Ministério da Educação

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ

Setor de Ciências da Saúde
UFPR Departamento de Farmácia
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica
PR

HISTAMINA E AGENTES ANTI-HISTAMÍNICOS

Introdução

- Histamina: Importante mensageiro químico que leva informações de uma célula a

outra e está envolvida em uma variedade de ações complexas, tais como reações
antígeno-anticorpo, estímulo da secreção gástrica das células parietais, e também
presente no SNC (papel parecido com o de um neurotransmissor ou neuromodulador:
estado de alerta, liberação hormonal, glicogenólise cerebral, fome, sede,
características sexuais, funções autonômicas, analgesia).

- Presente no ergot (Claviceps purpurea), plantas, venenos, bactérias, todos os órgãos

e tecidos humanos.


4 ou 5 NH2
Na NH2 NH2
a N
H
N
N N
N (tele)
H N N
N (pros) H tautômero N-H
tautômero N-H

- Histamina = 1H-imidazol-4-etanamina, -aminoetilimidazol, 2-(imidazol-4-il)etilamina

ou 2-(4-imidazolil)etilamina

- Biossíntese: descarboxilação do aminoácido histidina.

NH2 histidina NH2

N descarboxilase N

N COOH N
H H

- Estocagem: mastócitos e basófilos, na forma inativada, ligada aos complexos

heparina-proteína, em grânulos de armazenamento.

- Liberação: resulta de uma reação antígeno-anticorpo inicializada por diferentes

estimulantes. Ex: venenos, toxinas, enzimas proteolíticas, detergentes, alimentos,
agentes químicos diversos. Cascata: 1a exposição ao agente alergênico: produção de
IgE, que se liga na parede celular de mastócitos e basófilos; 2a exposição: IgE +
antígeno  ativação da fosfolipase C  geração de fosfato de inositol-1,4,5-
tris(diidrogenio) (ITP) e diacilgliceróis (DAG)  aumento do Ca2+ intracelular 
liberação do conteúdo dos grânulos de secreção por exocitose.

1
- Receptores:
H1 (1966): estimula a contração do músculo liso, tais como intestino, útero e
brônquios; relaxamento de capilares, resultando no aumento da
permeabilidade (edema). Ligado à proteína G/fosfolipase C  aumento
de trifosfato de inositol (ITP) e diacilgliceróis (DAG), segundos
mensageiros celulares
H2 (1972): aumento da secreção gástrica. Ligado à proteína Gs/adenilato ciclase 
aumento do AMPc, segundo mensageiro.
H1 + H2: hipotensão, resultante da dilatação vascular.
H3 (1987): SNC e órgãos periféricos. É proposto funcionar como um auto-receptor
neural, servindo para modular a síntese e liberação de histamina no SNC.

Interação Histamina-Receptor:

- Formas iônicas da histamina:

+ +
NH3 + NH3 +
NH2 + NH2
-H -H -H
HN +
NH N N N N N - N
H H
pKa1 = 5,8 pK a3 = 14 ânion
dicátion pKa2 = 9,4 não carregada
monocátion

- No pH fisiológico, a principal forma é a monocatiônica (cerca de 96%).

2
- Conformações da forma monocatiônica:
H + H
H -
N N N
N H N
+ N
H
NH3 H N
H N H + H
H H + H
HN N H
H H H H
H H H
H
NH3
+
Ligação de H Atração eletrostática
Repulsão estérica (anel de 6) (anel de 6)
Conformação anti

Conformação sin-clinal
Receptor H1 e H2

Receptor H3

- Metabolismo da histamina:

S-adenosil- S-adenosil-L-
L-metionina homocisteína
NH2 NH2 H
H3C diaminoxidase H3C
HN N ou MAO N

N histamina imidazol N- N N O
metiltransferase
N-metil-histamina 1-metil-4-imidazolacetaldeído

diaminoxidase
(DAO)
xantinoxidase

H
HN H3C OH
N
N O
4-imidazolacetaldeído N O
ácido 1-metil-4-imidazolacético
xantinoxidase

HO OH
OH N
conjugação com ribose O
HN - H2O
N O
N O
ácido 4-imidazolacético
OH OH
- Histamina não tem aplicação terapêutica (usada principalmente como agente de
diagnóstico para teste de ação secretória do estômago, no diagnóstico do
feocromocitoma e como controle positivo no teste de alergia dérmica).

3
 Agonistas da histamina

+
NH3

N+ - + + CH3
N H . 2 Cl N N -
. 2 Cl
H
H H H

Cloridrato de betazol Cloridrato de betaistina

(agente de diagnóstico) (doença de Meniere: aumenta
a microcirculação)

NH
CH3
HN N

Na-metilistamina
mais ativos que a histamina
CH3 como estimulantes da secreção
gátrica em cães
N
CH3
HN N

Na,Na-dimetilistamina
Doença de Meniere

Agentes antialérgicos (antagonistas H1)

- 1933: Fourneau e Bovet (Instituto Pasteur) verificaram que o piperoxam protegia

animais de sofrerem espasmos bronquiais provocados por histamina vaporizada 
início da pesquisa de anti-histamínicos H1.

