HumalogR). No curto análogo
insulina, a acção da insulina, ou ambos. Isto por sua vez conduz a hiperglicemia crónica
da insulina de acção Aspart (NovoRapidR), prolina na posição 28 de B-região foi
(que é níveis elevados de glucose no plasma) com perturbações de hidratos de carbono,
substituída por ácido aspártico e na actuação curta Glulisina análogo de insulina
gordura e o metabolismo das proteínas. complicações a longo prazo de diabetes mellitus
(ApidraR), o aminoácido asparagina foi substituída por lisina na posição 3 e lisina com
incluem retinopatia, nefropatia, neuropatia e aumento do risco de doença cardiovascular.
ácido glutâmico na posição 29 da cadeia B. As concentrações plasmáticas de insulina
Para uma descrição pormenorizada da diabetes mellitus, consulte 'Informações
de pico a partir de duas a quatro horas após a injecção de insulina regular, ao contrário
adicionais' na informação sobre o Grupo de distúrbios metabólicos e endócrinos em A
do pico muito mais cedo insulina plasmática em indivíduos não-diabéticos após a
Biblioteca Cochrane ( ver 'Sobre The Cochrane Collaboration', 'Cochrane Review Grupos
ingestão refeição. Esta baixa origem a concentração de pico de insulina é provável que
(CRG)'). Para uma explicação de termos metodológicos, consulte o glossário principal
são responsáveis ​por muita da hiperglicemia observada após as refeições em pessoas
em A Biblioteca Cochrane.
com diabetes. O atraso na absorção de subcutaneamente administrada insulina regular
é devido ao facto de que nesta preparação, insulina tende a associar em 'clusters' de
seis moléculas (hexâmeros), e tempo é necessário após a injecção para estes
conjuntos para dissociar a moléculas individuais que podem ser utilizados pelo
organismo
Descrição da intervenção

Apesar da melhoria da pureza e a estabilidade das preparações de insulina


disponíveis, tornou-se aparente que a farmacocinética

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 2
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( Mosekilde 1989 ). análogos de insulina de acção curtos com menos tendência para a auto-associação mostrado um efeito cancerígeno nas glândulas mamárias em ratas ( Jørgensen 1992 ) Ou

são, por conseguinte, absorvida mais rapidamente, atingindo concentrações de pico de plasma potência mitogénica em células de osteossarcoma ( Kurtzhals 2000 ). Apesar dessas

aproximadamente duas vezes mais elevados e dentro de aproximadamente a metade do tempo em propriedades potencialmente adversos dos análogos de insulina, apenas dados muito limitados

comparação com a insulina regular ( Howey 1994 ; Torlone 1994 ). sobre a segurança a longo prazo estão disponíveis no momento, principalmente porque os

pacientes com complicações microvasculares clinicamente relevantes foram excluídos da

Este farmacocinético pro fi le leva a menores níveis de glicose após as refeições ( Howey maioria dos estudos clínicos.

1994 ; Heinemann 1996 ) E deve melhorar o controlo glicémico em geral. Tem sido proposto

que mais baixa de glucose pós-prandial pode ser associado com um menor risco de

complicações cardiovasculares na diabetes ( Haffner 1998 ). Uma vantagem sugerido de

análogos de insulina de curta acção é a possibilidade de injetar insulina imediatamente Por que é importante fazer este comentário
antes das refeições, mesmo na vida diária a maioria dos pacientes diabéticos parecem usar
Como apenas alguns comentários ( Bolli 1999 ; Brunelle 1998 ; Colquitt 2003 ;
curto ou mesmo sem intervalo de injeção-refeição ( Heinemann 1995 ). Ainda proposto
Davey 1997 ; Shukla 1999 ) Estão actualmente disponíveis, apresentamos uma revisão
vantagens em termos de qualidade de vida são as mudanças nos modos de injecção, com
sistemática sobre as possíveis vantagens do tratamento com análogos de insulina de curta
a possibilidade de injectar curta análogos de insulina após as refeições, sem a deterioração
acção de fornecer informações adequadas para o pessoal médico e pacientes. Em
do controlo da glicemia (prandial Brunner 2000 ; Schernthaner 1998 ).
contraste com o único revisão sistemática, que investigou o efeito de análogos de insulina

de curta acção, em pacientes com diabetes tipo 1 usando CSII ( Colquitt 2003 ), Esta

meta-análises abrange todos os grupos de doentes com diferentes regime de injecção

subcutânea.

Os efeitos adversos da intervenção

O tratamento com os três análogos de insulina de curta acção (Lispro


- HumalogR, Aspart - Novo RapidR, Glulisina - ApidraR) disponíveis no mercado
atualmente promovido com vantagens supostas com controle tometabolic respeito ou OBJETIVOS
incidência de episódios de hipoglicemia reduzida em doentes com diabetes mellitus ( Ahmed
Para avaliar os efeitos dos análogos de insulina de curta acção em comparação com insulina
1998 ; Anderson 1997b ; Anderson 1997c ; Holleman1997 ; Martin 1994 ; Vignati 1997 ). Por
humana regular.
outro lado, vários estudos não conseguiram demonstrar um efeito positivo sobre os níveis

globais de glicose no sangue quando análogos de insulina de curta acção foram

comparados com a insulina regular ( Anderson 1997a ; Gale 2000 ; Garg 1996 ; Holleman

1997 ; Jacobs 1997 ; Pfuetzner 1996 ). estratégias de tratamento com insulina, onde os MÉTODOS
análogos de actuação curta de insulina podem ser utilizadas, incluem a terapia

intensificado insulina (insulina de acção curta antes das refeições, a insulina basal ao

deitar ou duas vezes por dia, incluindo o ajuste da dose de insulina com base na ingestão Critérios para considerar estudos para esta revisão
de hidratos de carbono) ou terapia de insulina convencional (basal ou pré-misturada

insulina até três vezes ao dia, com ou sem agentes hipoglicémicos orais). Apenas os

pacientes tratados com a infusão contínua de insulina subcutânea (CSII) realizando fi cada Tipos de estudos
regime de terapia de insulina mostrou uma intensificação significante redução de escala Todos os ensaios clínicos randomizados (cego e aberta, paralela e cross-over design) com um
inHbA1c quando actuação curta insulina analogueswere utilizado ( Melki 1998 ; Zinman tratamento durationof quatro semanas oumais, desenhado para comparar pacientes diabéticos
1997 ). No caso de episódios hipoglicémicos, duas publicada meta-análises também que foram tratados com o actualmente no mercado, disponíveis análogos de actuação curta de
relataram resultados contraditórios quanto a episódios de hipoglicemia ( Brunelle 1998 ; Davey insulina lispro, aspártico ou Glulisina contra humana regular insulina foram incluídos na análise,

1997 ). análogos de insulina são mais caros do que a insulina regular e no ano de 2000, independentemente da dose ou programação, se a insulina foi injectada por via subcutânea
lispro e Aspart tinha uma quota de 30% do mercado de insulinas de ação curta em países através de uma seringa, caneta ou bomba. Apenas um pequeno número de estudos cegos
mais desenvolvidos. estavam disponíveis, porque na maioria dos casos diferentes horários de injecção foram usadas

para análogos de insulina e insulina humana normal.

homologia estrutural de análogos de insulina a insulina-like-fator de crescimento-I (IGF-I)

tem causado preocupação relativamente à progressão de complicações tardias da Tipos de participantes

diabetes e potencial mitogénico (indução da divisão celular) Os efeitos, especialmente Pessoas de qualquer idade ou sexo com diabetes tipo 1 ou tipo 2 em insulina e
com o uso a longo prazo de análogos de insulina. IGF-I podem afetar a progressão da gestantes diabéticas (incluindo diabetes gestacional), principalmente utilizando os
retinopatia ( Grant 1993 ; rei 1985 ) E certos análogos da modi fi cado de insulina têm critérios diagnósticos válidos no momento do início do julgamento ( ADA 1997 ; OMS
1985 ).

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Tipos de intervenções Com a ajuda do Registo Internacional de Ensaios Clínicos Registros em

Considerou-se todos os pacientes diabéticos que receberam um tratamento de actuação curta


(http://www.trialscentral.org) eo registo da Ciência atual em

análogo de insulina (grupo de intervenção) em comparação com pacientes que receberam o


(http://www.controlled-trials.com) nós olhamos para estudos em andamento.

tratamento com insulina humana normal (grupo de controlo), quer o tratamento com insulina de

actuação curta foi usado com ou sem outro insulina de acção longa ou intermédia, contanto que

qualquer tratamento adicional foi dado igualmente para ambos os grupos.


Buscando outros recursos

searchingwas adicionais feitas usando referências cruzadas artigos fromoriginal e


comentários, e pela triagem de resumos de grandes reuniões Diabetologia
Tipos de medidas de resultados
(Associação Europeia para o Estudo da Diabetes, American Diabetes Association)
em curso desde 1992 e artigos de revistas diabetes (Diabetologia, Diabetic
Medicine, diabetes cuidado, Diabetes) até dezembro de 2003. os inquéritos foram
Os desfechos primários
direcionados para as três principais empresas farmacêuticas produtoras análogos
• controlo glicémico (por exemplo, hemoglobina glicada, a glucose no de insulina de ação curta (Aventis, Eli Lilly, Novo Nordisk). Entramos em contato
plasma em jejum, glucose 24 horas pro fi l); com especialistas e agências de aprovação (a Agência Europeia de Avaliação dos
• número de global, grave (por exemplo exigindo a ajuda de terceiros) e Medicamentos (EMEA), os EUA Food and Drug Administration (FDA), a Agência de
episódios hipoglicémicos não-severas (subdividida por hora do dia de ocorrência); Controle de Medicamentos (MCA), a Therapeutic Goods Administration (TGA)).

• avaliação da qualidade de vida, o ideal é usar um instrumento


validado como a satisfação Diabetes Tratamento Questionnaire ( Bradley
1990 ). Com relação à análise económica, nós também contactado a Seção de Avaliação
Farmacêutica da fi Pharmaceutical Bene ts Branch do Departamento de Saúde da
Commonwealth e Cuidados com Idosos da Austrália.
Os desfechos secundários

• número e gravidade de eventos adversos (por exemplo, reacções locais de A bibliografia de livros de texto padrão (Diabetes Anual, 12. Elsevier Science BV ( Marshall
cetoacidose, carcinogenicidade); 1999 ); der Praxis Insulintherapie ( Berger 2001 ), Diabetes Care baseada em
• complicações diabéticas (nefropatia, retinopatia, neuropatia, evidências ( Gerstein 2001 )) Também foram revisados.
diabetes outras complicações relacionadas);
• diabetes relacionada com a mortalidade (morte de enfarte do miocárdio,

acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, doença renal, hiperglicémia,

hipoglicémia, morte súbita);


Coleta e análise de dados
• a mortalidade total;

• custos.

Seleção dos estudos


O sincronismo de medida do resultado
Dois colaboradores rastreadas independentemente do título, resumo e palavras-chave de
medição de resultados foi avaliada no curto prazo (inferior ou igual a três
cada referência identificados pela pesquisa e aplicados os critérios de inclusão. acordos
meses) e longo prazo (mais de três meses).
entre avaliadores foram calculados usando o kappa-estatística ( Cohen 1960 ). Artigos que

pareciam ful fi l os critérios de inclusão foram recuperados na íntegra. Onde diferenças de

opinião existiu, as diferenças foram resolvidas por um terceiro.

métodos de pesquisa para identificação de estudos

extração e gerenciamento de dados


buscas eletrônicas Dados fromeach incluiu o estudo foram extraídos por dois avaliadores independentes,

Estudos publicados foram identificados através de uma pesquisa bibliográfica utilizando utilizando o formulário de extracção de dados. Diferenças na extração de dados foram

A Biblioteca Cochrane ( Issue 3, 2005), MEDLINE e EMBASE. Usamos as estratégias de resolvidas por consenso, remetendo para o artigo original. Quando necessário, a

busca padrão fornecidos pelos Cochrane metabólicas e endócrinas Transtornos Grupo e informação foi solicitada às autores dos estudos primários. Nosso formulário de extração de

termos de pesquisa para análogos de insulina de actuação rápida que são mostrados em dados foi chefiada pelo identi fi cação do julgamento, o nome do primeiro autor, o ano em

theMEDLINE estratégia de pesquisa abaixo. As estratégias de busca foram adaptados para os que o julgamento foi publicada pela primeira vez e os critérios de avaliação de qualidade.

outros bancos de dados. Para uma estratégia de pesquisa detalhada ver Apêndice 1 . Os seguintes dados foram extraídos, verificada e registada:

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The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
A informação geral incluiu o status de publicação (publicado ou não), a desacordo, o resto do grupo foi consultado e um julgamento foi feito com base no
possibilidade de uma publicação duplicada, o patrocinador do estudo (conhecido ou consenso. Avaliação para a qualidade metodológica foi feito usando uma
não de NED fi), o idioma de publicação, o país da publicação, a área geográfica modificação dos critérios estabelecidos no Cochrane Handbook para revisões
(urbana ou rural) e a definição de onde o experimento foi realizado (em regime de sistemáticas de intervenções e os critérios de Schulz e Jadad ( Schulz 1995 ; Jadad
internamento hospitalar, ambulatorial hospital, médicos de fi ce). 1996 ). (1) minimização da polarização selecção - um) foi o procedimento de
aleatorização adequada? b) foi a ocultação da alocação adequada? (2) a
minimização da tendência desempenho - um) foram os doentes e pessoas que
administram o tratamento cego para a intervenção? (3) Minimização de viés de atrito
métodos Seção - um) foram retiradas e desistências completamente descrito? b) foi a análise feita

A informação sobre os métodos resumidos as características do ensaio, as por intenção totreat?

características dos participantes, as características das intervenções e as


medidas do resultado utilizados e citados na publicação.
(4) Minimização de viés de detecção - a) foram avaliadores de resultados cego para a

intervenção?

Com base nestes critérios, os estudos foram amplamente subdividida em três categorias

Características do julgamento a seguir (ver C Handbook ochraně para revisões sistemáticas de intervenções):

Os itens cobertos o design ea duração do ensaio, a randomização (e método),


A - todos os critérios de qualidade atendidos: baixo risco de viés; B - um ou mais dos critérios de
a ocultação da alocação (e método), a cegueira (pacientes, as pessoas
qualidade apenas parcialmente cumpridos: risco de viés moderado;
administrar o tratamento, avaliadores de resultados) ea verificação de cegueira.

C - um ou mais critérios não satisfeitas: alto risco de viés. Para a finalidade da análise nesta

avaliação, os ensaios foram classificadas em categorias de acordo com os critérios A, B ou C

(Cochrane Handbook para revisões sistemáticas de intervenções) ( Higgins 2005 ) (Ver


Características dos participantes
também a análise de sensibilidade abaixo).
Informações sobre os participantes incluíram o número de participantes em cada
grupo, como foram selecionados os participantes (aleatório, conveniência), os
critérios de exclusão utilizados e as características gerais (por exemplo, idade, sexo,
nacionalidade, etnia). Doença de informações relacionadas sobre a duração do
síntese de dados
diabetes e complicações tardias, como retinopatia, nefropatia, neuropatia e
complicações do pé foi extraído. A semelhança de grupos no início do estudo foi Foram calculadas as diferenças médias ponderadas (WMD) para a percentagem de

verificada, bem como os relatórios sobre as retiradas e perdas de seguimento hemoglobina glicosilada e um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para o meta-análise.

(razões / descrição). Se a análise de subgrupo foi feito, os motivos relatados e o


método foi anotada. Nós tentamos incorporar os dois modelos diferentes de estudo utilizados, cruzado e
estudos paralelos, para a meta-análise ( Curtin 2002 ;
Elbourne 2002 ). Para fazer uso do cross over design, um pré-requisito é que a
diferença média (ou a diferença entre meio) dos tratamentos está disponível. Além

Características das intervenções disso, deve ser dado o desvio padrão (SD), o erro padrão (SE) ou um intervalo de
confiança (IC) para as diferenças dentro-pessoa. Em alguns dos estudos, as
A informação extraída relevante para extracto foi o tempo de intervenção, o
estimativas foram fornecidos ao passo que para outros estudos que tinha de estimar
comprimento de seguimento (em dias), os tipos de insulina (análogos contra
o SE a partir do ensaio de estatística ou a partir de valores de P. Se no se para as
comum), a dose e a via de administração e do calendário de administração.
diferenças dentro pessoa poderia ser extraída a partir de um ensaio, a correlação
entre os resultados do tratamento foi aproximada usando a correlação mais baixa
observada entre os outros estudos (r = 0,69). A robustez dos resultados foi avaliado
por repetição da análise usando análises desemparelhados e um modelo fixado
Características de medidas de resultados
efeitos. Heterogeneidade entre ensaios foi avaliada pela χ 2 - teste e viés estudo
As medidas mencionadas na secção de resultados e quaisquer outros resultados
pequeno foi testada por um gráfico de funil e teste Eggers'. TheWMDwas calculados
medidos no estudo foram extraídos.
para episódios de hipoglicemia totais por paciente por mês usando análise não
pareado. O número de episódios graves de hipoglicemia por 100 pacientes-ano foi
calculado dividindo-se o número de episódios graves de hipoglicemia pelos anos de
Avaliação de risco de viés em estudos incluídos
exposição e, em seguida, multiplicando por 100.
Ensaios ful preenchendo os critérios de inclusão avaliação foram avaliados independentemente

para qualidade metodológica por dois avaliadores. acordos entre observadores foram calculados

usando o kappa-estatística. Em casos de

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análise de subgrupo e investigação de heterogeneidade estudos com vista a qualidade das medições vida analisa uma sensibilidade não

era apropriado.
Foram realizadas análises de subgrupo de pacientes com diabetes do tipo 1, a fim de explorar as

diferenças de tamanho de efeito como se segue: As análises foram realizadas utilizando RevMan Análises 1.0.2 em RevMan 4.2.8
• diferentes intervenções; (Cochrane Software) e STATA®.
• duração da intervenção;
• diferentes tipos de análogos de insulina lispro (contra Aspart contra
Glulisina).

RESULTADOS

Análise sensitiva
Descrição dos estudos
Foram realizadas análises de sensibilidade, a fim de explorar a influência dos seguintes fatores

sobre o tamanho do efeito:

• desenho do estudo (paralelo contra cross-over);


• repetição da análise tendo em consideração a qualidade do estudo, como especificada acima
Resultado da pesquisa

((A + B) em comparação com C); A busca eletrônica utilizando a estratégia de busca descrita rendeu 1529 estudos. Não há

• repetindo a análise que diferentes critérios diagnósticos em conta; estudos adicionais foram recuperados através de inquéritos dirigida a EMEA, FDA, MCA e

TGA, todos threemajor empresas produtoras de insulina e os especialistas neste campo.

