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Relato de caso: Aspectos clínicos e fisiopatológicos da síndrome

de Gitelman – três casos
Terezinha Mazzeo, José Roberto Boselli Junior, Janine Ruth Barnett, Areuza Célia A
Vianna, Anuar Michel Matni, Vinícius DA Delfino e Altair Jacob Mocelin

Resumo

As diferenças entre a síndrome de Gitelman e a síndrome de Bartter têm sido

bastante discutidas na literatura médica, tanto no que diz respeito aos recentes
conhecimentos da área molecular e genética quanto aos aspectos laboratoriais.
São apresentados os casos de três irmãos com alcalose metabólica hipocalêmica
associada às alterações clássicas da síndrome de Gitelman: hipomagnesemia e
hipocalciúria. Os autores fazem uma revisão de aspectos fisiopatológicos e
terapêuticos das duas síndromes e sugerem a lembrança da síndrome de
Gitelman no diagnóstico diferencial das hipocalemias.

Hospital Evangélico de Londrina, Londrina,
PR, Brasil
Endereço para correspondência:
Terezinha Mazzeo
Instituto do Rim
Av. Bandeirantes, 804
86010-010 Londrina, PR
Fax: (0xx43) 321-1824
Hipocalemia. Hiperaldosteronismo.
Doença de Bartter. Alcalose.
Hypokalemia. Hyperaldosteronism.
Bartter’s disease. Alkalosis.
)>IJH=?J
The differences between Gitelman´s and Bartter´s syndromes have been a matter
of debate on medical publications, either regarding the recent advances in their
molecular and genetic aspects or in their laboratorial findings. We report the cases
of three siblings with hypokalemic metabolic alkalosis and two other disturbances
which are considered to be classical findings of Gitelman´s syndrome:
hypomagnesemia and hypocalciuria. A review is made on physiopathologic and
therapeutic aspects of both syndromes and it is suggested that Gitelman´s syndrome
should be included in the differential diagnosis of hypokalemia.

Introdução Em artigo de revisão recente, Károlyi et al1 suge-

Desde a descrição de três casos de alcalose meta-
bólica hipocalêmica e hiperaldosteronismo associados
a hiperplasia do aparelho justaglomerular por Bartter
et al, em 1962, e a adição de hipomagnesemia e hipo-
calciúria a esse quadro por Gitelman et al em 1966,
têm sido freqüentes os relatos das duas síndromes,
embora, muitas vezes, as características clínicas e labo-
ratoriais não permitam a distinção entre elas. Na verda-
de, muitos autores consideram a segunda uma variante
clínica mais branda daquela descrita inicialmente.1-3
rem que as síndromes “Bartter-like” podem ser subdi-
vididas, quanto à forma clínica, em três subtipos: sín-
drome de Bartter neonatal (síndrome da
hiperprostaglandina E), síndrome de Bartter clássica e
síndrome de Gitelman.
A forma neonatal se apresenta com sintomas bas-
tante graves relacionados a poliúria (polidrâmnio com
conseqüente prematuridade), depleção grave e febre
(altas concentrações de prostaglandina E2 sistêmica).
O comprometimento da função renal ocorre por nefro-
calcinose secundária a hipercalciúria.1,3
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Mazzeo T et al. – Síndrome de Gitelman: fisiopatologia e clínica

