UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE / FACULDADE DE FARMÁCIA

DEPARTAMENTO DE FÁRMACOS E MEDICAMENTOS

RELATÓRIO FINAL DE AULA PRÁTICA

QUÍMICA FARMACÊUTICA MEDICINAL – CURSO NOTURNO (2/2017)

NATHÁLIA MORAES SOUZA

NOME:
THAÍS MARA DA SILVA

113209240
DRE: TURMA: ( )A (X )B

DATA: 30/11/2017

FÁRMACO: PENCICLOVIR
 O fármaco em estudo é o Penciclovir. O penciclovir possui como nome
IUPAC: 2-amino-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]-3H-purin-6-one e a
molécula não possui centro quiral. O fármaco (Figura 1 e Figura 2) é o
metabolito ativo do produto oral famciclovir e possui uso tópico e oral. O
fármaco foi desenvolvido para
tratamento Herpes Zoster e
Herpes genital. O penciclovir
interrompe a multiplicação viral
do herpes pois, inibe a ação da
DNA polimerase viral.
O penciclovir é um derivado de
guanina acíclico sintético e seu
principal mecanismo de ação é:
penciclovir é fosforilado por
timidina quinase viral e é
convertido por quinases celulares no metabolito ativo posteriormente, o
trifosfato de penciclovir, que inibe competitivamente a polimerase viral,
bloqueando a ligação do substrato de desoxiguanosina trifosfato. Como
resultado, a síntese e replicação do DNA viral do herpes são inibidas
seletivamente.

Figura 1: Penciclovir-Estrutura 2D
Figura 2: Penciclovir-
Estrutura 3D

Sugere-se que o farmáco se

liga com a DNA polimerase viral
através de ligações com os resíduos
de Glutamato83, Arginina176, Arginina163 e Glutamato125 da polimerase.
 Figura 3: PDBview das interações alvo-farmáco.
O Penciclovir pode realizar diversas reações com seu alvo. É um
fármaco que possui em sua estrutura um anel aromático, sendo este uma
possibilidade para que ocorra uma interação do tipo cátion - π, com
aminoácidos básicos como histidina, lisina ou arginina agindo como cátions que
poderiam interagir com os elétrons π do fármaco. O sistema aromático
apresentaria carga parcial negativa devido elétrons do sitema π, onde o cátion
se aproximaria desses elétrons fazendo esse tipo de interação.
Seria possível também a interação do tipo emparelhamento – π, onde
poderiam acontecer aproximação de um hidrogênio do anel com os elétrons
presentes em outro anel, onde os aminoácidos responsáveis por esse
interação poderiam ser triptofano, fenilalanina ou tirosina.
É possível realizar 14 ligações de hidrogênio devido a presença do
grupamento hidroxila e carboxila, além da ligação nos nitrogênios doadores de
elétrons. As ligações de hidrogênio podem ocorrer com resíduos de triptofano,
asparagina,
glutamina,
serina e
treonina.
 Figura 4: Possíveis Interações Fármaco-alvo

O Penciclovir não é metabolizado por reações de Fase 1, tendo como

metabolitos, moléculas oriundas de reações de fosforilação, glucoridação e
sulfatação. O penciclovir é formado através da metabolização do famciclovir
por ação de esterases. Após a administração oral, o famciclovir é desacetilado
e oxidado para formar penciclovir. Essas reações são realizados por esterases
são capazes de retirar o grupamento éster acetílico . Os metabólitos inativos
incluem 6-deoxi penciclovir, penciclovir monoacetilado e penciclovir
monoacetilado 6-desoxi (5%, <0,5% e <0,5% da dose na urina,
respectivamente). Pouco ou nenhum famciclovir é detectado no plasma ou na
urina. Um estudo in vitro usando microssomas de fígado humano demonstrou
que o citocromo P450 não desempenha um papel importante no metabolismo
do famciclovir. A conversão de 6-deoxi penciclovir em penciclovir é catalisada
por aldeído oxidase. Pela ação de aldeído oxidase, ocorre a conversão do
grupamento 2-amino purina em uma porção guanidínica. Abaixo, segue a
comparação MetaPrint2D do farmáco e do pró fármaco.
Figura 5: Estrutura 2D - Penciclovir Figura 6: Estrutura 2D - Famciclovir

Avaliou-se os riscos toxicológicos do fármaco e do pró-fármaco,

considerando os resultados do programa admetSAR. Os parâmetros são:
carcinogênese, toxicidade de AMES, toxicidade em peixe, toxicidade em
abelhas, biodegradação, toxicidade em Tetrahymena Pyriformis e toxicidade
aguda oral.
O fármaco apresenta baixa risco em todos os parâmetro analisados. Em
contra partida o pró-fármaco possui alta toxicidade nos seguintes parâmetros:
toxicidade em peixes e toxicidade em Tetrahymena Pyriformis.
Afim de melhorarmos a estrutura do fármaco, foi proposto uma
modificação seguindo um bioisosterismo clássico monovalente, Foram
realizadas substituições das hidroxilas por aminas. Estas aminas estão ligadas
ao fármaco por meio de ligações covalentes simples, caracterizando a
monovalência. As modificações propostas não alteram os tipos de ligações já
realizadas pelo penciclovir.
O penciclovir possui LogP -0,86, enquanto a molécula proposta possui
LogP -1,15, ou seja, não possui diferenças significativas enquanto ao LogP. O
mesmo observa-se para os parâmetros de toxicidade já mencionados, os
mesmos não foram alterados com as modificações propostas.

C1=NC2=C(N1CCC(CN)CN)NC(=NC2=O)N SMILE

http://www-
metaprint2d.ch.cam.ac.uk/metaprint2d/metaprinter/C1%3DNC2%3DC
%28N1CCC%28CN%29CN%29NC%28%3DNC2%3DO
%29N;model=HUMAN+(Metabolite+2010.2);config=DEFAULT

Referências

http://www.uricer.edu.br/site/pdfs/perspectiva/133_263.pdf
http://www.dst.uff.br/revista24-4-2012/8Herpes%20Simples%20Atualizacao
%20Clinica.pdf
http://www.metaprint2d.ch.cam.ac.uk/metaprint2d/metaprinter/C1%3DNC2%
3DC%28N1CCC%28CO%29CO%29NC%28%3DNC2%3DO
%29N;model=ALL+(Metabolite+2010.2);config=DEFAULT
https://spdbv.vital-it.ch/disclaim.html#

https://www.rcsb.org/pdb/ngl/ngl.do?pdbid=1KI3&bionumber=1

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4725#section=Drug-Labels-for-
Ingredients