• repetir os estudos de análise de exclusão usando o: fonte de financiamento como um fi Sem mais informação sobre os estudos publicados completa foi obtida através da revisão

ltro. dos resumos, os livros de texto, as referências cruzadas de artigos originais e os

• Como não encontramos estudos não publicados, apenas três estudos tinha um resultados do registo de ensaios em curso. Para mais detalhes veja adicional figura 1 que

design duplo-cego e 93% dos estudos foram escritos em sensibilidade Inglês análises não apresenta o gráfico de fl uxo de acordo com a instrução QUOROM.

foi realizada para esses itens fi cados prespeci do protocolo. Por causa dos vários métodos

em

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Figura 1. de Copyright © 2006 (Siebenhofer: reproduzido com permissão)

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Após investigação dos resumos, 1445 artigos foram excluídos por consenso. Razões
de exclusão foram: por exemplo, não há ECR, revisões de narrativa, papéis estudos cruzados foram ligeiramente mais jovens (35,3 anos), teve uma duração mais curta

metodologia de ensaios publicados e em curso, sem comparação entre os análogos e diabetes (13,6 anos) e um índice de massa corporal de 24,5 kg / m 2. A idade média ponderada

a insulina regular, não há regimes de insulina comparáveis, estudos não clínicos, não de tipo 2 participantes diabéticos nos ensaios paralelos foi de 57,7 contra 57,5 ​anos para

há pacientes diabéticos incluídos no estudo. Em quatro artigos diferenças de opinião analógico versus insulina regular, a duração do diabetes 11,3 contra 11,2 anos, e o índice de

existiu ( Akalin 1997 ; Kadiri 2001 ; Ronnemaa 1998 ; Schmauss 1998 ) E foram massa corporal de 28,9 contra 28,8 kg / m 2. Tipo 2 diabéticos participantes de estudos cruzados

resolvidas por um terceiro. Três foram excluídos e um incluídos na análise ( Schmauss tinham uma idade média de 58,4 anos, um tempo de diabetes de 12,6 anos e um índice de

1998 ). acordo inter-observadores foi de 99,7% (kappa = 0,97; IC de 95% 0,94-1,0). massa corporal de 29,3 Kg / m 2. Todos menos um estudo investigou os efeitos de ambos os

Por conseguinte, 80 RCTs eram potencialmente apropriado para ser incluído na sexos ( Início 1998 , apenas homens).

meta-análise.

Themajority de publicações consideradas principalmente (94%) foi escrito em Inglês,


mas também encontramos dois ensaios publicados em Polonês ( Krzymien 2001 ; Loba
Intervenções dos estudos incluídos
2001 ), Dois em alemão ( Laube 1996 ;
Petersen 1995 ) E um estudo em japonês ( Iwamoto 2001 ). O polonês e papéis Trinta e sete estudos utilizaram Lispro, 10 utilizadas Aspart, um estudo utilizou Glulisina e

japoneses foram traduzidos e avaliadas em cooperação com os tradutores. um estudo utilizou Lispro e Aspart como análogos de insulina de curta acção. Duração da

intervenção variou de um a 12 meses com um seguimento médio de 3,6 meses.

Aproximadamente 78% dos ensaios teve uma fase inicial fromtwoweeks duradoura para

dois meses para agradar a atingir os critérios conditions.Diagnostic stablemetabolic para


Os estudos incluídos
a entrada no studywere especificada in84% de estudos trials.Most tentou alcançar um
Finalmente, 49 RCTs foram determinados como sendo potencialmente adequados para a regime de insulina comparável ao longo do período de investigação, e o tratamento os
inclusão na meta-análise. Para mais detalhes sobre as características dos estudos incluídos médicos tentaram alcançar a otimização da terapia em conjunto com os seus pacientes,
ver Características dos estudos incluídos . Dezessete dos 42 estudos randomizados incluídos geralmente por meio de insulinoterapia flexível, a fim de alcançar as metas metabólicas
eram de projeto paralelo, os outros tinham um design crossover. O desenho de multi centro de forma heterogênea definido 'bom controle'. Um estudo com cross-over design utilizada
era a configuração dominante (59%), mas estudos de um único centro também eram comuns uma lavagem para fora período antes de mudar para outro tratamento ( Heller 2004 ).
(38%). Para dois estudos a definição não foi relatado. Todos trialswere publicados depois de

1995, 76% couldbe claramente identificadas como a indústria patrocinado. Todos os autores

foram contatados para comunicações pessoais e 21% responderam ao nosso questionário.

estudos excluídos

Os participantes dos estudos incluídos estudos gerais trinta e um foram excluídos após uma análise mais aprofundada. Razões

para exclusão de estudos são dadas em Características de estudos excluídos . As


Ao todo, 8274 pessoas participaram nos 49 estudos randomizados controlados.
principais razões para exclusão foram: sem intervenções comparáveis, design
6184 pacientes diabéticos tipo 1, 2028 pacientes diabéticos tipo 2 e 107 mulheres
experimental não randomizado, parte e duplicar a publicação de um estudo multicêntrico
com diabetes gestacional foram investigados.
que inclui nenhuma informação adicional de acordo com a nossa prede fi endpoint ned,

uma duração intervenção de menos de um mês.


Vinte e sete das 49 estudos aleatorizados incluídos foram realizados com pacientes
com diabetes tipo 1, com oito doentes diabéticos tipo 2 e seis estudos tinha uma
população diabética estudo combinado de tipo 1 e tipo 2. Mais quatro estudos foram
realizados com crianças ( Deeb 2001 ; Ford-Adams 2003 ; Tubiana-Ru fi 2004 ; Tupola
Risco de viés em estudos incluídos
2001 ), Um com adolescentes ( Holcombe 2002 ), Um com 1 doentes diabéticos Tipo
grávida ( Persson 2002 ) E duas estudo com pacientes com diabetes gestacional ( Jovanovic
Quarenta e três estudos (88%) eram de má qualidade metodológica ( 'C'), 12% dos

1999 , Mecacci 2003 ). A idade média ponderada de tipo adulto 1 participantes estudos foram da mais alta qualidade ( 'B') e descrito aspectos metodológicos com algum

diabéticos nos ensaios paralelos foi de 38,1 contra 37,7 anos para analógico versus detalhe (por exemplo aleatorização e método de atribuição, fluxo de participantes,

insulina regular, a duração do diabetes 16,1 contra 15,6 anos, e o índice de massa cegando de avaliação dos resultados). cálculo inter-observadores de elementos chave da

corporal de 25,5 contra 25,3 kg / m 2. Digite 1 participantes diabéticos de qualidade do estudo revelou uma concordância observada de 90,7% (kappa = 0,69; IC de

95% 0,41-0,97).

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alocação Os valores de glucose eram substancialmente diferentes. Portanto, foi realizado nenhum cálculo

para esses parâmetros.


Doze estudos referiram o método de aleatorização ( Annuzzi 2001 ; bode 2001 ; bode
2002 ; Boehm 2002 ; Hedman 2001 ;
Heller, 1999 ; Heller 2004 ; Holleman 1997 ; Johansson 2000 ;
Jovanovic 1999 ; Persson 2002 ; Tupola 2001 ) E 14 estudos ocultação atribuição Hemoglobina A1c glicosilada (HbA1c)

mencionado ( Annuzzi 2001 ; bode 2001 ; bode 2002 ; Boehm 2002 ; Ford-Adams De 49 estudos potencialmente a serem incluídos, tivemos de excluir mais 24 estudos
2003 ; Hedman 2001 ; Heller, 1999 ; Holleman 1997 ; Johansson 2000 ; Jovanovic desta análise, pelos seguintes motivos: dois estudos ( Heller, 1999 ; Schmauss 1998 )
1999 ; Persson 2002 ; Tupola 2001 , Heller 2004 , Gallagher 2005 ). Relataram efeitos carry-over e a combinação estatística com os outros estudos não
foi possível. Seis novos estudos não relataram qualquer baseline HbA1c ou
acompanhamento de dados ( Altuntas 2003 ; Bretzel 2004 ; Del Sindaco 1998 ;

cegando
Herz 2002a ; Herz 2003 ; Início 1998 ) E mais três ensaios fornecida nenhuma
O método declarado de mascaramento foi aberto em 44 e estudos duplo-cego em medida de variabilidade ( Chan 2004 ; Roach 1999a ;
cinco estudos ( Gale 2000 ; Início 1998 ; Zinman 1997 ; Heller 2004 ; Gallagher 2005 ). Roach 1999b ). Dois estudos realizados com tipo 1 e tipo 2 pacientes diabéticos
Nenhum desses estudos relataram a verificação de cegar condições em pacientes e não mostraram análise separada ( Boehm 2002 ,
profissionais de saúde. Embora fossem dupla ocultação, a qualidade do estudo era Skrha 2002 ) E mais dois estudos relataram qualidade de dados de vida ( Bott 2003 ; Kotsanos
pobre com a avaliação de qualidade “C”. Cegando de avaliadores de resultados não foi 1997 ) De estudos anteriormente publicados. Estudos realizados em crianças
descrito em um único caso. pré-púberes com diabetes mellitus tipo 1 ( Deeb 2001 ; Ford-Adams 2003 , Tubiana-Ru
fi 2004 ;
Tupola 2001 ), adolescentes ( Holcombe 2002 ), crianças e adultos pré-púberes ( Jacobs
1997 ) E as mulheres grávidas com o tipo 1 ( Persson 2002 ) E diabetes gestacional ( Jovanovic
Os dados dos resultados incompletos
1999 , Mecacci 2003 ) São descritas separadamente e não foram incluídos nas
Setenta e seis por cento dos estudos relatados desistências em algum detalhe. Análise por meio de análises de meta. Em um estudo ( Garg 2005 ) Um subgrupo onde os pacientes foram
análise de intenção de tratamento poderia ser claramente identificados em 18 estudos. tratados com Glulisina após refeição foi excluído devido à diferença no desenho do
estudo comparando todos os outros estudos em que foram análogos Applicated antes
da refeição.

Outras fontes potenciais de viés

Co-variáveis, fatores de confusão e ers fi efeito de Modi


HbA1c - pacientes diabéticos tipo 1
A severidade da doença foi raramente relatada: Em 18% pré-existente complicações tardias
Em 22 estudos de pacientes diabéticos tipo 1, os dados sobre o tratamento pós
tais como retinopatia, nefropatia ou neuropatia foram descritas com algum detalhe na linha
HbA1c poderia ser extraída. A diferença média ponderada de HbA1c foi estimada
de base ( Chan 2004 ; Ciofetta 1999 ;
em -0,1% (IC de 95% -0,2 a -0,1) em favor do análogo de insulina em comparação
Del Sindaco 1998 ; Hedman 2001 ; Heller, 1999 ; Persson 2002 ;
com a insulina regular. O teste de heterogeneidade deu um valor P de 0,01. Na
Raskin 2000 ; Ross 2001 ; Zinman 1997 ). Co-medicação durante a intervenção nunca foi
análise principal que incorporou os estudos com projeto paralelo e cruzado tendo em
mencionado em tudo. Conformidade como um importante efeito modi fi cador especialmente
conta os dois desenhos de estudo diferentes ( Elbourne 2002 ).
para a introdução de novas modalidades terapêuticas não foi investigada em qualquer estudo.

Em 6 de 13 estudos cruzados análise emparelhada tinham de ser aproximadas por

assumindo correlação de 0,69 entre os valores de HbA1c. As análises de sensibilidade foram


Efeitos de intervenções
realizados para avaliar o impacto da correlação assumida sobre o resultado da análise de

meta, repetindo a análise ignorando o desenho cruzado e tratar os resultados dos estudos,

como se tivessem todos vêm de um desenho paralelo. O resultado reunidas utilizando


controle metabólico análises desemparelhados de cada ensaio foi muito semelhante em comparação com as

Para veri fi cação de valores de controlo de HbA1c metabólicos estavam disponíveis na maioria análises principais (-0,1%; 95% CI -0,2 a -0,1). Para ensaios de grupos paralelos, apenas a

dos estudos. Sem avaliação padronizada para o jejum, pós-prandial e glicose 24 horas pro fi le uma investigação sobre as alterações de linha de base revelaram resultados semelhantes

foi encontrado durante todo o processo de coleta de dados. Em alguns ensaios valores foram (-0,1%; 95% CI -0,2 a -0,0; heterogeneidade não foi signi fi cativa) .A trama funil não indicam

baseados em um singlemeasurement, em outros, em valores médios de várias, por vezes, viés publicação com o teste de Eggers' não produzindo -signi fi resultados signifi (P = 0,41).

semanalmente ou mesmo diariamente leituras de glicose no sangue. período pós-prandial variou

de uma a três horas após as refeições e o registro hora da noite

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1 doentes diabéticos Tipo (análises de subgrupo) - HbA1c HbA1c - pacientes diabéticos tipo 2

Em cinco estudos HbA1c foi mencionado em pacientes diabéticos tipo 2 (ver Características
Os estudos utilizaram diferentes tipos de intervenções. Em sete estudos injecções de insulina
dos estudos incluídos ). A diferença média ponderada de HbA1c foi estimada como
subcutânea contínua (CSII) e em 15 estudos intensificada terapia convencional ed insulina
sendo
(IIT), com injecções de insulina de curta acção antes das refeições foram administrados.
0,0% (95% CI -0,1 a 0,0). Nenhum dos cinco estudos mostraram qualquer diferença
insulina basal foi utilizado uma vez ou duas vezes por dia, na maioria dos casos. Para os
significativa de valores de HbA1c entre análogos de insulina e insulina regular.
estudos utilizando a CSII theWMD inHbA1c foi CI -0,2% (95% -

0,3 a -0,1) comparando com análogos de insulina regular, ao passo que para estudos de
IIT theWMD inHbA1c foi -0,1% (95% CI -0,1 a 0,0). Os estudos mostraram não CSII
HbA1c - crianças, adolescentes, tipo grávida 1 diabéticos, pacientes com
heterogeneidade significativa (P = 0,6), mas para estuda a IIT o teste mostrou evidência
diabetes gestacional
de heterogeneidade (P = 0,04).
Os quatro estudos existentes em crianças pré-púberes ( Deeb 2001 ;

Em estudos com uma duração de três meses, ou menos, o ADM em HbA1c foi de Ford-Adams 2003 ; Tubiana-Ru fi 2004 ; Tupola 2001 ) E os adolescentes studywith ( Holcombe

-0,1% (95% CI -0,2 a -0,0) comparando com análogos de insulina regular, em 2002 ) Com um tipo de diabetes mellitus não mostrou qualquer redução significativa

estudos de duração de longo prazo (mais de três meses) o ADM em HbA1c foi de na HbA1c. Em mulheres grávidas com diabetes tipo 1, uma redução semelhante na

-0,1% (95% CI para -0,2 HbA1c foi obtido comparando o análogo e grupo regular ( Persson 2002 ). Nenhuma

- 0,1). Não havia nenhuma evidência de heterogeneidade entre os estudos de longo prazo (P diferença significativa foi encontrada em pacientes com diabetes gestacional ( Jovanovic

= 0,62), no entanto, não podem signi fi heterogeneidade poderia ser observados em estudos 1999 , Mecacci 2003 ).

com curta duração (P <0,01). Em seis estudos Aspart foi comparada com a insulina normal

(-0,1%; 95% CI -0,2 a -0,0, a heterogeneidade P = 0,3). Cinco destes estudos foram

realizados com um desenho de grupos paralelos. De 16 estudos comparando Lispro e a


episódios de hipoglicemia - geral; grave e nocturna
insulina regular, doze utilizado um cruzamento e quatro um desenho paralelo (-0,1%; 95% CI

-0,2 a -0,0). Estes ensaios mostraram heterogeneidade signi fi cativo (P = 0,02).


episódios de hipoglicemia globais e severas foram mencionados na maioria dos
estudos. Em caso de episódios de hipoglicemia, vários estudos relataram intervalos de
tempo diferentes de episódios de hipoglicemia e os episódios foram contados por
paciente por mês, em geral e, por vezes, como uma porcentagem por paciente. Além
disso, foram escolhidos diferentes de definições fi de episódios hipoglicémicos: alguns
critérios utilizados entre menos do que 36 mg / dl (2 mmol / L) e menos do que 70 mg /
1 doentes diabéticos Tipo (análise de sensibilidade) - HbA1c
dL (3,9 mmol / L), outros sintomas da diferente gravidade da doença para a coma. Em
Para os estudos utilizando um desenho paralelo theWMD inHbA1c foi -0,1% (95% CI -0,2 termos de episódios graves de hipoglicemia, a definição variou de ajuda de terceiros ao
a -0,0) comparando com análogos de insulina regular, ao passo que para estudos com coma e / ou aplicação de glucagon ou glicose. Foi realizada uma meta-análise para
cross-over design dos ADM em HbA1c foi -0,1% (95% CI para -0,2 0.0). Os estudos apenas episódios de hipoglicemia geral, contados episódios por paciente por mês.
paralelos mostraram nenhuma heterogeneidade significativa (P = 0,3), mas para os

estudos de cross-over o teste mostrou evidência de heterogeneidade (P <0,01). Para

estudos com avaliação da qualidade B da ADM na HbA1c foi

0,0% (95% CI -0,2 a 0,2, heterogeneidade P = 0,04), comparando com os análogos de

insulina regular, ao passo que para os estudos com a avaliação da qualidade C, o ADM em episódios de hipoglicemia gerais

HbA1c foi de -0,1% (95% CI para -0,2 - From49 estudos potencialmente incluídos, tivemos de excluir 36 estudos a partir
0,1, heterogeneidade P = 0,03). dessa análise, pelas seguintes razões: Unclear definição de hipoglicemia ( bode 2001 ),
Para os estudos utilizando quaisquer critérios de diagnóstico para a inclusão de ADM em Relatando episódios de hipoglicemia durante apenas uma parte do período de
HbA1c foi de -0,1% (95% CI -0,2 a -0,1, a heterogeneidade P = estudo ( Jacobs 1997 ; Johansson 2000 ; Zinman 1997 ), Efeito de repercussão ( Heller,
0,03) comparando análogos com insulinwhereas regulares para estudos sem critérios 1999 ), Discrepância nos relatórios dos números de hipoglicemia no documento
para o diagnóstico de diabetes o ADM em HbA1c foi - publicado ( Holleman 1997 ; Annuzzi 2001 ), Medida de variabilidade claro ( Bretzel
0,2% (95% CI -0,3 a -0,1, a heterogeneidade P = 0,9). Para ensaios com 2004 ; Herz 2003 ). Um estudo não foi desenhado para considerar hipoglicemia ( Hedman
financiamento farmacêutica o ADM em HbA1c foi 2001 ). Oito estudos só mencionou episódios de hipoglicemia global durante o
- 0,1%; IC de 95% para 0,0 -0,2, heterogeneidade P = 0,16, para a Novo Nordisk período de estudo integral ( Boehm 2002 ; Início 1998 ; Início 2000 ; Iwamoto 2001 ; Provenzano
patrocinado e -0,1%; IC de 95% para 0,0 -0,2, heterogeneidade P <0,01, para Eli Lilly 2001 ; Raskin 2000 ; Raskin 2001 ; Roach 1999b ), Três estudos relataram episódios
ensaios patrocinados enquanto que para os ensaios sem ou indústria claro patrocina a por semana
ADM HbA1c foi -0,1%; IC de 95% para 0,0 -0,3, heterogeneidade P = 0,6).