Na forma clássica da síndrome de Bartter, geral-
mente identificada na infância e adolescência, os aco-
metidos apresentam-se com alcalose metabólica hipo-
calêmica associada a déficit de crescimento e atraso no
desenvolvimento, perda renal de sal, vômitos, fraque-
za muscular, tetania e convulsões. Nefrocalcinose é rara.
Casos oligossintomáticos podem ser diagnosticados
ocasionalmente por exames laboratoriais.3
A síndrome de Gitelmam é geralmente assintomáti-
ca ou apresenta-se com episódios transitórios de fadi-
ga, fraqueza e paralisias musculares ou tetania.
Visando chamar a atenção para a inclusão do diag-
nóstico da síndrome de Gitelman na investigação etio-
lógica dos pacientes com hipopotassemia, apresenta-
se os casos de três irmãos portadores desta síndrome,
acompanhados no Hospital Universitário Regional do
Norte do Paraná e no Instituto do Rim de Londrina, PR.
Relato dos casos
Caso 1
Paciente de 46 anos, sexo masculino, admitido no
Pronto-Socorro do Hospital Universitário de Londrina,
PR, com quadro de paralisia flácida generalizada, in-
terpretada inicialmente como síndrome de Guillain-
Barré. Crises de fraqueza muscular já haviam ocorrido
outras vezes nos últimos seis anos. Não havia uso de
diuréticos, laxativos ou quaisquer outras drogas. Na
admissão, apresentava-se sem alterações no crescimen-
to/desenvolvimento, hidratado, com pressão arterial de
110/70 mmHg e força muscular diminuída acentuada-
mente. Os exames laboratoriais indicavam hipocale-
mia, hipomagnesemia e alcalose metabólica (Tabela
1). A função renal era normal. Iniciada a investigação,
foram observados também hipocalciúria e níveis nor-
mais de magnésio urinário (Tabela 2). A atividade de
renina e a aldosteronemia estavam aumentadas (Tabe-
la 1). O tratamento foi realizado com reposição de
potássio, indometacina (150 mg/dia) e espironolacto-
na (200 mg/dia), com remissão dos episódios de fra-
queza muscular mas persistência da hipocalemia, com
níveis variando de 1,9 mEq/l a 2,9 mEq/l.
Caso 2
Mulher, 58 anos, com quadro de fraqueza muscu-
lar episódica, sendo tratada pela neurologia como pa-
ralisia periódica familiar. Assintomática no período in-
tercrises. Negava uso de diuréticos e laxativos. Ao exame
físico, crescimento/desenvolvimento normais, pressão
arterial de 110/70 mmHg, hidratado, com fraqueza
muscular discreta e reflexos neurológicos normais. A
creatinina sérica era normal, com alcalose metabólica
hipocalêmica, hipomagnesemia e hipocalciúria (Tabe-
las 1 e 2). Apesar da atividade da renina plasmática
estar no limite superior da normalidade, havia hiperal-
dosteronismo (Tabela 1). O tratamento foi instituído
com reposição de potássio e indometacina em doses
que variaram de 25 mg/dia a 100 mg/dia, porém sem

Tabela 1
Dosagens de eletrólitos, aldosterona e atividade de renina plasmática nos três casos de alcalose hipocalêmica estudados

Substância Caso 1 Caso 2 Caso 3 Referências

K+ (mEq/l) 1,50 2,80 2,10 3,50–5,00
Cl- (mEq/l) 92,00 103,00 105,00 95,00–110,00
Mg++ (mg/dl ) 1,70 1,70 1,70 1,90–2,50
Ca++(mg/dl ) 9,00 9,00 8,30 8,80–11,00
HCO3- (mEq/l ) 31,00 32,80 31,20 23,00–25,00
Aldosterona (ng/dl) 28,00 47,10 40,00 4,00–19,00
Atividade de renina (ng/ml/h) 21,43 3,56 13,70 0,30–3,50