O
N

O
Piperoxam
Relação estrutura-atividade dos anti-histamínicos H1:

X R
R' N
R

X = N (etilenodiaminas), C (propilaminas), C-O (etanolaminas),

1. Quanto maior o efeito dos fatores que favorecem a conformação anti, maior o efeito
anti-histamínico H1
2. N terciário (pKa entre 8,5 e 10)
3. R = CH3, normalmente
4. No de C = 2 ou 3 (5 a 6 Å)
5. R’= grupos volumosos e eletronegativos (, piridina). Essencial para atividade em H1.
Os dois arilas não podem ser coplanares.

4
6. Cl ou Br na posição para no anel aumenta o efeito
7. Isômero onde X = C-O, S mais ativo que R

CH3
H
H3C N S
+
N
H3C
O O H

H H H H
prometazina
H H H H
+ +
N N
H3C H H3C H
CH3 CH3
difenidramina fluoreno

5
 Antagonistas H1 de primeira geração

1. Derivados etanolamínicos (aminoalquiléteres)

Estrutura geral (X = C-O):

Ar R

N
Ar' O R'

Exemplos:

CH3 N
N
N
N H Cl
O N+ N
O N- N O O

R
R = H difenidramina CH3
R = Br bromodifenidramina dimenidrinato Cl carbinoxamina

N CH3
CH3 N
CH3 CH3
N
O N O
O CH3
CH3
Cl
doxilamina clemastina difenilpiralina

Usos: casos de náuseas, insônia, reações anafiláticas

Efeitos colaterais: sedação e sono

2. Derivados etilenodiamínicos

Estrutura geral (X = N):

R

Ar N
N R'

Ar'

Exemplos:
N N
N
N N
N
N N

fembenzamina H3CO
(1o utilizado na clínica médica) tripelenamina pirilamina (mepiramina)

6
 N
N N
N N
N N N

HN
S S

metapirileno antazolina tenaldina

Usos: distúrbios alérgicos, antieméticos, adjuvante à anestesia geral.

CH3
N
N
N N
S

tenaldina
Fembenzamina (único potente antagonista H 1
(1o utilizado na clínica médica) quando os N são separados por 3 C)

3. Derivados piperazínicos (ciclizinas)

Estrutura geral (X = N):

N N R'

X
Exemplos:

N N
N N N N

R R = H ciclizina
R = Cl (clorciclizina) Cl buclizina C(CH3)3 Cl meclizina CH3

Usos: náuseas e vômitos.

7
 4. Derivados propilamínicos

Estrutura geral (X = C):

R

Ar N
R'

Ar'
Exemplos:
N N
N
N

R
H3C
R = H feniramina CH3
R = Cl clorfeniramina (dexclorfeniramina)
R = Br bromfeniramina (dexbromfeniramina) triprolidina dimetindeno

Usos: processos alérgicos

Efeitos colaterais: sedação e sono (em menor proporção)

5. Derivados tricíclicos

X X
N(CH3)2 N(CH3)2
antagonista H 1 clássico
antagonista H 1 tricíclico
Y = C, heteroátomo, -CH=CH-,
-CH 2-X-, etc

Y = S e X = N  fenotiazinas (Halpern, 1945)

Estrutura geral:
S

N
R
N
R' N

R" CH3
fenotiazinas dibenzocicloheptenos/heptanos

8
Exemplos:
S

S S
N

N N N
CH3 CH3
N N
CH3 CH3 N

CH3 CH3 CH3

prometazina isotipendil pimetixeno

N N

CH3 CH3
ciproheptadina azatadina

Antagonistas H1 de segunda geração

C(CH3)3
C(CH3)2COOH

N
N
OH OH
OH OH

terfenadina fexofenadina

Cl
N
N
HOOC N N N

HN N

OCH
3

COOCH2CH3
astemizol
acrivastina CH3 loratadina F

9
10
 Agentes antiúlceras (antagonistas H2)

Célula Parietal

gastrina G

[Ca++]

acetilcolina M2 H+ H+
ATPase
K+ K+

histamina H2 [AMPc]

Diagrama simplificado da célula parietal gástrica ilustrando a secreção de ácido e

seus hormônios regulatórios (Spencer, C. M. e Faulds, F. Drugs, 48:405, 1994).

Estrutura geral:
Cadeia flexível Grupo polar
Anel heteroaromático
(ex: metiltioetil) (ex: análogos da
substituído básico
ou sistema aromático uréia neutros)

Exemplos:
CH3

H H
HN N NHCH3 N NHCH3
S S
N
N O
N
C O2 N
cimetidina N ranitidina

S
H
N S NH2 S N NHCH3
N S

N N
N
SO2NH2 O2 N
famotidina nizatidina

Outros agentes anti-úlcera

Inibidores da bomba de prótons

OCH3 OCH2CF3

H3C CH3 CH3

O O
H H
S N S N
N N
N N

omeprazol
OCH3 lansoprazol

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Complexação química
CH2OR

O H CH2OR
O
OR
RO

OR
CH2OR
OR OR
R = SO3[Al2(OH)5.(H2O)2]
sucralfato

Prostaglandinas
O
COOH

CH3

OH
HO
misoprostol

Ligantes de receptores H3

N
H H H NH
N NHCH3 N N
HN HN S

N S N NH
burimamida (antag. H2 e H3) impromidina (ag. H2 e antag. H3)

N N
H S NH2
HN
HN
N NH
N tioperamida (antag. H3) imetit (ag. H3)

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