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ou ano somente ( Ford-Adams 2003 , Heller 2004 ; Recasens 2003 ) Ou informação foi 2001 ) Encontrada nenhuma diferença significativa nas taxas de hipoglicemia globais
fornecida apenas em percentagem por paciente ( Roach 1999a , Skrha 2002 ). Para entre o análogo e grupo insulina regular.
um estudo do valor de referência era claro ( Altuntas 2003 ). Depois foi obtida
comunicação pessoal obter informações adicionais sobre episódios de hipoglicemia
grave ( Gallagher 2005 ). Um estudo realizado com tipo 1 e tipo 2 pacientes diabéticos As hipoglicemias graves

não apresentaram análise separada ( Chan 2004 ). Por falta de homogeneidade dos From49 estudos potencialmente incluídos, tivemos de excluir 21 estudos desta análise,
estudos incluídos, estudos performedwith crianças pré-púberes ( Ford-Adams 2003 ; Deeb
pelas seguintes razões: Nenhuma informação sobre episódios graves de hipoglicemia ( bode
2001 ; 2001 ;
Bretzel 2004 , Johansson 2000 ; Renner 1999 ; Anderson 1997c ;
Tubiana-Ru fi 2004 ; Tupola 2001 ), adolescentes ( Holcombe 2002 ) E as mulheres Ross 2001 ; Herz 2002a , Skrha 2002 , Herz 2003 , Altuntas 2003 ), Relatório sobre apenas uma
grávidas com o tipo 1 ( Persson 2002 ) Ou diabetes gestacional ( Jovanovic 1999 ; Mecacci parte do período de estudo ( Jacobs 1997 ) Ou não há dados separados foram apresentados
2003 ) Foram excluídos da análise, mas encontram-se descritos abaixo. Um estudo para o tipo 1 ou tipo 2 pacientes diabéticos ( Chan 2004 ).
adicional foi excluída da análise devido aos diferentes critérios de inclusão, em

comparação com os outros estudos ( Ferguson 2001 ). Para homogeneidade dos estudos incluídos, os estudos realizados com crianças
pré-púberes ( Tupola 2001 ; Deeb 2001 ; Ford-Adams 2003 , Tubiana-Ru fi 2004 ),
adolescentes ( Holcombe 2002 ), Mulheres grávidas com o tipo 1 ( Persson 2002 ) E
diabetes gestacional ( Jovanovic 1999 , Mecacci 2003 ) E um estudo incluindo
episódios de hipoglicemia geral - pacientes diabéticos tipo 1
pacientes com desconhecimento (hipoglicemiante Ferguson 2001 ) Foram excluídos
Dez estudos mencionados episódios médios por paciente por mês. A diferença da análise.
média ponderada dos episódios hipoglicémicos médios totais por paciente por mês
foi de -0,2 (95% CI -1,1 a 0,7) para análogos em comparação com a insulina
regular. Nestes seleccionados dez estudos foi observada heterogeneidade distinta
(P <0,001) (variação elevada em estudos incluídos, tais como números de episódios graves de hipoglicemia - pacientes diabéticos tipo 1
participantes variaram entre 11 e 1008, comprimento de intervenção variou de 60 a
A incidência de hipoglicemia grave variou de 0 a 247,3 episódios (mediana 21,8)
360 dias e de definição de hipoglicémia variou de menos de 2 mmol de menos de
por 100 pessoas-ano para análogos de insulina e de 0 a 544 (média 46,1) para
3,9 mmol com ou sem sintomas).
as pessoas tratadas com insulina regular.

episódios de hipoglicemia geral - pacientes diabéticos tipo 2


episódios graves de hipoglicemia - pacientes diabéticos tipo 2
A diferença média ponderada dos episódios hipoglicémicos médios totais por
A incidência de hipoglicemia grave variou de 0 a 30,3 episódios (mediana 0,3)
paciente por mês foi de -0,2 (95% CI -0,5 a 0,1, heterogeneidade: P = 0,8) para
por 100 pessoas-anos para análogos de insulina e 0-50,4 (mediana 1,4) para
análogos em comparação com a insulina regular.
as pessoas tratadas com insulina regular.

episódios de hipoglicemia geral - crianças, adolescentes tipo grávida 1


diabéticos, pacientes com diabetes gestacional e pacientes diabéticos episódios graves de hipoglicemia - crianças, adolescentes, tipo grávida 1

tipo 1 com desconhecimento hipoglicemia diabéticos, pacientes com diabetes gestacional e pacientes diabéticos tipo
1 com desconhecimento hipoglicemia

A taxa global de episódios de hipoglicemia por paciente por 30 dias foi relatada em
dois estudos e não fizeram significativamente diferem em crianças pré-púberes ( Deeb Dois estudos com crianças pré-púberes apresentaram a taxa de episódios

2001 ; Tupola 2001 ). No estudo com adolescentes ( Holcombe 2002 ) A taxa de eventos graves de hipoglicemia que não diferiram ( Deeb 2001 ;

de hipoglicemia geral por paciente por 30 dias era significativamente reduzida com o Ford-Adams 2003 ) Nem no estudo com adolescentes ( Holcombe 2002 ). Das

análogo de insulina (P = 0,02). Em mulheres grávidas ( Persson 2002 ) A taxa de gestantes, dois pacientes tratados com insulina regular teve quatro episódios de

eventos bioquímicos sobre hipoglicemia foi significativamente maior no grupo análogo hipoglicemia grave ( Persson 2002 ). Em um ensaio com mulheres com diabetes

em comparação com o grupo normal (P <0,05). Em um estudo com mulheres com gestacional, não hipoglicemia grave ocorreu em ambos os grupos ( Jovanovic 1999 ),

diabetes gestacional, o número total de episódios de hipoglicemia não diferiram entre Enquanto o outro julgamento não relataram dados sobre episódios graves de

os grupos ( Jovanovic 1999 ), Enquanto o outro julgamento não relataram dados sobre hipoglicemia ( Mecacci 2003 ). No estudo incluindo pacientes com desconhecimento

episódios de hipoglicemia ( Mecacci 2003 ). O estudo dos efeitos dos análogos sobre a hipoglicemia, houve uma tendência para um maior número de episódios de

inconsciência hipoglicemiante investigar ( Ferguson hipoglicemia grave no grupo tratado com insulina regular ( Ferguson 2001 ).

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episódios de hipoglicemia noturna questionário uação, PEQ (20 questões sobre escala de 5 pontos). Um estudo em

pacientes diabéticos tipo 2 utilizado um questionário desenvolvido para o DCCT, DQOL ( DCCT
Em sete estudos episódios hipoglicémicos nocturnas foram mencionados para pacientes
1988 ). Para dois estudos, o instrumento utilizado para a validação não foram
com diabetes tipo 1 ( Gale 2000 ; Heller, 1999 ; Heller 2004 , Holleman 1997 ; Início 2000 ; Raskin
mencionados ( Schmauss 1998 ;
2000 ; Roach 1999a ). Três estudos foram excluídos por causa de uma discrepância nos
Tubiana-Ru fi 2004 ). Um desses estudos ( Tubiana-Ru fi 2004 ) Foi performedwith
relatórios do número de episódios de hipoglicemia no artigo publicado ( Heller, 1999 , Heller
filhos eo questionário foi respondido pelos pais. Principais resultados estão
2004 ; Holleman 1997 ). hipoglicemia nocturna global foi apresentada em dois estudos ( Gale
resumidos na Apêndice 3 . Com o instrumento mais utilizado, o DTSQ, três estudos
2000 ; Roach 1999a ), Com um ( Gale 2000 ) Mostrando um cativamente reduzida taxa de
(um duplo cego, dois concepção aberta) encontrada nenhuma diferença
eventos signi fi com frommidnight tratamento análogo de 6:00, ao passo que não foi
significativa entre os grupos de tratamento, enquanto quatro estudos observada
observada nenhuma diferença estatisticamente signi fi cativa no outro ensaio ( Roach
uma melhoria no grupo análogo.
1999a ) Deitar frommedian a hora do almoço mediano. Nos outros dois estudos foram

apresentados episódios de hipoglicemia noturna graves. Um estudo ( Início 2000 ) Não

relataram diferença fi cativa estatisticamente significante na assistência de terceiros, mas

significativamente menos episódios de hipoglicemia noturna que requerem glicose ou


resultados adicionais
glucagon durante um intervalo de tempo noturna de deitar médio para pequeno-almoço

mediano. Para o segundo estudo ( Raskin 2000 ), Foi fornecida nenhuma informação 56% dos estudos previstos, pelo menos, alguma informação sobre os eventos adversos. Em

sobre o número absoluto de episódios noturnos graves. A percentagem de doentes que geral, a frequência e tipo de eventos adversos são relatados para ser comparável para os

experimentaram episódios de hipoglicemia noturnos foi significativamente menor no dois grupos de tratamento. A maioria dos eventos foi de gravidade ligeira, tais como

grupo de tratamento análogo a partir da meia-noite a 06:00 infecções do trato respiratório, dores de cabeça, fl u sintomas ou lesões acidentais e não

foram considerados para ser relacionado a um dos tratamentos. Na maioria dos casos, não

foram considerados os motivos para a retirada do tratamento com medicamentos de teste

para ser relacionado com a medicação investigacional. Não houve diferença estatisticamente

signi fi cativa na taxa de abandono foi observada entre os tratamentos ao longo dos ensaios.

Para pacientes com diabetes tipo 2, três estudos relatados sobre hipoglicemia nocturna Seis estudos relataram reacções no local local e não encontraram diferenças. Eventos de

geral ( Anderson 1997a ; Roach 1999a ; Ross 2001 ) A partir de meia-noite às 06h00 com cetoacidose, que foram distribuídas em partes iguais entre os dois grupos de tratamento,

resultados divergentes. Um estudo mostrou significativamente menos hipoglicemia foram descritas em 8% dos ensaios. Nenhum estudo forneceu informações sobre eventual

nocturna no grupo análogo ( Anderson 1997a ) E dois relataram nenhuma diferença carcinogenicidade. Além disso, diferenças clinicamente significativas fi foram observados

estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento ( Roach 1999a ; Ross 2001 ). quanto a sinais vitais, os parâmetros físicos, resultados de eletrocardiograma ou clínicos fi

descobertas laboratoriais.

A taxa de episódios de hipoglicemia noturna em geral não estatisticamente


significante diferem em crianças pré-púberes 23:00 para
06:00 ( Tupola 2001 ); deitar para 07:00 ( Ford-Adams 2003 )) E foi Embora em 18% dos estudos pré-existente complicações tardias tais como retinopatia,

significativamente reduzida em adolescentes tratados com análogos ( Holcombe nefropatia ou neuropathywere descrito em algum detalhe na linha de base, os dados dos

2002 ) Frommidnight para 06:00 No estudo incluindo pacientes com resultados no tratamento destas complicações menores de droga de teste foi apenas

desconhecimento hipoglicemia, houve uma tendência de um maior número de relatado em um ensaio lidar com a gravidez ( Persson 2002 ).

eventos hipoglicêmicos noturnos (meia-noite às 08h00) no grupo treatedwith


insulina regular ( Ferguson 2001 ). Os estudos não foram planejados para investigar a mortalidade. Em quatro experimentações

foram reportados os dados de mortalidade. Um paciente morreu após uma convulsão

prolongada que foi possivelmente relacionado à hipoglicemia, enquanto tomar insulina regular

( Heller, 1999 ). Uma morte de enfarte do miocárdio foi relatado durante o tratamento analógico

Avaliação da qualidade de vida ( Início 2000 ) E um de doença cardíaca isquémica ( Holleman 1997 ) Com atribuição de grupo

de tratamento desconhecido. Um estudo relatou que não ocorreram mortes ( Garg 2005 ).
Qualidade de satisfação com a vida e tratamento foram avaliados em doze
publicações. Sete estudos (64%) utilizado a satisfação diabetes tratamento
Questionário, DTSQ ( Bradley 1990 ). Além disso, dentro desses sete estudos, o
Em relação aos custos não foram encontrados dados nas publicações.
bem-estar Questionnaire, WBQ ( Bradley 1994 ) Foi aplicada em dois ensaios, o
Inquérito hipoglicemia Medo, HFS ( Cox 1987 ) eo Diabetes-Speci de Qualidade fi c da
Escala de Vida, DSQoLS ( Bott 1994 ) Em um estudo cada. Uma publicação ( Kotsanos
1997 ) Relatou os resultados da qualidade diabetes do questionário ensaio clínico
vida, DQLCTQ, que foi validado especialmente para este julgamento. Num outro
DISCUSSÃO
ensaio ( Holleman 1997 ) Qualidade de vida foi avaliada por ter os pacientes completar
um auto-eval- paciente Esta meta-análise incluiu 49 estudos. Em adultos com diabetes tipo 1 a análise
resultou num pequeno, mas estatisticamente significante

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diminuir em HbA1c usando curta análogos de insulina. Em pacientes com diabetes tipo estudos resultou principalmente a partir da inclusão de um estudo com uma duração
2 não foi observada superioridade na HbA1c. Em termos de hipoglicemia, em geral, os muito curta ( Início 1998 ). Neste estudo, a de fi nição de hipoglicemia grave foi a ajuda
resultados obtidos com os análogos de insulina de curta acção e insulina regular eram de terceiros e os critérios de inclusão para os pacientes não diferiu das demais
comparáveis. estudos incluídos. O highnumber extraordinariamente de episódios hipoglicémicos
graves pode ter sido causado pelo uso do algoritmo de dosagem rigoroso para hiper e
O projeto heterogeneidade dos estudos, muitas vezes de má qualidade metodológica, só
hipoglicemia. No entanto, a interpretação dos resultados da frequência de
permite uma interpretação cautelosa dos resultados. Além disso, apenas uma pequena
hipoglicemia grave nos estudos é difícil devido à inconsistentes e polarização com
percentagem dos autores submeteram os dados originais solicitada e, portanto, a avaliação
tendência definições de fi. Os pacientes podem inadequadamente negar hipoglicemia
da qualidade estudo não poderia ser substancialmente melhorado após este processo de
grave, e, neste contexto “ajuda de terceiros” é uma descrição suave e variável de
comunicação. Considerando apenas julgamento completo publicado para este viés de
gravidade; mais robustas definições de fi tais como “injecção de glicose ou glucagon
revisão publicação não pode ser excluída.
por outra pessoa” pode resultar em dados mais fiáveis ​( Muehlhauser 1998 ). Além
disso, com base nas provas disponíveis sobre este tema, não seemplausible que a

Em análises de subgrupos, encontramos um efeito mais pronunciado na HbA1c em favor freqüência de hipoglicemia grave pode ser reduzido sem uma concomitante redução

dos análogos para pacientes que usam CSII e para estudos com um período de na frequência de episódios de hipoglicemia gerais ( Cryer 2002 ).

intervenção de mais de 3 meses. Os resultados quase idênticos para os ensaios com

Aspart Lispro ou Glulisina estão de acordo com estudos clínicos controlados da braçadeira

( Homko 2003 ;

Plank 2002 ). Nos ensaios de análise de sensibilidade com maior qualidade (B) não revelaram
Treze estudos relataram dados sobre qualidade de vida. Vários instrumentos e desenho do
qualquer melhoria para os análogos da insulina em HbA1c em contraste com os ensaios de
estudo aberto dificilmente permitir uma interpretação objectivo dos dados comunicados em
qualidade inferior (C).
tipo 1 patients.When diabética instrumento themostly utilizado, o DTSQ, mostraram uma

No estudo destinado a investigar os possíveis efeitos a longo prazo foi encontrado. melhoria signi fi cativo para os análogos, foi principalmente devido a alterações na

Portanto, não se sabe até que ponto o efeito de melhoria do controlo glicémico, conveniência, flexibilidade e continuação do tratamento . De acordo com os protocolos de

observada no tratamento whichwas análogo (em geral menos de 0,1% de HbA1c), afecta estudo em pacientes estudos abertos foram aconselhados a injetar insulina regular em

o desenvolvimento e progressão das complicações microvasculares em comparação média 30 minutos antes da refeição. Pode-se supor, a diferença no tempo de injecção

com os resultados obtidos com a insulina regular. (análogos: imediatamente contra regulares: ~ 30 minutos antes das refeições) é uma das

principais razões para a melhoria subjacente satisfação com o tratamento em análogos.

No DCCT ao longo de um período de 6,5 anos, uma diminuição da HbA1c de cerca de


2% resultou numa redução do risco absoluto para o desenvolvimento de retinopatia de
20% e de 17% na progressão de retinopatia, que produz números necessários para Mesmo na vida diária a maioria dos pacientes parecem usar curto ou mesmo sem intervalo

tratar por ano de 32 e 39 ( DCCT 1993 ). Partindo do princípio de que uma redução na injeção refeição ( Heinemann 1995 ). A hipótese de que sugere um intervalo de tempo de

HbA1c com os análogos de insulina que resultaria em um semelhante bene relativa fi t, injecção para a terapia de insulina ed intensificada apenas com base em ensaios

cerca de 650 pacientes teriam de ser tratados com análogos de um ano para prevenir o realizados mal e nunca comprovado com base em estudos controlados (ver comentários

desenvolvimento de retinopatia em um paciente e cerca de 765 pacientes tratados para Chanteleau E). O único estudo usando um design duplo ( Gale 2000 ) Não achar uma

prevenir um único caso de progressão da retinopatia diabética. No entanto, no DCCT melhoria em qualquer qualidade de item de vida, controlo metabólico e hipoglicemia geral.

não foi visto o bene fi cial efeito de melhora do controle glicêmico em complicações No tipo 2 estudos diabéticos com rótulo aberto projetar não foi observada diferença ( Kotsanos

microvasculares antes de três anos de tratamento. 1997 , Ross 2001 ).

Devido ao período de observação máximo de 12 meses ea exclusão de pacientes com

Para episódios de hipoglicemia geral, os resultados da nossa análise estão em linha complicações microvasculares clinicamente relevantes, o quadro geral no que diz respeito

com uma meta-análise publicado anteriormente ( Davey 1997 ). Não houve diferenças a eventos adversos não indicaram qualquer diferença substancial entre analógico e

significativas em hipoglicemia global quando análogos foram comparados com a tratamento regular de insulina. No que diz respeito propriedades potencialmente adversos,

insulina regular. A estimativa de que um tipo de média 1 paciente experimenta tais como efeitos mitogénicos com possível progressão das complicações microvasculares

diabéticos de seis a oito episódios ligeiros de hipoglicemia por mês ( Pramming 1990 ; ou desenvolvimento de efeitos carcinogénicos em tratamento análogo de insulina, esta

DCCT 1991 ) Implica que a redução de episódios hipoglicémicos com análogos foi meta-análise não é possível fornecer qualquer outra orientação.

clinicamente insignificante.

Para hipoglicemia grave, que expressa o número de episódios globais por 100 Os critérios de inclusão para novas actualizações de esta avaliação irá ser alterado para estudos

pessoas-anos como mediana e amplitude. A hipoglicemia grave ocorreu menos com uma duração de tratamento de pelo menos 24 semanas. Isso reflete nossos esforços para

frequentemente no grupo analógico do que no grupo regular. A vasta gama de enfatizar os efeitos do tratamento a longo prazo sobre as medidas de resultados mencionados

hipoglicemia grave em IIT acima.

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Conclusão dos autores Para a análise económica, precisamos coletar dados de custo em ECR futuras.

Implicações para a Prática

A nossa análise sugere apenas uma menor clínico benefício de análogos de insulina de

curta acção, na maioria dos doentes diabéticos tratados com insulina. Até há dados
LEDGEMENTS Ackn OW
disponíveis fi Cacy e segurança ef longo prazo, sugerimos uma resposta cautelosa para a

promoção vigorosa de análogos de insulina. Nós gostaríamos de agradecer Karla Bergerhoff, o Trials Pesquisa Coordenador do
Grupo Cochrane distúrbios metabólicos e endócrinos. Também gostaríamos de
agradecer a Peter Beck pela excelente assistência técnica, Barbara Semlitsch para

Implicações para a investigação correspondência e administração, Sabine Neugebauer e Peter Sawicki para
tradução e avaliação dos ensaios japoneses e poloneses, Romana Sommer para
Por razões de segurança, precisamos de um longo prazo de seguimento de um grande
ajudar com a busca de provas e PeterMrak e Barbara Semlitsch para a extração de
número de patientswhouse curta duração analogues.Due insulina a temores de efeitos
dados e avaliação da qualidade.
potencialmente cancerígenos e proliferativa, a maioria dos estudos até à data têm

excluídos pacientes com complicações diabéticas avançadas. estudos Além disso,

precisamos bem desenhados em mulheres grávidas para determinar a segurança pro fi le Além disso, gostaríamos de thankDrs Annuzi, Gallagher, Hedmann, Heller,
tanto para a mãe eo feto. Holleman, Johansson, Jovanovic, Persson, Recacens, Trautmann e Tupola
para responder nosso questionário.