Tabela 2
Dosagens de eletrólitos em amostras de urinas de 24 horas nos três casos de alcalose hipocalêmica estudados
Eletrólito Caso 1 Caso 2 Caso 3 Referência
K+ (mEq/l) 43,80 84,00 32,00 25,00–135,00
Na (mEq/l) 334,00 98,00 150,00 40,00–220,00
Cl- (mEq/l) 261,00 125,00 --- 170,00–254,00
Ca++ (mg/Kg) 1,16 0,12 1,35 2,00–4,00
Mg++ (mg/dl) 7,00 58,00 41,00 48,00–152,00
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Mazzeo T et al. – Síndrome de Gitelman: fisiopatologia e clínica
normalização do potássio sérico (níveis entre 2,7 mEq/
l e 3,1 mEq/l), mesmo após a associação de espirono-
lactona (50 mg/dia).
Caso 3
Homem de 43 anos, assintomático, procurou nefro-
logista pela história de potássio baixo no sangue identi-
ficada em dois de seus irmãos. Neste caso, ao contrário
dos dois anteriores, o paciente, apesar da hipocalemia
significativa, encontrava-se completamente assintomáti-
co. A pressão arterial era normal (110/75 mmHg) e o
paciente estava hidratado. O eletrocardiograma demons-
trava achatamento da onda T. O teste ergométrico reali-
zado não revelou qualquer tipo de arritmia. A tolerância
à glicose e a função renal eram normais. Constatou-se
ainda alcalose metabólica hipocalêmica com hipomag-
nesemia e hipocalciúria, além do hiperaldosteronismo e
da atividade aumentada de renina plasmática. As princi-
pais justificativas neste caso para a instituição do trata-
mento foram os possíveis riscos de arritmia ventricular e
de nefropatia hipocalêmica.4 O paciente foi tratado ini-
cialmente com reposição de potássio oral, sem sucesso.
Quando se adicionou espironolactona, houve normali-
zação do potássio sérico. Quando o paciente parou, sem
orientação médica, de tomar espironolactona por gine-
comastia dolorosa, o potássio retornou aos valores pré-
tratamento (Figura).
Comentários
A hipocalemia e a alcalose metabólica, somadas à
hipomagnesemia e à hipocalciúria, que podem se apre-
Figura – Variação do potássio sérico em função do uso de espironolactona
(Caso 3)
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sentar clinicamente com quadros variando de fraqueza
até paralisia muscular, caracterizam a síndrome de Gi-
telman. Na maioria das vezes, o curso clínico é de mani-
festações leves, sendo diagnosticado em adultos oligo
ou assintomáticos em investigação de hipocalemia.
Os casos apresentados ilustram um quadro de tubu-
lopatia familial acometendo indivíduos na idade adulta
sem comprometimento no desenvolvimento físico ou
mental. O diagnóstico de Gitelman pode ser firmado com
base nestas características clínicas e na ocorrência de hi-
pomagnesemia e hipocalciúria. Além dos casos, uma irmã
mais nova dos pacientes relatados, assintomática, apre-
senta potássio sérico na faixa de 3,2 mEq/l a 3,5 mEq/l.
Há ainda três irmãos mais velhos, assintomáticos, os quais
foram convocados para investigação mas, por motivos
diversos, não compareceram. Um quarto irmão, também
mais velho, faleceu de causa não relacionada.
As principais características laboratoriais que distin-
guem a síndrome de Gitelman da de Bartter são a hipo-
magnesemia e a hipocalciúria presentes na primeira.5
Há quem diga, no entanto, que nem sempre o achado
de hipocalciúria permite a distinção entre as síndromes.6
A hiperplasia do aparelho justaglomerular não é
patognomônica da síndrome de Bartter ou de Gitel-
man, podendo ser encontrada na hipocalemia crônica/
diminuição do volume circulante efetivo, que ocorre,
por exemplo, com o uso indiscriminado de diuréticos
ou laxativos.3
Os pacientes 1 e 2 apresentaram episódios de fraque-
za muscular associados à redução no potássio sérico, na
ausência do uso de medicamentos promotores de hipo-
calemia. O paciente 3, embora com importante hipocale-
mia, encontrava-se completamente assintomático, refle-
tindo a capacidade de adaptação do organismo à
hipocalemia crônica. Todos os acometidos mostraram bom
desenvolvimento físico e o aparecimento dos sintomas
ocorreu na idade adulta. Tanto a pressão arterial quanto a
função renal mantiveram-se dentro dos padrões da nor-
malidade e nenhum edema ou depleção foi constatado.
Discussão
As síndromes de Gitelman e de Bartter são classica-
mente descritas como autossômicas recessivas, embo-
ra seja possível a herança dominante com penetrância
variável.1 As mutações genéticas responsáveis pelas al-
terações nas proteínas transportadoras estão localiza-
das no braço longo do cromossomo 15 na síndrome de
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Mazzeo T et al. – Síndrome de Gitelman: fisiopatologia e clínica
Bartter,1 enquanto que o defeito em Gitelman apresen-
ta grande heterogeneidade, com diferentes mutações
identificadas no braço longo do cromossomo 16.2,3
Foi demonstrado que a maioria dos doentes com
síndrome de Gitelman são heterozigotos, tendo sido
