Enfermedades de las mitocondrias: neuropatía óptica hereditaria de
Leber
La enfermedad
La neuropatía óptica hereditaria de
Leber (NOHL) es una enfermedad
hereditaria poco frecuente que causa
ceguera como consecuencia de la
degeneración del nervio óptico.
La pérdida de la visión suele ocurrir
entre los 15 y los 35 años, y
generalmente es la única
manifestación de la enfermedad. No
todos los individuos que heredan los
defectos genéticos responsables de
la NOHL desarrollan la enfermedad,
y está afecta con menor frecuencia a
las mujeres que a los hombres. Esta
tendencia a afectar a los hombres
podría sugerir que la NOHL es una
enfermedad ligada al cromosoma X.
Sin embargo, esto no es así, ya que
los hombres nunca transmiten la
NOHL a su descendencia. Por el
contrario, la NOHL siempre es
transmitida por la madre. Esta
característica concuerda con una
herencia de la NOHL citoplásmica en
lugar de nuclear, ya que el
citoplasma de los óvulos fecundados
procede casi por completo del oocito.
Bases moleculares y celulares
En 1988 Douglas Wallace y sus
colaboradores identificaron una
mutación en el ADN mitocondrial de
los pacientes con NOHL. Esta
mutación (en el par de bases
11.778) afecta a una de las
subunidades del complejo I de la
cadena de transporte de electrones
(NADH deshidrogenasa), y causa la
sustitución de una histidina por una
arginina. La mutación 11.778 es
responsable de cerca de la mitad de
todos los casos de NOHL. Otras tres
mutaciones del ADN mitocondrial
han sido también identificadas como
causas primarias de la NOHL. Dos
de estas mutaciones afectan a otras
subunidades del complejo I,
mientras que la tercera afecta al
citocromo b, que es un componente
del complejo III.
En total, estas cuatro mutaciones
son responsables de más del 80% de
los casos de NOHL. Una quinta
mutación (en el par de bases
14.459), que afecta a una
Subunidad del complejo I, puede
producir NOHL o enfermedades
musculares.
Las mutaciones que producen la puede ser importante para
NOHL disminuyen la capacidad de establecer un diagnóstico definitivo
las mitocondrias para llevar a cabo de los pacientes sin antecedentes
la fosforilación oxidativa y generar familiares. Sin embargo, la
ATP. Esto tiene su efecto principal detección de mutaciones en el ADN
en aquellos tejidos que son más mitocondrial es de escaso valor para
dependientes de la fosforilación localizar a los miembros de las
oxidativa, por lo que las alteraciones familias afectadas o para una
en los componentes de las planificación familiar. Esto contrasta
mitocondrias darán lugar a con la utilidad para detectar
manifestaciones clínicas en órganos mutaciones congénitas de los genes
específicos, en vez de una nucleares, donde el análisis
enfermedad sistémica. El sistema molecular puede determinar si un
nervioso central (incluyendo el miembro de la familia o un embrión
cerebro y el nervio óptico) es muy ha heredado un alelo mutante o
dependiente del metabolismo normal. En la NOHL, sin embargo,
oxidativo, por lo que concuerda que las mitocondrias mutantes están
la ceguera sea la principal presentes en un número elevado y
manifestación clínica debida a las son transmitidas por vía materna a
mutaciones del ADN mitocondrial todos los descendientes.
responsables de la NOHL. El hallazo de que la NOHL está
Como ya se ha mencionado la producida por mutaciones del ADN
herencia de mutaciones de la NOHL mitocondrial hace pensar en el
no siempre conduce al desarrollo de potencial de nuevos tratamientos.
la enfermedad; sólo alrededor del Una aproximación es el tratamiento
10% de las mujeres y el 50% de los metabólico dirigido a mejorar la
hombres que poseen una mutación fosforilación oxidativa mediante la
sufren la pérdida de la visión. Un administración de sustratos o
factor que puede contribuir a esta cofactores de la vía de trasporte de
baja incidencia de la enfermedad electrones, como succinato o
entre los portadores de las coenzima Q. Otra posibilidad que
mutaciones de la NOHL es que cada se ha considerado para el
célula contiene miles de copias del tratamiento de la NOHL es la terapia
ADN mitocondrial, que pueden estar génica mediante la que se colocaría
presentes en una mezcla de un alelo de un gen normal en el
mitocondrias mutantes y normales. núcleo. Se añadiría una señal
Estas mitocondrias se distribuyen de apropiada para dirigir el producto
manera aleatoria a las células hijas del gen a la mitocondria, donde
en la división celular, por lo que la podría sustituir a la proteína
población de mitocondrias puede codificada por la mitocondria
cambiar a medida que las células se defectuosa.
dividen dando lugar a células que
Referencias
contienen proporciones mayores o Brown, MD, D.S Voljavec, M. Lott, I.
menores de organelos mutantes.
MacDonald and D.C Wallace, 1992.
Sin embargo, muchos individuos Leber´s hereditary optic
que portan predominantemente
neuropathy: A model for
ADNs mitocondriales mutantes mitochondrial neurodegenerative
tampoco desarrollan la enfermedad.
diseases.
Por lo tanto, parece que otros FASEB J. 6:2791-2799.
factores genéticos o ambientales,
Riordan-Eva, P. A E. Harding, 1995.
que aún no han sido identificados, Leber´s hedreditary optic:
desempeñan un papel significativo
neuropthy. The clinical relevante of
en el desarrollo de la NOHL. different mitochondrial DNA
Prevención y tratamiento
mustations. J. Med. Genet. 32:81-
La identificación de las mutaciones 87.
del ADN mitocondrial responsables
de la NOHL permite el diagnóstico
molecular de la enfermedad, el cual