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análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 20
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
CHARACTERISTICSOFSTUD IES

Características dos estudos incluídos [ ordenados por ID estudo]

Altuntas 2003

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE

paralelo: um único centro

Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação sigilosa: -


Ocultação: aberto ITT: claro PATROCINADOR: não de fi nida de
avaliação da qualidade: C

participantes País: Turquia Número: 40 tipo de


diabetes: 2 A idade média [anos]:
55

MEIO DIABETES DURAÇÃO [anos]: 6 vs 10 (lispro vs normal) OUTRAS


CARACTERÍSTICAS:

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO [dias]: 168


CALENDÁRIO: análogo: imediatamente; regular: 30 - 45 min.

Resultados 1.HBA1C [%]: -


2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,3 mmol / l ou
sintomas
RESULTADO 0,57% vs. 0,009% (lispro vs normal); base de referência claro)
3. HIPOGLICEMIA: GRAVE DEFINIÇÃO:
RESULTADO: -

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
descrito - nenhum
8. O.:
-

Notas HbA1c não foi mostrado por causa de dados inconsistente de HbA1c basal

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

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Anderson 1997a

Métodos Desenho do estudo: cruzamento LOCAL: multicêntrico, multinacional


randomização PROCEDIMENTO: claro ocultação de alocação: CEGUEIRA
claro: aberto ITT: PATROCINADOR claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes País: América, Europa, Austrália, África do Sul Número: 722 TIPO DE
DIABETES: 2 A idade média [anos]: 59

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 12 OUTRAS


CARACTERÍSTICAS:

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO [dias]: 90


CALENDÁRIO: análogo: imediatamente; regular: 30 - 45 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no endpoint: 8.2 vs. 8.2 (lispro vs regular)
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,5 mmol / L e / ou sintomas
RESULTADO [epis / PAT / mês]: 3,2 vs. 3,4 (lispro vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GRAVE: iv de glucose ou glucagon


RESULTADO [episódios totais]: 1 vs. 5 (lispro vs normal)

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 22
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Anderson 1997b

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE cruzamento: multicêntrico,


multinacional randomização PROCEDIMENTO: claro
ocultação de alocação: CEGUEIRA claro: aberto ITT: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes País: América, Europa, Austrália, África do Sul Número: 1008 TIPO DE
DIABETES: 1 A idade média [anos]: 33

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 12 OUTRAS


CARACTERÍSTICAS:

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO [dias]: 90


CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; regulares: 30-45 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no endpoint: 8.2 vs. 8.2 (lispro vs regular)
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,5 mmol / L e / ou sintomas
RESULTADO [epis / PAT / mês]: 6,4 vs 7,2 (lispro vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios totais]: 84 vs 119 (lispro vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 23
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Anderson 1997c

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE paralelo: multicêntrico,


multinacional randomização PROCEDIMENTO: claro
ocultação de alocação: CEGUEIRA claro: aberto ITT:
PATROCINADOR claro: Eli Lilly avaliação da qualidade:
C

participantes País: Austrália, EUA, Canadá, Europa, África do Sul NÚMERO: I: Tipo 1: 162 vs. 174; II: Tipo 2: 145
vs 150 Tipo 2 Tipo (lispro vs normal) de diabetes: 1 e 2

A média de idade [anos]: Tipo 1: 32 x 32; Tipo 2: 56 vs. 56 (lispro vs normal) significam DIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo
1: 13 x 12; Tipo 2: 12 vs. 12 (lispro vs regular) OUTRAS CARACTERÍSTICAS:

intervenções LISPRO VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO [dias]: 360


CALENDÁRIO: lispro: imediatamente vs normal: 30 a 45 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: Tipo 1: 8,1 vs 8,3; Tipo 2: 8,2 vs 8,4 (lispro vs regular)
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <2 mmol / L e / ou
sintomas
RESULTADOS [epis / PAT / mês]: Tipo 1: 4,4 vs 4,5; Tipo 2: 1,5 vs. 1,6 (lispro vs normal)
3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: não
de fi nida RESULTADO: não relatado

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 24
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Annuzzi 2001

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzamento: multicêntrico
Aleatorização PROCEDIMENTO: ATRIBUIÇÃO adequada
CONCEALMENT: CEGUEIRA adequada: aberta ITT:
PROMOTOR claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: Itália Número: 90 tipo de


diabetes: 1 A idade média [anos]:
31

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 12 OUTRAS


CARACTERÍSTICAS:

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO [dias]: 90


CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; regulares: 30-45 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 8,1 vs 8,3 (lispro vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,3 mmol / L e / ou sintomas


RESULTADO [epis / PAT / mês]: 3,0 vs. 2,4 (lispro vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios totais]: 4 vs. 6 (lispro vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
Preferência para lispro mostrado pelos dados DTSQ.

5. efeitos secundários:
-
6.COSTS
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? Baixo risco A - Adequada

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 25
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
bode 2001

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


paralelo: um único centro

Aleatorização PROCEDIMENTO: ATRIBUIÇÃO adequada


CONCEALMENT: CEGUEIRA claro: aberto ITT:
PROMOTOR claro: Novo Nordisk avaliação da qualidade:
C

participantes PAÍS: EUA


NÚMERO: 19 vs. 10 (aspártico vs normal) TIPO
DE DIABETES: 1
A média de idade [anos]: 38 vs. 34 (aspártico vs normal) significam
DIABETES DURAÇÃO [anos]: OUTRAS CARACTERÍSTICAS: doentes
em terapia CSII

intervenções Aspártico VERSUS REGULAR: COMPRIMENTO DE


INTERVENÇÃO [dias]: 49 dias HORÁRIO: aspart:
imediatamente; normal: 30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 6,9 vs. 7,1 (aspártico vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: Geral
DEFINIÇÃO: <2,5 mmol / L, sem um resultado explicação apropriado [pacientes
com episódios]: 14 vs. 6 (aspártico vs normal)
3. HYPOGLYCAEMA: definição GRAVE:
não de fi nida RESULTADO: não relatado

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
7. OUTROS:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 26
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
bode 2002

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


paralelo: multicêntrico
Aleatorização PROCEDIMENTO: ATRIBUIÇÃO adequada CONCEALMENT:
CEGUEIRA claro: aberto ITT: PROMOTOR claro: Novo Nordisk avaliação da
qualidade: C

participantes PAÍS: EUA


NÚMERO: 59 x 59 x 28 (aspártico (I) vs. vs.lispro regulares (II)) TIPO DE
DIABETES: 1
A média de idade [anos]: 42 x 43 x 40 (vs aspártico vs.lispro regular) SIGNIFICA
DIABETES DURAÇÃO [anos]: OUTRAS CARACTERÍSTICAS: doentes em terapia
CSII

intervenções Aspártico (I) versus ORDINÁRIA [VERSUS LISPRO (II)] COMPRIMENTO DE


INTERVENÇÃO [dias]: 112 CALENDÁRIO: aspártico e lispro: imediatamente;
normal: 30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no endpoint: nenhuma diferença significativa fi

2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:


sintomas
RESULTADO [episódios totais]: 1580 vs. 2240 vs. 1159 (aspártico vs. normal vs. lispro)
3. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GRAVE: <2,8 mmol / L e terceiros ajuda RESULTADO
[episódios totais]: 0 verso 1 vs.0 (aspártico vs vs normal) lispro

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 27
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Boehm 2002

Métodos DESENHO EXPERIMENTAL: AJUSTE paralelo:


multicêntrico, multinacional aleatorização PROCESSO:
adaequate ocultação da alocação: CEGUEIRA adaequate:
aberto ITT: PROMOTOR claro: Novo Nordisk avaliação da
qualidade: C

participantes País: Alemanha, Áustria, Reino Unido, Irlanda


NÚMERO: Tipo 1: 55 x 49; Tipo 2: 85 vs. 102 (formulação pré-misturada de aspártico [BiAsp 30] versus formulação pré-misturada de
normal [BHI 30]) TIPO DE DIABETES: 1 e 2

A média de idade [anos]: Tipo 1: 43 x 46; Tipo 2: 63 x 64 (30 vs BiAsp BHI 30) MEANDIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo 1: 15
x 17; Tipo 2: 15 x 14 (30 vs BiAsp BHI 30) OUTRAS CARACTERÍSTICAS: -

intervenções BiAsp 30 VERSUS BHI 30 COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO


[dias]: 84 CALENDÁRIO: BiAsp 30: 10 min .; BHI 30: 30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no tipo de ponto de extremidade 1 e tipo 2: 8,1 contra 8,2 (BiAsp 30 vs 30 BHI)

2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:


sintomas
RESULTADO [episódios totais]: Tipo 1 e Tipo 2: 382 vs 403 (BiAsp 30 vs 30 BHI) Tipo 1: 121 vs 115
(BiAsp 30 vs 30 BHI)
3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:
ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios totais]: Tipo 1 e Tipo 2: 20 vs. 42 (BiAsp 30 vs 30 BHI) Tipo 1: 4 verso 14 (30
vs BiAsp BHI 30)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
-
8. O.:
-

Notas erros de dispensação Pharmacy

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? Baixo risco A - Adequada

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 28
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Bott 2003

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


paralelo: multicêntrico
Aleatorização PROCEDIMENTO: ATRIBUIÇÃO claro
CONCEALMENT: CEGUEIRA claro: aberto ITT:
PROMOTOR claro: Novo Nordisk avaliação da
qualidade: C

participantes PAÍS: Áustria, Alemanha, Suíça Número: 283 vs. 141


(aspártico vs. regular) TIPO DE DIABETES: 1 A idade
média [anos]: 37

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 13 OUTRAS


CARACTERÍSTICAS: -

intervenções Aspártico VERSUS REGULAR: COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO [dias]: 180 PROGRAMAÇÃO: aspártico: imediatamente; normal: 30
min

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 7,5 vs. 7,5 (aspártico vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: Geral definição: sintomas


Resultado: nenhuma diferença

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: terceiros ajuda


RESULTADO [episódios totais]: nenhuma diferença

4. QUALIDADE DE VIDA:
mudança significativa da linha de base a favor de aspártico para DSQOLS e pontuação DTSQ

5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
-
8. O.:
-

Notas resultados parte dos participantes de língua alemã da INÍCIO 2000

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro D - Não usado

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 29
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Bretzel 2004

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


paralelo: multicêntrico
Aleatorização PROCEDIMENTO: ATRIBUIÇÃO claro
CONCEALMENT: CEGUEIRA claro: aberto ITT: sim e
por PROMOTOR protocolo: Novo Nordisk avaliação da
qualidade: C

participantes PAÍS: Alemanha NÚMERO: 75 vs. 80 (aspártico vs.


regular) TIPO DE DIABETES: 2 A idade média [anos]:
61-62 MÉDIA DIABETES DURAÇÃO [anos]: OUTRAS
CARACTERÍSTICAS: -

intervenções Aspártico VERSUS REGULAR: LENGTHOF intervenção [dias]: 84 PROGRAMAÇÃO: aspártico e regular: preprandial

Resultados 1.HBA1C [%]: no


ponto final: -
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <2,5 mmol / L e / ou sintomas
RESULTADO: [ep / PAT / mês]: 0,4 vs 0,56 (aspártico vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


OUTCOME.-

4. QUALIDADE DE VIDA: -
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
números dados, não há razão descrito
8. O.:
-

Notas não HbA1c aleatorização; terceiro braço estudo nenhuma

intervenção comparável

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 30
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Chan 2004

Métodos Desenho do estudo: cross-over


LOCAL: claro
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR
claro: AVALIAÇÃO não definida QUALIDADE: C

participantes PAÍS: China NÚMERO: Tipo 1: 12; Tipo 2:


18 TIPO DE DIABETES: 1 e 2

A média de idade [anos]: Tipo 1 e Tipo 2: média de 42 anos MÉDIA DIABETES


DURAÇÃO [anos]: Tipo 1 e Tipo 2: 8 anos outras características: -

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular de intervenção [dias]: 84


Horário: lispro e regular: o tempo não relataram

Resultados 1.HBA1C [%]: no final

do estudo:

Tipo 1: 6,8 vs. 6,6 (lispro vs regular) Tipo 2:


7,6 vs. 7,6 (lispro vs regular)
2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:

RESULTADOS: <3,0 mmol / L e / ou sintomas [ep / PAT / mês]: Tipo 1 e Tipo 2: 50 vs. 38 (lispro vs
normal) HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GRAVE: TPH

RESULTADO [episódios totais]: Tipo 1 e Tipo 2: 2 x 1 (lispro vs


regular)
4. QUALIDADE DE VIDA: -
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 31
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Ciofetta 1999

Métodos DESENHO EXPERIMENTAL: paralelo, grupo 1 e 2 incluídas LOCAL:

um único centro

Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação


sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR
claro: AVALIAÇÃO não definida QUALIDADE: C

participantes PAÍS: Itália


NÚMERO: 8 vs.8 (lispro vs normal) TIPO DE
DIABETES: uma média de idade [anos]: 33

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 13 OUTRAS


CARACTERÍSTICAS: -

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO [dias]: 90


CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; regular: 10-40 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no endpoint: 7.0 vs. 6.8 (lispro vs regular)
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,9
mmol / L
RESULTADO [epis / pat / mês]: 8.1 vs. 4.0 (lispro vs regular)
3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: terceiros ajuda
RESULTADO [geral epidodes]: lispro e regular: 0

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7.FOLLOWUP: não
descrito
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 32
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Deeb 2001

Métodos Desenho do estudo: 3 períodos de cruzamento

LOCAL: multicêntrico

Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação


sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR
claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes País: EUA, Canadá Número: 60


TIPO DE DIABETES: 1 AGE
[anos]: 8

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 4 OUTRAS


CARACTERÍSTICAS: -

intervenções LISPRO preprandial VERSUS LISPRO pós-prandial VERSUS comprimento regular de intervenção [dias]: 90

CALENDÁRIO: pré-prandial lispro: 0-15 min .; pós-prandial lispro: directamente após as refeições; regulares: 30-45 min

Resultados 1.HBA1C [%]:


no ponto final: 8,4 x 8,5 x 8,4 (lispro preprandial vs. lispro pós-prandial vs. regular)
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,5 mmol / L e / ou
sintomas
RESULTADO [epis / pat / mês]: 14,7 vs. 13,6 vs. 13,8 (lispropreprandial vs. lispropostprandial vs. regular)
3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:
ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios totais]: 2 vs. 3 x 6 (pré-prandial lispro vs lispro pós-prandial vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 33
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Del Sindaco 1998

Métodos DESENHO EXPERIMENTAL: cruzado, 2 (I, II) de 4 grupos de comparação incluiu LOCAL: único centro aleatorização
PROCESSO: ocultação da alocação claro: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PROMOTOR claro: definida AVALIAÇÃO não de
QUALIDADE: C Comparação II utilizado para análise

participantes PAÍS: Itália NÚMERO: I: 15; II: 12 TIPO DE DIABETES: uma média de idade [anos]: I: 33; II: 32 MÉDIA DIABETES DURAÇÃO
[anos]: I: 15; II: 13 OUTRAS CARACTERÍSTICAS:

intervenções I: LISPRO + 1-2x NPH VERSUS REGULAR + 1-2x NPH; II: LISPRO + 3-4x NPH VERSUS REGULAR + 3-4x NPH
COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO [dias]: 90 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; regulares: 10 - 40 min

Resultados 1.HBA1C [%]: I: no ponto final: não signi fi cativa diferença II: no endpoint: diferença significativa em favor do
lispro2.HYPOGLYCAEMIA: OVERALLDEFINITION: <3.3mmolOUTCOME [epis / pat / mês]: I:
5,3 vs 4,0; II: 4,4 vs. 11 3. HIPOGLICEMIA: SEVEREDEFINITION: terceiro helpOUTCOME [episódios totais]: I + II: 0 4.
QUALIDADE DE VIDA: - 5. Eventos adversos: - 6.COSTS: - 7.DROP SAÍDAS: não descrito 8. OUTROS: -

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Ferguson 2001

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzado: um único centro
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: não
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: Reino Unido Número: 39


tipo de diabetes: 1 A idade média
[anos]: 46

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 26


OUTRAS CARACTERÍSTICAS: doentes com hipoglicemia consciência diminuída, os doentes em terapia de múltiplas injecções e duas vezes

por dia de insulina

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular de intervenção [dias]:


168 PROGRAMAÇÃO: lispro: imediatamente; normal: 30 min.

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 34
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Ferguson 2001 ( Contínuo)

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 9,1 vs. 9,3 (lispro vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: definição geral: 3,5 mmol / l e / ou sintomas RESULTADO


[episódios totais]: 1,156 vs 1,115 (lispro vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios totais]: 55 vs 84 (lispro vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA: DTSQ e HFS: não signi fi
diferença signifi
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
descrito exclusão, post hoc de 1 paciente
8. O.
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Ford-Adams 2003

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzamento: multicêntrico
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA adequada: aberto ITT: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: B

participantes PAÍS: Reino Unido Número: 23


tipo de diabetes: 1 A idade
média [anos]: 9

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: não conhecidos OUTRAS


CARACTERÍSTICAS:

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular de intervenção


[dias]: 112 PROGRAMAÇÃO: não definido

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 35
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Ford-Adams 2003 ( Contínuo)

Resultados 1.HBA1C [%]:


no endpoint: nenhuma diferença significativa fi

2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:


sintomas
RESULTADO [episódios totais]: 556 vs 604 (lispro vs normal)
3. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GRAVE: convulsões e / ou glucagon
RESULTADO [episódios totais]: 2 contra 1 (lispro vs normal)

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7. desistências:
descritos
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? Baixo risco A - Adequada

Gale 2000

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzamento: multicêntrico
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: IIT duplo-cego: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly QUALIDADE DE
AVALIAÇÃO: C

participantes PAÍS: Reino Unido Número: 93


tipo de diabetes: 1 A idade média
[anos]: 35

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 13 OUTRAS


CARACTERÍSTICAS:

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular de intervenção


[dias]: 84 PROGRAMAÇÃO: lispro e regular:
imediatamente

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 36
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Gale 2000 ( Contínuo)

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: no ponto final: 7,5% versus 7,4% (lispro vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:


RESULTADO: -

3. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GRAVE: coma e / ou iv de glucose ou


glucagon RESULTADO [episódios totais]: 3 vs 10 (lispro vs normal)

4. QUALIDADE DE VIDA: nenhuma diferença significante no DTSQ, WBQ

5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7. desistências:
descritos
8. O.
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Gallagher 2005

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzado: um único centro
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação sigilosa: terceira
CEGUEIRA contato partido: IIT duplo-cego: claro

PATROCINE: Novo Nordisk


avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: Reino Unido Número: 21


tipo de diabetes: 2 A idade média
[anos]: 66

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 11 OUTRAS


CARACTERÍSTICAS:

intervenções Aspártico VERSUS comprimento regular de intervenção [dias]: 42


PROGRAMAÇÃO: aspártico ea regularidade: 5 minutos antes das refeições

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 37
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Gallagher 2005 ( Contínuo)

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 7,0 vs. 7,2 (aspártico vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:


RESULTADO

3. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GRAVE:


Resultado: 0 em ambos os grupos

4. QUALIDADE DE VIDA: -
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7. desistências: descritas - claro se os pacientes foram retirados antes de aleatorização depois
8. O.