encontrados até três alelos mutantes numa mesma fa-
mília acometida, levantando-se a hipótese de que a
mutação do gene que codifica o co-transportador de
sódio e cloro (NCCT) possa ser comum na população
(prevalência de até 1%) e estar implicada na ocorrên-
cia de hipocalemia secundária ao uso de diurético.7
Considera-se, também, que os portadores de fenótipos
mutantes de NCCT sejam, de certo modo, protegidos
de hipertensão arterial.7
A ausência de hipertensão arterial na vigência de
um estado de excesso de mineralocorticóide parece
ser atribuível à liberação aumentada do óxido nítrico
pelas células endoteliais8 associada ao efeito de deple-
ção do espaço extra-celular, “down-regulation” dos
receptores de angiotensina II e níveis elevados de pros-
taglandinas vasodilatadoras, calicreína e cininas.3
As bases fisiopatológicas da síndrome de Bartter es-
tão relacionadas com defeitos em transportadores tran-
sepiteliais para o NaCl na porção espessa da alça de
Henle ascendente. Já foram determinadas alterações em
três proteínas como causa desta disfunção tubular renal:
1. proteína transportadora furosemida sensível Na+-K+-
2Cl- (NKCC2);6,7,9
2. canal apical de K+ regulado por ATP (ROMK);7
3. canal baso-lateral de Cl- rim-específico (Cl-C-Kb).1,3
Na síndrome de Gitelman, especificaram-se altera-
ções na proteína que faz o co-transporte de NaCl (NCCT)
localizada no túbulo contorcido distal (TCD).10,11
Os mecanismos precisos que produzem hipocalci-
úria e hipomagnesemia na síndrome de Gitelman ain-
da são desconhecidos.
A hipocalciúria parece estar relacionada com a al-
teração do NCCT no TCD, promovendo diminuição da
absorção de NaCl neste segmento. Por outro lado, o
efluxo de Cl- da célula tubular para o interstício está
patente – via canais de Cl- da membrana baso-lateral –
tornando o meio intracelular hiperpolarizado e produ-
zindo o gradiente que favorece o influxo de Ca++ pelos
canais apicais da membrana.3
Sabe-se que cerca de 60% do magnésio (Mg++) é
reabsorvido na porção espessa da alça de Henle e
somente 5% a 10% da reabsorção ocorre no TCD em
condições normais. Na síndrome de Bartter, na qual
há prejuízo de absorção na alça de Henle, a carga de
43
Mg++ apresentada ao TCD é maior. A absorção do
Mg++ no segmento distal do néfron é estimulado por
depleção de volume, alcalose metabólica e vasopres-
sina. Deste modo, acredita-se que a moderada perda
de sal que ocorre na síndrome de Bartter seja a res-
ponsável pela manutenção da normomagnesemia,
enquanto que a depleção em menor proporção da
síndrome de Gitelman promova magnesiúria mais
importante.3 Acredita-se ainda que nesta síndrome,
o defeito no NCCT promova diretamente perda de
Mg++ associada ao transporte de sódio.3 A modula-
ção deste mecanismo parece ser dependente da con-
centração intracelular de Mg++ que regula o número
de canais deste íon na membrana luminal do seg-
mento cortical ascendente da alça de Henle.12 A au-
sência de hipermagnesiúria nos casos relatados pode
ser, portanto, secundária à maior reabsorção de Mg++
na alça de Henle como tentativa de compensar a
perda distal do cátion. Desta forma, entende-se que
o paciente 1 tenha resposta tubular adequada à hi-
pomagnesemia, ao contrário dos outros dois que
apresentam níveis urinários de Mg++ inapropriada-
mente dentro ou próximo da normalidade. É tam-
bém descrita a possibilidade de ocorrência de pene-
trância variável de um gene mutante que promoveria
heterogeneidade nos achados de hipocalciúria e hi-
pomagnesemia dentro da Síndrome de Gitelman.6
Em artigo de revisão,13 Scheinman et al. fornecem
descrição gráfica de excelente qualidade dos mecanis-
mos fisiopatológicos básicos que determinam as alte-
rações acima descritas.
O tratamento da síndrome de Gitelman baseia-
se na reposição de potássio, podendo utilizar-se
diuréticos poupadores de potássio (espironolactona,
amilorida ou triantereno) quando há persistência da
hipocalemia apesar da reposição oral. O uso destas
drogas visa exclusivamente adequar o balanço total
de potássio e não interfere diretamente nos passos
fisiopatológicos acima descritos. Além da reposição
de potássio, faz-se necessária a suplementação do
magnésio que, além de corrigir o déficit, facilita a
correção da hipocalemia. O uso de inibidores da ci-
clooxigenase é classicamente proposto nas síndro-
mes de Bartter e de Gitelman,4 tendo sido indicado,
em 1992, para o tratamento de dois dos casos aqui
relatados. A demonstração por Luthy,14 em 1995, de
níveis urinários normais de PGE2 nos pacientes com
Gitelman, fez com que a indicação para o uso destas
drogas ficasse restrito aos portadores de Bartter.
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Mazzeo T et al. – Síndrome de Gitelman: fisiopatologia e clínica
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