Notas comunicação pessoal: há episódios


graves de hipoglicemia

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Garg 2005

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


paralelo: multicêntrico
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: IIT aberta: sim

PROMOTOR: Sano fi- Aventis


avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: EUA


NÚMERO: 286 vs. 296 vs. 278 (glu glu premeal vs. postmeal vs. regular) TIPO DE
DIABETES: 1
A média de idade [anos]: 41 x 40 x 40 (glu glu premeal vs pós-prandial vs normal) significam DIABETES DURAÇÃO [anos]:
20 x 20 x 19 (glu glu premeal vs pós-prandial vs normal) OUTRAS CARACTERÍSTICAS:

intervenções GLULISINA premeal VERSUS GLULISINA pós-prandial


VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO [dias]: 84
CALENDÁRIO: glulisine antes da refeição: 0-15

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 38
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Garg 2005 ( Contínuo)

minutos; glulisine postmeal: imediatamente após a conclusão, ou 20 minutos após o início da refeição; regulares: 30 - 45 minutos

Resultados 1. HBA1C [%]: alteração a partir da linha de base até ao ponto final: -0,26%

vs -0,11% vs. 0,13% (glu glu premeal vs pós-prandial vs normal) 2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL: sintomas

RESULTADOS: [epis / PAT / mês] versus 3,5 3,7 vs. 3,5 (glu glu premeal vs pós-prandial vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


TPH
RESULTADOS: [epis / PAT / mês] 0,05 vs 0,05 vs 0,13 (glu glu premeal vs pós-prandial vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA: -
5. EFEITOS ADVERSOS: descritos
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7. gota: descrito, mas não separadamente para os grupos de tratamento. OUTRAS: -

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Hedman 2001

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzado: um único centro
Randomização PROCEDIMENTO: adequada alocação
sigilosa: CEGUEIRA adequada: IIT aberta: sim

PATROCINADOR: AVALIAÇÃO não

definida QUALIDADE: B

participantes PAÍS: Suécia NÚMERO: 12 tipo


de diabetes: uma média de idade
[anos]: 48

MEIO DIABETES DURAÇÃO [anos]: 31 OUTRAS CARACTERÍSTICAS:


doentes em terapia CSII

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO


[dias]: 42 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; normal: 20
min.

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The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Hedman 2001 ( Contínuo)

Resultados 1.HBA1C [%]: no final do estudo: no

final do estudo

7,7 vs. 7,7 (aspártico vs. regular)

2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:


RESULTADO: -

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: terceiros ajuda


RESULTADO [episódios totais]: lispro e regular: 0

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Heller, 1999

Métodos TRIAL PROJETO: cruzamento concebido,

única fi período primeira Treament por causa de interaces do período e período de tratamento CONFIGURAÇÃO analisados:

multicêntrico

Procedimento de randomização: adequada alocação sigilosa: CEGUEIRA adequada: aberto ITT: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: B

participantes PAÍS: Reino Unido


NÚMERO: 68 vs. 67 (lispro vs normal) TIPO DE
DIABETES: 1
A média de idade [anos]: 37 vs. 39 (lispro vs normal) significam DIABETES DURAÇÃO
[anos]: 16 vs. 17 (lispro vs normal) OUTRAS CARACTERÍSTICAS: -

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular de intervenção


[dias]: 120

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The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Heller, 1999 ( Contínuo)

PROGRAMAÇÃO: lispro: imediatamente; normal: 30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no ponto final do período de 1: 6,0 vs. 6,2 (lispro vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: GLOBAL-Período 1 DEFINIÇÃO: <3 mmol / l e / ou


sintomas RESULTADO [global epidoses]: 724 vs. 1072 (lispro vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: GRAVE-Período 1 DEFINIÇÃO: a


ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios totais]: 8 vs. 12 (lispro vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
Um paciente morreu após apreensão prolongada que era possível relacionada à hipoglicemia, durante a segunda fase do estudo

6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8.OTHERS:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? Baixo risco A - Adequada

Heller 2004

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE cruzamento: multicêntrico


RANDOMIZAÇÃO PROCEDIMENTO: ATRIBUIÇÃO adequada CONCEALMENT: CEGUEIRA adequada: duplo-cego
ITT: nenhum

PATROCINE: Novo Nordisk


avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: Reino Unido Número: 156


tipo de diabetes: 1 A idade média
[anos]: 36

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: OUTRAS


CARACTERÍSTICAS: -

intervenções Aspártico VERSUS comprimento regular de intervenção [dias]: 112


PROGRAMAÇÃO: aspártico ea regularidade: imediatamente antes das
refeições

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 41
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Heller 2004 ( Contínuo)

Resultados 1.HBA1C [%]:


no endpoint 7,7 vs. 7,7 (aspártico vs. regular)
2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:
sintomas RESULTADO

3. [ep / pat / ano]: 35,8 vs. 38,2 (aspártico vs. regular) HIPOGLICEMIA: definição
Grave:: terceiros ajuda RESULTADO: [ep / pat / ano]: 0,85 vs. 1, 12 (aspártico vs
normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
claro
8.OTHERS:

Notas Discrepâncias nos relatórios de grande hipoglicémia nocturna dentro publicação e entre cartazes de congressos e publicação

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? Baixo risco A - Adequada

Herz 2002a

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzado: um único centro
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: NÚMERO Croácia: 37


TIPO DE DIABETES: 2

A média de idade [anos]: 55 vs. 56 (formuation pré-misturada de lispro [Mistura 25] formulação -premixed de normal [BHI 30] vs 30
BHI-Mix sequência de 25 tratamento
MEANDIABETES DURAÇÃO [anos]: 8,9 vs. 7,5 (Mistura de 25 BHI 30 vs BHI 30 - Misturar 25 sequência de tratamento)

OUTRAS CARACTERÍSTICAS:

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Herz 2002a ( Contínuo)

intervenções MIX 25 versus BHI 30 COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO


[dias]: 28 TABELA DE MISTURA: 25: 5 min .; BHI 30: 30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


-
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol / l e / ou sintomas
RESULTADO [Pat / mês]: 0,7 vs. 1,2 (mistura de 25 vs 30 BHI)

3. HIPOGLICEMIA: GRAVE DEFINIÇÃO:


RESULTADO: -

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Herz 2003

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE cruzamento: single RANDOMISATIONPROCEDURE centro: claro ocultação de alocação:
CEGUEIRA claro: aberto ITT: sim PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: África do Sul Número: 25 TIPO DE DIABETES: 2 A média de idade [anos]: 55 vs. 54 (formuation pré-misturada de lispro
[Mistura 25] formulação -premixed de normal [BHI 30] vs 30 BHI-Mix 25 tratamento sequência MÉDIA DIABETES DURAÇÃO
[anos]: - OUTRAS CARACTERÍSTICAS: -

intervenções MIX 25 versus 30 BHI INTERVENÇÃO LENGTHOF [dias]: 28 CALENDÁRIO: mistura 25: 5 min. ; BHI 30: 5 min

Resultados 1.HBA1C [%]: - 2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol / l e / ou sintomas RESULTADO [epis / PAT / mês]: 0,049 vs 0,10
(mistura 25 vs 30 BHI) 3. HIPOGLICEMIA: GRAVE DEFINIÇÃO: - RESULTADO: - 4. QUALIDADE DE VIDA: - 5. Eventos
adversos: - 6.COSTS: - SAÍDAS 7. Drop: descrito 8. OUTROS -

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Herz 2003 ( Contínuo)

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro D - Não usado

Holcombe 2002

Métodos Desenho do estudo: cruzamento LOCAL: multicêntrico,


multinacional randomização PROCEDIMENTO: claro
ocultação de alocação: CEGUEIRA claro: IIT aberta:
PATROCINADOR claro: Eli Lilly avaliação da qualidade:
C

participantes PAÍS: NORTH AMERICA; Austrália, Europa, África do Sul Número: 463 TIPO DE
DIABETES: 1 A idade média [anos]: 15

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 6


OUTRAS CARACTERÍSTICAS: todos os doentes tinham atingido a fase Tanner 2 a inclusão

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO [dias]:


120 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; regulares: 30-45 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no endpoint: 8,7 vs. 8,7 (lispro vs regular)
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol / l e / ou sintomas
RESULTADO [epis / pat / mês]: 4.0 vs. 4.3 (lispro vs regular)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios totais]: 6 contra 5 (lispro vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

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The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Holcombe 2002 ( Contínuo)

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Holleman 1997

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE cruzamento: multicêntrico,


multinacional randomização PROCEDIMENTO: ocultação
da alocação adequada: CEGUEIRA adequada: aberto ITT:
sim PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: Reino Unido, Holanda, Bélgica Número:


199 TIPO DE DIABETES: 1 A idade média [anos]:
35

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 13 outra


característica:

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO


[dias]: 84 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; normal: 30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 7,6 vs. 7,5 (lispro vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol / l e / ou sintomas RESULTADO


[episódios totais]: 2,249 vs 2,344 (lispro vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios totais]: 36 vs 58 (lispro vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
20 perguntas para avaliar em um 5 escalas pontuais, favorecendo a insulina lispro.

5. efeitos secundários:
Uma pessoa morreram de doença isquêmica do coração, não assignement grupo mencionado

6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

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Holleman 1997 ( Contínuo)

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? Baixo risco A - Adequada

Início 1998

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzamento: multicêntrico
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: duplo-cego ITT: sim

SPONOR: Novo Nordisk avaliação


da qualidade: C

participantes PAÍS: NÚMERO Reino Unido: 104 TIPO DE DIABETES: 1 idade


média [anos]: 34 A duração média [anos]: 15 outra característica:
todos os participantes do sexo masculino

intervenções Aspártico VERSUS comprimento regular de intervenção


[dias]: 28 PROGRAMAÇÃO: aspártico ea regularidade:
imediatamente

Resultados 1.HBA1C [%]:


-
Frutosamina [mmol / l]: no ponto final: 3,8 vs. 3,8
(aspártico vs normal)
2. hipoglicemia: Total: Definição: sintomas

RESULTADO [episódios totais]: 567 vs 615 (aspártico vs. regulares)


3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:
ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios totais]: 20 vs. 44 (aspártico vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:
-

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Início 1998 ( Contínuo)

8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Início 2000

Métodos DESENHO EXPERIMENTAL: AJUSTE paralelo:


multicêntrico, multinacional aleatorização PROCESSO:
claro ocultação da alocação: CEGUEIRA claro: aberto
ITT: PROMOTOR claro: Novo Nordisk avaliação da
qualidade: C

participantes PAÍS: EUROPA


NÚMERO: 707 vs 358 (aspártico vs normal) TIPO DE
DIABETES: uma média de idade [anos]: 38

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 15 OUTRAS


CARACTERÍSTICAS: -

intervenções Aspártico VERSUS REGULAR: COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO

[dias]: 180 PROGRAMAÇÃO: aspártico: imediatamente; normal: 30

min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 7,9 vs. 8,0 (aspártico vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:


sintomas
RESULTADO [episódios totais]: 10427 vs. 4474 (aspart vs. regulares)
3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:
ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios totais]: 314 vs 152 (aspártico vs. regulares)

4. QUALIDADE DE VIDA:
no endpoint: DTSQ 32,0 vs. 29,7 (aspártico vs regular)
5. efeitos secundários:
Uma morte no grupo aspártico (enfarte do miocárdio)

6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito

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Início 2000 ( Contínuo)

8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro D - Não usado

Iwamoto 2001

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


paralelo: multicêntrico
Aleatorização PROCEDIMENTO: ATRIBUIÇÃO claro
CONCEALMENT: CEGUEIRA claro: aberto ITT:
PROMOTOR claro: Novo Nordisk avaliação da
qualidade: C

participantes País: Japão


NÚMERO: 143 vs 64 (aspártico vs normal) TIPO
DE DIABETES: 1
A média de idade [anos]: 34 vs. 32 (aspártico vs normal)
significam DIABETES DURAÇÃO [anos]: 11 OUTRAS
CARACTERÍSTICAS:

intervenções Aspártico VERSUS comprimento regular de intervenção [dias]:


168 PROGRAMAÇÃO: aspártico ea regularidade: a prática
anterior

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 7,4 vs. 7,6 (aspártico vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:


sintomas
RESULTADO [episódios totais]: 550 vs 261 (aspártico vs. regulares)
3. HIPOGLICEMIA: GRAVE DEFINIÇÃO:
RESULTADO: -

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7.FOLLOWUP:
descrito

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The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Iwamoto 2001 ( Contínuo)

8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro D - Não usado

Jacobs 1997

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzado: um único centro
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR
claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes País: Holanda Número: 12 tipo


de diabetes: 1 A idade média
[anos]: 18

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: -


OUTRAS CARACTERÍSTICAS: incluindo pacientes dos 7 aos 34 anos de idade

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular de intervenção [dias]: 28


PROGRAMAÇÃO: lispro: imediatamente; regular: 15 - 30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]


melhoria significativa em favor do normal durante a fase de tratamento
3. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,5 mmol / L e / ou sintomas
RESULTADO [epis / PAT / 2 semanas]: 6,5 vs 6,7 (vs.regular lispro)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios globais nos últimos 2 semanas]: lispro e regular: 0

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS 7.DROP:

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The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Jacobs 1997 ( Contínuo)

não descritas
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Johansson 2000

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzamento: multicêntrico
Randomização PROCEDIMENTO: adequada alocação
sigilosa: CEGUEIRA adequada: aberto ITT: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: B

participantes PAÍS: Suécia NÚMERO: 41 tipo


de diabetes: uma média de idade
[anos]: 42

MEIO DIABETES DURAÇÃO [anos]: 21 OUTRAS CARACTERÍSTICAS:


doentes em terapia CSII

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE


INTERVENÇÃO [dias]: 60 CALENDÁRIO: lispro: 5 min
.; normal: 30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 7,4 vs 7,6 (lispro vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol / l e / ou sintomas


RESULTADO [epis / PAT / mês]: 9,7 vs. 8,0 (lispro vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


terceiros ajuda RESULTADO: lispro e
regular: 0
4. QUALIDADE DE VIDA: WBQ e DTSQ não signi fi
diferença formiga
5. efeitos secundários:
um episódio de cetoacidose no grupo lispro devido à falha da bomba

6.COSTS:
-

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Johansson 2000 ( Contínuo)

SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? Baixo risco A - Adequada

Jovanovic 1999

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE

paralelo: um único centro

Procedimento de randomização: adequada alocação


sigilosa: CEGUEIRA adequada: aberto ITT: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: B

participantes PAÍS: EUA


NÚMERO: 19 vs. 23 (lispro vs normal) TIPO DE DIABETES: diabetes
gestacional média de idade [anos]: 34 vs. 30 (lispro vs normal) significam
DIABETES DURAÇÃO [anos]: OUTRAS CARACTERÍSTICAS: etnia:
principalmente hispânico,

inscrição após falha da terapia dietética e insuficiência exercício começando na semana gestacional 21, significa a inscrição gestacional

semana 27 vs 26 (lispro vs regular)

intervenções LISPRO VERSUS comprimento regular de intervenção:-se a


programação de entrega: lispro: 5 min. ; normal: 30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


6 semanas após a inscrição: 5.1 vs. 5.2 (lispro vs regular)
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,1
mmol RESULTADO: no total: nenhuma
diferença
4. HIPOGLICEMIA: SEVEREDEFINITION: terceiros ajuda
RESULTADO [episódios totais]: lispro e regular: 0

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 51
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Jovanovic 1999 ( Contínuo)

-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8.OTHERS:
não há diferenças em resultado fetal ou materno, nenhum recém-nascido macrossômico em ambos os grupos, sem restrição de crescimento intra-uterino, a

formação de anticorpos comparável à insulina regular

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Kotsanos 1997

Métodos Desenho do estudo: cruzamento LOCAL: multicêntrico, multinacional randomização PROCEDIMENTO: claro ocultação de
alocação: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes País: América, Europa, Austrália, África do Sul NÚMERO: Tipo 1: 468; Tipo 2: 474
TIPO DE DIABETES: 1 e 2 A média de idade [anos]: Tipo 1: 34; Tipo 2: 58 MÉDIA
DIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo 1: 13; Tipo 2: 13 OUTRAS
CARACTERÍSTICAS:

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO [dias]: 90 CALENDÁRIO: análogo: imediatamente; regular: 30 - 45
min

Resultados 1.HBA1C [%]:


-
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,5 mmol / L e / ou
sintomas RESULTADO: -

3. HIPOGLICEMIA: GRAVE DEFINIÇÃO: iv


glicose ou glucagon RESULTADO: -

4. QUALIDADE DE VIDA:
Tipo 1: melhoria 3 de 34 domínios de saúde relacionados com qualidade de vida em favor da lispro tipo 2: há diferenças

significativas para qualquer domínio

5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-

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Kotsanos 1997 ( Contínuo)

SAÍDAS 7.DROP:
-
8. O.:
-

Notas Qualidade de vida resulta de um subgrupo de pacientes de ANDERSON 1997 A e ANDERSON 1997 B

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro D - Não usado

Mecacci 2003

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE

paralelo: um único centro

Procedimento de randomização: claro alocação sigilosa:


CEGUEIRA claro: aberto ITT: não

PATROCINADOR: AVALIAÇÃO não

definida QUALIDADE: C

participantes PAÍS: Itália NÚMERO: 32 vs. 33 (lispro vs regular) tipo de diabetes: diabetes gestacional média de idade [anos]: 35 MÉDIA
DIABETES DURAÇÃO [anos]: - OUTRAS CARACTERÍSTICAS: Etnia: caucasiano, semana de gestação no momento do
diagnóstico: 28 mediana, variação 25-32; semana de gestação no início da insulina 29, variam 27-32

intervenções LISPRO VERSUS comprimento regular de intervenção: até cronograma de entrega: lispro: imediatamente; normal: 15 min

Resultados 1.HBA1C [%]: no início do estudo: 5,5 vs 5,4; fi nal: 5.2 vs. 5.1 (lispro vs regular) 2. HIPOGLICEMIA: definição geral: resultado
não relatou: não relatado 4. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: resultado não relatou: não relatado 4. QUALIDADE DE VIDA: -
5. Eventos adversos: - 6.COSTS: - SAÍDAS 7.DROP: 16 (25%) mulheres globais foram perdidos de seguimento: 7 lispro e
tratados 9 normal: 4 descontinuado SMBG, 4 recebeu betamiméticos ou corticosteróides, cinco não entregar no centro
julgamento, 3 tinha um spontanoeus pré prazo de entrega 8.OTHERS: não houve diferença estatística entre os grupos em
resultado neonatal e características antropométricas; no entanto, a taxa de lactentes com uma circunferência cranialthoracic
(CC / CT) razão entre o percentil 10 e 25 foi signi fi antly maior no grupo tratado com um regular em análise post hoc

Notas não há diferenças em termos de resultados fetais ou maternos, nenhuma diferença estatística no recém-nascido macrossomia fetal

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 53
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Mecacci 2003 ( Contínuo)

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Persson 2002

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


paralelo: multicêntrico
RANDOMIZAÇÃO PROCEDIMENTO: adequada alocação
sigilosa: CEGUEIRA adequada: aberto ITT: sim

PATROCINADOR: AVALIAÇÃO não

definida QUALIDADE: B

participantes PAÍS: Suécia


NÚMERO: 16 vs. 17 (lispro vs normal) TIPO DE
DIABETES: 1
A média de idade [anos]: 31 vs. 30 (lispro vs normal) significam DIABETES DURAÇÃO [anos]: 15 vs. 12 (lispro vs normal) OUTRAS
CARACTERÍSTICAS: mulheres foram recrutadas no gestacional semanas 6-8, e tratada com regulares NPH e foram depois
randomizados na semana 15

intervenções LISPRO VERSUS REGULAR


COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO [dias]: até cronograma de entrega:
lispro: imediatamente; normal: 30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


última antes da entrega: 5.2 vs. 5.0 (lispro vs regular)

2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol


/l
RESULTADOS [epis / PAT / mês]: 1,2 vs. 0,8 (lispro vs normal)
3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:
ajuda de terceiros
RESULTADO [episódios] gerais: 0 vs. 4 (lispro vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
Progressão da retinopatia em 3/16 e 6/17 pacientes em lispro e grupo regular, respectivamente.
6.COSTS:
-
7.DROP SAÍDAS: não
descrito
8. O.:
complicações durante a gravidez ou da via de parto não diferiu entre os grupos, da mesma forma nenhuma diferença em relação à idade
gestacional no parto, peso ao nascer, a taxa de crianças LGA ou complicações neonatais, não houve mortes perinatais ou trauma gravados.
Uma malformação, hipospádia, no grupo normal

Notas

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The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Persson 2002 ( Contínuo)

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? Baixo risco A - Adequada

Provenzano 2001

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzado: um único centro
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR
claro: AVALIAÇÃO não definida QUALIDADE: C

participantes PAÍS: Itália Número: 12 tipo de


diabetes: 1 A idade média [anos]:
28

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 12 OUTRAS


CARACTERÍSTICAS:

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular de intervenção


[dias]: 168 PROGRAMAÇÃO: lispro e regular:
imediatamente

Resultados 1.HBA1C [%]:


níveis médios para o tratamento de droga: 7,6 vs. 7,8 (lispro vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:


sintomas
RESULTADO [episódios totais]: 58 vs 101 episódios (lispro vs normal)
3. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GRAVE: glucagon e / ou glucose e /
ou coma RESULTADO [episódios totais]: 2 vs. 4 (lispro vs normal)

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7. abandono: não
descritos
8. O.
-

Notas

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The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Provenzano 2001 ( Contínuo)

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Raskin 2000

Métodos DESENHO EXPERIMENTAL: AJUSTE paralelo:


multicêntrico, multinacional aleatorização PROCESSO:
claro ocultação da alocação: CEGUEIRA claro: aberto
ITT: PROMOTOR claro: Novo Nordisk avaliação da
qualidade: C

participantes PAÍS: NORTH AMERICA NÚMERO: 596 vs. 286


(aspártico vs. regular) TIPO DE DIABETES: 1

A média de idade [anos]: 39 vs. 40 (aspártico vs normal)


significam DIABETES DURAÇÃO [anos]: 16 OUTRAS
CARACTERÍSTICAS:

intervenções Aspártico VERSUS comprimento regular de intervenção [dias]:


180 PROGRAMAÇÃO: aspártico: imediatamente; normal: 30
min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 7,8 vs. 7,9 (aspártico vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: definição geral: 2,5 mmol / l e / ou sintomas


RESULTADO [epis / PAT / ano]: 43,4 vs 45,5 (aspártico vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


ajuda de terceiros
RESULTADO [epis / pat / ano]: 0.9 vs. 1.1 (aspártico vs. regular)

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

Notas

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The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Raskin 2000 ( Contínuo)

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Raskin 2001

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzamento: multicêntrico
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: EUA NÚMERO: 59 TIPO


DE DIABETES: 1

A média de idade [anos]: 41 vs. 38 (lispro regular vs regulares-lispro sequência de tratamento) significam DIABETES DURAÇÃO
[anos]: 19 vs.17 (lispro regular vs sequência tratamento regular-lispro)

OUTRAS CARACTERÍSTICAS: doentes em terapia CSII

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular de intervenção


[dias]: 84 PROGRAMAÇÃO: lispro e regular:
imediatamente

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 7,4 versus 7,7 (lispro vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol / l e / ou sintomas


RESULTADO [episódios totais]: 8 vs. 11 (lispro vs regular)

3. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GRAVE:


iv. glicose
RESULTADO [episódios totais]: 3 contra 3 (lispro vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

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Raskin 2001 ( Contínuo)

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Recasens 2003

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE

paralelo: um único centro

Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação


sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR
claro: AVALIAÇÃO não definida QUALIDADE: C

participantes PAÍS: Espanha


NÚMERO: 22 x 23 (lispro vs regular) TIPO DE
DIABETES: 1
A média de idade [anos]: 23 vs 24 (lispro vs regular) SIGNIFICA
DIABETES DURAÇÃO [anos]: novo início OUTRAS
CARACTERÍSTICAS:

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO


[dias]: 360 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; normal: 30
min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 6,2 vs. 6,3 (lispro vs normal)

2. HIPOGLICEMIA: definição geral:> 3,3 mmol / L e / ou


sintomas RESULTADO: nenhuma diferença significante de
escala
3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: terceiros ajuda
RESULTADO [episódios totais]: lispro e regular: 0

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7. SAI: não descrito

8. O.:
-

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Recasens 2003 ( Contínuo)

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Renner 1999

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzamento: multicêntrico
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR
claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: Alemanha NUMBER: 113


TIPO DE DIABETES: uma média
de idade [anos]: 37

MEIO DIABETES DURAÇÃO [anos]: 19 OUTRAS CARACTERÍSTICAS:


doentes em terapia CSII

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO


[dias]: 120 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; normal: 30
min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no endpoint: 6,8 vs. 6,9 (lispro vs regular)
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,5 mmol / L e / ou sintomas
RESULTADO [epis / PAT / mês]: 12,4 vs 11,0 (lispro vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: GRAVE DEFINIÇÃO:


RESULTADO: -

4. QUALIDADE DE VIDA:
DTSQ-pontuação significativamente melhorada no grupo lispro

5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7.DROP SAÍDAS: não
decribed
8. O.:
-

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Renner 1999 ( Contínuo)

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Roach 1999a

Métodos Desenho do estudo: cruzamento LOCAL: multicêntrico,


multinacional randomização PROCEDIMENTO: claro
ocultação de alocação: CEGUEIRA claro: IIT aberta: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: Alemanha, Hungria, Holanda, Suíça, Reino Unido NÚMERO: Tipo 1: 37;
Tipo 2: 63 TIPO DE DIABETES: 1 e 2

A média de idade [anos]: Tipo 1: 42 x 37; Tipo 2: 58 vs. 60 (formuation pré-misturada de lispro Mistura 25 ao pequeno-almoço e mistura 50
no jantar [mistura de 25/50 Mistura] - formulação pré-misturada de insulina regular BHI e BHI 50 30 [50 BHI / BHI 30] sequência vs BHI 50 /
BHI 30 - Misturar 50 / mistura 25 -sequence SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo 1: 14 vs. 11; Tipo 2: 12 vs. 13 (mistura de
50/25-mistura de BHI 50 / BHI25 vs BHI 50 / BHI 30 - Misturar 50 / Mix 25) OUTRAS CARACTERÍSTICAS:

intervenções Misturar 50 / Mistura 25

VERSUSBHI 50/30 BHI

COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO [dias]: 90


CALENDÁRIO: Misturar 50 / Mistura 25: imediatamente; BHI 50 / BHI 30: 30 a 45 min

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: Tipo 1: 7,7 vs 7,4;

Tipo 2: 7,7 versus 7,7 (mistura de 50 / Mix25 vs BHI 50 / BHI25)

2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol / l e / ou


sintomas
RESULTADOS: Tipo 1 e 2: nenhuma diferença significante escala (mistura de 50 / Mix25 vs BHI 50 / BHI25)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: coma e / ou glucagon e / ou


glicose
RESULTADOS [episódios totais]: Tipo: 2 vs. 4 (mistura de 50 / Mix25 vs BHI 50 / BHI25) Tipo 2: não relataram

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-

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Roach 1999a ( Contínuo)

6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro D - Não usado

Roach 1999b

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE cruzamento: multicêntrico,


multinacional randomização PROCEDIMENTO: claro
ocultação de alocação: CEGUEIRA claro: aberto ITT: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: Espanha, África do Sul, Reino Unido número

de telefone: 89 TIPO DE DIABETES: 2 A idade

média [anos]: 57

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: ~ 12-13 OUTRAS


CARACTERÍSTICAS:

intervenções Mistura de 25% Lispro (Mix25) versus mistura de normal (BHI 30) COMPRIMENTO DE
INTERVENÇÃO [dias]: 90 CALENDÁRIO: Mistura 25: imediatamente; BHI 30: 20-30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: 7,8 vs. 8,1 (mistura de 25 vs 30 BHI)

2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol / l e / ou


sintomas RESULTADO: nenhuma diferença significante
de escala
3. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GRAVE: terceiros ajuda
RESULTADO [Pat]: 1 versus 1 (mistura de 25 vs 30 BHI)

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 61
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Roach 1999b ( Contínuo)

-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Ross 2001

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


paralelo: multicêntrico
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: sim
PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: Canadá


NÚMERO: 70 vs. 78 (lispro vs normal) TIPO DE
DIABETES: 2
A média de idade [anos]: 59 vs. 58 (lispro vs normal) A duração
média da diabetes [anos]: 11
OUTRAS CARACTERÍSTICAS: doentes com doses máximas de agentes orais (sulphonyurea ou metformina), sem atingir o
controle aceitável

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular de intervenção [dias]: 165


PROGRAMAÇÃO: lispro: imediatamente; regulares: 30-45 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no ponto final: 8.0 vs. 8.0 (lispro vs regular)
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol / l e / ou sintomas
RESULTADO [epis / PAT / mês]: 1,8 vs. 1,7 (lispro vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


terceiros ajuda RESULTADO: não
relatado
4. QUALIDADE DE VIDA:
não improvment global na pontuação DQOL em 49 pacientes do grupo lispro e 53 pacientes do grupo regular, que completou
questionário
5. efeitos secundários:
-

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Ross 2001 ( Contínuo)

6.COSTS
-
7. desistências:
descritos
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Schmauss 1998

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzado: um único centro
Randomização PROCEDIMENTO: claro alocação
sigilosa: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR
claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: Alemanha Número: 11 tipo


de diabetes: 1 A idade média
[anos]: 30

MEIO DIABETES DURAÇÃO [anos]: 14 OUTRAS CARACTERÍSTICAS:


doentes em terapia CSII

intervenções Lispro VERSUS REGULAR: COMPRIMENTO DE


INTERVENÇÃO [dias]: 90 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente;
normal: 30 min.

Resultados 1.HBA1C [%]: nenhuma diferença

significante de escala

2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,5 mmol / L e / ou sintomas


RESULTADO [epis / PAT / mês]: 4 vs. 3,2 (lispro vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: glucagon e / ou resultado


de glicose [episódios totais]: lispro e regular: 0

4. QUALIDADE DE VIDA:
“Nenhuma diferença significativa sobre satisfation tratamento”, sem pontuação / métodos mostrados

5. efeitos secundários:
-

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The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Schmauss 1998 ( Contínuo)

6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

Skrha 2002

Métodos Desenho do estudo: cruzamento LOCAL: multicêntrico, multinacional randomização PROCEDIMENTO: claro ocultação de
alocação: CEGUEIRA claro: aberto ITT: PATROCINADOR claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes País: República Checa, Eslovénia, Eslováquia NÚMERO: Tipo 1: 55; Tipo 2: 7; Tipo de diabetes: 1 e 2 A média de idade
[anos]: Tipo 1 e Tipo 2: 36 MÉDIA DIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo 1 e Tipo 2: 11 OUTRAS CARACTERÍSTICAS: -

intervenções Lispro VERSUS REGULAR: COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO [dias]: 60 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; normal: 30 min

Resultados 1.HBA1C [%]: Tipo 1 e Tipo 2: 7,6 vs. 7,4 (lispro vs normal) 2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,5 mmol / L e / ou sintomas
RESULTADO [por cento dos doentes]: 66 vs. 63 (lispro vs regular) 3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: não de fi nida
RESULTADO: não relatado
4. QUALIDADE DE VIDA: - 5. Eventos adversos: - 6.COSTS: - SAÍDAS 7.DROP: não descritos 8. OUTROS: -

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro D - Não usado

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 64
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Tubiana-Ru fi 2004

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE cruzamento: multicêntrico randomização PROCEDIMENTO: claro ocultação de alocação:
CEGUEIRA claro: aberto ITT: não PATROCINADOR: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes País: França NÚMERO:


29
Tipo de diabetes: 1 A idade média [anos]: 5
SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: - OUTRAS CARACTERÍSTICAS: -

intervenções Lispro VERSUS REGULAR: COMPRIMENTO DE INTERVENÇÃO [dias]: 112 CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; regular:
20-30 min

Resultados 1.HBA1C [%]:


alterações no final do período de estudo primeiros

0,2 vs. 0,1 (lispro vs normal)


2. HIPOGLICEMIA: DEFINIÇÃO GERAL:

RESULTADOS [epis / PAT / mês]: 4,9 vs. 4,4 (lispro vs normal)


3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:
inconsciência
RESULTADO [episódios totais]: 2 vs 2 (lispro vs normal)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro D - Não usado

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 65
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Tupola 2001

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzamento: multicêntrico
Randomização PROCEDIMENTO: adequada alocação
sigilosa: CEGUEIRA adequada: aberto ITT:
PATROCINADOR claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: B

participantes País: França Número: 29 tipo


de diabetes: 1 A idade média
[anos]: 6

SIGNIFICA DIABETES DURAÇÃO [anos]: 3


OUTRAS CARACTERÍSTICAS: todos os participantes foram pré-púberes antes e no final do estudo

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular de intervenção


[dias]: 90
CALENDÁRIO: lispro: não mais do que 30 min. desde o início da refeição; regular: 20 - 30 min

Resultados 1.HBA1C [%]: nenhuma diferença

significante de escala

2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,3


mmol / L
RESULTADOS [ep / PAT / dentro dos últimos 30 dias]: 14 vs. 11 (lispro vs normal)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:


OUTCOME-

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. EVENTOS ADVERSOS: cetoacidose: 0 vs. 2 (lispro vs regular)
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8. O.:

Notas análise de HbA1c: somente fi período de tratamento de primeira devido ao efeito de repercussão

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? Baixo risco A - Adequada

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 66
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Vignati 1997

Métodos Desenho do estudo: cruzamento LOCAL: multicêntrico,


multinacional randomização PROCEDIMENTO: claro
ocultação de alocação: CEGUEIRA claro: aberto ITT: não
PATROCINADOR: Eli Lilly AVALIAÇÃO: C

participantes PAÍS: EUA, Canadá, Europa, Austrália, África do Sul NÚMERO: Tipo 1: 379; Tipo
2: 328 TIPO DE DIABETES: Tipo 1 e 2 A média de idade [anos]: Tipo de 1:39; Tipo
2: 58 MÉDIA DIABETES DURAÇÃO [anos]: Tipo de 1:13; Tipo 2: 13 OUTRAS
CARACTERÍSTICAS:

intervenções Lispro VERSUS comprimento regular DE INTERVENÇÃO [dias]: 60


CALENDÁRIO: lispro: imediatamente; regular: prática anterior

Resultados 1.HBA1C [%]:


no final do estudo: Tipo 1: 7,8 vs 7,9; Tipo 2: 8.1 vs. 8.1 (lispro vs regular)
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3,5
mmol / L
RESULTADOS [epis / PAT / mês]: Tipo 1: 4,6 vs. 4,5; Tipo 2: 1.9 vs. 1.9 (lispro vs regular)
3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE:
glucagon
RESULTADOS [Pat]: Tipo 1: 5 x 5; Tipo 2: 0 vs. 0 (lispro vs regular)
4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
7. desistências:
descritos
8. O.:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 67
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Zinman 1997

Métodos Desenho do estudo: AJUSTE


cruzamento: multicêntrico
Aleatorização PROCEDIMENTO: ATRIBUIÇÃO claro
CONCEALMENT: CEGUEIRA claro: duplo-cego ITT:
PROMOTOR claro: Eli Lilly avaliação da qualidade: C

participantes PAÍS: Canada Número: 30 TIPO


DE DIABETES: uma média de
idade [anos]: 35

MEIO DIABETES DURAÇÃO [anos]: 18 OUTRAS CARACTERÍSTICAS:


doentes em terapia CSII

intervenções LISPRO VERSUS comprimento regular de intervenção [dias]: 90


Horário: lispro e regular: imediatamente: 0-5 min.

Resultados 1.HBA1C [%]:


no endpoint: 7.7 vs. 8.0 (lispro vs regular)
2. HIPOGLICEMIA: definição geral: <3 mmol e / ou sintomas RESULTADO
[epis / pat / mês]: 8,6 vs. 10,8 (lispro vs regular)

3. HIPOGLICEMIA: definição GRAVE: terceiros ajuda


RESULTADO [episódios totais]: lispro e regular: 0

4. QUALIDADE DE VIDA:
-
5. efeitos secundários:
-
6.COSTS:
-
SAÍDAS: 7.DROP
descrito
8.OTHERS:
-

Notas

Risco de viés

Viés julgamento dos autores Suporte para julgamento

ocultação de alocação? risco claro B - Unclear

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Características de estudos excluídos [ ordenados por ID estudo]

Estude Motivo de exclusão

Bastyr 2000 nenhuma informação de acordo com os nossos endpoints prede fi nidos

Boehm 2004 não randomizado

Colombel 1999 nenhum regime de insulina comparável em grupo de intervenção e controle

Cypryk 2004 não randomizado

DeVries 2003 nenhum regime de insulina comparável em grupo de intervenção e controle

Fineberg 1996 não forneceu qualquer informação adicional de acordo com os nossos endpoints prede fi nidos

Garg 1996 incluindo o novo tipo de início 1 diabéticos, recebendo regime diferente à insulina, com atribuição de grupo claro

Garg 2000 não randomizado

Heller 2002 Sub-estudo de Heller 1999, não fornecer qualquer informação adicional de acordo com os nossos endpoints prede fi nidos

Herz 2002b nenhum regime de insulina comparável em grupo de intervenção e controle

Janssen 2000 nenhum regime de insulina comparável em grupo de intervenção e controle

Jansson 1998 nenhum regime de insulina comparável em grupo de intervenção e controle

Kaplan 2004 Sem comparação entre análogos e regulares

Kaufman 2000 nenhum regime de insulina comparável em grupo de intervenção e controle

kilo 2003 Os pacientes incluídos recebem agentes antidiabéticos orais

Krzymien 2001 duração da intervenção menos de 4 semanas

Lalli 1999 nenhum regime de insulina comparável em grupo de intervenção e controle

Laube 1996 duplicar publicação, sub-estudo de ensaio multicêntrico (não referenciado)

Loba 2001 não randomizado

Martin 2003 nenhum regime de insulina comparável em grupo de intervenção e controle

McSorley 2002 duração da intervenção menos de 4 semanas

Melki 1998 resultados para apenas o primeiro período de tratamento disponíveis.

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( Contínuo)

Nielsen 1995 a insulina não está disponível no mercado

Petersen 1995 duplicar publicação, sub-estudo de ensaio multicêntrico (não referenciado)

Pfuetzner 1996 duplicar publicação, sub-estudo de ensaio multicêntrico (Anderson 1997 B)

Roach 2001 nenhum regime de insulina comparável em grupo de intervenção e controle

Sargin 2003 nenhum regime de insulina comparável em grupo de intervenção e controle

Schernthaner 2004 nenhum regime de insulina comparável em grupo de intervenção e controle

Tamas 2001 apenas os resultados preliminares (semana 12 de 64) mostrados

Tsui 1998 Sub-estudo de Zinman 1997, não fornecer qualquer informação adicional de acordo com os nossos endpoints prede fi nidos

Velussi 2002 não randomizado

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DATAANDANALYSES

Comparação 1. Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada

Número de Nº de
Resultado ou subgrupo título método estatístico efeito tamanho
estudos participantes

1 Hba1c 22 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,10 [-0,16, -0,05]


2 de HbA1c em diferentes tipos de 22 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,10 [-0,16, -0,05]
intervenções: CSII ,. IIT
2.1 CSII 7 diferença média (Random, IC de 95%) - 0.20 [-0,27, -0,12]
2.2 IIT 15 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,06 [-0,12, -0,00]
3 Hba1c por duração de estudo: 22 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,10 [-0,16, -0,05]
menor ou igual a 3 meses, mais de 3
meses
3.1 <= 3 meses 12 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,07 [-0,16, 0,02]
3.2> 3 meses 10 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,12 [-0,17, -0,07]
4 Hba1c por diferente de actuação curta 21 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,11 [-0,16, -0,06]
análogos de insulina: lispro, aspártico

4.1 lispro 15 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,11 [-0,18, -0,04]


4,2 Aspart 6 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,11 [-0,19, -0,03]
5 de HbA1c em diferentes tipos de estudo 22 44 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,10 [-0,16, -0,05]
desenho: paralelo, estudos cross-over

5.1 estudos paralelos 9 18 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,11 [-0,20, -0,02]
5.2 estudos cross-over 13 26 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,10 [-0,17, -0,03]
6 episódios de hipoglicemia 10 4266 Diferença Média (IV, aleatório, IC de 95%) - 0,23 [-1,14, 0,69]

Comparação 2. diabéticos Tipo 2: curta análogos de insulina versus insulina estruturalmente inalteradas

Número de Nº de
Resultado ou subgrupo título método estatístico efeito tamanho
estudos participantes

1 Hba1c 5 diferença média (Random, IC de 95%) - 0,03 [-0,11, 0,04]


2 episódios de hipoglicemia 5 2617 Diferença Média (IV, aleatório, IC de 95%) - 0,17 [-0,46, 0,12]

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The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Análise 1.1. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina contra estruturalmente
insulina inalterada, Resultado 1 Hba1c.

Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus

Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada

Resultado: 1 Hba1c

diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média

IV, aleatória, 95% CI IV, aleatória, 95% CI

Anderson 1997b 0 (0,08) 5,8% 0.0 [-0.16, 0,16]

Anderson 1997c - 0,2 (0,14) 2,9% - 0.20 [-0,47, 0,07]

Annuzzi 2001 - 0,15 (0,08) 5,8% - 0,15 [-0,31, 0,01]

bode 2001 - 0,2 (0,23) 1,3% - 0.20 [-0,65, 0,25]

bode 2002 - 0,35 (0,18) 2,0% - 0,35 [-0,70, 0,00]

Ciofetta 1999 0,12 (0,28) 0,9% 0,12 [-0,43, 0,67]

Ferguson 2001 - 0,2 (0,12) 3,6% - 0.20 [-0,44, 0,04]

Gale 2000 0,1 (0,09) 5,2% 0,10 [-0,08, 0,28]

Garg 2005 0,1 (0,08) 5,8% 0,10 [-0,06, 0,26]

Hedman 2001 0 (0,18) 2,0% 0.0 [-0.35, 0.35]

Heller 2004 0 (0,06) 7,4% 0.0 [-0.12, 0.12]

Holleman 1997 0,1 (0,07) 6,6% 0,10 [-0,04, 0,24]

Início 2000 - 0,12 (0,05) 8,2% - 0,12 [-0,22, -0,02]

Iwamoto 2001 - 0,24 (0,17) 2,2% - 0,24 [-0,57, 0,09]

Johansson 2000 - 0,2 (0,1) 4,6% - 0.20 [-0,40, 0,00]

Provenzano 2001 - 0,22 (0,11) 4,1% - 0,22 [-0,44, 0,00]

Raskin 2000 - 0,15 (0,07) 6,6% - 0,15 [-0,29, -0,01]

Raskin 2001 - 0,24 (0,08) 5,8% - 0,24 [-0,40, -0,08]

Recasens 2003 - 0,07 (0,37) 0,5% - 0,07 [-0,80, 0,66]

Renner 1999 - 0,13 (0,06) 7,4% - 0,13 [-0,25, -0,01]

Vignati 1997 - 0,1 (0,06) 7,4% - 0,10 [-0,22, 0,02]

Zinman 1997 - 0,34 (0,11) 4,1% - 0,34 [-0,56, -0,12]

Total (95% CI) 100,0% - 0,10 [-0,16, -0,05]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,01; Chi 2 = 39,75, df = 21 (P = 0,01); Eu 2 = 47% Teste de efeito

geral: Z = 3,62 (P = 0,00029)

-1 - 0,5 0 0,5 1

favorece análogos favorece regulares

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Análise 1.2. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina contra estruturalmente
insulina inalterada, 2 Resultado de HbA1c em diferentes tipos de intervenção: CSII ,. IIT.

Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus

Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada

Resultado: 2 de HbA1c em diferentes tipos de intervenção: CSII ,. IIT

diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média

IV, aleatória, 95% CI IV, aleatória, 95% CI

1 CSII

bode 2001 - 0,2 (0,23) 1,3% - 0.20 [-0,65, 0,25]

bode 2002 - 0,35 (0,18) 2,0% - 0,35 [-0,70, 0,00]

Hedman 2001 0 (0,18) 2,0% 0.0 [-0.35, 0.35]

Johansson 2000 - 0,2 (0,1) 4,6% - 0.20 [-0,40, 0,00]

Raskin 2001 - 0,24 (0,08) 5,8% - 0,24 [-0,40, -0,08]

Renner 1999 - 0,13 (0,06) 7,4% - 0,13 [-0,25, -0,01]

Zinman 1997 - 0,34 (0,11) 4,1% - 0,34 [-0,56, -0,12]

Subtotal (95% CI) 27,1% - 0.20 [-0,27, -0,12]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,0; Chi 2 = 5,15, df = 6 (P = 0,53); Eu 2 = 0,0% Teste de efeito

geral: Z = 5,16 (P <0,00001) 2 IIT

Anderson 1997b 0 (0,08) 5,8% 0.0 [-0.16, 0,16]

Anderson 1997c - 0,2 (0,14) 2,9% - 0.20 [-0,47, 0,07]

Annuzzi 2001 - 0,15 (0,08) 5,8% - 0,15 [-0,31, 0,01]

Ciofetta 1999 0,12 (0,28) 0,9% 0,12 [-0,43, 0,67]

Ferguson 2001 - 0,2 (0,12) 3,6% - 0.20 [-0,44, 0,04]

Gale 2000 0,1 (0,09) 5,2% 0,10 [-0,08, 0,28]

Garg 2005 0,1 (0,08) 5,8% 0,10 [-0,06, 0,26]

Heller 2004 0 (0,06) 7,4% 0.0 [-0.12, 0.12]

Holleman 1997 0,1 (0,07) 6,6% 0,10 [-0,04, 0,24]

Início 2000 - 0,12 (0,05) 8,2% - 0,12 [-0,22, -0,02]

Iwamoto 2001 - 0,24 (0,17) 2,2% - 0,24 [-0,57, 0,09]

Provenzano 2001 - 0,22 (0,11) 4,1% - 0,22 [-0,44, 0,00]

Raskin 2000 - 0,15 (0,07) 6,6% - 0,15 [-0,29, -0,01]

-1 - 0,5 0 0,5 1

favorece análogos favorece regulares

( Contínuo . . . )

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(. . . Contínuo)
diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média

IV, aleatória, 95% CI IV, aleatória, 95% CI

Recasens 2003 - 0,07 (0,37) 0,5% - 0,07 [-0,80, 0,66]

Vignati 1997 - 0,1 (0,06) 7,4% - 0,10 [-0,22, 0,02]

Subtotal (95% CI) 72,9% - 0,06 [-0,12, 0,00]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,01; Chi 2 = 24,76, df = 14 (P = 0,04); Eu 2 = 43% Teste de efeito

geral: Z = 1,98 (P = 0,048)

Total (95% CI) 100,0% - 0,10 [-0,16, -0,05]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,01; Chi 2 = 39,75, df = 21 (P = 0,01); Eu 2 = 47% Teste de efeito

geral: Z = 3,62 (P = 0,00029)

-1 - 0,5 0 0,5 1

favorece análogos favorece regulares

Análise 1.3. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada, Resultado 3 de HbA1c
em duração do estudo: menor ou igual a 3 meses, mais de 3 meses.

Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus

Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada

Resultado: 3 Hba1c pela duração do estudo: menor ou igual a 3 meses, mais de 3 meses

diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média

IV, aleatória, 95% CI IV, aleatória, 95% CI

1 <= 3 meses

Anderson 1997b 0 (0,08) 5,8% 0.0 [-0.16, 0,16]

Annuzzi 2001 - 0,15 (0,08) 5,8% - 0,15 [-0,31, 0,01]

bode 2001 - 0,2 (0,23) 1,3% - 0.20 [-0,65, 0,25]

Ciofetta 1999 0,12 (0,28) 0,9% 0,12 [-0,43, 0,67]

Gale 2000 0,1 (0,09) 5,2% 0,10 [-0,08, 0,28]

Garg 2005 0,1 (0,08) 5,8% 0,10 [-0,06, 0,26]

Hedman 2001 0 (0,18) 2,0% 0.0 [-0.35, 0.35]

-1 - 0,5 0 0,5 1

favorece análogos favorece regulares

( Contínuo . . . )

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(. . . Contínuo)
diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média

IV, aleatória, 95% CI IV, aleatória, 95% CI

Holleman 1997 0,1 (0,07) 6,6% 0,10 [-0,04, 0,24]

Johansson 2000 - 0,2 (0,1) 4,6% - 0.20 [-0,40, 0,00]

Raskin 2001 - 0,24 (0,08) 5,8% - 0,24 [-0,40, -0,08]

Vignati 1997 - 0,1 (0,06) 7,4% - 0,10 [-0,22, 0,02]

Zinman 1997 - 0,34 (0,11) 4,1% - 0,34 [-0,56, -0,12]

Subtotal (95% CI) 55,2% - 0,07 [-0,16, 0,02]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,01; Chi 2 = 29,05, df = 11 (P = 0,002); Eu 2 = 62% Teste de efeito geral:

Z = 1,52 (P = 0,13) 2> 3 meses

Anderson 1997c - 0,2 (0,14) 2,9% - 0.20 [-0,47, 0,07]

bode 2002 - 0,35 (0,18) 2,0% - 0,35 [-0,70, 0,00]

Ferguson 2001 - 0,2 (0,12) 3,6% - 0.20 [-0,44, 0,04]

Heller 2004 0 (0,06) 7,4% 0.0 [-0.12, 0.12]

Início 2000 - 0,12 (0,05) 8,2% - 0,12 [-0,22, -0,02]

Iwamoto 2001 - 0,24 (0,17) 2,2% - 0,24 [-0,57, 0,09]

Provenzano 2001 - 0,22 (0,11) 4,1% - 0,22 [-0,44, 0,00]

Raskin 2000 - 0,15 (0,07) 6,6% - 0,15 [-0,29, -0,01]

Recasens 2003 - 0,07 (0,37) 0,5% - 0,07 [-0,80, 0,66]

Renner 1999 - 0,13 (0,06) 7,4% - 0,13 [-0,25, -0,01]

Subtotal (95% CI) 44,8% - 0,12 [-0,17, -0,07]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,0; Chi 2 = 7,94, df = 9 (P = 0,54); Eu 2 = 0,0% Teste de efeito

geral: Z = 4,66 (P <0,00001)

Total (95% CI) 100,0% - 0,10 [-0,16, -0,05]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,01; Chi 2 = 39,75, df = 21 (P = 0,01); Eu 2 = 47% Teste de efeito

geral: Z = 3,62 (P = 0,00029)

-1 - 0,5 0 0,5 1

favorece análogos favorece regulares

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Análise 1.4. Comparação 1 pacientes diabicos Tipo 1: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalteradas, 4
Resultado de HbA1c em diferentes análogos de insulina de curta acção: Lispro, Aspart.

Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus

Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada

Resultado: 4 de HbA1c em diferentes análogos de insulina de curta acção: Lispro, Aspart

diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média

IV, aleatória, 95% CI IV, aleatória, 95% CI

1 lispro

Anderson 1997b 0 (0,08) 6,2% 0.0 [-0.16, 0,16]

Anderson 1997c - 0,2 (0,14) 2,9% - 0.20 [-0,47, 0,07]

Annuzzi 2001 - 0,15 (0,08) 6,2% - 0,15 [-0,31, 0,01]

Ciofetta 1999 0,12 (0,28) 0,9% 0,12 [-0,43, 0,67]

Ferguson 2001 - 0,2 (0,12) 3,7% - 0.20 [-0,44, 0,04]

Gale 2000 0,1 (0,09) 5,4% 0,10 [-0,08, 0,28]

Hedman 2001 0 (0,18) 1,9% 0.0 [-0.35, 0.35]

Holleman 1997 0,1 (0,07) 7,1% 0,10 [-0,04, 0,24]

Johansson 2000 - 0,2 (0,1) 4,7% - 0.20 [-0,40, 0,00]

Provenzano 2001 - 0,22 (0,11) 4,2% - 0,22 [-0,44, 0,00]

Raskin 2001 - 0,24 (0,08) 6,2% - 0,24 [-0,40, -0,08]

Recasens 2003 - 0,07 (0,37) 0,5% - 0,07 [-0,80, 0,66]

Renner 1999 - 0,13 (0,06) 8,1% - 0,13 [-0,25, -0,01]

Vignati 1997 - 0,1 (0,06) 8,1% - 0,10 [-0,22, 0,02]

Zinman 1997 - 0,34 (0,11) 4,2% - 0,34 [-0,56, -0,12]

Subtotal (95% CI) 70,3% - 0,11 [-0,18, -0,04]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,01; Chi 2 = 27,45, df = 14 (P = 0,02); Eu 2 = 49% Teste de efeito

geral: Z = 3,05 (P = 0,0023) 2 Aspart

bode 2001 - 0,2 (0,23) 1,3% - 0.20 [-0,65, 0,25]

bode 2002 - 0,35 (0,18) 1,9% - 0,35 [-0,70, 0,00]

Heller 2004 0 (0,06) 8,1% 0.0 [-0.12, 0.12]

Início 2000 - 0,12 (0,05) 9,2% - 0,12 [-0,22, -0,02]

Iwamoto 2001 - 0,24 (0,17) 2,1% - 0,24 [-0,57, 0,09]

Raskin 2000 - 0,15 (0,07) 7,1% - 0,15 [-0,29, -0,01]

-1 - 0,5 0 0,5 1

favorece análogos favorece regulares

( Contínuo . . . )

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(. . . Contínuo)
diferença diferença
Estudo ou subgrupo diferença média (SE) média Peso média

IV, aleatória, 95% CI IV, aleatória, 95% CI

Subtotal (95% CI) 29,7% - 0,11 [-0,19, -0,03]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,00; Chi 2 = 6,22, df = 5 (P = 0,29); Eu 2 = 20% Teste de efeito

geral: Z = 2,83 (P = 0,0047)

Total (95% CI) 100,0% - 0,11 [-0,16, -0,06]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,01; Chi 2 = 33,68, df = 20 (P = 0,03); Eu 2 = 41% Teste de efeito

geral: Z = 4,14 (P = 0,000035)

-1 - 0,5 0 0,5 1

favorece análogos favorece regulares

Análise 1.5. Comparação 1 pacientes diabicos Tipo 1: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalteradas, Resultado 5
de HbA1c em diferentes tipos de desenho de estudo paralelo, estudos: cross-over.

Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus

Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada

Resultado: 5 de HbA1c em diferentes tipos de desenho de estudo paralelo, estudos: cross-over

diferença diferença
Estudo ou subgrupo análogos regular diferença média (SE) média Peso média

N N IV, aleatória, 95% CI IV, aleatória, 95% CI

1 Estudos paralelos

Anderson 1997c 1 1 - 0,2 (0,14) 2,9% - 0.20 [-0,47, 0,07]

bode 2001 1 1 - 0,2 (0,23) 1,3% - 0.20 [-0,65, 0,25]

bode 2002 1 1 - 0,35 (0,18) 2,0% - 0,35 [-0,70, 0,00]

Ciofetta 1999 1 1 0,12 (0,28) 0,9% 0,12 [-0,43, 0,67]

Garg 2005 1 1 0,1 (0,08) 5,8% 0,10 [-0,06, 0,26]

Início 2000 1 1 - 0,12 (0,05) 8,2% - 0,12 [-0,22, -0,02]

Iwamoto 2001 1 1 - 0,24 (0,17) 2,2% - 0,24 [-0,57, 0,09]

Raskin 2000 1 1 - 0,15 (0,07) 6,6% - 0,15 [-0,29, -0,01]

Recasens 2003 1 1 - 0,07 (0,37) 0,5% - 0,07 [-0,80, 0,66]

-1 - 0,5 0 0,5 1

favorece análogos favorece regulares

( Contínuo . . . )

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diferença diferença
Estudo ou subgrupo análogos regular diferença média (SE) média Peso média

N N IV, aleatória, 95% CI IV, aleatória, 95% CI

Subtotal (95% CI) 9 9 30,4% -0,11 [-0,20, -0,02]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,00; Chi 2 = 10,84, df = 8 (P = 0,21); Eu 2 = 26% de Teste para o efeito

geral: Z = 2,38 (p = 0,018) 2 estudos cross-over

Anderson 1997b 1 1 0 (0,08) 5,8% 0.0 [-0.16, 0,16]

Annuzzi 2001 1 1 - 0,15 (0,08) 5,8% - 0,15 [-0,31, 0,01]

Ferguson 2001 1 1 - 0,2 (0,12) 3,6% - 0.20 [-0,44, 0,04]

Gale 2000 1 1 0,1 (0,09) 5,2% 0,10 [-0,08, 0,28]

Hedman 2001 1 1 0 (0,18) 2,0% 0.0 [-0.35, 0.35]

Heller 2004 1 1 0 (0,06) 7,4% 0.0 [-0.12, 0.12]

Holleman 1997 1 1 0,1 (0,07) 6,6% 0,10 [-0,04, 0,24]

Johansson 2000 1 1 - 0,2 (0,1) 4,6% - 0.20 [-0,40, 0,00]

Provenzano 2001 1 1 - 0,22 (0,11) 4,1% - 0,22 [-0,44, 0,00]

Raskin 2001 1 1 - 0,24 (0,08) 5,8% - 0,24 [-0,40, -0,08]

Renner 1999 1 1 - 0,13 (0,06) 7,4% - 0,13 [-0,25, -0,01]

Vignati 1997 1 1 - 0,1 (0,06) 7,4% - 0,10 [-0,22, 0,02]

Zinman 1997 1 1 - 0,34 (0,11) 4,1% - 0,34 [-0,56, -0,12]

Subtotal (95% CI) 13 13 69,6% -0,10 [-0,17, -0,03]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,01; Chi 2 = 28,73, df = 12 (P = 0,004); Eu 2 = 58% Teste de efeito geral:

Z = 2,71 (P = 0,0067)

Total (95% CI) 22 22 100,0% -0,10 [-0,16, -0,05]


Heterogeneidade: Tau 2 = 0,01; Chi 2 = 39,75, df = 21 (P = 0,01); Eu 2 = 47% Teste de efeito

geral: Z = 3,62 (P = 0,00029)

-1 - 0,5 0 0,5 1

favorece análogos favorece regulares

análogos de curta duração de insulina em comparação com insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 78
The Cochrane Collaboration. Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.
Análise 1.6. Comparação 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina contra estruturalmente
insulina inalterada, Outcome 6 episódios de hipoglicemia.

Reveja: análogos de insulina de acção curtos em comparação com a insulina humana regular em pacientes com diabetes mellitus

Comparação: 1 Tipo 1 diabéticos: curto agindo anlogues insulina versus insulina estruturalmente inalterada

Resultado: 6 episódios de hipoglicemia

Diferença Diferença
Estudo ou subgrupo análogos regular média Peso média

N Média (DP) N Média (DP) IV, aleatória, 95% CI IV, aleatória, 95% CI

Anderson 1997b 1008 6,4 (6,35) 1008 7,2 (9,52) 13,9% - 0.80 [ -1.51, -0.09 ]

Anderson 1997c 162 4.4 (6.36) 174 4.5 (5.28) 11.8 % - 0.10 [ -1.35, 1.15 ]

Bode 2002 59 6.7 (5.4) 59 10.5 (8.9) 6.7 % - 3.80 [ -6.46, -1.14 ]

Ciofetta 1999 8 8.1 (2.26) 8 4 (1.41) 9.4 % 4.10 [ 2.25, 5.95 ]

Del Sindaco 1998 12 4.4 (3.8) 12 11 (4.8) 4.8 % - 6.60 [ -10.06, -3.14 ]

Gale 2000 93 2.6 (3) 93 3.1 (4) 12.7 % - 0.50 [ -1.52, 0.52 ]

Garg 2005 286 3.46 (4.11) 278 3.49 (4.16) 13.9 % - 0.03 [ -0.71, 0.65 ]

Renner 1999 113 12.4 (13.9) 113 11 (11.2) 5.1 % 1.40 [ -1.89, 4.69 ]

Schmauss 1998 11 4 (2.98) 11 3.2 (2.32) 8.0 % 0.80 [ -1.43, 3.03 ]

Vignati 1997 379 4.6 (5.5) 379 4.5 (5) 13.7 % 0.10 [ -0.65, 0.85 ]

Total (95% CI) 2131 2135 100.0 % -0.23 [ -1.14, 0.69 ]


Heterogeneity: Tau 2 = 1.45; Chi 2 = 46.68, df = 9 (P<0.00001); I 2 = 81% Test for overall effect: Z =

0.48 (P = 0.63)

-4 -2 0 2 4

Favours analogues Favours regular

Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 79
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Analysis 2.1. Comparison 2 Type 2 diabetic patients: short acting insulin analogues versus structurally
unchanged insulin, Outcome 1 Hba1c.

Review: Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus

Comparison: 2 Type 2 diabetic patients: short acting insulin analogues versus structurally unchanged insulin

Outcome: 1 Hba1c

mean mean
Study or subgroup mean difference (SE) difference Weight difference

IV,Random,95% CI IV,Random,95% CI

Anderson 1997a 0 (0.08) 24.6 % 0.0 [ -0.16, 0.16 ]

Anderson 1997c - 0.2 (0.14) 8.0 % - 0.20 [ -0.47, 0.07 ]

Gallagher 2005 - 0.11 (0.1) 15.7 % - 0.11 [ -0.31, 0.09 ]

Ross 2001 0 (0.14) 8.0 % 0.0 [ -0.27, 0.27 ]

Vignati 1997 0 (0.06) 43.7 % 0.0 [ -0.12, 0.12 ]

Total (95% CI) 100.0 % - 0.03 [ -0.11, 0.04 ]


Heterogeneity: Tau 2 = 0.0; Chi 2 = 2.54, df = 4 (P = 0.64); I 2 = 0.0% Test for overall effect: Z

= 0.84 (P = 0.40)

-1 - 0.5 0 0.5 1

Favours treatment Favours control

Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 80
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Analysis 2.2. Comparison 2 Type 2 diabetic patients: short acting insulin analogues versus structurally
unchanged insulin, Outcome 2 Hypoglycaemic episodes.

Review: Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus

Comparison: 2 Type 2 diabetic patients: short acting insulin analogues versus structurally unchanged insulin

Outcome: 2 Hypoglycaemic episodes

Mean Mean
Study or subgroup analogues regular Difference Weight Difference

N Mean(SD) N Mean(SD) IV,Random,95% CI IV,Random,95% CI

Anderson 1997a 722 3.18 (4.3) 722 3.43 (5.11) 35.2 % - 0.25 [ -0.74, 0.24 ]

Anderson 1997c 145 1.5 (3.9) 150 1.6 (3.67) 11.2 % - 0.10 [ -0.96, 0.76 ]

Herz 2002a 37 0.7 (1.22) 37 1.2 (1.82) 16.8 % - 0.50 [ -1.21, 0.21 ]

Ross 2001 70 1.8 (2.51) 78 1.7 (2.65) 12.1 % 0.10 [ -0.73, 0.93 ]

Vignati 1997 328 1.9 (3.9) 328 1.9 (3.7) 24.7 % 0.0 [ -0.58, 0.58 ]

Total (95% CI) 1302 1315 100.0 % -0.17 [ -0.46, 0.12 ]


Heterogeneity: Tau 2 = 0.0; Chi 2 = 1.70, df = 4 (P = 0.79); I 2 = 0.0% Test for overall effect: Z

= 1.16 (P = 0.25)

-4 -2 0 2 4

Favours analogues Favours regular

APPENDICES

Appendix 1. Search strategy

Electronic searches:

An asterisk (*) stands for any character(s); exp = explodedMeSH; pt = publication type; sh =MeSH subject heading (Medline medical index term); tw = text word.

1. insulin* analog*.tw.
2. insulin* derivat*.tw.
3. short acting insulin*.tw.
4. fast acting insulin*.tw.
5. rapid acting insulin*.tw.
6. novel insulin*.tw.
7. new insulin*.tw.
8. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7

Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 81
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
( Continued)

9. (Lyspro* or Lispro*).tw.
10. (B28 or LysB28 or ProB29).tw.
11. Humalog*.tw.
12. 9 or 10 or 11
13. Novorapid*.tw.
14. (asp* adj B10).tw.
15. (B28-asp* or B28Asp*).tw.
16. (insulin* adj aspart*).tw.
17. 13 or 14 or 15 or 16
18. 8 or 12 or 17
19. exp INSULIN/aa [Analogs & Derivatives]
20. 18 or 19
21. exp diabetes mellitus/
22. diabet*.tw.
23. IDDM.tw.
24. NIDDM.tw.
25. MODY.tw.
26. (late onset adj diabet*).tw.
27. (maturity onset adj diabet*).tw.
28. (juvenil adj diabet*).tw.
29. exp Syndrome X/
30. (syndrome X and diabet*).tw.
31. hyperinsulin*.tw.
32. insulin sensitiv*.tw.
33. insulin* secret* dysfunc*.tw.
34. impaired glucose toleran*.tw.
35. glucose intoleran*.tw.
36. exp Glucose Intolerance/
37. insulin* resist*.tw.
38. (non insulin* depend* or noninsulin* depend* or non insulin?depend* or
noninsulin?depend*).tw.
39. metabolic* syndrom*.tw.
40. (pluri metabolic* syndrom* or plurimetabolic* syndrom*).tw.
41. ((typ* 1 or typ* 2) and diabet*).tw.
42. ((typ I or typ* II) and diabet*).tw.
43. exp Insulin Resistance/
44. (insulin* depend* or insulin?depend*).tw.
45. or/21-44
46. randomized controlled trial.pt.
47. controlled clinical trial.pt.
48. randomized controlled trials.sh.
49. random allocation.sh.
50. double-blind method.sh.
51. single-blind method.sh.
52. 46 or 47 or 48 or 49 or 50 or 51
53. limit 52 to animal
54. limit 52 to human
55. 53 not 54
56. 52 not 55

Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 82
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
( Continued)

57. clinical trial.pt.


58. exp clinical trials/
59. (clinic* adj25 trial*).tw.
60. ((singl* or doubl* or trebl* or tripl*) adj (mask* or blind*)).tw.
61. placebos.sh.
62. placebo*.tw.
63. random*.tw.
64. research design.sh.
65. (latin adj square).tw.
66. 57 or 58 or 59 or 60 or 61 or 62 or 63 or 64 or 65
67. limit 66 to animal
68. limit 66 to human
69. 67 not 68
70. 66 not 69
71. comparative study.sh.
72. exp evaluation studies/
73. follow-up studies.sh.
74. prospective studies.sh.
75. (control* or prospectiv* or volunteer*).tw.
76. cross-over studies.sh.
77. 71 or 72 or 73 or 74 or 75 or 76
78. limit 77 to animal
79. limit 77 to human
80. 78 not 79
81. 77 not 80
82. 56 or 70 or 81
83. 20 and 45 and 82

Search update from 01/10/2003 to 21/09/2005


same search strategy adding the following search terms for glulisine:
1. (Glulisin* or Glulysin*).ti,ab,ot.
2. (Glu*B29 or B29Glu* or (glu* adj1 B29)).ti,ab,ot.
3. Apidra*.ti,ab,ot.
4. 1 or 2 or 3

Appendix 2. Quality of life and treatment satisfaction

Trial Diabetes Method Outcome

Kotsanos 1997 type 1 DQLCTQ improvement in 3 of 34 domains in favour of analogue

Holleman 1997 type 1 PEQ improvement in favour of analogue

Schmauss 1998 type 1 not reported no difference

Johansson 1999 type 1 DTSQ, WBQ no difference in both scores

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Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
( Continued)

Renner 1999 type 1 DTSQ improvement in favour of analogue

Gale 2000 type 1 DTSQ, WBQ no difference in both scores

Home 2000 type 1 DTSQ improvement in favour of analogue (UK-centers)

Bott 2003 type 1 DTSQ, DSQoLS improvement in favour of analogue (german speaking centers of Home
2000)

Ferguson 2001 type 1 DTSQ, HFS no difference in both scores

Annuzzi 2001 type 1 DTSQ improvement in subdomains in favour of analogue

Kotsanos 1997 type 2 DQLCTQ no difference in any of the 34 domains

Ross 2001 type 2 DQOL no difference

Tubiana-Rufi 2004 type 1 (children) not reported parents’ questionnaire: improvements in favour of analogue

Appendix 3. Results of DTSQ (~ no difference, + improvements in favor of analogue treatment)

DTSQ Johansson Renner 1999 Gale 2000 Home 2000 Bott 2003 Ferguson 2001 Annuzzi 2001
domains 1999

Satisfaction with ~ not reported ~ ~ ~ ~ +


current treatment

Unac- ~ not reported ~ ~ ~ ~ not reported


ceptably high
blood sugar

Unacceptably low ~ not reported ~ ~ ~ ~ not reported


blood sugar

Convenience of ~ not reported ~ + + ~ +


treatment

Flexibility of ~ not reported ~ + + ~ +


treatment

Understanding of ~ not reported ~ ~ ~ ~ not reported


diabetes

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Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
( Continued)

Recommendations ~ not reported ~ ~ + ~ not reported


of treatment

Continuation of ~ not reported ~ + + ~ +


treatment

DTSQ TOTAL ~ + ~ + + ~ not reported


SCORE

injection interval 5 vs. 30 i vs. 30 i vs. i i vs. 30 i vs. 30 i vs. 30 i vs. 30


(min.) : analogue
vs. regular

FEEDBACK

Comment to the review by Siebenhofer

Summary

The review concluded that the “patients who received insulin analogues were more satisfied with the treatment mainly due to greater convenience in the timing of
injections”(p4).
This relates to the peculiarity of the study designs of many analog studies: in the control (human insulin) regular groups, an interval of at least 30 minutes was
prescribed between injection and meal intake. However, this interval has never been established on the basis of controlled trials, nor has it been based on insulin
pharmacokinetics of regular insulin in relation to gastrointestinal physiology (meal carbohydrate absorption).

Heinemann (1995) has mentioned that many patients do not use a fixed injection-meal- interval of30 min; moreover, many patients adapt the length of an
injection-meal-interval to the premeal blood glucose level.
Papers concerning injection-meal-interval are scarce, e.g. Sackey AH, Jefferson IG: Interval between insulin injection and breakfast in diabetes. Arch Dis Child
1994;71 :248-250. The patients in this study were in twice daily injections of NPH/Regular mixtures; only 2/64 patients were on intensified insulin therapy using regular
and long acting insulin separately. As a result, the authors found that before breakfast a prolonged injection-meal-interval was advisable (because of the high
prebreakfast blood glucose, due to insufficient insulin dosage during the night). For supper, no such interval was required.

In another study (Kinmonth AL, Baum ill: Timing of pre-breakfast insulin injection and postprandial metabolic control in diabetic children. Br Med J 1980; i: 604-606)
children were investigated on once-daily injection of Monotard + Actrapid before breakfast, starting their day with a pre-breakfast blood glucose of 180 mg/dl! Again,
the recommendation to have a 30 min interval between insulin injection and eating is related only to the breakfast meal (there is no other meal tested), is further
related to non-intensive insulin therapy, and is not related to the speed of regular insulin absorption (as suggested by the promoters of insulin analogues 25 years
later). The same holds true for the study by Lean: t\...:1EJ, Ng LL and Tennison BR: Interval between insulin injection and eating in relation to blood glucose control
in adult diabetics. Br Med J 1985; i: 105-108. Again the study participants were not giving regular insulin separately from basal insulin, but were using twice daily
injections of a mixture of regular and basal (NPH) insulin. The study quality is limited because 225 study patients were studied only by questionnaire, and 11 patients
were studied only at breakfast. The latter showed 1 h pp blood glucose increments between 3.5 and 4.9 mmol/L, and corresponding 2h pp blood glucose increments
between

0.56-1.88 mmol/L, with injection-meal-intervals between 15 and 45 min. Hence, the author’s recommendation that “increasing the interval between insulin injection
and eating to 45 minutes would significantly improve control for at least those patients, who currently delay 15 min or less” is unfounded.

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Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
On the contrary, as Orre-Petterson AC, Lindstrom T, Bergmark Vand Arnqvist HJ (The snack is critical for the blood glucose profile during treatment with regular
insulin pre-prandially. Journal Intern Med 1999; 245:41-45) have shown, “the recommended interval of30 min between insulin injection and meal may be too long”.

Finally, Schemthaner et al. have recently demonstrated that HbAlc deteriorates when analogues are given postprandially (Diabetic Medicine 2004, published just
before the completion of the Siebenhofer-Cochrane review).
Why has the Nielsen B 10Asp study (Diabetologia 1995) not been quoted: this is the only study on insulin analogs (except for Gale et a1. 2000 ) that has been
performed really double blinded without prescribing an injection-meal-interval- there was no greater patient satisfaction with the analogue (neither was it in the Gale
study).
Finally, why has the review on hypoglycaemia by Heinemann (J Diabetes Compl.1999; 13: 105-114) not been quoted? It contains valuable information from hidden
sources.

Reply

Many thanks for your helpful comments on this important topic.


We agree that the comment on “quality of life” in the synopsis is not appropriate and may be misleading for the general reader. There is no conclusive evidence for
requirement of different injection intervals when comparing short acting insulin analogues with regular insulin. We now removed this sentence from the synopsis,
because there is - as shown in table 3 - only one double blinded study (Gale) which did not find any differences in terms of quality of life. As you suggested, we have
included more information on this topic in the discussion section and, for further detailed information for our readers, we used your comprehensive and detailed
comment as a reference.

The study published by Nielson B10Asp. was excluded because, as this analogue is not available on the market, this study does not meet our inclusion criteria.

The review published by Heinemann was cross checked during the process of developing the manuscript. However, no additional “full published” paper could be found,
and no abstracts were considered for our review.

Contributors

Ernst Chantelau, Clinic of Endocrinology, Diabetology and Rheumatology; Heinrich-Heine University Duesseldorf; Germany

WH A T ’ S N E W

Last assessed as up-to-date: 20 September 2005.

Date Event Description

5 November 2008 Amended Converted to new review format.

HISTORY

Protocol first published: Issue 4, 2001

Review first published: Issue 2, 2004

Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 86
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Date Event Description

21 September 2005 New search has been performed This review is an update of the review published in issue 4, 2004 (second
update of the original version).

A highly sensitive search applying the same search strategy as used for the original review
was performed from 01/10/2003 to 21/09/2005 (adding the search terms for glulisine, which is
new on the market) : 386 potentially relevant abstractswere identified and screened for
retrieval. 375of thesewere excluded by consensus. Eleven publications were potentially
appropriate to be included in this systematic review, of which further 4 were excluded by
consensus because of not being randomised, no comparable insulin regimen were used or
analogues were not compared with regular insulin. Finally, seven new studies fulfilled the
criteria to be included into this systematic review. For further details see figure 9 presenting
the flow chart according the QUOROM statement.

After including the 7 new studies in the analyses the conclusion drawn from the first systematic
review remained unchanged

31 December 2003 New search has been performed first update

CONTRIBUTIONSOFAUTHORS

ANDREA SIEBENHOFER: protocol development, quality assessment of trials, data extraction, development of final review, corresponding author.

JOHANNES PLANK: searching for trials, quality assessment of trials, data extraction, development of final review.

ANDREA BERGHOLD: protocol development, data analysis, development of final review.

KLAUS JEITLER: for the update of the review: searching for trials, quality assessment of trials, data extraction

KARL HORVATH: for the update of the review: quality assessment of trials, data extractions, development of final review.

GFRERER ROBERT: searching for trials, quality assessment of trials, data extraction.

NARATHMARKUS: protocol development, correspondance and administration, searching for trials, development of final review.

THOMAS R PIEBER protocol development, quality assessment of trials, development of final review.

Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (Review) Copyright © 2009 The Cochrane 87
Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
DECLARATIONSOFINTEREST

The research group performed several studies in short and long acting insulin analogues with the companies Aventis, Eli Lilly, Novo Nordisk. TR Pieber was and is
currently a paid consultant for these companies.

SOURCESOFSUPPORT

Internal sources

• Department of Internal Medicine, University Hospital Graz; Institute for Medical Informatics, Statistics and Documentation; University of Graz, Austria.

External sources

• No sources of support supplied

INDEXTERMS

Medical Subject Headings (MeSH)

Diabetes Mellitus, Type 1 [blood; ∗ drug therapy]; Diabetes Mellitus, Type 2 [blood; ∗ drug therapy]; Glycated Hemoglobin A [metabolism]; Hypoglycemic Agents [ ∗ therapeutic
use]; Insulin [analogs &derivatives; ∗ therapeutic use]; Insulin Aspart; Insulin Lispro; Randomized Controlled Trials as Topic

MeSH check words

Humans

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Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

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